复旦学报医学版抗 6 * 抗体在系统性硬化症中的临床意义丁月张辉屠文震郭刚杨莉肖嵘王久存复旦大学生命科学学院现代人类学教育部重点实验室上海上海市中西医结合医院硬皮病科上海河北以岭医院硬皮病科以岭成都中医药大学附属医院风湿免疫科成都中南大学湘雅二医院皮肤科

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润紫
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1 复旦学报医学版抗 6 * 抗体在系统性硬化症中的临床意义丁月张辉屠文震郭刚杨莉肖嵘王久存复旦大学生命科学学院现代人类学教育部重点实验室上海上海市中西医结合医院硬皮病科上海河北以岭医院硬皮病科以岭成都中医药大学附属医院风湿免疫科成都中南大学湘雅二医院皮肤科长沙摘要目的分析抗 1 ) 抗体与中国系统性硬化症!!$!!! 患者临床特征及实验室指标的相关性方法选取上海中西医结合医院河北以岭医院成都中医药大学附属医院和中南大学湘雅二医院等家医院诊断明确的中国患者例记录其临床表现和实验室检查结果同时检测抗 1 )-( 抗体统计分析抗 1 ) 抗体阳性患者与阴性患者之间各种临床特征及实验室指标结果例患者中抗 1 ) 抗体的阳性率为 ; 抗 1 ) 抗体阳性组患者发病年龄为岁明显低于抗 1 ) 抗体阴性组患者的岁 / 在多因素分析中抗 1 ) 抗体阳性者较阴性者关节肌肉累及发生率增加手指点状凹陷症状发生率降低水平降低白细胞和血小板计数减少但 *# 水平和降低发生率明显增高 / 分层分析中与抗 1 ) 抗体阴性患者相比阳性组中女性患者不易发生活动后气促症状而在岁发病的抗 1 ) 抗体阳性患者不易患有消化道累及的症状病程在年以上的患者具有较低的皮肤硬度积分 / 抗 1 ) 抗体阳性的患者具有更高的抗 -0 抗体检出率而阴性患者有更高的 -(- 抗体检出率 / 与 -(- 抗体阳性者比较发现抗 1 ) 抗体阳性患者仍具有很低的手指点状凹陷症状的发生率 / 结论抗 1 ) 抗体是中国患者的常见自身抗体与 -(--0 抗体联合检测有助于提高的诊断 1 ) 抗体阳性的患者应密切关注关节肌肉累及和血液系统的变化男性患者应注意高密度胆固醇水平的变化抗 1 ) 抗体阳性患者的严重程度不如 -(- 阳性的患者此类患者不易患有手指点状凹陷症状女性患者不易发生活动后气促岁发病患者不易累及消化道关键词系统性硬化症抗 1 ) 抗体临床特征中图分类号 1 文献标志码 -,!!' "6 *'" ""!" $"" * : 3 - ( '/% 6 # :-+ *-6 1 # -' '! -! '!!%"$#!&#'&#!# $"!! &'! ' '!!&# " &'! '!" * &'! ' '!!&# " *! *!* /!#'!! ('$ #'! *'! "$! '! "$&#'$!/!# '!! '&#!"! *!& $ '! '! ' *$!!/!#'! &'" $'%(." $%% $!$! $ $!%!!!$!!! "$ $! $%$' 1 )$"#$ 1 )' #$ "$ $! 国家自然科学基金国家国际科技合作专项项目 -!" #$% &',#

2 丁月等抗 1 ) 抗体在系统性硬化症中的临床意义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系统性硬化症!!$!!! 是一种以微血管病变和免疫异常引起皮肤和内脏器官纤维化为特征的自身免疫性结缔组织病根据皮肤受累范围和程度可分为局限性硬皮病和弥漫性硬皮病两类纤维化是最主要的病理特征除皮肤受累外也可影响内脏器官如肺肾心消化道等目前肺纤维化和肺动脉高压已成为硬皮病死亡的主要原因抗 1 ) 抗体首先见于混合性结缔组织病. $ $!!!!( 中并且高滴度的抗 1 ) 抗体被认为是 ( 的诊断标志同时也见于其他风湿性疾病例如系统性红斑狼疮干燥综合征多发性肌炎和等国外有研究认为肺纤维化关节炎的发生与抗 1 ) 抗体相关国内目前只有少量相关的研究报道但都存在一定的研究限制而且患者存在地域种族差异因此不断优化研究方法提高数据质量对于探索我国部分医院患者抗 1 ) 抗体与临床症状内脏器官损害之间的关系具有重要意义从而帮助指导的诊断治疗及预后资料和方法研究人群患者资料来自于上海中西医结合医院河北以岭医院成都中医药大学附属医院和中南大学湘雅二医院等家医院收集患者人口学资料病程临床表现实验室指标皮肤硬化修订 1 评分以及内脏器官受累资料如肺间质病变肺动

