第 9 期梁活, 等 : 脚桥核与帕金森病关系研究进展 861 元内的线粒体蛋白表达上调表明 PPN 内的局部抑制神经递质升高, 提示 PPN 中重要的神经元亚群的活动不平衡 [6] 存在甘氨酸和 GABA 能缺陷的转基因小鼠快速眼动 (rapideyemovement,rem) 睡眠期无肌肉弛缓,

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1 860 第 34 卷第 9 期 2017 年 9 月新乡医学院学报 JournalofXinxiangMedicalUniversity Vol.34 No.9 Sep.2017 欁欁本文引用 : 梁活, 全雪梅. 脚桥核与帕金森病关系研究进展 [J]. 新乡医学院学报,2017,34(9): DOI: / xxyxyxb 脚桥核与帕金森病关系研究进展欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁综述梁活, 全雪梅 ( 广西壮族自治区江滨医院, 广西南宁 ) 摘要 : 脚桥核作为中脑运动区及网状激活系统的重要组成部分, 与基底神经节等多个部位有密切的纤维联系脚桥核与帕金森病 (PD) 患者的步态和姿势调节以及感觉认知和情感信息整合睡眠调节有关, 在 PD 的发病中起着重要作用脚桥核深部脑刺激对 PD 的运动与非运动症状均有一定疗效, 但具体机制尚不明确为了更好地了解脚桥核在帕金森病的发病及治疗中的作用, 本文就脚桥核解剖学电生理特性及在 PD 中的病理变化以及脚桥核与 PD 患者认知障碍睡眠障碍运动障碍和 PD 深部脑刺激治疗的关系进行综述关键词 : 脚桥核 ; 帕金森病 ; 深部脑刺激中图分类号 :R742.5 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) 帕金森病 (Parkinson sdisease,pd) 是中老年人常见的以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征的神经系统退行性疾病, 其除静止性震颤肌强直运动迟缓和姿势平衡障碍等 4 大典型症状外, 还包括冻结步态 (freezingofgait,fog) 慌张步态等运动症状及感觉障碍睡眠障碍和认知障碍等非运动症状脚桥核 (pedunculopontinenu cleus,ppn) 作为中脑运动区 (mesencephaliclocomo torregion,mlr) 及网状激活系统 (reticularactivating system,ras) 的重要组成部分, 与脑内基底神经节丘脑小脑 [1] [2] 前庭系统及脊髓等多个部位有投射关系, 尤其是与基底神经节有着密切的纤维联系 PPN 与步态和姿势的调节有关 [3], 并整合感觉认知和情感信息 [4], 控制注意学习记忆及警觉等认知过程和调节睡眠觉醒过渡近年来研究提示, PPN 深部脑刺激 (deepbrainstimulation,dbs) 为缓解 PD 患者的临床症状提供了有效的治疗措施, 不但能改善多巴胺治疗效果不佳的姿势异常及步态障碍 (posturalinstabilitygaitdificulty,pigd) 等轴性症状 [5], 而且还能改善部分非运动症状为了更好地理解 PPN 在 PD 发病及治疗中的作用, 本文将有关研究进展综述如下 1 PPN 的解剖学特征及在 PD 中的病理变化 PPN 位于中脑被盖下半腹外侧部, 包含位于核团尾部主要以胆碱能神经元为主的致密亚核和具有 DOI: /xxyxyxb 收稿日期 : 作者简介 : 梁活 (1975-), 男, 广西桂平人, 硕士, 主治医师, 主要从事帕金森病的基础与临床研究混合的神经递质分布的弥散亚核 PPN 主要包含胆碱能神经元 γ 氨基丁酸 (gammaaminobutyricacid, GABA) 能谷氨酸能和甘氨酸能神经元 [6] 晚期 PD 患者 PPN 神经元发生显著变性, 且神经元变性程度与 PD 症状严重程度相关 [7] 越来越多的证据表明,PD 患者的姿势不稳及步态障碍不仅是因为黑质纹状体多巴胺能神经变性缺失, 而 PPN 的胆碱能神经在控制步态和姿势中也起着重要作用, 胆碱能神经元变性与 PD 患者步态及平衡障碍密切相关 [8] 在 PD 