第六讲遗传病和人类基因组计划

Size: px

Start display at page:

Download "第六讲遗传病和人类基因组计划"

贞宦
7 years ago
Views:

1 生命科学导论第六讲遗传病和人类基因组计划上海交通大学生命科学与技术学院 College of Life Science and Biotechnology Shanghai Jiao Tong University

2 第六讲遗传病和人类基因组计划一遗传病的特征与分类二遗传病的诊断与治疗三人类基因组计划 (HGP)

3 一遗传病的特征与分类 ( 本节见参考书第页 ) 1 第一例遗传病的发现 1902 年英国医生加洛特 (A.Garrod) 从家族病史, 发现并研究了第一例遗传病尿黑酸症, 并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律, 由单个隐性基因控制

4 尤其难得是, 加洛特预测, 尿黑酸病病人缺乏一种酶, 而正常人有, 加洛特把这种症状称为先天性代谢差错后来的研究证明加洛特的预见是对的

5 苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病尿黑酸病白化病苯丙酮尿症

6 加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现当时, 对遗传病的认识是 : 由于某个基因的缺失突变或异常, 导致一定病症的出现可以遗传给下一代子女这类病的遗传遵循孟德尔规律

7 2 遗传病的类型和特征迄今已记录的遗传病有 3000 多种, 找到了 200 多个与遗传病有关的基因根据基因的位置与病症, 把遗传病分为三类 :

8 类型基因在常染色体 ( 隐性 ) 特征只有在父母均携带缺陷基因情况下, 子女才可能表现病症基因在常染色体 ( 显性 ) 父母一方有病症, 子女出现病症的概率为 50% 病例苯丙酮尿症 (PKU) 亨廷顿氏病家纤维性囊泡化 (CF) 族性高胆固镰刀状贫血症醇血症基因在 X- 染色体母 / 女常常是缺陷基因携带者病症更多出现在儿子身上血友病红绿色盲肌营养不良症

9 苯丙酮尿症 (PKU) 亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症但是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症因为脑发育受阻, 严重脑力呆滞, 智商 0-50

10 苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病尿黑酸病白化病苯丙酮尿症

11 白化病 ( 常染色体隐性 ) 是苯丙氨酸代谢途径中又一种遗传病也是常染色体隐性遗传

12 苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病尿黑酸病白化病苯丙酮尿症

13 白化病

14 白化病鳄鱼

15 镰刀状贫血症 ( 常染色体隐性 ) 由于红血球不正常带来严重后果问题在于血红蛋白 β- 链一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基

16 正常红血球镰刀状红血球

17 一个基因缺陷会导致多种症状

18 镰刀状贫血病的分子机理血红蛋白 β- 链上谷氨酸变成缬氨酸

19 有意思的是在非洲大陆某些地区镰刀状贫血症发病率高, 携带者也多这些地区恰恰又是一种恶性疟疾流行地区分析表明, 镰刀状贫血症缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾有抗性

20 恶性疟疾流行地区镰刀状贫血病基因高频地区

21 常染色体显性遗传病裂手裂足 ( 龙虾爪手 ) 多指短指软骨发育不全

23 短指畸形 (b) (a) (a) 为正常的手指 ;(b) 为短指

24 亨廷顿氏病 ( 常染色体显性 ) 是一种神经症状疾病, 患者出现不由自主动作, 渐渐记忆丧失, 行为失常, 直至行动失控致死 Nancy Wexler 领导的研究组在委内瑞拉西北一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究

25 Nancy Wexler 是美国遗传病基金会负责人, 热心推动亨廷顿氏病的研究

26 家族谱系图 : 最大家族谱系包含 1 万个成员一对老人有 14 个儿女,68 个子孙

27 最终找到缺陷基因位于 4 号染色体此基因包含一段 CAG 重复序列, 相当于谷氨酸重复序列正常基因含个 CAG 拷贝, 病人含 40 以上甚至 100 个拷贝亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传病

