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1 来 氟 米 特 ( 爱 若 华 ) 治 疗 免 疫 性 肾 脏 疾 病 的 专 家 共 识 第 三 轮 修 订 稿 来 氟 米 特 ( 爱 若 华 ) 治 疗 免 疫 性 肾 脏 疾 病 的 专 家 共 识 专 家 组 中 华 医 学 会 肾 脏 病 学 分 会

2 说 明 2010 年 10 月 来 氟 米 特 ( 爱 若 华 ) 治 疗 免 疫 性 肾 脏 疾 病 的 专 家 共 识 共 进 行 了 两 轮 讨 论 及 修 订 第 一 稿 于 2010 年 8 月 5 日 在 全 军 肾 病 委 员 会 讨 论 修 改 第 二 稿 于 2010 年 9 月 10 日 在 全 国 肾 病 常 委 会 讨 论 修 改 在 此 基 础 上 根 据 专 家 意 见 形 成 此 共 识 来 氟 米 特 ( 爱 若 华 ) 治 疗 免 疫 性 肾 脏 疾 病 的 专 家 共 识 旨 在 为 来 氟 米 特 治 疗 多 种 特 定 肾 脏 疾 病 提 供 相 应 的 指 导, 但 临 床 医 生 不 应 仅 据 此 决 定 每 一 个 特 定 患 者 的 治 疗 方 案 临 床 医 生 可 以 选 择 自 愿 参 考 本 专 家 共 识, 并 根 据 患 者 的 个 体 情 况 决 定 具 体 的 治 疗 方 案 本 专 家 共 识 将 根 据 循 证 医 学 研 究 的 进 展 医 学 知 识 的 更 新 科 学 技 术 的 进 步 以 及 实 际 应 用 的 观 察 而 定 期 作 出 修 订

3 来 氟 米 特 ( 爱 若 华 ) 治 疗 免 疫 性 肾 脏 疾 病 的 专 家 共 识 ( 第 三 轮 修 订 稿 ) 一 概 述 来 氟 米 特 是 一 种 合 成 的 小 分 子 异 噁 唑 类 化 合 物, 具 有 免 疫 抑 制 及 抗 增 殖 作 用 来 氟 米 特 化 学 名 为 α,α,α- 三 氟 -5- 甲 基 - 异 噁 唑 -N- 酰 基 - 对 甲 苯 胺, 分 子 式 为 C 12 H 9 F 3 N 2 O 2, 分 子 量 为 D 基 础 及 临 床 研 究 显 示, 来 氟 米 特 可 治 疗 多 种 自 身 免 疫 性 疾 病, 如 类 风 湿 关 节 炎 系 统 性 红 斑 狼 疮 银 屑 病 和 银 屑 病 关 节 炎 等 近 年 临 床 研 究 发 现, 来 氟 米 特 也 可 用 于 治 疗 免 疫 介 导 性 肾 脏 疾 病, 如 狼 疮 性 肾 炎 小 血 管 炎 肾 损 害 IgA 肾 病 难 治 性 肾 病 综 合 征 以 及 肾 移 植 排 异 反 应 等 二 作 用 机 制 1. 阻 断 嘧 啶 从 头 合 成 来 氟 米 特 的 活 性 代 谢 物 能 够 选 择 性 抑 制 二 氢 乳 清 酸 脱 氢 酶 (DHODH) 的 活 性, 抑 制 嘧 啶 的 从 头 合 成, 发 挥 抗 增 殖 效 应, 这 种 抑 制 作 用 的 强 弱 取 决 于 靶 细 胞 对 嘧 啶 从 头 合 成 途 径 的 依 赖 程 度, 而 且 可 被 外 源 性 嘧 啶 所 逆 转 [1] 2. 抑 制 酪 氨 酸 激 酶 的 活 性, 阻 断 细 胞 信 号 传 导 过 程 来 氟 米 特 的 活 性 代 谢 物 能 够 抑 制 T B 淋 巴 细 胞 的 TCR 和 BCR 相 关 酪 氨 酸 激 酶 的 活 性, 以 及 多 种 细 胞 因 子 / 生 长 因 子 受 体, 如 IL-2 EGF PDGF 等 受 体 的 酪 氨 酸 激 酶 活 性, 阻 断 信 号 传 导 ~ 5] 此 外, 来 氟 米 特 的 活 性 代 谢 物 还 能 够 通 过 抑 制 JAK/STAT 途 径 的 酪 氨 酸 磷 酸 化, 抑 制 活 化 淋 巴 细 胞 TNF 和 IL-17 的 产 生, 这 种 抑 制 作 用 呈 剂 量 相 关 性 [6] 3. 抑 制 树 突 状 细 胞 的 功 能 来 氟 米 特 的 活 性 代 谢 物 能 够 下 调 树 突 状 细 胞 表 面 CD40 及 CD80 的 表 达, 抑 制 外 周 血 树 突 状 细 胞 的 成 熟 分 化, 从 而 抑 制 抗 原 递 呈 4. 抑 制 间 质 纤 维 化 [7 8] [2 来 氟 米 特 的 活 性 代 谢 物 可 抑 制 人 肾 间 质 成 纤 维 细 胞 的 增 殖 及 Ⅰ Ⅳ 型 胶 原 的 合 成 ; 抑 制 受 损 的 肾 小 管 间 质 TGF-β1 的 表 达, 减 少 基 质 的 聚 集, [9 ~ 减 轻 肾 间 质 纤 维 化 11] 大 鼠 心 脏 移 植 模 型 研 究 证 实, 来 氟 米 特 能 够 抑 制 移 植 心 脏 的 血 管 内 皮 及 平 滑 肌 增 生 5. 其 他 [12] 1 抑 制 NF-κB, 下 调 NF-κB 所 调 控 基 因 ( 如 IL-1 TNF 等 ) 的 表 达 [13] ;2 抑 制 细 胞 粘 附 分 子 ICAM VCAM 的 表 达, 阻 止 炎 性 细 胞 的 附 壁 以 及 向 毛 细 血 管 外 的 游 走 [14] ;3 抗 病 毒 ( 干 扰 病 毒 包 膜 或 核 壳 体 的 合 成 及 组 装 ), 包 括 BK 多 瘤 病 毒 免 疫 缺 陷 病 毒 -1 呼 吸 道 合 胞 体 病 毒 巨 细 胞 病 毒 单 纯 疱 疹 病 毒 -1 等 三 药 代 动 力 学 [15 ~ 18] 来 氟 米 特 是 前 体 药 物, 口 服 吸 收 后 在 肠 壁 和 肝 脏 内 转 化 为 活 性 代 谢 物 A , 主 要 分 布 在 肝 肾 和 皮 肤 组 织 内, 体 内 血 浆 蛋 白 结 合 率 为 99.3% 来 氟 米 特 的 活 性 代 谢 物 在 体 内 进 一 步 代 谢, 43% 经 肾 脏 从 尿 中 排 泄,48% 经 胆 汁 从 粪 便 排 泄 国 内 I 期 临 床 试 验 证 实, 来 氟 米 特 20mg 单 次 给 药 的 半 衰 期 为 8.79±0.77 天, 其 血 药 浓 度 与 药 物 剂 量 呈 正 相 关 性 [19] 国 外 的 病 例 报 告 研 究 提 示, 来 氟 米 特 的 稳 态 血 药 浓 度 不 受 血 液 透 析 和 肾 功 能 损 害 的 影 响 四 在 免 疫 性 肾 脏 疾 病 中 的 应 用 1. 狼 疮 性 肾 炎 [20 21] 来 氟 米 特 治 疗 活 动 增 殖 型 狼 疮 性 肾 炎 III 期 临 床 研 究 证 实, 对 于 24 小 时 尿 蛋 白 >1g 的 活 动 增 殖 型 狼 疮 性 肾 炎 ( Ⅲ 型 Ⅳ 型 或 Ⅴ 型 ) 患 者, 来 氟 米 特 (30mg/d) 联 合 糖 皮 质 激 素 诱 导 治 疗 的 总 体 疗 效 与 静 脉 用 环 磷 酰 胺 (0.5g/m 2, 每 月 一 次 ) 相 -1-

