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宇接强
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1 44 肉芽肿性多血管炎临床病理特点并文献复习闫利娟 1 2, 朱剑 1. 洛阳市第二中医院病理科, 洛阳 ; 2. 上海兰卫医学检验所病理实验室, 上海 [ 摘要 ] 目的探讨肉芽肿性多血管炎的临床病理特点方法回顾性分析 1 例肉芽肿性多血管炎患者的临床实验室检验及影像学特征并文献复习结果肉芽肿性多血管炎患者胸部 CT 检查 : 双肺可见多结节状密度增高影, 边界不清, 密度不均, 周围见毛刺及浅分叶, 局部与胸膜相连 ; 鼻窦 CT 检查左侧副鼻窦炎实验室检查抗中性粒细胞核周抗体 IgG 型阳性 (+) 鼻腔手术活检及肺穿刺活检均可见坏死及肉芽肿, 肺活检局部可见血管炎改变结论肉芽肿性多血管炎是一种累及呼吸道肺和肾的坏死性肉芽肿性血管炎, 发病率低, 预后较差 ; 及时明确诊断是治疗关键, 在影像学及实验室检查尚不能明确诊断的情况下, 可选择活检明确诊断 [ 关键词 ] 肉芽肿性多血管炎 ; 肉芽肿 ; 血管炎 ; 诊断 [ 中图分类号 ] R593.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] X(2016) doi: /j.issn x Granulomatosis with polyangiitis:clinicopathological features and literature review YAN Lijuan 1,ZHU Jian 2 1. Department of Pathology,Luoyang the Second Hospital of Traditional Chinese Medicine, Luoyang ,China; 2. Laboratory of Pathology,Labway of Shanghai,Shanghai ,China [Abstract] Objective To explore the clinicopathological features of granulomatosis with polyangiitis. Methods The clinical manifestations,laboratory findings and radiological features of one case of granulomatosis with polyangiitis were retrospectively analyzed,and the related literatures were reviewed. Results Computed tomography of the chest showed bilateral pulmonary multinodular high density shape,with obscure margin and inhomogeneous density,and spicula and lobe were seen in surroundings,with part adhering to the pleural. Sinuses computed tomography demonstrated left paranasal sinusitis. The laboratory examination revealed a positive result of anti-neutrophil cytoplasmic antibody IgG. Biopsy samples were obtained from nasal cavity operation and lung puncture,and necrotizing granuloma and local changes in vasculitis were observed. Conclusion Granulomatosis with polyangiitis is a kind of