早期即发生胆碱能投射系统的退化 [9 10] PD 的病理学研究结果显示, PPN 胆碱能神经元的显著变性缺失与 PD 患者病情严重程度呈正相关 [11] 正电子发射计算机断层显像 (positronemisioncomputedtomography,pet) 显示, 发生跌倒的 PD 患者与非跌倒患者相比,PPN 投射到丘脑的胆碱能神经明显减少, 而 2 组患者的黑质纹状体多巴胺能去神经支配程度无差异 [10], 尸检病理结果也证实了这些发现 [8] 用乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐治疗可以减少经常跌倒的 PD 患者的跌倒次数 [12] 而最近的研究证实,PPN 胆碱能神 [13] 经投射到中脑多巴胺神经元及纹状体, 调节多巴胺能神经元及纹状体系统的活性 [14],PPN 胆碱能和非胆碱能神经元相互作用促进 PPN 对行为和皮层状态的调节 [15] 病理检查结果显示,PD 患者的 PPN 中 GABA 能甘氨酸能和胆碱能神经元显著变性缺失, 残存的神经元萎缩 [6] 在残存的神经元中,GABA 能和甘氨酸能神经元中线粒体蛋白显著上调, 而胆碱能神经元线粒体蛋白明显下调,GABA 和甘氨酸能神经

2 第 9 期梁活, 等 : 脚桥核与帕金森病关系研究进展 861 元内的线粒体蛋白表达上调表明 PPN 内的局部抑制神经递质升高, 提示 PPN 中重要的神经元亚群的活动不平衡 [6] 存在甘氨酸和 GABA 能缺陷的转基因小鼠快速眼动 (rapideyemovement,rem) 睡眠期无肌肉弛缓, 并伴有 REM 睡眠行为障碍 (REM sleepbehaviordisorder,rbd) 类似的症状, 提示甘氨酸和 GABA 能神经参与 REM 肌张力调节, 而甘氨酸 /GABA 能神经元功能障碍可能与 RBD 的发生相关 [16] 2 PPN 的电生理特性在 PD 患者的 PPN 中记录到振荡性变化的局部场电位, 可分为 θ(4~7hz) α(8~13hz) β(14~ 30Hz) γ(>30hz)4 个频段, 各相邻频段之间没有严格界限在 PPN 头端主要为 β 振荡, 而 α 振荡主要出现在 PPN 尾端 α 振荡电活动促进运动, 与步态相关 [17], 而出现 β 振荡电活动表现为运动不能 [3,17] 在假想步态期间,PPN 的中间及背侧 α 和 β 波段振荡电活动增加, 显示了任务相关 PPN 电活动存在着空间特异性 [18] [3] FRAIX 等在 PD 患者的 PPN 中记录到 γ 振荡电活动, 服用左旋多巴后,α 波段振荡电活动增加,β 和 γ 波段振荡电活动减少, 患者的 FOG 改善, 推测 PD 患者的 FOG 可能与低频和高频之间的不平衡有关 [3] 左旋多巴可抑制 PD 大鼠 PPN 中的 β 活性, 但不能在临床上缓解 PD 的轴性症状因此,β 振荡可能不是轴性症状的主要原因 [19] PPN 中的 β 振荡电活动可能来自丘脑底核 (subthalamicnucleus,stn),stn 是 PD 中异常 β 振荡的潜在来源 [19] PPN 作为 RAS 的组成部分, 在清醒状态下和 REM 睡眠期间 PPN 神经元产生 β/ γ 振荡电活动, 但在慢波睡眠期间不发生 [20] PPN 产生 γ 振荡电活动可能与其参与唤醒和前意识过程有关 [21 22] PPN 已成为 DBS 治疗 PD 的新靶点, 但其具体机制尚不明确, 电生理学研究对阐明其机制具有重要作用 PPN 细胞的 β/γ 振荡由高阈值电压依赖性 N 型和 P/Q 型钙通道介导产生, 存在 40~60Hz 最大膜振荡电活动的平台期 [23], 也就是说, 这些钙通道的存在决定了这些细胞的最大振荡频率 PPN 细胞存在振荡频率平台期解释了为什么大部分临床研究显示低频 (10~25Hz) 较高频 (>60Hz)DBS 对 PD 患者的症状改善更明显 [24], 因为 DBS>60Hz 的频率作用于 PPN 时, 通过去极化阻断使 PPN 的神经元失活 3 PPN 与 PD 认知功能障碍认知障碍是 PD 患者比较常见的非运动症状, 而且认知障碍会影响 PD 患者的运动功能姿势与步态的控制不仅是自动化过程, 同时依赖于多个认知领域 ( 包括执行功能注意力视觉空间能力及记忆能力 ) 