4 当, 治 疗 6 个 月 时 的 总 体 缓 解 率 分 别 为 81.8% 和 81.1%; 与 治 疗 前 相 比, 来 氟 米 特 能 显 著 降 低 患 者 狼 疮 疾 病 活 动 指 数 (SLEDAI 评 分 ) 和 24 小 时 尿 蛋 白, 提 高 血 清 白 蛋 白 和 补 体 C 3 水 平, 稳 定 肾 脏 功 能, 降 低 血 清 dsdna 抗 体 水 平 ;15 例 患 者 在 来 氟 米 特 治 疗 6 个 月 后 进 行 了 重 复 肾 脏 活 检, 结 果 显 示, 经 来 氟 米 特 治 疗 后,13 例 患 者 狼 疮 肾 炎 的 活 动 性 降 低, 急 性 活 动 指 数 下 降 ; 其 中,7 例 患 者 治 疗 前 为 III IV 型, 经 来 氟 米 特 治 疗 后 全 部 转 变 为 病 理 类 型 较 轻 的 II 型 [22] 56 例 患 者 长 期 随 访 资 料 显 示 ( 平 均 随 访 47 个 月 ), 来 氟 米 特 (20mg/d) 长 期 维 持 治 疗 可 提 高 完 全 缓 解 率, 减 少 缓 解 期 内 疾 病 复 发, 稳 定 肾 脏 功 能 ; 随 访 期 间 1 例 患 者 死 亡, 1 例 患 者 进 入 终 末 期 肾 病 [23] 国 家 食 品 和 药 品 监 督 管 理 局 (SFDA) 已 于 2009 年 3 月 批 准 苏 州 长 征 欣 凯 制 药 有 限 公 司 生 产 的 来 氟 米 特 用 于 治 疗 狼 疮 性 肾 炎 [22] 国 外 研 究 报 道, 对 于 其 他 免 疫 抑 制 剂 不 能 耐 受 或 疗 效 不 佳 的 难 治 性 狼 疮 性 肾 炎, 来 氟 米 特 具 有 一 定 的 疗 效 [24] 推 荐 来 氟 米 特 与 糖 皮 质 激 素 联 合 用 于 病 理 类 型 为 III 型 IV 型 活 动 性 狼 疮 性 肾 炎, 诱 导 治 疗 剂 量 为 20mg/d ~ 40mg/d, 治 疗 时 间 为 6 ~ 9 个 月 ; 维 持 治 疗 剂 量 为 20mg/d, 若 长 期 维 持 缓 解, 剂 量 可 酌 情 减 至 10mg/d, 疗 程 至 少 2 年 肾 功 能 有 损 害 的 患 者 (SCr 超 过 正 常 值 上 限 1.5 倍 ), 剂 量 减 半 或 视 患 者 耐 受 情 况 决 定 是 否 减 量 治 疗 期 间, 若 患 者 肾 外 症 状 复 燃, 可 增 加 糖 皮 质 激 素 用 量, 以 控 制 肾 外 症 状 2. 原 发 性 小 血 管 炎 肾 损 害 ANCA 相 关 性 血 管 炎 的 治 疗 包 括 诱 导 缓 解 及 维 持 缓 解 两 个 阶 段 国 外 指 南 推 荐, 在 诱 导 缓 解 期, 当 环 磷 酰 胺 无 效 或 不 能 耐 受 时, 可 以 选 用 来 氟 米 特 治 疗 国 外 多 中 心 随 机 对 照 试 验 和 临 床 观 察 性 研 究 显 示, 在 ANCA 相 关 性 血 管 炎 的 维 持 治 疗 中, 来 氟 米 特 能 有 效 预 防 病 情 / 肾 脏 复 发, 降 低 伯 明 翰 血 管 炎 活 动 评 分 (BVAS), 其 疗 效 显 著 优 于 甲 氨 蝶 呤 [25 ~ 27] 来 氟 米 特 20mg/d ~ 30mg/d 可 以 替 代 硫 唑 嘌 呤 或 甲 氨 蝶 呤, 适 用 于 前 二 者 疗 效 不 佳 或 不 能 耐 受 的 维 持 期 ANCA 相 关 性 血 管 炎 患 者 [28] 3. IgA 肾 病 国 内 前 瞻 性 随 机 对 照 试 验 及 临 床 观 察 性 研 究 显 示, 来 氟 米 特 与 中 等 剂 量 糖 皮 质 激 素 ( 泼 尼 松 : 30mg/d ~ 40mg/d) 联 合 应 用 能 有 效 治 疗 进 展 性 IgA 肾 病, 显 著 降 低 患 者 的 尿 蛋 白, 减 少 合 并 激 素 用 量, 升 高 血 清 白 蛋 白, 持 续 稳 定 肾 脏 功 能, 治 疗 6 个 月 的 总 体 疗 效 显 著 优 于 雷 公 藤 多 甙, 与 霉 酚 酸 酯 的 疗 效 基 本 相 当 [29 30] 来 氟 米 特 单 药 治 疗 进 展 性 IgA 肾 病 在 降 低 尿 蛋 白 方 面 的 疗 效 与 ACEI 类 药 物 相 当 [31] 对 于 难 治 性 IgA 肾 病, 来 氟 米 特 具 有 一 定 的 疗 效 [32 33] 推 荐 来 氟 米 特 与 糖 皮 质 激 素 联 合 应 用 治 疗 进 展 性 IgA 肾 病, 特 别 是 ACEI/ARB 治 疗 无 效 或 不 能 耐 受 的 患 者, 可 在 服 用 ACEI/ARB 的 基 础 上 加 用 来 氟 米 特 进 行 治 疗 来 氟 米 特 起 始 剂 量 20mg/d ~ 30mg/d, 待 达 到 临 床 完 全 缓 解 后, 可 改 为 10mg/d 维 持 治 疗, 疗 程 至 少 6 个 月 4. 难 治 性 肾 病 综 合 征 国 内 多 个 随 机 对 照 试 验 及 临 床 观 察 性 研 究 显 示, 来 氟 米 特 与 糖 皮 质 激 素 联 合 应 用 能 有 效 治 疗 难 治 性 肾 病 综 合 征 ( 病 理 类 型 包 括 膜 性 肾 病 FSGS MsPGN 等 ), 显 著 降 低 患 者 的 尿 蛋 白 和 血 脂 水 平, 减 少 血 尿 和 合 并 激 素 用 量, 升 高 血 清 白 蛋 白, 稳 定 或 适 度 改 善 肾 脏 功 能, 治 疗 6 个 月 的 总 体 疗 效 与 环 磷 酰 胺 和 霉 酚 酸 酯 相 当, 但 安 全 性 优 于 环 磷 酰 胺 [34 ~ 36] 推 荐 来 氟 米 特 与 糖 皮 质 激 素 联 合 应 用 治 疗 难 治 性 肾 病 综 合 征, 起 始 剂 量 20mg/d ~ 30mg/d, 疗 程 至 少 6 个 月 5. 紫 癜 性 肾 炎 国 内 随 机 对 照 及 临 床 观 察 性 研 究 显 示, 来 氟 米 特 单 药 或 与 中 小 剂 量 糖 皮 质 激 素 联 合 应 用 能 有 效 治 疗 过 敏 性 紫 癜 性 肾 炎, 显 著 降 低 24 小 时 尿 蛋 白 定 量 和 尿 中 红 细 胞 计 数, 升 高 血 清 白 蛋 白, 稳 定 肾 脏 功 能, 治 疗 6 个 月 的 总 体 疗 效 显 著 优 于 环 磷 酰 胺, 与 霉 酚 酸 酯 的 疗 效 相 当 [37 38] 推 荐 来 氟 米 特 单 药 或 与 中 小 剂 量 糖 皮 质 激 素 联 合 应 用 治 疗 过 敏 性 紫 癜 性 肾 炎, 起 始 剂 量 10mg/d ~ 20mg/d, 待 达 到 临 床 完 全 缓 解 后, 可 -2-

5 改 为 5mg/d ~ 10mg/d 维 持 治 疗, 疗 程 至 少 6 个 月 6. 肾 移 植 国 内 外 多 个 临 床 观 察 研 究 提 示, 来 氟 米 特 联 合 糖 皮 质 激 素 和 钙 调 磷 酸 酶 抑 制 剂 ( 环 孢 素 A 或 FK506) 能 控 制 肝 肾 移 植 术 后 排 异 反 应 ; 服 药 期 间, 需 监 测 血 药 浓 度, 一 般 要 求 控 制 来 氟 米 特 活 性 代 谢 产 物 的 血 药 浓 度 为 50μg/ml [39 ~ 42] 国 外 研 究 报 道, 来 氟 米 特 具 有 抗 BK 多 瘤 病 毒 的 作 用 国 外 小 样 本 临 床 观 察 报 道, 肾 移 植 术 后 BK 多 瘤 病 毒 感 染 的 患 者 经 来 氟 米 特 (20mg/d ~ 60mg/d, 目 标 血 药 浓 度 维 持 在 50μg/ml ~ 100μg/ml) 治 疗 后, 可 使 大 多 数 患 者 血 液 或 尿 液 中 的 病 毒 消 失 或 滴 度 显 著 降 低 ; 治 疗 期 间, 患 者 肾 脏 功 能 未 见 明 显 异 常 [15] 此 外, 来 氟 米 特 还 可 替 代 其 他 免 疫 抑 制 剂 用 于 器 官 移 植 术 后 CMV 感 染 的 治 疗 五 临 床 用 药 方 法 [43 44] 根 据 病 情 选 择 适 当 剂 量 ( 详 细 见 第 4 章 节 ) 1. 