necrotizing granulomatous vasculitis,which involves respiratory tract,lung and kidney with low incidence and poor prognosis. Biopsy can be conducted to confirm diagnosis in case of failed definitive diagnosis by laboratory and radiological examinations. [Key words] Granulomatosis with polyangiitis;granuloma;vasculitis;diagnosis 肉芽肿性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis,gpa) 是一种以坏死性肉芽肿小血管炎为特征的全身性疾病, 为少见的自身免疫性疾病临床表现复杂化多样化, 早期诊断困难较大, 易被误诊或漏诊, 病情进展比较迅速, 如得不到及时正作者简介 : 闫利娟 (1972 ), 女, 主治医师, 从事临床病理诊断工作通信作者 : 朱剑, 电子信箱 :[email protected] 确的治疗, 病死率高现回顾性分析本院诊断的 1 例 GPA 病例临床病理特点, 并结合相关文献进行复习 1 临床资料患者, 女性,20 岁 2015 年 3 月因右侧胸痛超过 2 个月入院,2 个月前患者睡眠时突发右侧胸痛, 陈发性针刺样痛, 卧位明显, 深呼吸和咳嗽时加

双肺可见多结节状密度增高影, 边界不清, 密度不均, 周围见毛刺及浅分叶, 局部与胸膜相连 ; 鼻窦 CT 检查左侧副鼻窦炎实验室检查抗中性粒细胞核周抗体 IgG 型阳性 (+) 鼻腔手术活检及肺穿刺活检均可见坏死及肉芽肿, 肺活检局部

2 外科研究与新技术 2016 年 3 月第 5 卷第 1 期 45 重 1 个月前患者受凉后发热, 测体温 37.3, 查胸部 CT: 左肺舌叶右肺下叶后基底段可见结节状密度增高影, 边界不清, 密度不均, 右肺下叶大小约 5.8 cm 4.6 cm, 周围见毛刺及浅分叶, 局部与胸膜相连 ; 左肺下叶见不规则软组织影, 大小约 1.6 cm 1.2 cm, 周围见毛刺 ( 图 1) 按肺炎给予抗炎治疗, 胸痛稍缓解 20 d 前患者再次出现咳嗽咳少许黄痰, 伴胸闷胸痛, 无发热查抗中性粒细胞核周抗体 IgG 型阳性 (+), 抗中性粒细胞细胞质抗体 IgG 型阴性 (-), 抗髓过氧化物酶抗体 IgG 型 1.2 U/mL, 抗蛋白酶 3 抗体 IgG 型 1.6 U/mL, 类风湿因子 (IgM 亚型 )31.9 U/mL,ENA 抗体谱阴性 (-); 免疫球蛋白补体 :C3( 散射比浊法 )1.61 g/l,c4( 散射比浊法 ) 0.39 g/l; 免疫球蛋白 IgA( 散射比浊法 )2.1 g/l, 免疫球蛋白 IgG( 散射比浊法 )12.2 g/l, 免疫球蛋白 IgM( 散射比浊法 )2.3 g/l; 血常规 : 白细胞数 /L, 红细胞 /L, 血红蛋白 g/l, 血小板总数 /L, 中性粒细胞 % 为 79.0%,D- 二聚体 μg/ml,igg4 亚型 : 血免疫球蛋白 M 1.55 g/l, 血免疫球蛋白 G 14.3 g/l, 血免疫球蛋白 A 1.68 g/l, 免疫球蛋白 G g/l 在 CT 引导下肺穿刺病理结果显示为肉芽肿性炎, 倾向自身免疫性疾病既往 3 年前因感冒后开始出现双鼻塞流涕, 初鼻塞呈间歇性, 交替性, 涕呈粘脓性, 量少, 无其余不适, 未引起重视, 未行诊治后鼻塞流涕渐进性加重, 鼻塞呈持续性, 涕呈粘脓性, 量多, 频发性鼻出血, 嗅觉减退症状反复时便至当地医院对症处理 2014 年 12 月 18 日因鼻塞多涕 3 年, 加重 1 个月入当地医院查鼻窦 CT 显示, 左侧副鼻窦炎, 鼻中隔偏曲, 双侧下鼻甲及左侧中鼻甲肥大 ( 图 2) 在全麻下行功能性鼻窦内窥镜手术术后好转出院术后左侧鼻腔得当地病理显示为炎性息肉, 其内大量淋巴组织增生复习鼻腔手术活检可见坏死及肉芽肿形成 ( 图 