注射用药用辅料的现状和应用

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詹克丁
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1 注射用药用辅料的现状和应用涂家生, 中国药科大学

2 内容 1 注射剂中常用的药用辅料的类别和品种情况 2 注射剂中药用辅料使用存在的问题 3 药用辅料备案制度的实施中注射用辅料的要求 4 注射用药用辅料的选择的决策树 5 展望

3 1 注射剂中常用的药用辅料的类别和品种情况溶液型注射剂 ( 小针 ): 溶剂增溶剂增溶剂 ph 调节剂抗氧化剂等溶液型大容量注射剂 : 溶剂增溶剂增溶剂 ph 调节剂抗氧化剂渗透压调节剂等混悬型注射剂 : 溶剂或分散介质助悬剂 ph 调节剂抗氧化剂等注射用乳剂 : 油相乳化剂 ph 调节剂抗氧化剂等粉针 : 无菌分装冻干制剂 : 填充剂保护剂

4 中国药典 2015 年版收载的注射剂 ( 中药 ) 灯盏细辛注射液清开灵注射液止喘灵注射液注射用灯盏花素注射用双黄连 ( 冻干 )

5 中国药典 2015 年版收载的注射剂 ( 化药 )

7 黄体酮注射液磺胺嘧啶钠注射液肌苷氯化钠注射液肌苷葡萄糖注射液肌苷注射液己酸羟孕酮注射液己酮可可碱氯化钠注射液己酮可可碱葡萄糖注射液己酮可可碱注射液己烯雌酚注射液甲磺酸酚妥拉明注射液甲磺酸培氟沙星注射液甲硫酸新斯的明注射液甲硝唑氯化钠注射液甲硝唑葡萄糖注射液甲硝唑注射液甲氧苄啶注射液胶体磷 [ 32P] 酸铬注射液精蛋白重组人胰岛素注射液精蛋白锌胰岛素注射液精蛋白锌胰岛素注射液 (3 0 R) 酒石酸布托啡诺注射液酒石酸长春瑞滨注射液酒石酸美托洛尔注射液枸橼酸芬太尼注射液枸橼酸镓 [ 67Ga] 注射液枸橼酸舒芬太尼注射液卡巴胆碱注射液卡铂注射液卡莫司汀注射液克林霉素磷酸酯注射液来昔决南钐 [ 153Sm] 注射液利巴韦林氯化钠注射液利巴韦林葡萄糖注射液利巴韦林注射液利血平注射液邻碘 [ 1311] 马尿酸钠注射液磷 [ 32P ] 酸钠盐注射液磷酸丙吡胺注射液磷酸可待因注射液磷酸咯萘啶注射液磷酸氯喹注射液磷酸组胺注射液硫代硫酸钠注射液硫酸阿米卡星注射液硫酸阿托品注射液硫酸卡那霉素注射液硫酸罗通定注射液硫酸吗啡注射液硫酸镁注射液硫酸奈替米星注射液硫酸庆大霉素注射液硫酸沙丁胺醇注射液硫酸妥布霉素注射液硫酸西索米星注射液硫酸小诺霉素注射液硫酸依替米星注射液硫酸异帕米星注射液硫酸鱼精蛋白注射液氯化钙注射液氯化琥珀胆碱注射液氯化钾氯化钠注射液氯化钾葡萄糖注射液氯化钾注射液氯化钠注射液氯化锶 [ 89Sr] 注射液氯化筒箭毒碱注射液氯化亚铊 [ 281 T l ] 注射液氯膦酸二钠注射液氯普噻吨注射液氯硝西泮注射液罗库溴铵注射液马来酸氯苯那敏注射液马来酸麦角新碱注射液咪达唑仑注射液米力农注射液灭菌注射用水尼可刹米注射液尼莫地平注射液浓氯化钠注射液帕米膦酸二钠注射液葡萄糖氯化钠注射液葡萄糖酸钙注射液葡萄糖酸锑钠注射液葡萄糖注射液普罗碘铵注射液齐多夫定注射液羟丁酸钠注射液氢化可的松注射液氢溴酸东莨菪碱注射液氢溴酸加兰他敏注射液氢溴酸山莨菪碱注射液氢溴酸烯丙吗啡注射液曲安奈德注射液去乙酰毛花苷注射液乳酸环丙沙星注射液乳酸钠林格注射液乳酸依沙吖啶注射液塞替派注射液山梨醇注射液十一酸睾酮注射液石杉碱甲注射液输血用枸橼酸钠注射液双嘧达莫注射液缩宫素注射液碳酸利多卡因注射液碳酸氢钠注射液替加氟注射液替硝唑氯化钠注射液替硝唑葡萄糖注射液维生素 B1 注射液维生素 B2 注射液维生素 B6 注射液维生素 B12 注射液维生素 C 注射液维生素 D2 注射液维生素 D3 注射液维生素 E 注射液维生素 K1 注射液