狼 疮 性 肾 炎 : 诱 导 治 疗 20mg/d ~ 40mg/d, 一 般 选 择 30mg/d, 若 病 情 无 缓 解, 可 视 患 者 的 耐 受 情 况, 酌 情 增 加 剂 量 至 40mg/d; 维 持 治 疗 20mg/d, 若 病 情 控 制 较 好, 可 酌 情 减 量 至 10mg/d 维 持 2. 原 发 性 小 血 管 炎 肾 损 害 : 起 始 剂 量 为 20mg/d, 4 周 后 病 情 控 制 不 佳, 可 增 加 剂 量 至 30mg/d, 维 持 剂 量 为 10mg/d ~ 20mg/d 3. IgA 肾 病 :20mg/d, 临 床 缓 解 后 10mg/d 维 持 治 疗 4. 难 治 性 肾 病 综 合 征 :20mg/d, 疗 效 不 佳 者 可 增 加 剂 量 至 30mg/d, 维 持 剂 量 为 10mg/d 5. 紫 癜 性 肾 炎 :20mg/d, 临 床 完 全 缓 解 后, 可 改 为 5mg/d ~ 10mg/d 维 持 治 疗 六 副 作 用 不 良 反 应 与 处 理 原 则 国 内 人 群 主 要 的 不 良 事 件 包 括 腹 泻 瘙 痒 可 逆 性 肝 酶 (ALT 和 AST) 升 高 脱 发 皮 疹 及 白 细 胞 下 降 等 国 内 多 中 心 临 床 试 验 显 示, 患 者 服 用 来 氟 米 特 期 间 的 不 良 事 件 发 生 率 胃 肠 道 不 适 反 应 发 生 率 重 度 不 良 事 件 发 生 率 和 因 不 良 事 件 导 致 的 撤 药 率 分 别 为 16.8% 5.2% 0.7% 和 0.3% [45] 国 外 来 氟 米 特 安 全 性 专 家 共 识 认 为, 来 氟 米 特 诱 发 感 染 的 最 常 见 类 型 是 呼 吸 道 感 染, 包 括 : 急 性 咽 喉 炎 急 性 支 气 管 炎 流 行 性 感 冒 支 气 管 炎 和 非 特 异 性 肺 部 感 染 [46] 国 外 大 样 本 队 列 研 究 显 示, 患 者 在 服 用 来 氟 米 特 期 间, 感 染 的 发 生 率 为 20 例 /1000 病 人 年 [47] 患 者 在 服 用 来 氟 米 特 期 间 若 发 生 感 染, 临 床 应 积 极 进 行 病 因 学 诊 断, 特 别 注 意 卡 式 肺 囊 虫 巨 细 胞 病 毒 真 菌 感 染 等, 一 旦 明 确 诊 断 应 及 时 进 行 抗 感 染 治 疗 国 外 研 究 报 道, 药 物 性 间 质 性 肺 损 害 是 来 氟 米 特 罕 见 (< 0.1%) 的 严 重 不 良 事 件 之 一 [48] 国 外 研 究 已 证 实, 来 氟 米 特 诱 发 的 肺 间 质 性 损 害 的 高 风 险 因 素 主 要 包 括 : 老 年 吸 烟 疾 病 严 重 程 度 高 应 用 负 荷 剂 量 低 体 重 既 往 合 并 肺 部 疾 病 和 合 并 使 用 可 能 引 起 肺 损 伤 的 药 物 ( 如 甲 氨 蝶 呤 ) [49 ~ 等 51] 国 外 推 荐 的 处 理 原 则 为 : 立 即 停 药, 及 时 用 消 胆 胺 或 活 性 炭 清 除 体 内 来 氟 米 特 活 性 成 分, 同 时 合 并 应 用 激 素, 必 要 时 进 行 机 械 通 气, 甚 至 血 浆 置 换 [ ] 国 内 人 群 来 氟 米 特 上 市 后 安 全 性 观 察 (2003 年 3 月 15 日 ~ 2009 年 10 月 31 日 ) 提 示, 来 氟 米 特 的 总 体 不 良 事 件 的 发 生 率 为 2.81%, 主 要 包 括 肝 酶 升 高 (ALT AST) 胃 肠 道 反 应 ( 腹 泻 纳 差 恶 心 / 呕 吐 等 ) 和 皮 肤 反 应 ( 瘙 痒 皮 疹 ), 均 为 一 过 性 和 可 逆 性 处 理 原 则 [22 55] [54] 1. 来 氟 米 特 对 白 细 胞 和 肝 酶 的 影 响 呈 一 过 性, 大 部 分 患 者 在 不 改 变 用 药 剂 量 情 况 下, 可 恢 复 正 常, 部 分 患 者 在 改 变 剂 量 或 中 断 一 定 时 间 后 也 可 恢 复 正 常 2. ALT 升 高 的 处 理 原 则 为 : 如 果 ALT 升 高 在 正 常 上 限 值 的 2 倍 以 内, 继 续 观 察 ; 在 正 常 上 限 值 的 2 倍 ~ 3 倍, 减 半 量 服 用, 继 续 观 察 ; 超 过 正 常 上 限 值 的 3 倍 或 ALT 持 续 升 高 在 正 常 上 限 值 的 2 倍 ~ 3 倍, 应 中 断 治 疗 停 药 恢 复 正 常 后 可 继 续 用 药, 同 时 加 强 护 肝 治 疗 及 随 访 3. 如 果 服 药 期 间 出 现 白 细 胞 下 降, 处 理 原 则 如 下 : 若 白 细 胞 下 降 不 低 于 /L 继 续 服 药 观 -3-

6 察 ; 白 细 胞 下 降 在 (2.0 ~ 3.0) 10 9 /L 之 间, 减 半 量 观 察, 继 续 用 药 期 间, 多 数 患 者 可 以 恢 复 正 常, 复 查 白 细 胞 仍 低 于 /L, 中 断 治 疗 ; 白 细 胞 下 降 持 续 低 于 /L, 中 断 治 疗 4. 患 者 在 服 药 期 间, 若 出 现 干 咳 发 热 和 呼 吸 功 能 改 变, 在 除 外 细 菌 / 病 毒 / 真 菌 感 染 疾 病 活 动 肿 瘤 结 核 等 原 因 后, 应 警 惕 间 质 性 肺 炎 的 可 能 若 确 系 药 物 所 致, 应 立 即 停 用 来 氟 米 特, 并 口 服 考 来 烯 胺 ( 消 胆 胺 ) 或 活 性 炭 以 清 除 体 内 残 留 药 物, 同 时 给 予 激 素, 必 要 时 机 械 通 气, 改 善 患 者 的 呼 吸 功 能 5. 如 果 来 氟 米 特 剂 量 过 大 或 出 现 毒 性 时, 可 给 予 考 来 烯 胺 或 活 性 炭 加 以 消 除 : 口 服 考 来 烯 胺 (8g,3 次 /d),24 小 时 内 可 使 来 氟 米 特 的 活 性 代 谢 物 血 浆 浓 度 降 低 约 40%,48 小 时 内 可 减 低 约 49% ~ 65%; 连 续 服 用 11 天, 可 使 患 者 体 内 来 氟 米 特 活 性 代 谢 物 的 血 浆 浓 度 降 至 0.02μg/ml 以 下 也 可 通 过 胃 管 或 口 服 给 予 活 性 炭 ( 混 悬 液, 每 6 小 时 50 克 ),24 小 时 内 可 使 来 氟 米 特 的 活 性 代 谢 物 血 浆 浓 度 降 低 37%,48 小 时 内 可 减 低 48% [46] 害 者 2. 孕 妇 及 尚 未 采 取 可 靠 避 孕 措 施 的 育 龄 妇 女 及 哺 乳 期 妇 女 禁 用 八 其 他 注 意 事 项 1. 根 据 国 外 来 氟 米 特 安 全 性 专 家 共 识 和 类 风 湿 关 节 炎 治 疗 指 南 推 荐, 来 氟 米 特 用 药 前 后, 必 须 定 期 检 查 肝 肾 功 能 血 常 规 和 乙 肝 及 丙 肝 情 况, 监 测 周 期 建 议 为 : 用 药 3 个 月 内, 每 2 周 ~ 4 周 检 测 一 次 ; 用 药 3 ~ 6 个 月 期 间, 每 8 周 ~ 12 周 检 测 一 次 ; 用 药 超 过 6 个 月, 则 每 12 周 检 测 一 次 [46 56] 2. 据 国 外 报 道, 该 药 在 国 外 上 市 后 罕 见 间 质 性 肺 炎 的 发 生, 有 肺 部 疾 患 者, 请 慎 用 或 遵 医 嘱, 同 时 应 避 免 将 来 氟 米 特 处 方 给 既 往 有 药 物 性 肺 损 害 的 患 者, 服 药 期 间 应 密 切 随 访 3. 育 龄 期 男 性 和 女 性 在 服 用 来 氟 米 特 前, 应 避 免 妊 娠, 并 采 取 严 格 的 避 孕 措 施 4. 服 药 期 间 不 应 接 种 免 疫 活 疫 苗 5. 国 外 有 关 于 18 岁 以 下 儿 童 使 用 来 氟 米 特 治 疗 类 风 湿 关 节 炎 的 研 究 报 道 [57], 但 尚 缺 乏 大 规 模 人 群 使 用 的 疗 效 和 安 全 性 研 究 七 禁 忌 症 1. 对 来 氟 米 特 及 其 代 谢 物 过 敏 者 及 患 严 重 肝 脏 损 -4-