28 常染色体显性基因遗传病的家族遗传特征

29 家族性高胆固醇血症 ( 常染色体不完全显性 ) 这种病的患者身体内, 编码低密度脂蛋白 ( LDL ) 受体的基因突变 LDL 受体分布在细胞表面, 功能是把血流中的 LDL 吸收到细胞中来 LDL 受体蛋白失去功能, 便形成高胆固醇血症, 进一步造成动脉粥样硬化

30 家族性高胆固醇血症基因型纯合子, 可正常地产生 LDL 受体杂合子表现型纯合子, 细胞表面不能产生 LDL 受体正常人轻度病症严重病症

31 动脉粥样硬化血管 ( 无法将血液中的 LDL 吸收回细胞 ) 正常血管

32 LDL 受体基因在 19 号染色体上但属不完全显性 CC 纯合子在初生婴儿中占 1/10 6, 在很小年纪就得心脏病 Cc 杂合子孩子在初生婴儿中占 1/500, 在 30 岁左右出现心脏病症状这是人类遗传病中最常见最严重的一种

33 X- 染色体连锁的遗传病

34 血友病患者表现为血凝过程受阻, 常常在有伤口时, 出血不止血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应涉及十个左右凝血因子其中凝血因子 Ⅷ 和 Ⅸ 位于 Ⅹ- 染色体上血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变, 所以血友病是基因位于 X- 染色体的隐性基因遗传病

35 血管损伤血凝过程级联反应凝血酶原纤维蛋白原凝血素 ( 血 ) 纤维蛋白

36 血友病家族的一个著名的例子是英国维多利亚女王 ( ) 家族维多利亚女王身上的血友病缺陷基因使凝血因子 Ⅸ 失活通过皇族通婚, 传递到普鲁士皇室, 西班牙王室和俄罗斯王室

37 英国维多利亚女王及其家族 Beatrice To Spanish Alix To Russia Victoria Irene To Prussian

38 维多利亚女王家族谱系英国王室普鲁士皇室俄罗斯皇室西班牙皇室

39 末代沙皇尼古拉二世家庭

40 把上面讲的三种遗传病再一起回顾一下

41 常染色体显性 AA Aa aa Aa Aa 常染色体隐性 X- 染色体隐性 XY Xx

42 X- 连锁显性遗传抗维生素 D 佝偻病 (Vitamin D resistant rickets) (1) 患者女性多于男性 ; (2) 每代都有患者 ; (3) 男性患者的女儿都为患者 ; (4) 女性患者的子女患病的机会为 1/2

43 Vitamine D- rickets (Hypophosphatemia) 抗维生素 D 佝偻病

44 Y- 连锁遗传毛耳 (hairy ears)

46 3 遗传病对人类健康的影响到底有多大? (1) 单基因遗传病的患者在人群中比例不高以上所说的遗传病都属于单基因遗传病即病因明确地在于一对基因的突变或缺陷单基因遗传病的发病率较低, 几百分之一至几万分之一

47 此外, 遗传病还有两个类型 : 染色体病由于染色体畸变, 包括染色体数目或结构改变所致的遗传病, 称为染色体病这种疾病已记录有 500 多种, 其中, 性染色体异常占 75%, 常染色体异常占 25% 如 : 先天愚型病是因为有三条 21 号染色体所致

48 先天愚型病患者有三条 21 号染色体

49 先天愚型病患者有独特的面部特征

50 经过良好的训练, 唐氏综合症患者也能有幸福和丰富的生活

51 新生儿患病每十万名新生儿中患者数量概率与母亲母亲的年龄年龄有关

52 (2) 多基因遗传病有的病受几对基因控制, 这类遗传病发病与否, 不但取决遗传, 也在很大程度上受环境影响相当一部分常见病或多发病, 如 : 糖尿病高血压神经分裂症支气管哮喘等, 都属多基因遗传病