的参与越来越多的证据表明, 认知在步态控制和预防跌倒中起着关键作用 [25] PPN 病变会干扰注意力执行功能和工作记忆等认知功能, 而临床研究发现,PPN DBS 能激活前额内侧皮质, 改善 PD 患者的注意力和认知功能 [26] FOG 患者的 PPN 结构连接减少, 导致患者的注意控制能力更差, 而 FOG 与步行过程中的注意控制能力差密切相关 [27] 有研究表明,PPN DBS 可以改善 PD 患者的执行功能 [28] 延迟回忆和言语流畅性 [26] CERA [29] VOLO 等通过一系列认知测试也证实, 双侧 PPN 低频刺激能改善 PD 患者的延迟回忆和执行功能, 同时 PET 显示双侧前额区以及左侧纹状体右侧岛叶和颞上回的葡萄糖利用率增加, 说明 PPN DBS 能改善皮质功能, 这可能是 PPN DBS 能改善认知功能的潜在机制 4 PPN 与 PD 睡眠障碍 PD 患者常出现睡眠障碍相关症状, 包括白天嗜睡夜间觉醒和 RBD PPN 在调节睡眠状态中起关键作用, 最近的研究表明, 由 Ca 2+ / 钙调蛋白依赖的蛋白激酶 I(calcium/calmodulin dependentprotein kinase I,CaMKI) 介导清醒途径, 而环腺苷酸 / 蛋白激酶 A 信号通路介导 REM 睡眠途径,PPN 中的 CaMKI 调节觉醒的启动和维持 [30] 失眠患者常表现为夜间过度觉醒 [31], 而唑吡坦通过下调 CaMKI 改善失眠患者的睡眠 [32] 动物研究显示, RBD 由 GABA 及甘氨酸缺乏引起 [16], 临床上调节 GABA 功能的药物如氯硝西泮和褪黑激素减轻 PD 患者的 RBD 也支持了该观点此外,KRENZER [33] 等研究表明, 小鼠脑干甘氨酸能神经调节 REM 睡眠, 由甘氨酸介导的突触后抑制在 REM 睡眠阶段抑制运动神经元放电, 使 REM 睡眠期间出现肌肉麻痹 RBD 是 PD 中常见的特征性症状, 结合晚期 PD 患者 PPN 中 GABA 及甘氨酸能神经元密度降低, 推测 RBD 至少部分源于 PPN 中 GABA 及甘氨酸能神经元的丧失 5 PPN 与 PD 运动障碍 PPN 作为 MLR 的重要组成部分, 与皮层运动区

3 862 新乡医学院学报 htp:// 年第 34 卷直接连接控制步态和姿势 [34 35], 对于步态启动维持及姿势控制非常重要,PPN 的损伤可诱发步态和 [8] 姿势障碍 KARACHI 等使用特异性神经毒损害 PPN 神经元而不损害黑质纹状体多巴胺能神经元, 结果导致猴子步态和姿势障碍 PPN 在步态及姿势控制中的具体机制尚不清楚研究发现,PD 患者 PPN 中的神经元网络同步放电, 其活动锁定在 α 振荡 [36] PPN 中的神经元通过动态改变神经元网络同步活动和减少 α 锁相来响应肢体的实际运动和假想步态在运动规划和实际运动期间存在不同的神经元网络同步被激活,PD 患者步态启动的障碍可能是由于 PPN 中的神经网络活动中断导致 [36] PD 患者基底神经节区 ( 特别是黑质网状部 ) 通过 GABA 增加对 PPN 胆碱能神经抑制, 降低 PPN 中胆碱能神经元的活性, 同时,PD 患者的 PPN 胆碱能神经元变性缺失, 使 PPN 中胆碱能神经功能受损而下行的 PPN 脑桥网状结构胆碱能投射的损伤降低肌张力调节能力, 上行的 PPN 丘脑胆碱能投射的损伤干扰姿势控制感觉信号的整合, 二者均会引起步态姿势障碍, 考虑 PPN 神经网络的破坏导致 PD 患者步态姿势障碍 [35] FOG 是 PD 患者中常见且致残的步态障碍, 伴 FOG 患者增加跌倒风险及产生焦虑抑郁等心理问题, 严重影响患者的生活质量和社会功能 FOG 的发病机制尚不明确, 目前研究认为,FOG 与脑内 PPN 功能连接网络异常和相关的皮质下结构的微结构异常变化密切相关 [37 38] [37] WANG 等研究显示, PD 伴 FOG 患者表现出异常的 PPN 功能连接, 主要在皮质脑桥小脑通路以及右侧颞区 ( 右颞中回和 [38] 颞下回 ) YOUN 等应用弥散张量成像分析显示,FOG 患者与 PPN 连接的皮层下结构 ( 如基底节丘脑和小脑 ) 的平均扩散率 (meandifusivity,md) 改变, 双侧 PPN 的各向异性分数 (fractionalanisotropy, FA) 减少和 MD 增加在相关分析中, 右侧 PPN 的 FA 值减低与 FOG 的严重程度呈中度正相关, 显示 PPN 和相关的皮质下结构的微结构异常变化与 FOG 密切相关 6 PPN 与 PD 深部脑刺激治疗近年来临床研究证明,PPN DBS 对 PIGD 等轴性症状有明显疗效 [5], 而且还能改善 PD 患者的一些非运动症状 [24,39 40] PPN DBS 改善 PD 患者的反应时间注意力 [39] 焦虑步态困难和日间嗜睡 [24] 另外,PPN DBS 还改善 PD 患者开和关期的姿势不稳和运动障碍 [40] PPN DBS 的具体作用机制尚未阐明, 推测可能与连接 PPN 和丘脑并涉及警觉和睡眠觉醒周期的胆碱能神经作用有关 PPN 低频电刺激可改善步态障碍及轻度逆转损伤大鼠的丘脑腹外侧核中的乙酰胆碱 (acetylcholine,ach) 水平, 提示步态改善可能是由于 PPN 丘脑腹外侧核通路 ACH 水平的重新平衡介导 [41] 研究显示, 对晚期 PD 患者进行单侧 PPN DBS, 导致控制平衡和运动的皮层和皮质下区域 ( 包括 PPN/MLR 区域和大脑小脑丘脑皮质循环通路内的结构 ) 的神经元活动显著变化, 丘脑小脑中脑 ( 包括 MLR) 及大脑感觉运动皮层区的血流量增加 [42], 考虑 PPN DBS 可能诱导与控制下肢自主运动相关的神经网络功能发生显著变化而 [43] WEISS 等注意到在 STN DBS 期间假想步态的改善与包括 PPN 在内的局部脑血流量增加相关, 提示 STN DBS 可能通过调节 PPN 活性而改善 PD 患者的步态 PPN 不但调节皮层唤醒以及姿势和运动, 还接受感觉输入姿势控制部分依赖于视觉本体感觉和前庭系统的感觉信息的整合相关感觉信息的整合障碍影响 PD 患者的姿势控制 [44] PPN 可能是各种感觉运动信号整合的部位 [18,45] PD 患者的姿势感觉信息整合由 PPN 丘脑通路调节,PPN 丘脑胆碱能受损与 PD 患者的姿势控制障碍相关 [46] PPN DBS 通过降低前庭感觉阈值, 改善感觉反馈, 从而改善 PD 患者的姿势平衡 [47] 从生理学的角度来看, PPN DBS 通过改善 PD 患者的预期性姿势调整和双支撑相持续时间, 改善患者的姿势平衡 [48] PPN 的低频刺激改善 PD 患者的注意加工, 从而改善了固有警觉, 使患者的注意力增强 [39], 而注意力增强可以克服步态障碍 [8] 改善注意力可能是 PPN DBS 改善 PD 患者姿势和步态的可能机制之一 PPN 低频双侧联合药物或其他靶点刺激对改善 PD 患者的临床症状效果更明显 WELTER [48] 等研究表明,PPN DBS 和左旋多巴的联合治疗显著降低了 PD 患者的步态冻结及跌倒频率, 使生活质量得到显著改善一项双盲对照研究表明, 刺激 PD 患者的 PPN 尾部区域可改善冻结步态, 且双侧 PPN 刺激比单侧刺激更有效 [49] 与 60~80Hz 相比,10~25HzPPN 刺激改善患者的焦虑步态困难和日间嗜睡 [24] 孤立的 PPN 或内侧苍白球刺激对步态启动和 FOG 有轻微的改善, 但联合刺激这 2 个靶点对改善步态启动和 FOG 具有显著的疗效 [50]

4 第 9 期梁活, 等 : 脚桥核与帕金森病关系研究进展 863 PPN DBS 虽然改善了 PD 患者的轴性症状, 但长期疗效有待证实, 其负面效应也需衡量 ME [51] STRE 等研究表明, 与基线相比, 治疗 2a 后有 62.5% 的 PD 患者冻结步态显著改善, 但 4a 后冻结 [52] 步态没有显著变化 PINTO 等发现,PPN DBS 后出现与最大发声时间口腔轮替运动和言语清晰度有关的语言障碍这些研究提醒临床医师在行 PPN DBS 手术前必须对各种可能结果予以充分考虑, 全面分析 DBS 所涉及的临床和手术因素, 研究并优化 PPN DBS 治疗方案 7 结语 PPN 作为 MLR 及 RAS 的重要组成部分, 对于步态启动维持及姿势控制非常重要, 并整合及控制感觉情感认知过程和调节睡眠觉醒过渡, 在 PD 发病中起着重要作用 PPN 作为 PD 患者 DBS 治疗的一个新靶点, 对 PD 患者的运动与非运动症状均有一定疗效但 PPN DBS 的具体机制尚不清楚, 