3 复旦学报医学版年月脉高压食管扩张等作为临床相关性评估特征所有患者均符合年美国风湿病学会系统性硬化症分类标准抗体检测采用欧蒙印迹法试剂为抗核抗体谱试剂盒德国欧蒙医学实验诊断股份公司临床特征年龄性别疾病分型和病程雷诺现象发生时间或无雷诺现象的其他症状发生时间开始到纳入队列的时间评估皮肤 1 硬度积分肌肉关节累及包括手指手部挛缩手指手部肿胀关节疼痛肿胀肌肉酸痛实验室指标和内脏器官受累的检查由临床医师根据患者情况而定并未全部进行检查肺纤维化由胸部 ' 胸部 ( 或胸部高分辨率 ( 确定肺动脉高压由右心导管检测肺动脉平均压 # # 4) 下同肺动脉楔压 # 和肺血管阻力 $! 确定心包积液可结合 ' 检查或超声心动图确定食管扩张由胸片 ( 1( 消化道钡餐或胃镜确定统计学方法采用 ) 软件进行统计分析服从正态分布的连续型资料用. 表示两组间的均数比较采用两独立样本的检验率的比较用检验性别疾病分型年龄病程和药物服用情况糖皮质激素和免疫抑制剂均为的混杂因素故控制混杂因素时连续性变量采用多元线性回归分析二分类变量采用多因素 + #!$ 回归分析所有分析均为双侧检验置信水准 / 为差异有统计学意义结果一般人口学结果本研究共纳入例患者其中例为例为所有患者中有例为重叠综合征其中重叠类风湿性关节炎 1- 例重叠系统性红斑狼疮 +& 例重叠皮肌炎例重叠多发性肌炎 ) 例重叠干燥综合征例例患者中男例女例男女之比为平均年龄为岁中抗 1 ) 抗体的阳性患者为 ; 例和之间抗 1 ) 抗体的阳性率差异无统计学意义 / 抗 1 ) 抗体阳性者的平均发病年龄为岁明显低于抗 1 ) 抗体阴性者 / 但两组之间男女比值并无差异 / 在药物使用方面例患者中有例 ; 曾服用糖皮质激素例 ; 曾服用免疫抑制剂抗 6 * 抗体阳性组和阴性组 ++ 患者常见临床表现及皮肤硬化修订评分比较由表可见抗 1 ) 抗体阳性组患者手指点状凹陷症状发生率明显低于阴性组但关节肌肉累及症状发生率明显增高在控制潜在的混杂因素性别年龄病程疾病分型和药物服用情况的多因素分析中差异也同样有统计学意义 / 均表但的其他临床表现包括雷诺现象指端溃疡心肺等症状在两组之间发生率的差异无统计学意义 / 抗 1 ) 抗体阳性组患者皮肤硬化修订 1 评分低于阴性组差异无统计学意义 / 但在分层分析中病程在年以上的患者阳性组中皮肤硬度积分明显低于阴性组 / 在相关抗体方面抗 1 ) 抗体阳性组患者中 -(- 抗体检出率为 ; 明显低于阴性组抗 -0 抗体在阳性组的检出率分别为 ;; 和 ; 却显著高于阴性组差异均有统计学意义 / 阳性组的 -- 检出率 ; 低于阴性组但差异无统计学意义 / 表 6 * 阳性和 6 * 阴性 ++ 患者临床症状及相关抗体比较 ) ' $'"! $" ' ( 6 * "6 * ++ ".!; 1 )'"!$! 1 )' #$! / -# $!!! $ !! $ !"% -

4 丁月等抗 1 ) 抗体在系统性硬化症中的临床意义续表 # $" - # $""$#!! -...4!, $ $ -..4 #!$!!$ $ - % $!!$% $ $$! - *$$ $#% - %!$$#%$!! -!$!!$$ - )!! - &! "%#! - )$% " $! - )! ( $"" -(--$'$ "!! *$!---$'$$! 抗 6 * 抗体阳性组和阴性组 ++ 患者常见实验室指标比较在实验室检查方面阳性组患者白细胞计数血小板计数总胆固醇低密度胆固醇高密度胆固醇血糖及水平明显低于阴性组 / 但 *# 水平明显增高 / 阳性组患者白细胞降低高密度胆固醇降低降低发生率亦明显增高 / 但调整了混杂因素后只有白细胞计数血小板计数水平降低发生率和 *# 水平的差异有统计学意义 / 血沉 ' 反应蛋白 *# *#- 水平及血小板减少发生率在两组之间的差异均无统计学意义 / 表表 26 * 阳性与 6 * 阴性 ++ 患者实验室检查比较 ) '2'$$ $"! $" ' ( 6 * "6 * ++ " 1 )'"!$ 1 )' #$ /.!; 0$! ) $ $$! "! (%$ "! - (! (! '! '! ! #%! + +'! - +! +'! -.. & 1!% - 1)! #+ -!#+ -../!#+ - +!! !! *#!# *#!#+ - *#-!#+ - -$""

