290 中 国 循 环 杂 志 2016 年 3 月 第 31 卷 第 3 期 ( 总 第 213 期 )Chinese Circulation Journal,March,2016,Vol. 31 No.3(Serial No.213) Conclusion: PE may improve myo

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1 289 基 础 与 实 验 研 究 苯 肾 上 腺 素 对 心 肌 纤 维 化 的 调 节 和 对 白 细 胞 介 素 -1 白 细 胞 介 素 -6 及 肿 瘤 坏 死 因 子 -α 的 影 响 王 硕, 庞 晓, 曹 慧 摘 要 目 的 : 明 确 α 1 肾 上 腺 素 能 受 体 (α 1 -AR) 激 动 剂 苯 肾 上 腺 素 (PE) 在 压 力 超 负 荷 诱 导 心 肌 纤 维 化 过 程 中 的 作 用, 观 察 该 过 程 中 炎 症 因 子 白 细 胞 介 素 -1(IL-1) 白 细 胞 介 素 -6(IL-6) 和 肿 瘤 坏 死 因 子 -α(tnf-α) 的 变 化 方 法 : 昆 明 (KM) 小 鼠 49 只, 随 机 分 成 空 白 对 照 组 腹 主 动 脉 结 扎 (TAC) 组 和 假 手 术 组,8 周 后 再 将 TAC 组 小 鼠 随 机 分 为 5 组, 包 括 TAC 对 照 组 TAC+PE 组 TAC+ 哌 唑 嗪 (Praz) 组 TAC+ 普 萘 洛 尔 (Prop) 组 和 TAC+ 卡 维 地 洛 (Carv) 组, 分 别 给 予 不 同 的 药 物 处 理 3 周 后, 测 定 小 鼠 左 心 室 组 织 胶 原 容 积 积 分 (CVF) 羟 脯 氨 酸 含 量 以 及 炎 症 因 子 IL-1 IL-6 和 TNF-α 的 表 达 变 化 结 果 :TAC 8 周 后, 小 鼠 出 现 明 显 心 肌 纤 维 化, 左 心 室 组 织 CVF 羟 脯 氨 酸 含 量 以 及 IL-1 IL-6 和 TNF-α 的 表 达 均 较 空 白 对 照 组 显 著 增 高 (P<0.01); 与 TAC 组 相 比,TAC+PE 组 TAC+ Prop 组 和 TAC+Carve 组 的 左 心 室 CVF 羟 脯 氨 酸 含 量 及 IL-1 IL-6 TNF-α 的 蛋 白 表 达 均 明 显 降 低 (P<0.01), 而 TAC+Praz 组 的 左 心 室 CVF 羟 脯 氨 酸 含 量 及 IL-1 IL-6 TNF-α 表 达 变 化 不 明 显 (P>0.05); 与 TAC+PE 组 相 比,TAC+Prop 组 左 心 室 CVF 羟 脯 氨 酸 含 量 差 异 无 统 计 学 意 义, 但 IL-1 IL-6 和 TNF-α 的 蛋 白 表 达 显 著 降 低 (P<0.05) 结 论 :PE 通 过 激 活 α 1 -AR, 可 改 善 压 力 超 负 荷 诱 导 的 心 肌 纤 维 化 和 炎 症 因 子 IL-1 IL-6 及 TNF-α 的 表 达, α 1 -AR 可 能 是 心 肌 纤 维 化 的 防 御 因 素 关 键 词 肾 上 腺 素 α 1 受 体 激 动 剂 ; 心 肌 纤 维 化 ; 白 细 胞 介 素 -1; 白 细 胞 介 素 -6; 肿 瘤 坏 死 因 子 -α Impacts of Phenylephrine on Myocardial Fibrosis Regulation and Interleukin-1, Interleukin-6, Tumor Necrosis Factor-α Expressions in Experimental Mice WANG Shuo, PANG Xiao, CAO Hui. Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Shihezi University Medical College, Shihezi (832002), Xinjiang, China Corresponding Author: PANG Xiao, px0993@163.com Abstract Objective:To explicit phenylephrine (PE), α1-adrenergic receptor (α1-ar) on myocardial fibrosis regulation and interleukin-1 (IL-1), IL-6, tumor necrosis factor-α (TNF-α) expressions in pressure overloaded mice. Methods:A total of 49 KM mice were randomly divided into 3 groups: Blank control group, n=7, Sham operation group, n=7, Transverse abdominal aortic constriction (TAC) group, n=35, and 8 weeks later, the mice in TAC group were further divided into 5 sub-groups as TAC control, TAC+PE, TAC+Praz, TAC+Prop, TAC+Carv sub-groups, n=5 in each sub-group, and the animals were respectively treated for 3 weeks. Left ventricular collagen volume fraction (CVE), hydroxyproline content and IL-1, IL-6, TNF-α expressions were examined respectively. Results: By 8 weeks treatment, compared with Blank control group, TAC group had obvious myocardial fibrosis, increased hydroxyproline content and IL-1, IL-6, TNF-α expressions, P< Compared with TAC control sub-group, TAC+PE, AC+Prop, TAC+Carv sub-groups showed decreased CVF, hydroxyproline content and IL-1, IL-6, TNF-α expressions, P<0.001, while the above changes were not obvious in TAC+Praz sub-group, P>0.05; CVE and hydroxyproline content were similar between TAC+PE and TAC+Prop sub-groups, while the expressions of IL-1, IL-6 and TNF-α were obviously decreased in TAC+Prop sub-group, P<0.05. 作 者 单 位 : 新 疆 维 吾 尔 族 自 治 区 石 河 子 市, 石 河 子 大 学 医 学 院 第 一 附 属 医 院 心 内 科 作 者 简 介 : 王 硕 硕 士 研 究 生 研 究 方 向 为 心 血 管 疾 病 基 础 与 临 床 ddd456852@ 126.com 通 讯 作 者 : 庞 晓 px0993@163.com 中 图 分 类 号 :R54 文 献 标 识 码 :A 文 章 编 号 : (2016) doi: /j.issn