53 因为有环境因素的影响, 包括 : 饮食妊娠创伤情绪等, 于是, 遗传的影响程度不一, 被称为遗传易感性

54 一些常见病多发病的遗传易感性疾病名称支气管哮喘神经分裂症高血压冠心病消化性溃疡成年性糖尿病环境因素所起遗传率作用较小 70% 中等 50-60% 较大 40%

55 (3) 随着医学的进步, 对人类威胁很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染病, 如 : 鼠疫天花等已得到控制代谢疾病, 器质性疾病和遗传病对人类健康的影响相对的增长

56 1900 年的主要死亡原因是流感结核病及肠胃疾病流感与肺炎结核病胃肠炎心脏病中风肾病事故癌症儿童疾病白喉

57 1990 年时死亡原因主是心血管病癌症等心脏病癌症中风事故流感与肺炎糖尿病肝硬化自杀动脉硬化他杀

58 在一些发达国家, 婴儿死亡率中的 50% 归因于遗传病我国每年出生 1500 万婴儿中, 3% 带有先天缺陷, 其中 80% 与遗传病有关

59 加上, 医学生物学研究的深入, 使越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来, 归入多基因遗传病, 所以遗传病对人类健康的威胁益凸现出来

60 二遗传病的诊断和治疗 ( 本节见参考书第页 ) 1 遗传病的诊断有三个层次 (1) 检查特征的异常代谢成份如 : 镰刀状贫血病血友病血红蛋白凝血因子 Ⅷ

61 (2) 调查家族病史, 以查明遗传病的遗传特征

62 (3) 检查异常基因是遗传病确证的关键步骤 RFLP 技术的应用, 使异常基因的检查从研究实验室进入医院

63 2 限制性内切酶图谱多态性技术 (RFLP) 基因突变后, 使限制性内切酶切点改变, 导致电泳条带的改变在 RFLP 实际操作中, 还是要使用放射性探针

64 DNA 电泳与限制性酶切图谱

65 基因突变使得内切酶图谱改变

66 酶切电泳放射性探针杂交图谱多态性

67 RFLP 用于镰刀状贫血症基因检查 β- 球蛋白基因正常有 1150 bp 和 200 bp, 突变后没有上述两条条带, 多一条 1350 bp

68 RFLP 技术亦可用于检查缺陷基因携带者 RFLP 技术还可用于其他领域, 如 : 亲缘关系确认法医学等等

69 在法庭上可用 RFLP 于谋杀案取证

70 RFLP 用于亲子关系确认, 电泳图谱中左侧 : 母亲中间 : 儿子右侧 : 父亲 (?)

71 3 遗传病的治疗遗传病的治疗分为三个层次 : (1) 生理水平的治疗对症治疗如 : 苯丙酮尿症限制膳食中苯丙氨酸含量白化病戴帽子和墨镜

72 (2) 蛋白质水平治疗向病人体内补充缺失的蛋白质如 : 血友病 -- 补充凝血因子 Ⅷ 有时, 补充必要的酶也很起作用纤维性囊泡化病 (CF) 是美国白色人种中较为常见的遗传病病儿从肺胰腺等处分泌粘液, 阻碍呼吸消化等功能 5 岁前可能因呼吸阻碍致死

73 CF 病儿吸入基因工程法制备的 DNA 酶粉, 症状大为改善

74 (3) 基因治疗遗传病的根治应该是基因治疗, 但是基因治疗的难度很高 1990 年第一例基因治疗临床试验使腺苷酸脱氨酶 (ADA) 基因进入骨髓细胞, 再送回病人体内, 治疗严重综合免疫缺失症 (SCID) 获得初步效果

75 严重综合免疫缺失症 (SCID) 患儿从出生时起就必须生活在隔离室中

76 实施基因治疗的必要步骤如下 : 到致病基因克隆得到大量与致病基因相应的正常基因采取适当方法把正常基因放回到病人身体内去进入体内的正常基因应正常表达

77 正常基因置入病毒载体逆转录病毒克隆得到正常基因以病毒 DNA 为载体病毒感染骨髓细胞病毒 DNA 插入染色体中病人骨髓细胞正常基因转入人体细胞细胞注射入骨髓细胞注射入骨髓再转入病人身体