5 复旦学报医学版年月表 46 * 阳性与 6 * 阴性 ++ 患者临床症状多因素分析 ) '4$"" $"' ( 6 * "6 * ++ " 61 0 ;* / # $" "$#!!;!, $ $; 0$ + ) $ $$ #+ - +! ; - *# # ! $ * $! -$"" -,!$! # #!! $ "!! $ #! 多因素分层分析抗 6 * 抗体阳性组和阴性组 ++ 患者临床表现及实验室检查表 0 在疾病分型中无论是还是阳性组的白细胞计数水平均明显低于阴性组在中阳性组中的降低发生率和 *# 水平增高但手指点状凹陷症状发生率却降低 / 在性别分层中男性抗体阳性者的高密度胆固醇水平较阴性组降低而在女性中阳性者的手指点状凹陷症状活动后气促症状发生率和白细胞计数均降低但 *# 水平明显增高差异均有统计学意义 / 在发病年龄分层中岁之前发病的患者抗 1 ) 抗体阳性者的手指点状凹陷症状发生率降低但降低血沉升高发生率和 *# 水平明显增高 / 岁之后发病的患者阳性组中的降低发生率增高但在岁年龄段发病的患者消化系统累及的发生率却明显降低 / 在病程分层中病程在年以内的患者抗 1 ) 抗体阳性组中降低发生率高于阴性组病程在年以上的阳性者皮肤硬度积分明显低于阴性者 / 表 06 * 阳性与 6 * 阴性 ++ 患者临床症状多因素分层分析 ) '0$"' ( 6 * "6 * ++ " " $! $""!! $ ".!; 1 )'"!$ 1 )' #$ 61 0 ;* / 0$ + - # $""$#!! - 0$ + - +! - *# #+ - # $""$#!! - % $! $% $ $$! - 0$ + - +! - *# #+ - +'+ - -# $!!! $ # $""$#!! - #%! & 1 - +! - *# #+ -

6 丁月等抗 1 ) 抗体在系统性硬化症中的临床意义续表 0$ + -./07 #!$!!$ $ - +! - +! -!! $ #+ - +! - +! - +! $""! # #!! $ #!! #!! $ "!! $ #!! #!! $ "!! $ #!! # #!! $ " #! 抗 6 * 抗体阳性和 &)& 阳性 ++ 患者的临床症状及实验室指标比较由表可见与 -(- 阳性患者相比抗 1 ) 抗体阳性组手指点状凹陷症状 1 白细胞计数血小板计数总胆固醇水平和低密度胆固醇水平均显著降低而降低发生率显著高于 -(- 阳性组 / 表 76 * 阳性与 &)& 阳性 ++ 患者临床症状和实验室指标的多因素分析 ) '7$"" '$$ $"' ( 6 * "&)&"++ ".!; 1 )'"!$ -(-'"!$ 61 0 ;* / -# $!!! $ /7!! $ /98 # $""$#!! - 1-0$ + - ) $ $$ + - ( '+ - +! - -$"" 讨论抗 1 ) 抗体最早见于混合性结缔组织病患者中其抗原属于可提取核抗原组成之一国外研究发现抗 1 ) 抗体在混合性结缔组织病中阳性率高达 ; 以上但在中的阳性率仅约为 ; ;; 本研究结果显示患者中抗 1 ) 抗体的阳性率为 ; 明显高于国外文献所报道的阳性率而与国内报道的 ; 阳性率十分接近提示差异可能与种族有关 5!4 等研究发现抗 1 ) 抗体阳性患者普遍皮肤硬化程度较低手指肿胀关节累及和食道功能障碍的发生率较高 $ 等发现肌肉肿胀症状常出现在抗 1 ) 抗体阳性患者中! 等收集了名丹麦硬皮病患者临床数据发现抗 1 ) 抗体阳性患者容易患关节炎和皮肌炎并且平均发病年龄普遍较小但很少发生钙质沉着现象在本研究中抗 1 ) 抗体阳性的患者中关节肌肉累及现象的发生率高达 ; 明显高于阴性组且发病年龄早于抗体阴性者但手指点状凹陷症状的发生率却显著降低在女性中抗 1 ) 抗体阳性患者不易发生活动后气促症状而在岁之间发病的抗 1 ) 抗体阳性患者不易患有消化道累及的症状虽然皮肤硬度积分在患者抗 1 ) 抗体阳性组与阴性组之间无差异但在病程为年以上的患者中阳性者的皮肤硬度积分明显低于阴