3), 可见淋巴细胞浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润, 伴血管壁多量炎性反应细胞浸润 ( 图 4) 肺穿刺活检显示, 肉芽肿性炎伴坏死 ( 图 5), 有多种细胞浸润的异质性炎性反应, 血管壁纤维素样坏死, 周围伴巨噬细胞聚集, 伴有单核细胞浸润, 并有上皮样细胞多核巨细胞和成纤维细胞增生 ( 图 6), 局部可见血管炎改变免疫组化 : CD20-,CD79a 少量 +,CD3 +,CD7 部分 +,κ +/-, λ+/- 特殊染色 : 抗酸 -,PAS-, 六氨银 -, 网染 + 结合病理实验室检查及临床表现诊断肉芽肿性多血图 1 CT 示左右肺下叶见不规则软组织影 ( 箭头 ), 局部与胸膜相连, 周围见毛刺 Fig.1 CT scans showed irregular soft tissue shadow under the bilateral pulmonary lobe(arrow),focal connected to the pleura,and spicula in surroundings 图 2 鼻窦 CT 示 : 左侧副鼻窦炎, 鼻中隔偏曲, 双侧下鼻甲及左侧中鼻甲肥大 ( 箭头 ) Fig.2 CT scans of paranasal sinus showed left paranasal sinusitis,deviation of nasal septum,inferior turbinate of two sides and middle turbinates hypertrophy of left side (arrow) 图 3 鼻腔手术活检组织见坏死及肉芽肿形成 (HE, 200) Fig.3 Necrosis and granuloma formation in nasal surgical biopsy tissues(he, 200) 管炎, 累及上呼吸道和肺入院后多次尿常规均正常, 尿红细胞位相及尿蛋白系列正常, 经肾内科医师查看, 考虑肾脏暂未受累患者出院后门诊随访的一般情况较好

2 cm, 周围见毛刺 ( 图 1) 按肺炎给予抗炎治疗, 胸痛稍缓解 20 d 前患者再次出现咳嗽咳少许黄痰, 伴胸闷胸痛, 无发热查抗中性粒细胞核周抗体 IgG 型阳性 (+), 抗中性粒细胞细胞质抗体 IgG 型阴性 (-), 抗髓过氧化物酶抗体 IgG

3 46 2 讨论图 4 高倍见肉芽肿周围见淋巴细胞浆细胞嗜酸性粒细胞浸润, 伴血管壁多量炎症细胞浸润 (HE, 400) Fig.4 High power view of granulomatosis with polyangiitis demonstrated lymph cells,plasma cells,and eosinophile granulocyte infiltration around granuloma,with inflammatory cells infiltration with the vessel wall(he, 400) 图 5 肺活检标本见肉芽肿性炎伴坏死 (HE, 200) Fig.5 Granulomatous inflammation with necrosis in lung biopsy tissues(he, 200) 图 6 有多种细胞浸润的异质性炎性反应, 血管壁纤维素样坏死, 周围伴巨噬细胞聚集, 伴有单核细胞浸润, 并有上皮样细胞多核巨细胞 ( 箭头 ) 及成纤维细胞增生 (HE, 400) Fig.6 Heterogeneous inflammatory reaction with a variety of cell infiltration,fibrinoid necrosis surrounded by macrophages,mononuclear cell infiltration,with epithelioid cells,multinucleated giant cells(arrow)and fibroblasts hyperplasia(he, 400) GPA 旧称韦格纳肉芽肿病 (Wegener