7 参 考 文 献 1. Cherwinski, H.M., et al., Leflunomide interferes with pyrimidine nucleotide biosynthesis. Inflamm Res, (8): p Mattar, T., et al., Inhibition of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase activity by leflunomide. FEBS Lett, (2): p Shawver, L. K., et al., Inhibition of plateletd e r i v e d g r o w t h f a c t o r - m e d i a t e d s i g n a l t r a n s d u c t i o n a n d t u m o r g ro w t h b y N - [ 4 - ( trifluoromethyl)- phenyl] 5- methylisoxazole- 4-carboxamide. Clin Cancer Res, (7): p Xu, X., et al., In vivo mechanism by which l e f l u n o m i d e c o n t ro l s l y m p h o p ro l i f e r a t i v e and autoimmune disease in MRL/MpJ-lpr/lpr mice. J Immunol, (1): p Xu, X., et al., Two activities of the immunosuppressive metabolite of leflunomide, A Inhibition of pyrimidine nucleotide synthesis and protein tyrosine phosphorylation. Biochem Pharmacol, (4): p Gonzalez- Alvaro, I., et al., Inhibition of tumour necrosis factor and IL-17 production by leflunomide involves the JAK/STAT pathway. Ann Rheum Dis, (10): p Kirsch, B.M., et al., The active metabolite of leflunomide, A , interferes with dendritic cell function. Arthritis Res Ther, (3): p. R 张 晓 ; 周 华 ; 董 光 富 等, 来 氟 米 特 对 狼 疮 患 者 树 突 状 细 胞 作 用 机 制 的 初 探 中 华 内 科 杂 志, (5): p 王 明 军 ; 廖 蕴 华 ; 冯 炜, 来 氟 米 特 抑 制 大 鼠 肾 间 质 纤 维 化 的 研 究 中 国 药 物 与 临 床, (10): p 王 玉 柱 ; 周 春 华, 来 氟 米 特 抑 制 结 缔 组, 织 生 长 因 子 诱 导 的 肾 间 质 成 纤 维 细 胞 增 殖 和 胶 原 合 成 的 研 究 中 国 现 代 医 学 杂 志, (13): p 张 呈 菊 ; 钱 蓓 丽 ; 马 璟 等, 来 氟 米 特 对 博 莱 霉 素 诱 导 的 大 鼠 肺 纤 维 化 模 型 的 影 响 毒 理 学 杂 志, (4): p Xiao, F., et al., Pharmacologically induced regression of chronic transplant rejection. Transplantation, (10): p Manna, S.K. and B.B. Aggarwal, Immunosuppressive leflunomide metabolite (A ) blocks TNF-dependent nuclear factor-kappa B activation and gene expression. J Immunol, (4): p Kraan, M.C., et al., Modulation of inflammation and metalloproteinase expression in synovial tissue by leflunomide and methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Findings in a prospective, randomized, double-blind, parallel-design clinical trial in thirty-nine patients at two centers. Arthritis Rheum, (8): p Williams, J.W., et al., Leflunomide for polyomavirus type BK nephropathy. N Engl J Med, (11): p Davis, I.C., et al., Leflunomide prevents alveolar fluid clearance inhibition by respiratory syncytial virus. Am J Respir Crit Care Med, (6): p Schlapfer, E., et al., Anti-HIV-1 activity of leflunomide: a comparison with mycophenolic acid and hydroxyurea. AIDS, (11): p Waldman, W.J., et al., Novel mechanism of inhibition of cytomegalovirus by the experimental immunosuppressive agent leflunomide. Transplantation, (6): p