8 乌拉地尔注射液五肽胃泌素注射液戊酸雌二醇注射液西咪替丁氯化钠注射液细胞色素 C 注射液氙 [ 133 Xe] 注射液硝酸甘油注射液硝酸异山梨酯葡萄糖注射液硝酸异山梨酯注射液胸腺五肽注射液亚甲蓝注射液亚硫酸氢钠甲萘醌注射液亚叶酸钙注射液烟酸占替诺氯化钠注射液烟酸占替诺注射液烟酸注射液烟酰胺注射液盐酸阿扑吗啡注射液盐酸氨溴索注射液盐酸胺碘酮注射液盐酸昂丹司琼注射液盐酸苯海拉明注射液盐酸吡硫醇注射液盐酸布比卡因注射液盐酸布桂嗪注射液盐酸川芎嗪注射液盐酸氮芥注射液盐酸丁丙诺啡注射液盐酸多巴胺注射液盐酸多巴酚丁胺注射液盐酸多沙普仑注射液盐酸法舒地尔注射液盐酸酚苄明注射液盐酸氟奋乃静注射液盐酸格拉司琼注射液盐酸甲氧氯普胺注射液盐酸甲氧明注射液盐酸精氨酸注射液盐酸可乐定注射液盐酸雷尼替丁注射液盐酸利多卡因注射液盐酸利多卡因注射液 ( 溶剂用 ) 盐酸林可霉素注射液盐酸硫必利注射液盐酸氯胺酮注射液盐酸氯丙嗪注射液盐酸氯米帕明注射液盐酸罗哌卡因注射液盐酸麻黄碱注射液盐酸吗啡注射液盐酸美沙酮注射液盐酸美西律注射液盐酸米托蒽醌氯化钠注射液盐酸纳洛酮注射液盐酸纳美芬注射液盐酸奈福泮注射液盐酸尼卡地平葡萄糖注射液盐酸尼卡地平注射液盐酸哌替啶注射液盐酸普鲁卡因胺注射液盐酸普鲁卡因注射液盐酸普罗帕酮注射液

9 生物制品重组人白介素 - 2 注射液重组人促红素注射液 (C H O 细雎重组人干扰素 α1 b 注射液重组人干扰素 α2a 注射液重组人干扰素 α2 b 注射液 ( 假单胞菌 ) 重组人干扰素 α2 b 注射液重组人粒细胞刺激因子注射液尼妥珠单抗注射液皮内注射用卡介苗

10 注射用辅料

11 组成和纯度 : 纯度高其安全性有效性有保证 : 小分子或技术可以达到的情况下, 追求纯度高, 如丙二醇聚山梨酯 80 组成固定 : 组成不固定, 可以引起很多不可预知的反应, 其疗效和安全性无法确定多数来源于天然品的辅料如油脂类, 磷脂其趋势是向固定组成发展分子量应有较窄的分别, 多分散度有指标

12 生物安全性微生物 : 可终端杀灭制剂采用微生物限度和控制菌检查符合要求的药用辅料, 如 PLGA 取本品 10g, 依法检查 ( 通则 1105), 总需氧菌数每 1 g 应不得过 loocfu, 大肠埃希菌每 1g 应小于 loocfu; 每 10g 应不得检出沙门菌无终端杀灭的必须采用无菌辅料细菌内毒素 : 注射剂应使用细菌内毒素符合要求的辅料, 所以供注射用辅料应细菌内毒素符合要求, 如每 1mg 聚山梨酯 8 0 中含内毒素的量应小于 EU.