2 290 中 国 循 环 杂 志 2016 年 3 月 第 31 卷 第 3 期 ( 总 第 213 期 )Chinese Circulation Journal,March,2016,Vol. 31 No.3(Serial No.213) Conclusion: PE may improve myocardial fibrosis and IL-1, IL-6, TNF-α expressions by activating α1-ar in pressure overloaded mice, α1-ar might be a defending factor for myocardial fibrosis. Key words Adrenergic alpha-1 receptor agonists; Myocardial fibrosis; Interleukin-1; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-α (Chinese Circulation Journal, 2016,31:289.) 心 肌 纤 维 化 是 指 在 正 常 的 心 脏 组 织 结 构 中 胶 原 纤 维 过 量 积 聚 胶 原 浓 度 显 著 升 高 或 胶 原 成 分 发 生 变 化, 是 胶 原 合 成 代 谢 和 分 解 代 谢 失 衡 的 结 果 这 种 病 理 表 现 存 在 于 多 种 心 血 管 疾 病, 与 心 功 能 障 碍 心 律 失 常 甚 至 心 原 性 猝 死 密 切 相 关 交 感 神 经 系 统 活 性 增 加 在 心 血 管 病 的 发 生 发 展 中 有 着 重 要 的 作 用 [1] 基 础 实 验 与 临 床 研 究 已 证 实,β 肾 上 腺 素 能 受 体 (β-ar) 阻 滞 剂 能 够 延 缓 心 血 管 病 进 展, 降 低 心 力 衰 竭 的 发 病 率 和 死 亡 率 [2], 但 是, 与 β-ar 在 心 脏 中 的 作 用 已 受 到 广 泛 关 注 不 同, 有 关 α 1 肾 上 腺 素 能 受 体 (α 1 -AR) 的 研 究 报 道 较 少 炎 症 因 子 在 多 种 疾 病 所 致 的 心 肌 纤 维 化 进 程 中 起 着 重 要 作 用 各 种 致 病 因 素 导 致 心 肌 组 织 炎 性 细 胞 浸 润 炎 症 因 子 水 平 异 常 增 高, 刺 激 心 脏 胶 原 纤 维 合 成 增 多, 最 终 导 致 心 肌 纤 维 化 急 性 心 肌 梗 死 后 的 梗 死 区 和 非 梗 死 区 都 存 在 炎 性 细 胞 浸 润 和 心 肌 纤 维 化, 且 炎 症 因 子 的 水 平 与 纤 维 化 的 程 度 密 切 相 关 炎 症 因 子 在 心 肌 纤 维 化 过 程 中 形 成 了 一 个 复 杂 的 调 节 网 络, 在 炎 症 因 子 的 刺 激 下, 发 生 纤 维 化 的 心 肌 组 织 进 一 步 分 泌 炎 症 因 子, 从 而 导 致 恶 性 循 环 本 实 验 通 过 腹 主 动 脉 缩 窄 (TAC) 诱 导 小 鼠 压 力 超 负 荷 模 型, 在 小 鼠 出 现 心 肌 纤 维 化 后, 分 别 予 α 1 -AR 激 动 剂 苯 肾 上 腺 素 (PE) α 1 -AR 抑 制 剂 哌 唑 嗪 (Praz) β 1 /β 2 受 体 阻 滞 剂 普 萘 洛 尔 (Prop) 和 α 1 /β 1 /β 2 受 体 阻 滞 剂 卡 维 地 洛 (Carv) 处 理, 明 确 α 1 -AR 在 心 肌 纤 维 化 过 程 中 的 作 用, 并 且 观 察 炎 症 因 子 白 细 胞 介 素 -1(IL-1) 白 细 胞 介 素 -6(IL-6) 和 肿 瘤 坏 死 因 子 -α(tnf-α) 在 α 1 -AR 调 节 的 心 肌 纤 维 化 过 程 中 的 变 化 1 材 料 与 方 法 实 验 动 物 及 分 组 : 昆 明 (KM) 小 鼠 49 只, 雄 性, 8 周 龄, 体 重 22~25 g, 购 自 新 疆 石 河 子 大 学 实 验 动 