8 19. Li, J., et al., Pharmacokinetics of leflunomide in Chinese healthy volunteers. Acta Pharmacol Sin, (6): p Beaman, J.M., et al., Effect of hemodialysis on leflunomide plasma concentrations. Ann Pharmacother, (1): p Iwamoto, M., et al., Administration of leflunomide to a patient with rheumatoid arthritis on haemodialysis. Scand J Rheumatol, (5): p 长 征 欣 凯 制 药 有 限 公 司, 来 氟 米 特 片 说 明 书 F, Y., The long-term outcomes of lefunomide in patients with lupus nephritis. Lupus, (Abstract Supplement 2010): p. CS12.5 & PO2.D Tam, L.S., et al., Safety and efficacy of leflunomide in the treatment of lupus nephritis refractory or intolerant to traditional immunosuppressive therapy: an open label trial. Ann Rheum Dis, (3): p Henes, J. C., et al., Rituximab for treatmentresistant extensive Wegener's granulomat o s i s - - a d d i t i v e e f f e c t s o f a m a i n t e n a n c e treatment with leflunomide. Clin Rheumatol, (10): p Metzler, C., et al., Maintenance of remission with leflunomide in Wegener' s granulomatosis. Rheumatology (Oxford), (3): p Metzler, C., et al., Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford), (7): p Lapraik, C., et al., BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology (Oxford), (10): p 张 爱 平 ; 张 磊 ; 王 艳 侠 等, 来 氟 米 特 治 疗 IgA 肾 病 64 例 中 华 肾 脏 病 杂 志, (3): p Liu, X. W., et al., Comparison of the therapeutic effects of leflunomide and mycophenolate mofetil in the treatment of immunoglobulin A nephropathy manifesting with nephrotic syndrome. Int J Clin Pharmacol Ther, (8): p Lou, T., et al., Randomised controlled trial of leflunomide in the treatment of immunoglobulin A nephropathy. Nephrology (Carlton), (2): p Rong, L. and Z. R. Liu, [ Effects of leflunomide combined with hormone therapy for refractory IgA nephropathy]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, (6): p ZH, N., Leflunomide Plus Low Dose Prednisone Could Reduce Protonuria and Stablize Kidney Founction in Progressive IgA Nephropathy at 2 Year Follow-up Study. ASN Renal Week 2008, 2008: p. Abstract Number: 王 成 ; 娄 探 奇 ; 余 学 清 等, 来 氟 米 特 联 合 泼 尼 松 治 疗 难 治 性 原 发 性 肾 病 综 合 征 的 随 机 对 照 试 验 中 国 新 药 与 临 床 杂 志, (12): p 汤 力 ; 曹 雪 莹 ; 陈 香 美 等, 来 氟 米 特 与 霉 酚 酸 酯 治 疗 难 治 性 肾 病 综 合 征 的 对 照 观 察 北 京 医 学, (5): p 丛 敏 ; 江 蓓 ; 胡 昭 等, 来 氟 米 特 治 疗 原 发 性 难 治 性 肾 病 综 合 征 的 多 中 心 临 床 观 察 山 东 大 学 学 报 ( 医 学 版 ), (3): p 孙 剑 ; 张 浩 ; 刘 纪 实 等, 来 氟 米 特 与 霉 酚 酸 酯 治 疗 表 现 为 肾 病 综 合 征 的 过 敏 紫 癜 性 肾 炎 的 疗 效 比 较 中 国 中 西 医 结 合 肾 病 杂 志, (8): p 张 爱 平 ; 张 磊 ; 王 艳 侠 等, 来 氟 米 特 治 疗 过 敏 性 紫 癜 肾 炎 的 临 床 研 究 中 国 药 物 与 临 床, (5): p Wi l l i a m s, J. W., e t a l., E x p e r i e n c e s w i t h -6-

9 leflunomide in solid organ transplantation. Transplantation, (3): p Hardinger, K.L., et al., Prospective, pilot, open-label, short-term study of conversion to leflunomide reverses chronic renal allograft dysfunction. Am J Transplant, (9): p 韩 澍 ; 朱 有 华 ; 王 立 明 等, 肾 移 植 术 后 应 用 来 氟 米 特 与 霉 酚 酸 酯 两 种 三 联 免 疫 抑 制 方 案 的 比 较 中 华 器 官 移 植 杂 志, (12): p 韩 国 锋 ; 张 金 元 ; 孙 晶 等, 来 氟 米 特 替 代 霉 酚 酸 酯 或 硫 唑 嘌 呤 在 肾 移 植 中 的 应 用 中 华 器 官 移 植 杂 志, (4): p Avery, R.K., et al., Utility of leflunomide in the treatment of complex cytomegalovirus syndromes. Transplantation, (4): p Snydman, D.R., Leflunomide: a small step f o r w a rd i n m e e t i n g t h e u rg e n t n e e d f o r treatment of drug-resistant cytomegalovirus infection. Transplantation, (4): p Bao, C., et al., Leflunomide, a new diseasemodifying drug for treating active rheumatoid arthritis in