78 三人类基因组计划 ( 本节见参考书第页第 351 页 ) 1 人类基因组计划的启动 1986 年诺贝尔奖获得者 R.Dulbecco 提出人类基因组计划测出人类全套基因组的 DNA 碱基序列 ( 1n: 3 X 10 9 b )

79 美国政府决定于 1990 年正式启动 HGP, 预计用 15 年时间, 投入 30 亿美元, 完成 HGP 由国立卫生研究院和能源部共同组成人类基因组研究所 (NHGRI) 逐渐地,HGP 扩展为多国协作计划参与者包括 : 欧共体日本加拿大俄罗斯巴西印度和中国等国的科学家

80 不同物种基因组的大小与长度 Lamda 噬菌体 48.6 kb, 17 微米大肠杆菌 4,000 kb, 1.56 mm 酿酒酵母 13,500 kb, 4.6 mm 果蝇 165,000 kb, 56 mm 人 2,900,000 kb, 990 mm Lamda Phage

81 脊椎动物与藻类的基因组最大, 病毒的基因组最小

82 (2) 一些模式生物和病源物的全基因组测定物种全基因组完成年份酿酒酵母 1.35 x 10 7 bp 1996 枯草杆菌 4.2 x 10 6 bp 1997 幽门螺杆菌 1.6 x 10 6 bp 1997 梅毒螺旋体 1.13 x 10 6 bp 1998

83 理论意义酵母第一次揭示真核生物全基因组已大致确定 :5885 个编码蛋白基因 140 个 rrna 基因 40 个 SnRNA 275 个 trna 基因实践意义病源微生物病理机制药物疫苗

84 DAN 测序胶图

85 DNA 测序峰形图

86 人类基因组计划发展过程 : 1986[ 美 ]Dulbecco 首次提出了人类基因组工程原计划约年完成, 耗资 30 亿美元, 其宏伟的程度堪与 Manhatto 原子弹计划和 Appolo 登月计划相提并论 1990 年 4 月美国宣布开始实施人类基因组测序工作

87 1999 破译出人类第 22 号染色体的遗传密码 2000 完成了人类第 21 号染色体的测序 2000 年 6 月 26 日美, 英, 日, 德, 法, 中六国共同宣布人类基因组工作草图绘制成功预定完成时间从原定的 2003 年 6 月提前到 2001 年 6 月

88 2000 年 3 月塞莱拉公司宣布完成了果蝇的基因组测序 12 月 14 日英美等国科学家宣布绘出拟南芥基因组的完整图谱这是人类首次全部破译一种植物的基因序列

89 2001 年 2 月,HGP 和美国塞莱拉公司将各自测定的人类基因组工作框架图分别发表在 Nature 和 Science 上, 这表明人类基因组计划 (HGP) 进入了一个崭新的阶段

90 人类基因组计划 February 2001,The HGP consortium publishes its working draft in Nature (15 February), and Celera publishes its draft in Science ( 16 February).

91 可用一个质粒或噬菌体克隆的 DNA 片段大约为个碱基

92 大肠杆菌的基因组

93 果蝇的基因组

94 人类的基因组

95 2003 年 4 月 14 日完成了人类基因组序列图的绘制, 实现了人类基因组计划的所有目标

96 2004 年 10 月国际人类基因组计划合作组织在 Nature 杂志上宣布误差小于 10 万分之一的人类基因组完成图已成功绘就已将原来 15 万个缺隙减少到 341 个完成图显示人类基因组只含有 2~2.5 万个基因, 比原来的估计要少

97 中国的工作 : 测定了其中 1% 的序列 , 在国际第五次人类基因组测序战略会议上, 中国正式承担 1% 的测序任务 3 号染色体短臂上 b 估计有个基因与鼻咽癌肺癌卵巢癌有关的基因