物 中 心 实 验 室 喂 养 适 应 1 周 后, 记 录 体 重 活 动 状 态 作 为 基 线 资 料, 随 后 将 动 物 随 机 分 为 3 组 :(1) TAC 组 (n=35): 分 离 小 鼠 腹 主 动 脉, 在 肾 脏 水 平 用 6 号 手 术 线 将 腹 动 脉 和 0.18 mm 针 头 一 起 结 扎 ;(2) 假 手 术 组 (n=7): 只 分 离 腹 主 动 脉, 不 结 扎 ;(3) 空 白 对 照 组 (n=7) 8 周 后 重 新 记 录 体 重 活 动 状 态, 将 TAC 组 随 机 分 为 5 组, 每 组 7 只 :TAC+PE 组 ( 每 日 PE 0.65 mg/kg 腹 腔 注 射 ) TAC+Praz 组 ( 每 日 Praz 5 mg/kg 灌 胃 ) TAC+Prop 组 ( 每 日 Prop 40 mg/kg 灌 胃 ) TAC+Carv 组 ( 每 日 Carv 10 mg/kg 灌 胃 ) 和 TAC 对 照 组 ( 每 日 生 理 盐 水 灌 胃 ) 3 周 后 处 死 小 鼠 心 肌 羟 脯 氨 酸 测 定 : 羟 脯 氨 酸 试 剂 盒 购 自 南 京 建 成 生 物 工 程 研 究 所 按 试 剂 盒 说 明 操 作, 测 定 左 心 室 心 肌 组 织 中 羟 脯 氨 酸 含 量 间 质 胶 原 平 均 包 含 13.4% 羟 脯 氨 酸, 间 质 胶 原 含 量 等 于 羟 脯 氨 酸 的 含 量 乘 以 7.46 [3], 结 果 以 μg /mg 表 示 每 毫 克 心 脏 组 织 中 胶 原 的 含 量 [4] 心 肌 胶 原 形 态 学 观 察 及 定 量 分 析 : 石 蜡 包 埋, 切 片 厚 约 4 μm, 用 Van-Gieson(VG) 染 色 法, 光 镜 下 可 见 心 肌 细 胞 呈 黄 色, 胶 原 呈 红 色 然 后 用 Image-Pro 6.0 图 像 分 析 软 件 进 行 图 像 分 析, 测 量 左 心 室 的 胶 原 容 积 分 数 (CVF),CVF= 左 心 室 胶 原 面 积 / 所 测 视 野 面 积 随 机 取 6 个 视 野, 以 均 值 作 为 该 心 脏 的 CVF 免 疫 组 织 化 学 法 测 定 心 肌 IL-1 IL-6 和 TNF-α 表 达 情 况 : 石 蜡 切 片, 常 规 脱 蜡,3 ml/l 过 氧 化 氢 灭 活 内 源 性 过 氧 化 物 酶, 热 修 复 抗 原 后, 滴 加 一 抗 IL-1(1:200 稀 释, 购 自 博 士 德 公 司 ) IL-6 (1:100 稀 释, 购 自 奥 博 森 公 司 ) TNF-α(1:200 稀 释, 购 自 博 士 德 公 司 ),4 过 夜 ; 滴 加 生 物 素 标 记 的 二 抗,37 孵 育 30 min; 加 辣 根 酶 标 记 的 链 霉 卵 白 素 工 作 液 ; 二 氨 基 苯 联 胺 (DAB) 显 色, 封 片 应 用 Image-Pro 6.0 图 像 分 析 软 件 对 IL-1 IL-6 TNF-α ( 细 胞 质 中 棕 褐 色 颗 粒 为 阳 性 ) 蛋 白 表 达 进 行 图 像 分 析, 每 张 切 片 取 5 个 连 续 的 高 倍 视 野, 在 阳 性 表 达 区 随 机 选 择 5 个 视 野, 通 过 image-pro6.0 分 析 测 定 平 均 阳 性 表 达 率, 其 值 越 高, 表 达 量 越 多, 进 行 半 定 量 分 析 统 计 学 处 理 : 应 用 SPSS 软 件 包 对 数 据 进 行 统 计 分 析 各 组 计 量 资 料 数 据 以 ±s 表 示 三 组 间 比 较 在 方 差 齐 时 用 方 差 分 析, 两 两 比 较 用 LSD P<0.05 为 差 异 有 统 计 学 意 义