methotrexate-controlled phase II clinical trial. Chin Med J (Engl), (8): p v a n R i e l, P. L., e t a l., L e f l u n o m i d e : a m a n a g e a b l e s a f e t y p ro f i l e. J R h e u m a t o l Suppl, : p Cannon, G.W., et al., Adverse events with d i s e a s e m o d i f y i n g a n t i r h e u m a t i c d r u g s ( D M A R D ) : a c o h o r t s t u d y o f l e f l u n o m i d e compared with other DMARD. J Rheumatol, (10): p I t o, S. a n d T. S u m i d a, I n t e r s t i t i a l l u n g disease associated with leflunomide. Intern Med, (12): p C h i k u r a, B., S. L a n e, a n d J. K. D a w s o n, Clinical expression of leflunomide-induced pneumonitis. Rheumatology (Oxford), (9): p Inokuma, S., et al., Proposals for leflunomide u s e t o a v o i d l u n g i n j u r y i n p a t i e n t s w i t h rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol, (5): p S a w a d a, T., e t a l., L e f l u n o m i d e - i n d u c e d interstitial lung disease: prevalence and risk factors in Japanese patients with rheumatoid a r t h r i t i s. R h e u m a t o l o g y ( O x f o r d ), (9): p Wong, S.P., et al., Successful treatment of leflunomide-induced acute pneumonitis with c h o l e s t y r a m i n e w a s h - o u t t h e r a p y. J C l i n Rheumatol, (8): p J u, J. H., e t a l., R i s k o f i n t e r s t i t i a l l u n g disease associated with leflunomide treatment in Korean patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, (6): p Xiao, F., Leflunomide: the safety profile in the treatment of chinese SLE patients. Lupus, : p AVENTIS, S., drugsatfda_ docs/ label/ 2010/ s020lbl. pdf S a a g, K. G., e t a l., A m e r i c a n C o l l e g e o f R h e u m a t o l o g y re c o m m e n d a t i o n s f o r the use of nonbiologic and biologic diseasemodifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, (6): p S i l v e r m a n, E., e t a l., L e f l u n o m i d e o r m e t h o t r e x a t e f o r j u v e n i l e r h e u m a t o i d arthritis. N Engl J Med, (16): p

10 爱 若 华 ( 来 氟 米 特 片 ) 说 明 书 药 品 名 称 通 用 名 称 : 来 氟 米 特 片 商 品 名 称 : 爱 若 华 英 文 名 称 :Leflunomide Tablets 汉 语 拼 音 :Laifumite Pian 成 份 主 要 成 份 为 来 氟 米 特 其 化 学 名 称 为 α,α,α- 三 氟 -5- 甲 基 - 异 噁 唑 -N- 酰 基 - 对 甲 苯 胺 性 状 本 品 为 薄 膜 衣 片, 除 去 包 衣 后 显 白 色 适 应 症 (1) 适 用 于 成 人 类 风 湿 关 节 炎, 有 改 善 病 情 作 用 (2) 狼 疮 性 肾 炎 规 格 (1)5mg (2)10mg (3)20mg 用 法 用 量 (1) 成 人 类 风 湿 关 节 炎 : 口 服 由 于 来 氟 米 特 半 衰 期 较 长, 建 议 间 隔 24 小 时 给 药 为 了 快 速 达 到 稳 态 血 药 浓 度, 参 照 国 外 临 床 试 验 资 料 并 结 合 Ⅰ 期 临 床 试 验 结 果, 建 议 开 始 治 疗 的 最 初 三 天 给 予 负 荷 剂 量 一 日 50mg, 之 后 根 据 病 情 给 予 维 持 剂 量 一 日 10mg 或 20mg 在 使 用 本 药 治 疗 期 间 可 继 续 使 用 非 甾 体 抗 炎 药 或 低 剂 量 皮 质 类 固 醇 激 素 (2) 狼 疮 性 肾 炎 : 口 服 根 据 病 情 选 择 适 当 剂 量, 推 荐 剂 量 一 日 一 次, 一 次 20-40mg, 病 情 缓 解 后 适 当 减 量 可 与 糖 皮 质 激 素 联 用, 或 遵 医 嘱 不 良 反 应 用 于 类 风 湿 性 关 节 炎 的 治 疗 : 主 要 有 腹 泻 瘙 痒 可 逆 性 肝 脏 酶 (ALT 和 AST) 升 高 脱 发 皮 疹 等 在 国 外 临 床 试 验 中, 来 氟 米 特 治 疗 1339 例 类 风 湿 关 节 炎 病 人 中, 发 生 率 3% 的 不 良 事 件 包 括 : 乏 力 腹 痛 背 痛 高 血 压 厌 食 腹 泻 消 化 不 良 胃 肠 炎 肝 脏 酶 升 高 恶 心 口 腔 溃 疡 呕 吐 体 重 减 轻 关 节 功 能 障 碍 腱 鞘 炎 头 晕 头 痛 支 气 管 炎 咳 嗽 呼 吸 道 感 染 咽 炎 脱 发 瘙 痒 皮 疹 泌 尿 系 统 感 染 等 以 上 不 良 事 件 均 在 安 慰 剂 对 照 或 阳 性 对 照 柳 氮 磺 胺 吡 啶 治 疗 组 及 MTX 治 疗 组 中 发 现, 其 中 来 氟 米 特 治 疗 组 以 腹 泻 肝 脏 酶 升 高 脱 发 皮 疹 较 为 明 显, 在 应 用 过 程 中 应 加 以 注 意 用 于 狼 疮 性 肾 炎 的 治 疗 : 国 内 临 床 试 验 资 料 显 示, 来 氟 米 特 治 疗 108 例 活 动 增 殖 型 狼 疮 肾 炎 病 人 