且疗效存在个体差异, 对治疗起决定作用的参数至今无统一标准, 研究结果也存在相互矛盾, 给临床工作带来了一定的困惑因此, 未来需要进一步的研究探索更科学合理的刺激方法, 优化治疗方案, 并需要进行更长时间随访研究, 以明确 PPN DBS 的长期疗效, 为 PD 治疗提供更有效的方法参考文献 : [1] VITALEF,MATTEIC,CAPOZZOA,etal.Cholinergicexcitation fromthepedunculopontinetegmentalnucleustothedentatenucle usintherat[j].neuroscience,2016,317: [2] ARAVAMUTHANBR,ANGELAKIDE.Vestibularresponsesin themacaquepedunculopontinenucleusandcentralmesencephalic reticularformation[j].neuroscience,2012,223: [3] FRAIXV,BASTINJ,DAVIDO,etal.Pedunculopontinenucleus areaoscilationsduringstance,steppingandfreezinginparkinson s disease[j].plosone,2013,8(12):e [4] SEBILLESB,BELAIDH,PHILIPPEAC,etal.Anatomicalevi denceforfunctionaldiversityinthemesencephaliclocomotorre gionofprimates[j].neuroimage,2017,147: [5] COLLOMB CLERCA,WELTERML.Efectsofdeepbrainstimu lationonbalanceandgaitinpatientswithparkinson sdisease:a systematicneurophysiologicalreview[j].neurophysiolclin,2015, 45(4/5): [6] PIENAARIS,ELSONJL,RACCAC,etal.Mitochondrialabnor malityasociateswithtype specificneuronallosandcelmorphol ogychangesinthepedunculopontinenucleusinparkinson sdis ease[j].amjpathol,2013,183(6): [7] ZWEIGRM,JANKELW R,HEDREENJC,etal.Thepeduncu lopontinenucleusinparkinson sdisease[j].annneurol,1989,26 (1): [8] KARACHIC,GRABLID,BERNARDFA,etal.Cholinergicmes encephalicneuronsareinvolvedingaitandposturaldisordersin Parkinson sdisease[j].jclininvest,2010,120(8): [9] BOHNENNI,ALBINRL.ThecholinergicsystemandParkinson s disease[j].behavbrainres,2011,221(2): [10] BOHNENNI,MULLERM L,KOTAGALV,etal.Heterogeneity ofcholinergicdenervationinparkinson sdiseasewithoutdementia [J].JCerebBloodFlowMetab,2012,32(8): [11] RINNEJO,MASY,LEEMS,etal.Losofcholinergicneurons inthepedunculopontinenucleusinparkinson sdiseaseisrelated todisabilityofthepatients[j].parkinsonismrelatdisord,2008, 14(7): [12] CHUNGKA,LOBBBM,NUTTJG,etal.Efectsofacentral