3 291 2 结 果 七 组 小 鼠 VG 染 色 以 及 胶 原 容 积 分 数 羟 脯 氨 酸 和 胶 原 含 量 结 果 ( 图 1 表 1): 空 白 对 照 组 及 假 手 术 组 小 鼠 心 脏 组 织 可 见 少 量 纤 维 组 织,TAC 对 照 组 TAC+Praz 组 小 鼠 心 肌 细 胞 排 列 紊 乱, 心 肌 内 小 血 管 周 围 及 心 肌 间 质 有 较 多 胶 原 沉 积, 左 心 室 CVF 较 空 白 对 照 组 明 显 增 高 (P<0.01);TAC+PE 组 TAC+Prop 组 TAC+Carv 组 心 肌 胶 原 沉 积 较 TAC 对 照 组 减 少,CVF 显 著 降 低 (P<0.01), 但 仍 高 于 空 白 对 照 组 (P<0.01);TAC+PE 组 心 肌 胶 原 沉 积 较 TAC+Carv 组 减 少,CVF 降 低 (P<0.01),TAC+Prop 组 心 肌 胶 原 沉 积 较 TAC+Carv 组 减 少,CVF 降 低 (P<0.05) TAC 对 照 组 TAC+Praz 组 小 鼠 心 肌 组 织 中 羟 脯 氨 酸 和 胶 原 含 量 较 空 白 对 照 组 显 著 升 高 (P<0.01);TAC+PE 组 TAC+Prop 组 TAC+Carv 组 小 鼠 心 肌 组 织 中 羟 脯 氨 酸 和 胶 原 含 量 较 TAC 对 照 组 减 少 (P<0.01), 但 仍 高 于 空 白 对 照 组 (P<0.01),TAC+PE 组 小 鼠 心 肌 组 织 中 羟 脯 氨 酸 和 胶 原 含 量 较 TAC+Carv 组 减 少 (P<0.01), TAC+Prop 组 小 鼠 心 肌 组 织 中 羟 脯 氨 酸 和 胶 原 含 量 较 TAC+Carv 组 减 少 (P<0.05) 七 组 小 鼠 心 肌 组 织 中 IL-1 IL-6 和 TNF-α 的 表 达 情 况 ( 图 2 表 2): 心 肌 组 织 中 IL-1 IL-6 和 TNF-α 在 心 肌 细 胞 胞 浆 表 达 TAC 对 照 组 TAC+Praz 组 小 鼠 心 肌 组 织 中 IL-1 IL-6 和 TNF-α 表 达 较 空 白 对 照 组 显 著 升 高 (P<0.01); TAC+PE 组 TAC+Prop 组 TAC+Carv 组 小 鼠 心 肌 组 织 中 IL-1 IL-6 和 TNF-α 表 达 较 TAC 对 照 组 减 少 (P<0.01), 但 仍 高 于 空 白 对 照 组 (P<0.01), TAC+PE 组 小 鼠 心 肌 组 织 中 IL-1 IL-6 和 TNF-α 表 达 较 TAC+Carv 组 减 少 (P<0.01),TAC+Prop 组 小 鼠 心 肌 组 织 中 IL-1 IL-6 和 TNF-α 较 TAC+Carv 组 减 少 (P<0.05) 空 白 对 照 组 假 手 术 组 腹 主 动 脉 缩 窄 对 照 组 苯 肾 上 腺 素 组 哌 唑 嗪 组 普 萘 洛 尔 组 卡 维 地 洛 组 图 1 七 组 小 鼠 Van-Gieson 染 色 胶 原 形 态 学 观 察 ( 100) 表 1 七 组 小 鼠 胶 原 容 积 分 数 及 羟 脯 氨 酸 和 胶 原 含 量 比 较 (n=7, ±s) 组 别 胶 原 容 积 分 数 (%) 羟 脯 氨 酸 (μg/mg) 心 肌 胶 原 含 量 (μg/mg) 空 白 对 照 组 2.27± ± ±0.072 假 手 术 组 2.26± ± ±0.036 腹 主 动 脉 缩 窄 对 照 组 5.51±0.17 * 0.549±0.014 * 4.097±0.107 * 苯 肾 上 腺 素 组 2.69±0.09 * 0.288±0.010 * 2.145±0.077 * 哌 唑 嗪 组 5.37±0.12 * 0.542±0.008 * 4.043±0.062 * 普 萘 洛 尔 组 2.80±0.01 * 0.300±0.008 * 2.234±0.062 * 卡 维 地 洛 组 3.04±0.01 * 0.317±0.004 * 2.366±0.033 * 注 : 与 空 白 