中, 前 6 个 月 (20-40mg/ 日 ), 共 有 43 人 发 生 与 试 验 药 物 可 能 有 关 / 有 关 的 不 良 反 应, 发 生 率 为 39.81%; 治 疗 期 间, 发 生 率 3% 的 不 良 事 件 包 括 : 脱 发 血 压 升 高 带 状 疱 疹 转 氨 酶 升 高 腹 泻 / 稀 便 白 细 胞 下 降 皮 疹 月 经 不 调 心 悸 腹 痛 ; 发 生 率 < 3% 的 不 良 事 件 包 括 : 恶 心 / 呕 吐 上 呼 吸 道 感 染 血 小 板 下 降 乏 力 胃 烧 灼 感 厌 食 发 热 牙 周 疼 痛 视 觉 异 常 尿 路 感 染 咽 痛 巨 细 胞 病 毒 感 染 体 重 下 降 多 毛 肺 部 感 染 等 治 疗 7-72 个 月 (10-30mg/ 日 ), 随 访 52 例 患 者, 共 有 12 人 发 生 与 试 验 药 物 可 能 有 关 / 有 关 的 不 良 反 应, 发 生 率 为 23.08%, 发 生 率 3% 的 不 良 事 件 包 括 : 白 细 胞 下 降 转 氨 酶 升 高 血 小 板 减 少 ; 发 生 率 < 3% 的 不 良 事 件 包 括 : 上 呼 吸 道 感 染 脱 发 带 状 疱 疹 月 经 不 调 尿 路 感 染 禁 忌 对 本 品 及 其 代 谢 产 物 过 敏 者 及 严 重 肝 脏 损 害 患 者 禁 用 注 意 事 项 (1) 临 床 试 验 发 现 来 氟 米 特 可 引 起 一 过 性 的 ALT 升 高 和 白 细 胞 下 降, 服 药 初 始 阶 段 应 定 期 检 查 ALT 和 白 细 胞 检 查 间 隔 视 病 人 情 况 而 定 (2) 有 肝 脏 损 害 和 明 确 的 乙 肝 或 丙 肝 血 清 学 指 标 阳 性 的 患 者 慎 用 用 药 前 及 用 药 后 每 月 检 查 ALT, 检 测 时 间 间 隔 视 病 人 具 体 情 况 而 定 如 果 用 药 期 间 出 现 ALT 升 高, 调 整 剂 量 或 中 断 治 疗 的 原 则 :1 如 果 ALT 升 高 在 正 常 值 的 2 倍 ( < 80U/L) 以 内, 继 续 观 察 2 如 果 ALT 升 高 在 正 常 值 的 2-3 倍 之 间 (80-120U/L), 减 半 量 服 用, 继 续 观 察, 若 ALT 继 续 升 高 或 仍 然 维 持 U/L 之 间, 应 中 断 治 疗 3 如 果 ALT 升 高 超 过 正 常 值 的 3 倍 ( > 120U/L), 应 停 药 观 察 停 药 后 若 ALT 恢 复 正 常 可 继 续 用 药, 同 时 加 强 护 肝 治 疗 及 随 访, 多 数 病 人 ALT 不 会 再 次 升 高 (3) 免 疫 缺 陷 未 控 制 的 感 染 活 动 性 胃 肠 道 疾 病 肾 功 能 不 全 骨 髓 发 育 不 良 (bone marrow dysplasia) 的 患 者 慎 用 (4) 如 果 服 药 期 间 出 现 白 细 胞 下 降, 调 整 剂 量 或 中 断 治 疗 的 原 则 如 下 :1 若 白 细 胞 不 低 于 /L, 继 续 服 药 观 察 2 若 白 细 胞 在 /L /L 之 间, 减 半 量 服 药 观 察 继 续 用 药 期 间, 多 数 病 人 可 以 恢 复 正 常 若 复 查 白 细 胞 仍 低 于 /L, 中 断 服 药 3 若 白 细 胞 低 于 /L, 中 断 服 药 建 议 粒 细 胞 计 数 不 低 于 /L (5) 准 备 生 育 的 男 性 应 考 虑 中 断 服 药, 同 时 服 用 考 来 烯 胺 ( 消 胆 胺 ) (6) 在 本 品 治 疗 期 间 接 种 免 疫 活 疫 苗 的 效 果 和 安 全 性 没 有 临 床 资 料, 因 此 服 药 期 间 不 应 使 用 免 疫 活 疫 苗 (7) 据 国 外 报 道, 该 药 在 国 外 上 市 后 罕 见 间 质 性 肺 炎 的 发 生, 有 肺 部 疾 患 者, 请 慎 用 或 遵 医 嘱 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 孕 妇 及 尚 未 采 取 可 靠 避 孕 措 施 的 育 龄 妇 女 及 哺 乳 期 妇 女 禁 用 儿 童 用 药 对 儿 童 应 用 本 品 的 疗 效 和 安 全 性 还 没 有 研 究, 故 年 龄 小 于 18 岁 的 患 者, 建 议 不 要 使 用 本 品 老 年 用 药 未 进 行 该 项 实 验 且 无 可 靠 参 考 文 献 药 物 相 互 作 用 据 文 献 资 料 报 道 : (1) 考 来 烯 胺 和 活 性 炭 13 例 患 者 和 96 例 志 愿 者 给 予 考 来 烯 胺 或 活 性 炭, 血 浆 中 M1 浓 度 很 快 减 少 (2) 肝 毒 性 药 物 来 氟 米 特 和 其 它 肝 毒 性 药 物 合 用 可 能 增 加 不 良 反 应, 同 时 也 应 考 虑 到 虽 然 中 断 来 氟 米 特 治 疗, 但 没 有 采 取 药 物 消 除 措 施 就 接 着 服 用 这 些 药 物, 同 样 有 可 能 增 加 不 良 反 应 在 小 样 本 (30 例 ) 来 氟 米 特 和 MTX 联 合 用 药 的 研 究 中, 有 5 例 肝 脏 酶 出 现 2-3 倍 升 高 其 中 2 例 继 续 服 用,3 例 中 断 来 氟 米 特 治 疗, 酶 的 升 高 都 得 到 恢 复 另 外 5 例 升 高 大 于 3 倍, 其 中 2 例 继 续 服 用, 3 例 中 断 来 氟 米 特 治 疗, 酶 的 升 高 也 都 得 到 恢 复 (3) 非 甾 体 抗 炎 药 物 在 体 外 一 系 列 临 床 研 究 中,M1 可 使 血 浆 游 离 双 氯 芬 酸 和 布 洛 芬 的 浓 度 升 高 13%-50%, 此 临 床 意 义 还 不 清 楚 但 在 临 床 试 验 中 曾 观 察 了 许 多 和 非 甾 体 药 物 同 时 应 用 的 病 例, 没 有 发 现 有 特 殊 影 响 (4) 甲 苯 磺 丁 脲 在 一 系 列 临 床 研 究 中 发 现,M1 可 使 血 浆 游 离 甲 苯 磺 丁 脲 浓 度 升 高 13%-50%, 此 临 床 意 义 还 不 清 楚 (5) 利 福 平 单 剂 量 来 氟 米 特 和 多 剂 量 利 福 平 联 合 使 用,M1 峰 浓 度 较 单 独 使 用 来 氟 米 特 升 高 ( 约 40%), 由 于 随 着 利 福 平 的 使 用, M1 浓 度 可 能 继 续 升 高, 因 此 当 两 药 合 用 时, 应 慎 重