7 复旦学报医学版年月性者差异有统计学意义但肺纤维化食管扩张肺动脉高压及心包积液症状的发生率在抗 1 ) 抗体阳性组与阴性组之间差异无统计学意义在实验室指标方面在我们排除了性别年龄病程疾病分型及药物糖皮质激素和免疫抑制剂混杂后发现抗 1 ) 抗体阳性组中的水平白细胞和血小板计数均降低但 *# 水平明显增高有文献报道在 +& 患者中也发现有类似现象除上述发现外在分层分析中排除了一系列混杂因素后尤其是排除了糖皮质激素和免疫抑制剂对脂类代谢的影响之后我们发现男性患者抗 1 ) 抗体阳性组的高密度胆固醇水平明显低于阴性组提示应密切关注此类患者心血管疾病的发生我们还发现抗 1 ) 阳性组患者下降的机率明显大于阴性组此外在本研究中我们还同时对其他几种自身抗体进行了检测发现抗 - 抗体抗 0 抗体和抗抗体在阳性组中的检出率明显高于阴性组这与国外文献报道一致这也说明这种抗体存在一定的聚集性同时自身抗体在与抗原结合发生特异性免疫反应的过程中激活了补体与上述相反 -(- 在抗 1 ) 抗体阴性组中的检出率明显高于阳性组刘润荣等认为这可能与两种抗体的产生机制不同有关因为国外有研究显示抗 1 ) 抗体的产生与人类白细胞抗原 +-' 1 1 有关而 -(- 则与 +-' 1080 有关但 -- 抗体在两组中的检出率无明显差异在系统性硬化症中抗 ' 抗体 -(- 是国际上公认的危险性抗体 -(- 阳性的患者易发生雷诺现象肺纤维化且易导致非常高的皮肤硬度积分在本研究中我们对抗 1 ) 抗体阳性组和 -(- 阳性组患者在临床症状和实验室指标方面进行了比较结果显示抗 1 ) 抗体阳性患者手指点状凹陷症状 1 白细胞计数血小板计数总胆固醇水平和低密度胆固醇水平均显著低于 -(- 阳性患者而降低发生率却高于 -(- 阳性组患者提示抗 1 ) 抗体在系统性硬化症中的危险程度如手部症状皮肤硬化程度血液系统及脂类代谢要低于 -(- 但在补体消耗上要多于 -(- 本研究所用样本及信息源于临床多中心合作患者所在地区涵盖上海市江苏省河北省四川省湖南省等多个省市避免了单一机构可能存在的局限性所得结论有较广泛的意义并且所得结论调整了临床医师一致认为的混杂因素但需要指出的是由于不同医师的治疗方式不同不能获得所有患者的实验室检查及其他相关检查结果另外本研究属于横断面调查所以不能获得患者最高的皮肤硬度积分且存在着很明显的种族差异因此未来可以建立大型前瞻性临床与基因数据库从而获得质量更高的中国患者资料抗 1 ) 抗体是中国患者的常见自身抗体与 -(--0 抗体联合检测有助于提高的诊断 1 ) 抗体阳性的患者应密切关注关节肌肉累及和血液系统的变化男性患者应注意高密度胆固醇水平的变化抗 1 ) 抗体阳性的患者严重程度不如 -(- 阳性的患者此类患者不易患有手指点状凹陷症状女性患者不易发生活动后气促岁发病的患者不易累及消化道参考文献 % %$ )$,$"! $ (%!!$!!! "$ $! $%"!$!! #$ $'$ "!! *! 1 ('$ &" % "$ $!# (-%#!$%!! $%!!$!!!-!!('$ #)0 1 % -$'$' 1 )$!-$ $! *% : 5:/!$ $ $#!"$ $' 1 ) $! "$ $! $%!!$!!!!%. $! (++$! 0 $'" $ $!!#!!$'!!4$% 4!! "$ $! $%!!$!!! ('$ $ $ $% - 1%$! -!!$ #!$ (% " $ $ $ ) $ $%!!$!!$!!!! - ' ('$ %" *. $ $!!!! ' "" $!$ $ %$!!!!!$ $%!"$ $.$ $ $# & -- 1 " 下转第 /7 页

女中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科神经系统疾病临床研究女中西七 111 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科脾胃病临床研究女中医七 11 第一临床医学院 ( 江

女中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科神经系统疾病临床研究女中西七 111 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科脾胃病临床研究女中医七 11 第一临床医学院 ( 江 2011 级七年制专业选择 5+3 培养模式学生录取结果学号性别班级录取医院录取专业录取专业名称录取方向名称 032011142 女中西七 111 南京市中医院 105701 中医内科 039011115 女中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科肿瘤临床研究 032011108 女中西七 111 江苏省省中西医结合医院 105709 中西医结合临床