对 照 组 相 比 P<0.01; 与 腹 主 动 脉 缩 窄 对 照 组 相 比 P<0.01; 与 卡 维 地 洛 组 相 比 P<0.01 P<0.05 表 2 七 组 小 鼠 心 肌 组 织 中 白 细 胞 介 素 -1 白 细 胞 介 素 -6 和 肿 瘤 坏 死 因 子 -α 的 含 量 (IOD) 比 较 (n=7, ±s) 组 别 白 细 胞 介 素 -1(D/μm 2 ) 白 细 胞 介 素 -6(D/μm 2 ) 肿 瘤 坏 死 因 子 -α(d/μm 2 )) 空 白 对 照 组 2.16± ± ±0.26 假 手 术 组 2.61± ± ±0.34 腹 主 动 脉 缩 窄 对 照 组 43.56±1.76 * 46.75±0.76 * 43.49±2.14 * 苯 肾 上 腺 素 组 5.34±0.30 * 8.59±0.32 * 6.57±0.58 * 哌 唑 嗪 组 42.54±1.98 * 47.00±1.28 * 42.78±2.35 * 普 萘 洛 尔 组 18.97±0.82 * 20.22±1.51 * 19.50±1.99 * 卡 维 地 洛 组 21.39±1.47 * 21.85±0.29 * 22.19±1.01 * 注 :IOD: 光 密 度, 通 过 Image-Pro 6.0 软 件 测 定 定 量 分 析 所 得, 反 映 蛋 白 单 位 面 积 浓 度, 与 蛋 白 定 量 呈 对 数 关 系 与 空 白 对 照 组 相 比 P<0.01; 与 腹 主 动 脉 缩 窄 对 照 组 相 比 P<0.01; 与 卡 维 地 洛 组 相 比 P<0.01 P<0.05

4 292 中 国 循 环 杂 志 2016 年 3 月 第 31 卷 第 3 期 ( 总 第 213 期 )Chinese Circulation Journal,March,2016,Vol. 31 No.3(Serial No.213) 肿 瘤 坏 死 因 子 -α 白 细 胞 介 素 -6 白 细 胞 介 素 -1 空 白 对 照 组 假 手 术 组 腹 主 动 脉 缩 窄 对 照 组 苯 肾 上 腺 素 组 哌 唑 嗪 组 普 萘 洛 尔 组 卡 维 地 洛 组 图 2 免 疫 组 织 化 学 法 检 测 七 组 小 鼠 白 细 胞 介 素 -1 白 细 胞 介 素 -6 和 肿 瘤 坏 死 因 子 -α 表 达 情 况 3 讨 论 心 肌 纤 维 化 是 多 种 心 血 管 病 不 断 进 展 最 终 导 致 心 脏 功 能 衰 竭 的 一 个 重 要 病 理 改 变, 是 心 肌 重 构 的 关 键 病 理 特 征 和 重 要 形 成 原 因 其 主 要 表 现 为 心 肌 组 织 中 胶 原 纤 维 过 度 沉 积, 胶 原 含 量 显 著 增 加, 各 型 胶 原 比 例 失 调 且 排 列 紊 乱 目 前 认 为, 心 肌 纤 维 化 过 程 中 的 靶 细 胞 主 要 是 成 纤 维 细 胞, 研 究 比 较 明 确 的 刺 激 因 素 有 : 肾 素 - 血 管 紧 张 素 - 醛 固 酮 系 统 细 胞 因 子 以 及 压 力 超 负 荷 等 最 终 影 响 心 肌 细 胞 外 基 质 (ECM) 沉 积 的 表 达 产 物 或 使 ECM 过 度 增 生, 或 使 ECM 降 解 异 常, 主 要 与 基 质 金 属 蛋 白 酶 (MMP) 及 其 组 织 抑 制 因 子 (TIMP) 的 平 衡 失 调 有 关 [5], 而 成 纤 维 细 胞 的 增 殖 异 常 则 受 某 些 细 胞 周 期 因 子 的 调 控 IL-1 IL-6 和 TNF-α 被 认 为 是 心 肌 纤 维 化 过 程 中 的 胞 外 刺 激 因 素, 它 们 可 以 对 上 述 某 些 环 节 产 生 影 响 交 感 神 经 系 统 作 为 多 种 心 脏 病 理 生 理 状 态 的 重 要 刺 激 因 素 之 一, 已 被 很 多 研 究 所 证 实 临 床 和 动 物 遗 传 