13 2 注射剂药用辅料的使用存在的问题技术要求 :

14 目前的存在问题 1 未使用注射用辅料 : 已经批准的处方, 涉及变更供应商 2 使用的辅料未进行处理或处理达不到要求 : 药品生产企业嫌价格高

15 3 药用辅料备案制度的实施中注射用辅料的要求药用辅料的管理包括准入辅料生产中的偏差管理和变更药品生产中的辅料变更药品生产企业的第一责任不能减少管理部门的责任, 如何科学管理备案管理和关联审评 : 已经公告

16 必要性 1 国内辅料的现状 : 小散乱差缺, 不管不行, 成为影响药品发展的瓶颈之一, 如何规范下使辅料品种增加? 分级才可以解决轻重缓急 2 国际上的趋势是分级大部分为备案 : 高使用量的新辅料来自于已有辅料的新规格新预混物 ; 已有辅料市场已经成熟, 防止 EMA 是关键 ; 新辅料主要是针对特定的药物 3 国外对药用辅料的生产变更药品处方变更进行高中低分级, 难以定量国内变更的随意性

17 思路药用辅料分级建立在风险和供应链安全性的分级基础上标准化的门槛管理 : 可以减少药用辅料的随意变更随意使用国际惯例的应用 : 使用途径供应链的安全性

18 欧盟欧盟对药用辅料的要求严格, 药典共有 3000 种药用辅料, 如果所使用的辅料不在其中, 可以参考第三方药典, 如 USP/NF 欧盟对辅料实行标准管理, 欧洲药品质量管理局 (EDQM) 颁布欧洲药典适用性证书 (COS), 类似于美国 DMF, 用以证明辅料质量符合欧洲药典标准 COS 的申请独立于药物制剂的申请, 可在欧盟集中审评所有申请内容为仅限于 COS 持有人和 EDQM 之间的保密信息

19 欧盟在 GMP 认证方面, 欧盟尚未出台法规要求辅料生产企业必须强制实行 ( 某些特定辅料除外 ) 明确药用辅料的 GMP 应基于风险评估对于以下相关品种应进行 GMP 生产 : (a) 来自 TSE 物种的辅料 ( 乳糖除外 ); (b) 来源于病毒污染的人体或动物材料 ; (c) 无菌辅料或用于不进行灭菌的制剂用辅料 ; (d) 注射用辅料 ; (e) 丙二醇 (f) 甘油

20 美国美国使用的药用辅料主要由四部分组成 :1 USP/NF 品种 : USP34/NF29 收载辅料数为 562 种 ;2 GRAS 品种 : 主要是食品添加剂, 美国在 1950 年之后实行严格的食品添加剂审查制度, 也就是是安全的而 1950 年之前在市场上的食品添加剂由于已经有多年的人用历史, 其安全性已经得到确认 ;3 由已有药用辅料 GRAS 片段组成的新辅料 : 此类辅料只要证明在体内可降解成已有辅料或 GRAS, 无其它毒性, 可以直接进行临床研究 ;4 新辅料 : 即无使用历史的新化合物已有辅料的使用途径使用量不符合 IIG 内容的药用辅料, 前者按新化合物要求进行生物安全性研究临床研究, 证明其安全性, 后者需证明在新的使用途径和使用量下的安全性

21 美国美国的药用辅料必须按 GMP 生产 (21 CFR 211 规定药品不得使用非 GMP 条件生产的辅料 ), 进行 DMF 备案用户审计制, 允许第三方审计要求供应商对药用辅料的变更进行备案评估分类用户和管理机构根据药用辅料变更的具体情形, 对变更进行评价, 接受或拒绝变更, 或变更处方工艺其准入为 DMF 备案,IIG GRAS 列表管理, 关联审评许可, 监管为 GMP 要求分类监督变更的制度

22 日本日本在药用辅料方面具有其独特的方式, 其辅料分为已有辅料 ( 日本药局方局外规日本医药品添加剂规格收载品种 ) 和新辅料 ( 指在日本无使用历史的辅料使用途径和用量超过日本医药品添加剂事典的品种 ) 日本曾采用注册制度, 近年来, 不接受新辅料的单独申请, 而是在审批新药时, 一同审查新辅料的自身特性及其对药品效果和品质的整体性影响与美国类似, 日本也分类管理药用辅料, 侧重于辅料的给药途径