granulomatosis,wg), 由德国医师 Friedrich [1] 在 1936 年和 1939 年详细阐述了该病的病理特征而得名, [2] 2009 年,Gómez-Puerta 等在 CHEST 发表专文, 提出用坏死性肉芽肿性血管炎 (necrotizing granulomatous vasculitis,ngv) 取代 WG, 但未获得广泛采纳 2011 年初, 美国风湿病学会美国肾脏病学会及欧洲风湿病学会联名提出将 WG 这一以人名命名的疾病名称更新为 GPA [3] 更名最主要原因是近 20 年来人们对本病病因发病机制及病理学特点认识的提高这一新的命名逐渐被广泛接受 GPA 临床上男性稍多于女性, 年龄 5~91 岁,40~ 50 岁是疾病高发年龄临床表现主要为三联征, 即上呼吸道下呼吸道和肾脏损伤上呼吸道病变主要为鼻窦炎鼻腔病变中耳炎耳痛听力下降声门狭窄咳嗽和口腔病变等, 超过 80% 的 GPA 患者会累及鼻腔鼻窦 [4] 下呼吸道病变表现为咳嗽咯血胸痛和发热,75% 的 GPA 患者出现肺影像学异常, 可出现咯血贫血和呼吸困难, 即 GPA 所致的弥漫性肺泡出血表现, 部分患者可出现胸腔积液, 常单侧肾脏损伤表现为血尿蛋白尿和红细胞型尿其他可见关节痛外周和中枢神经病变心包炎及皮肤有红斑瘀斑和结节等 GPA 诊断难度较大, 若对本病缺乏认识, 就很容易误诊漏诊, 本例患者是以上呼吸道鼻腔鼻窦病变为首发, 出现下呼吸道病变后才予以明确诊断影像学上鼻部早期鼻窦 CT 表现与普通鼻窦炎类似, 较难鉴别, 可见鼻黏膜增厚副鼻窦软组织影积液及息肉等 ; 中晚期可见中线结构破坏鼻窦骨质破坏异常骨新生骨性鼻中隔及鼻甲破坏消失等肺部 X 线胸片显示胸部浸润影和结节影 CT 显示两侧肺内多发性多形性和多变性的结节或肿块影, 可有空洞形成, 即所谓三多一洞, 也可见毛玻璃影肺不张或支气管束增宽支气管狭窄等 [5] 影像学可帮助判断疾病的活动性毛玻璃影和 >3 cm 的结节影同时存在预示疾病的活动期本病例的鼻部及肺部影像学比较相符实验室检查抗中性粒细胞胞质抗体 (antineutrophil cytoplasmic antibodies,anca) 可呈阳性 ANCA 是一组与中性粒细胞或单核细胞细胞

vessel wall(he, 400) 图 5 肺活检标本见肉芽肿性炎伴坏死 (HE, 200) Fig.

4 外科研究与新技术 2016 年 3 月第 5 卷第 1 期 47 质中的一些特异性抗原发生反应的自身抗体, 在荧光显微镜下, 根据荧光分布主要分为胞质型 ANCA (c-anca) 核周型 ANCA(p-ANCA) 和非典型 ANCA(a-ANCA 或 x-anca) 其靶抗原包括多种物质, 如蛋白酶 -3(PR-3) 髓过氧化物酶 (MPO) 弹性蛋白酶乳铁蛋白和组织蛋白酶等 c-anca 靶抗原主要为 PR-3 ANCA 检测对诊断 GPA 具有快速简单特异度和灵敏度高的优势, 尤其是 c-anca 阳性, 诊断 GPA 特异度达 95% ~98% [6] c-anca 阳性与呼吸道和眼部受累密切相关, 而且与病情活动性相关其余实验室检查异常包括白细胞升高红细胞沉降率增快 C 反应蛋白升高和肾功能不全等本例患者抗中性粒细胞核周抗体 IgG 型阳性 (+), 其余实验室检查未见明显异常典型的 GPA 主要病理特征为肉芽肿血管炎和局灶性坏死三联征主要病变部位包括小动脉静脉及毛细血管, 偶亦可累及大动脉 GPA 肉芽肿特征与传统意义上的肉芽肿是不同的, 前者肉芽肿是有多种细胞浸润的异质性炎性反应, 其中心常存在血管壁纤维素样坏死, 周围以巨噬细胞聚集为主, 伴有单核细胞浸润, 并有上皮样细胞多核巨细胞及成纤维细胞增生, 细胞聚集较多时, 即被称为肉芽肿性结节 ; 后者肉芽肿主要是由巨噬细胞及其衍生细胞局限性浸润和增生所形成的边界清楚的结节状病灶血管炎可以发生在动脉静脉和毛细血管上, 直径多 <0.5 cm 病变中常不止一种类型血管受累, 主要是血管慢性炎性反应, 指血管壁全层有淋巴细胞和浆细胞为主的炎细胞浸润, 弹力纤维染色可见血管壁弹力纤维破坏 ; 也可以是急性炎性反应, 指血管壁全层有以中性粒细胞为主的炎细胞浸润 ; 血管炎类型包括 :1 坏死性纤维素性血管炎指血管壁有坏死伴有红染的纤维素渗出 ;2 肉芽肿性血管炎指血管壁可见以多核巨细胞为标志的组织细胞浸润或是出现栅栏状组织细胞围绕 ;3 瘢痕性血管炎指血管壁肌层或内膜增厚纤维化, 管腔狭窄, 少量慢性炎细胞浸润, 可能是一种治疗改变坏死可以形成中性粒细胞微脓肿和地图样坏死, 中性粒细胞微脓肿可能是坏死的早期形式, 直径 1 mm, 呈针状或斑点状 ; 地图样坏死中央为嗜碱性颗粒状, 伴有不规则边界, 形状不规则, 直径 >1 mm, 坏死结节周围是栅栏状排列的组织细胞和多核巨细胞地图样坏死是传统上强调的坏死类型, 当缺乏时, 出现中性粒细胞微脓肿也需要考虑 GPA 诊断除典型的病理特征外, 亦可出现间质纤维组织增生淋巴细胞聚集及嗜酸性粒细胞浸润, 病变累及肺脏可导致机化性肺炎肺泡出血和弥漫性肺出血, 少见的有脂质性肺炎急慢性支气管炎, 内源性脂质性肺炎和阻塞性细支气管炎等病理改变 GPA 的病理改变复杂, 诊断困难, 除了其本身有复杂的形态学表现外, 当以某种组织学改变为主时, 需要与相关的病变相鉴别 :1 感染性肉芽肿, 诊断 GPA 前必须排除感染, 很多感染均可形成坏死和肉芽肿 [7] 性炎性反应, 在坏死灶内或周围常有血管炎, 最需鉴别的结核肉芽肿常见于肺上叶尖端及背端, 此时只能进行特殊染色病原体培养和结合临床生化检查进行鉴别 ;2 变应性血管炎性肉芽肿 (Churg- Strauss 综合征 : 病理特点为大量的嗜酸性粒细胞渗出血管外的肉芽肿性炎性反应和中小血管的坏死性炎性反应, 在肺部主要与哮喘和嗜酸性粒细胞增多相关, 在 GPA 组织中常有多少不等的嗜酸性粒细胞浸润, 当伴有明显嗜酸性粒细胞浸润时应和 Churg-Strauss 综合征鉴别, 血清学检查大约 50% Churg-Strauss 综合征病例 ANCA 阳性, 主要为 MPO-pANCA 阳性, 而 GPA 侧为 c-anca 阳性 ;3 支气管中心性肉芽肿病 : 病理表现的突出特征为富含嗜酸性粒细胞的非干酪性肉芽肿, 肉芽肿周围可见有血管炎的表现, 与 GPA 血管炎不同的是无血管中心破坏, 出现坏死可见真菌菌丝, 无血 ANCA 升高 ; 4 淋巴瘤样肉芽肿病 : 这是最常累及肺的 EB 病毒相关的淋巴组织增生性病变, 明显的组织改变是血管中心性淋巴组织浸润, 当伴有组织坏死时易与 GPA 混淆, 淋巴瘤样肉芽肿缺乏肉芽肿性炎性反应, 无血 ANCA 升高 ;5 显微镜下多血管炎 : 这是一种非肉芽肿性 ANCA 相关小血管炎, 其胸片示双侧片状或弥散性实变,CT 显示磨玻璃影实变影和支气管血管增厚, 无结节影, 影像学特点主要与肺泡出血间质炎性反应和纤维化有关, 实验室检查 MPO-pANCA 阳性 GPA 如不经及时治疗 5 年生存率只有 10%, 平均存活时间为 5 个月, 死因通常是肾衰竭和 / 或呼吸衰竭目前主要治疗采用糖皮质激素联合免疫抑制剂 ( 如环磷酰胺和甲氨蝶呤 ) 联合治疗, 疗程不少 [8] 于 18 个月, 有效减少病死率延长缓解期,5 年生 [9] 存期提高到 80% 以上对于难治性复发性 GPA, [10] 采用 B 细胞抗体利妥昔单抗能够缓解预后不仅取决于病变本身, 还包括治疗对其他器官的损害,

c-anca 阳性与呼吸道和眼部受累密切相关, 而且与病情活动性相关其余实验室检查异常包括白细胞升高红细胞沉降率增快 C 反应蛋白升高和肾功能不全等本例患者抗中性粒细胞核周抗体 IgG 型阳性 (+), 其余实验室检查未见明显

5 48 包括肺功能不全肾功能不全糖皮质激素性糖尿病和骨质疏松等因此, 密切随访对提高治疗效果至关重要 GPA 涉及多个学科, 提高诊断意识, 尽早诊断和及时合理治疗是改善预后延长生存期的关键参考文献 [ 1 ] Friedrich. Illustrated histopathologic classification criteria for selected vasculitis syndromes[j]. Arthritis Rheum,1990,33(8): [ 2 ] Gómez-Puerta JA,Hernández-Rodríguez J,López Soto A,et al. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides and respiratory disease [J]. Chest,2009,136(4): [ 3 ] Falk RJ,Gross WL,Guillevin L,et al. Granulomatosis with polyangiitis(wegener s):an alternative name for Wegener s granulomatosis [J]. Arthritis Rheum,2011,63(4): [ 4 ] Janisiewicz AM,Klau MH,Keschner DB,et al. Higher antineutrophil cytoplasmic antibody (C-ANCA) titers are associated with increased overall healthcare use in patients with sinonasal manifestations of granulomatosis with polyangiitis (GPA)[J]. Am J Rhinol Allergy,2015,29(3): [ 5 ] Semenkova EN,Krivosheev OG,Novikov PI,et al. Pulmonary lesions in Wegener s granulomatosis[j]. Klin Med(Mosk), 2011,89(1):10. [ 6 ] Lamprecht P,GrossWL. Wegener s Granulomatosis[J]. Herz, 2004,29(1): [ 7 ] Martinez F,Chung JH,Digumarthy SR,et al. Common and uncommon manifestations of Wegener granulomatosis at chest CT:radiologic-pathologic correlation[j]. Radiographics,2012, 32(1): [ 8 ] 蔡柏蔷, 李龙芸. 呼吸病学 [M]. 2 版. 北京 : 协和医科大学出版社,2010: [ 9 ] Jayne D. Part3:Newer therapies for ANCA-associated vasculitis [J]. Clin Exp Rheumatol,2007,25(1 Suppl 44):S77-S79. [10] Fervenza FC. Rituximab in ANCA-associated vasculitis:fad or fact[j]. Nephron Clin Pract,2011,118(2):c182-c188. ( 收稿日期 : ) ( 上接第 27 页 ) [ 2 ] 宋德鲁, 贾学锋, 刘书先, 等. 选择性联合内痔痔核剥除 PPH 手术治疗局部脱垂严重混合痔的临床疗效及体会 [J]. 安徽医药,2013,17(3): [ 3 ] 韩小勇, 张淑伶, 谢振年, 等. PPH 结合外痔切除术治疗环状混合痔的临床疗效观察 [J]. 河北医学,2013,19(12): [ 4 ] 李巍, 李季, 夏群, 等. 改良 PPH 术治疗 Ⅲ~Ⅳ 期混合痔的临床探讨 [J]. 中华全科医学,2013,11(7): [ 5 ] 黄雪梅, 魏健, 张娇花, 等. 规范化疼痛干预对吻合器痔上黏膜环切术术后疼痛的临床效果研究 [J]. 中国医药导报,2013, 10(25): [ 6 ] 程勇, 王辉, 张涛, 等. PPH 术联合痔切除术治疗重度环状混合痔的疗效 [J]. 武汉大学学报 : 医学版,2015,36(4): [ 7 ] 王国强, 刘扬, 刘青, 等. 吻合器痔上黏膜环切术的近远期疗效及安全性的 Meta 分析 [J]. 中华外科杂志,2013,51(11): ( 收稿日期 : )

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