学 研 究 均 显 示,α 1 -AR 在 心 肌 细 胞 生 长 发 育 和 病 理 肥 厚 中 有 着 重 要 的 作 用 [6], 但 对 于 α 受 体 阻 滞 剂 对 心 肌 纤 维 化 的 作 用 研 究 较 少 本 研 究 采 用 TAC 法 建 立 压 力 超 负 荷 小 鼠 模 型, TAC 组 小 鼠 心 肌 组 织 中 总 胶 原 (VG 染 色 ) 及 羟 脯 氨 酸 含 量 明 显 增 多, 证 实 压 力 超 负 荷 导 致 小 鼠 心 肌 纤 维 化 的 发 生,IL-1 IL-6 和 TNF-α 表 达 也 较 空 白 [7-9] 对 照 组 明 显 升 高, 这 与 有 关 研 究 报 道 相 同 给 予 PE Prop Carv 对 心 肌 纤 维 化 小 鼠 进 行 干 预 后, 这 三 组 小 鼠 的 CVF 羟 脯 氨 酸 含 量 均 较 TAC 对 照 组 明 显 降 低, 但 仍 高 于 空 白 对 照 组, 表 明 PE Prop Carv 均 可 部 分 缓 解 压 力 超 负 荷 诱 导 的 心 肌 纤 维 化 ; TAC+PE 组 TAC+Prop 组 小 鼠 的 CVF 羟 脯 氨 酸 含 量 与 TAC+Carv 组 相 比 明 显 降 低, 表 明 PE Prop 对 压 力 超 负 荷 诱 导 心 肌 纤 维 化 的 缓 解 作 用 优 于 Carv; 给 予 Praz 对 心 肌 纤 维 化 小 鼠 进 行 干 预 后,CVF 羟 脯 氨 酸 含 量 均 较 TAC 对 照 组 无 明 显 降 低, 表 明 Praz 对 压 力 超 负 荷 诱 导 的 心 肌 纤 维 化 无 明 显 影 响 ; 提 示 激 活 α 1 -AR 或 抑 制 β-ar 可 部 分 缓 解 压 力 超 负 荷 诱 导 的 心 肌 纤 维 化, 且 抑 制 β-ar 的 同 时 抑 制 α 1 -AR 会 部 分 降 低 β-ar 对 压 力 超 负 荷 诱 导 的 心 肌 纤 维 化 的 缓 解 作 用 TAC+PE 组 小 鼠 IL-1 IL-6 和 TNF-α 表 达 较 TAC+Prop 组 和 TAC+Carv 组 明 显 降 低,TAC+Prop 组 小 鼠 IL-1 IL-6 和 TNF-α 表 达 较 TAC+Carv 组 降 低, 表 明 PE 缓 解 压 力 超 负 荷 诱 导 的 心 肌 纤 维 化 的 同 时 伴 随 着 IL-1 IL-6 和 TNF-α

5 293 表 达 的 降 低 ; 虽 然 TAC+PE 组 与 TAC+Prop 组 小 鼠 心 肌 纤 维 化 程 度 无 显 著 差 异, 但 TAC+PE 组 小 鼠 IL-1 IL-6 和 TNF-α 表 达 明 显 低 于 TAC+Prop 组, 提 示 PE 与 Prop 缓 解 压 力 超 负 荷 诱 导 的 心 肌 纤 维 化 的 机 制 可 能 不 同, 且 PE 缓 解 压 力 超 负 荷 诱 导 的 心 肌 纤 维 化 可 能 影 响 IL-1 IL-6 和 TNF-α 的 表 达 在 正 常 心 脏 的 所 有 受 体 中,β-AR 大 约 占 90%, 而 α 1 -AR 约 占 10% β-ar 抑 制 对 心 力 衰 竭 有 明 显 的 益 处, 但 有 临 床 研 究 结 果 表 明, 在 心 力 衰 竭 患 者 中 过 多 降 低 去 甲 肾 上 腺 素 水 平 是 有 害 的 [10] 有 研 究 提 示, 心 力 衰 竭 时 α 1 -AR 数 量 并 没 有 下 调, 而 是 相 应 提 高, 通 过 激 活 生 理 性 肥 厚 阻 止 细 胞 死 亡 和 增 加 正 性 肌 力 反 应 保 护 心 脏, 预 防 病 理 性 心 室 重 构 [11], 使 得 我 们 不 得 不 重 新 审 视 α 1 -AR 的 功 能 本 研 究 证 实,PE 可 以 有 效 减 轻 压 力 超 负 荷 诱 导 小 鼠 的 心 肌 纤 维 化, 因 此 我 