23 日本在标准制定方面, 有专门的法定药用制剂辅料标准医药品添加物规格, 部分辅料收录于日本药典日本药局方此外, 日本医药品添加剂协会出版的药用制剂辅料手册医药品添加物事典对申报药品时出现新辅料添加的情况具有参考意义

24 3 药用辅料分级管理的构建框架使用途径风险评估 : 给药途径特点评分静脉注射直接突破人体屏障, 安全性低风险大, 辅料质量要求最高 10 肌内注射吸收快, 肌内注射用辅料可产生炎症刺激等, 风险较大 5 皮下注射吸收均匀缓慢, 作用持久 ; 皮下注射用辅料可引起局部刺激 5 疼痛组织坏死, 风险较大眼部给药对眼用辅料无菌要求高, 风险较大 5 肺部给药一些药用辅料可能对肺部有损害, 易超过药用辅料安全剂量, 5 风险较大口服给药口服用辅料用量大, 可能对胃肠道有刺激作用, 风险较低 2 经皮外安全, 风险低 ; 局部可能产生刺激性, 风险低 1 用给药直肠给药直肠用辅料安全, 通常无毒副作用, 风险低 1

25 使用途径评估药用辅料给药途径具有多重性, 同规格药用辅料可能会有多种给药途径, 取该规格药用辅料中风险最高者作为该规格药用辅料的给药途径风险值以风险值 5 分为高风险和低风险以下以乳糖为例, 可以分为普通乳糖注射用乳糖和吸入用乳糖, 用于注射和吸入用途径的风险均大于或等于 5, 作为高风险管理而普通级用于口服, 风险小于 5, 可以作为低风险

26 供应链安全性风险评估因素 :1 药用辅料来源与组成成分的复杂性 2 药用辅料生产工艺复杂, 生产过程中易产生或混入有毒溶血过敏等相关物质, 特别应关注基因毒性杂质 3 微生物污染 4 药用辅料易被其他物质代替, 即掺假问题 5 其他未知的风险因素 R 供 = { X i,p i,s i } = (P i S i ),i=1,2,3 n

27 供应链安全性风险评估 HP-β-CD 供应链安全风险评估风险因素 (X i )P i =1 P i =0 评分 X 1 10 X 2 10 X 3 X 4 Xn 总分 R 供 20

28 药用辅料分类

29 4 注射用药用辅料的选择的决策树 1 API 处方前研究 : 溶解度稳定性文献和实验均可 2 3 药用辅料的种类和品种增溶剂稳定剂填充剂等是否有供注射用药用辅料能否处理纯化 : 质量要求 4 药物 - 辅料相互作用处方优化

30 5. 展望注射剂研究的技术要求促进供注射用的开发备案和关联审评有助于药品生产企业负责地选择和研究供注射用辅料

31 谢谢

16 血友病用药人凝血因子 VIII 冻干粉针 200IU 1 瓶右旋糖酐右旋糖酐 40 葡萄糖注射液注射剂 500ml:30g 右旋糖酐 40 与 25g 葡萄糖 1 袋乌拉地尔乌拉地尔注射液利福欣注射剂 5ml:25mg 1 支

16 血友病用药人凝血因子 VIII 冻干粉针 200IU 1 瓶右旋糖酐右旋糖酐 40 葡萄糖注射液注射剂 500ml:30g 右旋糖酐 40 与 25g 葡萄糖 1 袋乌拉地尔乌拉地尔注射液利福欣注射剂 5ml:25mg 1 支 1 氯化钾氯化钾注射液注射剂 10ml:1.5g 1 支 0.80 1.2 2 硝酸甘油硝酸甘油注射液注射剂 1ml:5mg 1 支 1.22 1.98 3 硫酸镁硫酸镁注射液注射剂 10ml:1g 1 支 0.48 2.4 4 纳洛酮注射用盐酸纳洛酮纳乐枢注射剂 2mg 1 瓶 33.39 32.19 5 纳洛酮注射用盐酸纳洛酮纳乐枢注射剂 1.0mg 1 瓶 27.11 25.63 6 纳洛酮注射用盐酸纳洛酮纳乐枢注射剂