cholinesteraseinhibitoronreducingfalsinparkinson sdisease [J].Neurology,2010,75(14): [13] DAUTAND,SOUZAAS,HUERTA OCAMPOI,etal.Segrega tedcholinergictransmisionmodulatesdopamineneuronsintegrat edindistinctfunctionalcircuits[j].natneurosci,2016,19(8): [14] DAUTAND,HACIOGLUBAYH,BOLAM JP,etal.Extrin sicsourcesofcholinergicinnervationofthestriatalcomplex:a whole brainmappinganalysis[j].frontneuroanat,2016,10:1. [15] PETZOLDA,VALENCIAM,PALB,etal.Decodingbrainstate transitionsinthepedunculopontinenucleus:cooperativephasic andtonicmechanisms[j].frontneuralcircuits,2015,9:68. [16] BROOKSPL,PEEVERJH.ImpairedGABAandglycinetrans misiontriggerscardinalfeaturesofrapideyemovementsleepbe haviordisorderinmice[j].jneurosci,2011,31(19): [17] THEVATHASANW,POGOSYANA,HYAMJA,etal.Alphaos cilationsinthepedunculopontinenucleuscorelatewithgaitper formanceinparkinsonism[j].brain,2012,135(pt1): [18] LAUB,WELTERM L,BELAIDH,etal.Theintegrativeroleof thepedunculopontinenucleusinhumangait[j].brain,2015, 138(Pt5): [19] LIM,ZHOUM,WENP,etal.Thenetworkofcausalinteractions forbetaoscilationsinthepedunculopontinenucleus,primarymo torcortex,andsubthalamicnucleusofwalkingparkinsonianrats [J].ExpNeurol,2016,282: [20] BOUCETTAS,CISSEY,MAINVILLEL,etal.Dischargeprofiles acrosthesleep wakingcycleofidentifiedcholinergic,gabaer gic,andglutamatergicneuronsinthepontomesencephalictegmen tumoftherat[j].jneurosci,2014,34(13): [21] GARCIA RILLE,KEZUNOVICN,D ONOFRIOS,etal.Gamma bandactivityintheras intracelularmechanisms[j].expbrain Res,2014,232(5): [22] URBANOFJ,D ONOFRIOSM,LUSTERBR,etal.Peduncu lopontinenucleusgammabandactivity preconsciousawarenes, waking,andremsleep[j].frontneurol,2014,5:210. [23] KEZUNOVICN,URBANOFJ,SIMONC,etal.Mechanismbe hindgammabandactivityinthepedunculopontinenucleus[j]. EurJNeurosci,2011,34(3):

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