们 推 测, 早 期 使 用 α 1 受 体 激 动 剂 可 能 会 改 善 心 肌 纤 维 化 程 度, 减 缓 心 室 重 构 发 生 发 展 的 病 理 进 程 本 研 究 还 观 察 到 PE 对 心 肌 纤 维 化 的 调 节 伴 随 IL-1 IL-6 和 TNF-α 表 达 的 降 低, 但 具 体 机 制 尚 不 清 楚, 需 进 一 步 证 实 及 探 讨 参 考 文 献 [1] Siwik DA, Colucci WS. Regulation of matrix metalloproteinasesby cytokines and reactive oxygen/nitrogen species in the myocardium. Heart Fail Rev, 2004, 9: [2] 张 健. β 受 体 阻 滞 剂 在 心 力 衰 竭 治 疗 中 的 应 用. 中 国 循 环 杂 志, 2009, 24: [3] Grant RA. Technical methods-estimation of hydroxyproline by the autoanalyser. J Clin Path, 1964, 17: 685. [4] 刘 芳, 李 德 富. 羟 脯 氨 酸 含 量 的 测 定 方 法 与 应 用. 中 国 皮 革, 2007, 15: [5] 王 丽 萍, 杨 方. 基 质 金 属 蛋 白 酶 及 其 抑 制 因 子 与 心 肌 纤 维 化. 中 国 动 脉 硬 化 杂 志, 2005, 13: [6] Woodcock EA, Du XJ, Reichelt ME, et al. Cardiac α1-adrenergic drive in pathological remodeling. Cardiovasc Res, 2008, 77: [7] Siwik DA, Chang DL, Colucci WS, et al. Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha decrease collagen synthesis and increase matrix metalloproteinase activity in cardiac fibroblasts in vitro. CircRes, 2000, 86: [8] 陈 永 清, 赵 连 友, 郑 强 荪, 等. 白 细 胞 介 素 -6 在 心 脏 成 纤 维 细 胞 增 殖 及 心 肌 纤 维 化 过 程 中 的 作 用. 中 国 临 床 康 复, 2004, 6: [9] 赵 地, 王 维, 张 小 娟, 等. 阿 托 伐 他 汀 对 小 鼠 压 力 负 荷 诱 导 的 心 室 重 构 的 保 护 作 用 及 机 制 研 究. 中 国 循 环 杂 志, 2015, 11: [10] Swedberg K, Bristow MR, Cohn JN, et al. Effects of sustained-release moxonidine, an imidazoline agonist, on plasma norepinephrine in patients with chronic heart failure. Circulation, 2002, 105: [11] O'Connell TD, Jensen BC, Baker AJ, et al. Cardiac alpha1-adrenergic receptors: novel aspects of expression, signaling mechanisms, physiologic function, and clinical importance. Pharmacol Rev, 2014, 66: ( 收 稿 日 期 : ) ( 编 辑 : 朱 柳 媛 )

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