11 爱 若 华 ( 来 氟 米 特 片 ) 说 明 书 药 物 过 量 据 文 献 报 道, 如 果 剂 量 过 大 或 出 现 毒 性 时, 可 给 予 考 来 烯 胺 或 活 性 炭 加 以 消 除 方 法 : (1) 口 服 考 来 烯 胺 (8g,3 次 /24 小 时 ),24 小 时 内 M1 血 浆 浓 度 降 低 约 40%,48 小 时 内 降 低 大 约 49%-65% 连 续 服 用 11 天, M1 血 浆 浓 度 可 降 至 0.02μg/ml 以 下 (2) 通 过 胃 管 或 口 服 给 予 活 性 炭 ( 混 悬 液 ), 每 6 小 时 50 克,24 小 时 内 M1 血 浆 浓 度 降 低 37%,48 小 时 降 低 48% 如 果 临 床 上 需 要, 这 些 措 施 可 以 重 复 使 用 临 床 试 验 国 内 来 氟 米 特 治 疗 狼 疮 性 肾 炎 III 期 临 床 试 验, 采 用 多 中 心 随 机 平 行 对 照 临 床 研 究 共 入 组 患 者 184 例, 其 中 试 验 组 ( 来 氟 米 特 )108 例, 对 照 组 ( 环 磷 酰 胺 )76 例 患 者 入 组 标 准 : 年 龄 岁 ; 狼 疮 性 肾 炎 肾 活 检 病 理 类 型 为 III IV 或 伴 V 型 ; 病 情 有 活 动 性,SLEDAI 狼 疮 活 动 积 分 8 分 ; 持 续 性 蛋 白 尿 ( 1g/24h) 镜 下 血 尿 ;3 个 月 内 未 用 过 CTX 等 细 胞 毒 药 物 治 疗 方 案 : 试 验 组 : 口 服 来 氟 米 特 片, 试 验 开 始 3 天 mg/Kg/ 日, 以 后 20-40mg/ 日 维 持 对 照 组 : 静 脉 注 射 环 磷 酰 胺, 剂 量 为 g/ 月, 每 月 1 次 联 合 激 素 : 口 服 强 的 松, 剂 量 0.8mg/Kg/ 日 ( 一 般 在 40-60mg/ 日 ),1 个 月 后 改 为 0.5mg/Kg/ 日, 然 后 逐 渐 减 量 ( 每 2 周 减 2.5-5mg) 至 维 持 量 5-10mg/ 日 疗 程 6 个 月 疗 效 判 定 标 准 : 完 全 缓 解 :24 小 时 尿 蛋 白 定 量 小 于 0.3g, 且 尿 沉 渣 (RBC < 5/HP,WBC < 5/HP) 血 清 白 蛋 白 血 清 SCr 及 CCr 检 测 均 正 常 部 分 缓 解 :24 小 时 尿 蛋 白 定 量 介 于 0.3-3g 之 间, 且 下 降 50%, 且 血 清 白 蛋 白 30g/L, 且 肾 功 能 稳 定 治 疗 失 败 :24 小 时 尿 蛋 白 定 量 下 降 < 50%; 或 24 小 时 尿 蛋 白 定 量 介 于 0.3-3g 之 间, 但 血 清 白 蛋 白 < 30g/L; 或 血 清 SCr 上 升 及 CCr 下 降 幅 度 超 过 基 础 值 的 15% 疗 效 : 综 合 疗 效 评 价 : 治 疗 6 个 月 后, 试 验 组 完 全 缓 解 22.22%, 部 分 缓 解 59.60%; 对 照 组 分 别 为 18.84%,62.32%; 治 疗 6 个 月, 同 基 线 水 平 相 比, 试 验 组 和 对 照 组 均 能 显 著 降 低 SLEDAI 评 分 降 低 24 小 时 尿 蛋 白 提 高 血 清 白 蛋 白 降 低 SCr 提 高 C3 降 低 ds-dna 阳 性 率 试 验 入 组 病 例 活 检 的 病 理 类 型 为 狼 疮 肾 炎 的 III 型 IV 或 伴 有 V 型 其 中 试 验 组 15 例 病 例 在 治 疗 6 个 月 后 进 行 了 重 复 肾 活 检 结 果 显 示, 经 来 氟 米 特 治 疗 后,13 例 患 者 狼 疮 肾 炎 的 活 动 性 降 低, 急 性 活 动 指 数 下 降 其 中,7 例 患 者 治 疗 前 为 III IV 型, 经 来 氟 米 特 治 疗 后 全 部 转 变 为 病 理 类 型 较 轻 的 II 型 不 良 反 应 : 与 药 物 可 能 有 关 / 有 关 的 不 良 反 应 发 生 率, 试 验 组 为 39.81%, 对 照 组 为 55.26% 试 验 组 发 生 率 3% 的 不 良 事 件 包 括 : 脱 发 血 压 升 高 带 状 疱 疹 转 氨 酶 升 高 腹 泻 / 稀 便 白 细 胞 下 降 皮 疹 月 经 不 调 心 悸 腹 痛 ; 发 生 率 < 3% 的 不 良 事 件 包 括 : 恶 心 / 呕 吐 上 呼 吸 道 感 染 血 小 板 下 降 乏 力 胃 烧 灼 感 厌 食 发 热 牙 周 疼 痛 视 觉 异 常 尿 路 感 染 咽 痛 巨 细 胞 病 毒 感 染 体 重 下 降 多 毛 肺 部 感 染 等 III 期 临 床 试 验 结 束 后, 试 验 组 52 例 患 者 自 愿 继 续 服 用 试 验 药 物, 服 药 剂 量 为 10-30mg/ 日 ; 治 疗 9 个 月 后,90% 的 患 者 服 药 剂 量 减 为 10-20mg/ 日 平 均 随 访 时 间 32.7±18.2 月, 最 长 观 察 时 间 为 72 个 月 ; 治 疗 6 个 月 时,52 例 患 者 完 全 缓 解 率 为 36.5%, 部 分 缓 解 率 为 44.2%; 经 过 7-72 个 月 的 继 续 治 疗, 完 全 缓 解 率 为 59.6%, 部 分 缓 解 率 为 30.6% 临 床 观 察 期 间, 共 有 12 人 发 生 与 试 验 药 物 可 能 有 关 / 有 关 的 不 良 反 应, 发 生 率 为 23.08%, 发 生 率 3% 的 不 良 事 件 包 括 : 白 细 胞 下 降 转 氨 酶 升 高 血 小 板 减 少 ; 发 生 率 < 3% 的 不 良 事 件 包 括 : 上 呼 吸 道 感 染 脱 发 带 状 疱 疹 月 经 不 调 尿 路 感 染 药 理 毒 理 本 品 为 一 个 具 有 抗 增 殖 活 性 的 异 噁 唑 类 免 疫 抑 制 剂, 其 作 用 机 理 主 要 是 抑 制 二 氢 乳 清 酸 脱 氢 酶 的 活 性, 从 而 影 响 活 化 淋 巴 细 胞 的 嘧 啶 合 成 体 内 外 试 验 表 明 本 品 具 有 抗 炎 作 用 来 氟 米 特 的 体 内 活 性 主 要 通 过 其 活 性 代 谢 产 物 A771726(M1) 而 产 生 药 代 动 力 学 本 品 口 服 吸 收 迅 速, 在 胃 肠 粘 膜 与 肝 中 迅 速 转 变 为 活 性 代 谢 产 物 A771726(M1), 口 服 后 6-12 小 时 内 A 的 血 药 浓 度 达 峰 值, 口 服 生 物 利 用 度 (F) 约 80%, 吸 收 不 受 高 脂 肪 饮 食 影 响 单 次 口 服 50mg 或 100mg 后 24 小 时, 血 浆 A 浓 度 分 别 为 4μg/ml 或 8.5μg/ml A 主 要 分 布 于 肝 肾 和 皮 肤 组 织, 而 脑 组 织 分 布 较 少 ;A 血 浆 浓 度 较 低, 血 浆 蛋 白 结 合 率 大 于 99%, 稳 态 分 布 容 积 为 0.13L/Kg A 在 体 内 进 一 步 代 谢, 并 从 肾 脏 与 胆 汁 排 泄, 其 半 衰 期 约 10 天 贮 藏 避 光, 密 封 于 干 燥 处 保 存 包 装 复 合 铝 箔 包 装,10 片 / 板 1 板 / 盒 ;10 片 / 板 2 板 / 盒 ;10 片 / 板 3 板 / 盒 ;8 片 / 板 2 板 / 盒 有 效 期 (1) 5mg 24 个 月 (2 )10mg 36 个 月 (3) 20mg 24 个 月 执 行 标 准 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 批 准 文 号 (1) 5mg 国 药 准 字 H (2) 10mg 国 药 准 字 H (3) 20mg 国 药 准 字 H 生 产 企 业 长 征 欣 凯 制 药 有 限 公 司 美 国 欣 凯 公 司 研 制 地 址 : 上 海 市 广 东 路 500 号 世 界 贸 易 大 厦 室 电 话 : 传 真 : 邮 编 : 网 址 : 电 子 邮 箱 :ck@cinkate.com.cn 手 牵 手 博 客 站 :

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