98 人类个体间差异为 1 黄种人之间或白种人之间差异小, 而黑种人之间差异大在 HGP 中, 美国完成了其中的 54% 英国 33% 日本 7% 法国 2.8% 德国 2.2% 中国 1%

99 六国政府首脑关于完成人类基因组序列图的联合声明 2003 年 4 月 15 日我们作为美国英国日本法国德国和中国的政府首脑自豪地宣布, 来自我们六个国家的科学家已经完成了人类基因组 30 亿对碱基, 即人类生命的分子密码书的基本测序 1953 年 4 月 DNA 双螺旋结构的发现, 标志着一个里程碑此后 50 年间, 遗传科学和技术取得了重大进展在适逢沃森和克里克这一重大发现 50 周年的今天, 国际人类基因组测序协作组已经解读了人类生命密码书中所有章节的秘密现在, 全世界都可以通过因特网上的公共数据库不受限制地免费获取这些信息基因序列为我们提供了了解人类自身的基础平台据此, 生物医学和人类健康和福祉将取得革命性的进步因此, 今天我们朝着为世界各国人民创造一个更加健康的未来迈出了重要的一步, 人类基因组是他们的共同遗产我们对这项计划所有参与人员的创造性和奉献精神致以敬意, 他们非凡的工作成就将作为里程碑载入科学技术和人类发展的史册我们鼓励全世界共同庆祝人类基因组计划这一科学工程的完成, 我们鼓励科学和医学界继续致力于应用这些新发现以减少人类的痛苦

100 3 对人基因组计划的质疑花这样大力气集中做一件事是否值得? 是否冲击了生命科学其他重要问题的研究?

101 3 x 10 9 bp 中仅 5% 编码蛋白质 95% 不编码蛋白质

102 4 人类基因组计划的重大影响 (1) 在 HGP 推动下, 世界大公司投入生物技术意向剧增 (2) 推动新学科兴起生物信息学基因组学 Bioinformatics Genomics

103 2003 年人类表观基因组计划 (Human Epigenome Project ) 于 10 月 7 日正式启动这是世界上首项针对控制人类基因开和关的主要化学变化进行的图谱绘制工作, 它将帮助科学家建立人类遗传与疾病之间的关键联系其它基因组的测定

104 2002 中国杨焕明等在 Science 发表了水稻全基因组框架序列图基因总数 :46022~55615, 约为人类的 2 倍 ; 水稻的垃圾序列多位于基因外, 人类的垃圾序列多位于基因内 ; 下一页

105 杨焕明博士下一页

106 水稻第四号染色体测序专家工作组组长中科院国家基因研究中心韩斌博士下一页

107 中美日法等 10 个国家和地区的科学家于 2005 年 8 月 11 日在 ( Nature ) 杂志发表了水稻基因组精细图, 覆盖率达 95.3%, 中国对国际水稻基因组计划的贡献率达 20% 共定位了 37,500 个基因, 还率先在动植物中完成了对着丝粒的测序下一页

108 2002 年, 英美德等国的上百位科学家 12 月 5 日在英国 Nature 杂志上联合宣布他们成功破译了小鼠的基因组下一页

109 中国家蚕基因组计划项目主持人中国工程院院士向仲怀返回中国家蚕基因组计划主要攻关专家, 西南农业大学教授夏庆友正在做测试

110 国际黑猩猩基因测序与分析联盟初步完成了黑猩猩基因组序列草图与人类基因组序列的比较工作黑猩猩和人类基因组的 DNA 序列相似性达到 99%; 即使考虑到 DNA 序列插入或删除, 两者的相似性也有 96%

111 我们与你们的基因组 99% 相同

112 再见!

未命名-1

未命名-1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ss a c y e vg 13 14 15 16 17 18 19 H 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 发现生命的螺旋克里克在提出中心法则时曾指出遗传信息是沿ＤＮＡ - ＲＮＡ - 蛋白质的方向流动的遗传信息不可能从ＲＮＡ回到ＤＮ

第六讲 遗传病和人类基因组计划

第六讲遗传病和人类基因组计划