上海中医药大学学报第 31 卷第 5 期 2017 年 9 月 1 材料与方法 1.1 实验材料 动物 SPF 级 3~4 月龄雌性 SD 大鼠 48 只, 体质量 (280±10)g, 购自上海斯莱克实验动物中心, 动物生产许可证号 SCXK( 沪 ) 药

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1 66 ACTAUNIVERSITATISTRADITIONISMEDICALISSINENSISPHARMACOLOGIAEQUESHANGHAIVol.31No.5Sep.,2017 DOI: /j x 柴郁地仙方对围绝经期抑郁症模型大鼠行为学及 HPA 轴的影响 实验中医 周 静, 黄淑琼, 李丽丽, 霍紫萱, 王永萍, 朱红梅 厦门大学医学院 ( 福建厦门 ) 摘要 目的 : 探讨中药复方柴郁地仙方治疗围绝经期抑郁症 (PDD) 的作用机制 方法 :48 只 3~4 月龄雌性 SD 大鼠随机分为假手术组 模型组 西药组及柴郁地仙方高 中 低剂量组, 每组 8 只 假手术组不予去势, 其余组行卵巢去势术后孤养并予以 28d 慢性不可预见性应激建立 PDD 模型, 造模同时各组分别予柴郁地仙方 盐酸氟西汀和戊酸雌二醇混悬液及 0.9%NaCl 溶液连续灌胃 28d 观察应激过程中大鼠行为学及体质量变化 ; 采用酶联免疫吸附测定法 (ELISA) 检测血清中促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 促肾上腺皮质激素 (ACTH) 皮质酮 (CORT) 含量 结果 : 模型组大鼠体质量增长缓慢, 旷场水平得分及糖水偏好率相对于假手术组均明显降低 (P<0.01); 血清中 CRH ACTH CORT 含量较假手术组明显升高 (P< 0.01) 与模型组比较, 柴郁地仙方高 中 低剂量组大鼠旷场水平得分 糖水偏好率及体质量均明显升高 (P<0.01), 血清中的 CRH ACTH CORT 含量明显降低 (P<0.05,P<0.01) 结论: 柴郁地仙方可能通过下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的调节作用而起到治疗围绝经期抑郁症的作用 关键词 柴郁地仙方 ; 围绝经期抑郁症 ; 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴 ; 大鼠 围绝经期抑郁症 (perimenopausaldepresive disorder,pdd) 以情绪低落 焦虑不安为主要症状, 是女性进入围绝经期后一种常见的情感障碍性疾病, 约 46% 的女性在围绝经期患有此症 [1 2] 全球最新疾病负担调查显示, 抑郁症占总的疾病负担的 10.3%, 严重损害患者自身及家人的生活质量 [3] 目前雌激素替代疗法及抗抑郁药物疗法是治疗 PDD 的常用方法, 虽然治疗效果显著, 但长期服用会使机体产生耐药性 依赖性等毒副作用, 威胁着患者身心健康, 限制了其在临床上的应用与推广 [4 5] 临床研究表明, 以整体观念和辨证论治的中医疗法对治疗 PDD 具有显著的疗效 [6 8], 因此, PDD 的中医治疗值得深入研究和分析探讨 PDD 发病机制复杂, 目前研究热点主要集中在 5 羟色胺 (5 hydroxytryptamine, 5 HT) 多巴胺 [ 基金项目 ] 福建省计生委中医药科研基金资助项目 (wzpw201307); 福建省自然科学基金计划项目 (2017J01147) [ 作者简介 ] 周静, 女, 在读硕士生, 主要从事中医药治疗月经病 不孕症 妇科肿瘤的临床与基础研究 [ 通讯作者 ] 朱红梅, 教授, 硕士生导师 ; E mail:z @126.com (dopamine,da) 去甲肾上腺素 (norepinephrine, NE) 等单胺类神经递质异常 [9 11] 本课题组前期的实验研究证实, 柴郁地仙方 (CYDX) 不仅能提高 PDD 模型大鼠脑内的 5 HT DA NE 的含量, 而且对紊乱的下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 (hypothalamic pituitary gonadalaxis, HPG) 具有正向调节作用 [12 13] 此外, 临床研究发现大部分抑郁症患者存在下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴 (hypothalamic pituitary adrenalaxis,hpa) 功能异常, 主要表现为促肾上腺素释放激素激素 (corticotropinreleasinghormone, CRH) 促肾上腺皮质激素 (adrenocoticotropic hormone,acth) 及皮质醇 (corticosterone,cort) 分泌增加 [14] 故本实验采用双侧卵巢摘除手术 (ovariectomy,ovx), 孤养与慢性不可预见性应激 (chronicunpredictablemildstres,cums) 二步法建立 PDD 动物模型, 以盐酸氟西汀和戊酸雌二醇的混悬液为阳性治疗药物进行对比, 通过比较各组大鼠血清中 CRH ACTH 和 CORT 的含量, 深入探讨柴郁地仙方抗 PDD 的作用机制

2 上海中医药大学学报第 31 卷第 5 期 2017 年 9 月 1 材料与方法 1.1 实验材料 动物 SPF 级 3~4 月龄雌性 SD 大鼠 48 只, 体质量 (280±10)g, 购自上海斯莱克实验动物中心, 动物生产许可证号 SCXK( 沪 ) 药物和试剂柴郁地仙方 ( 由柴胡 10g 郁金 10g 熟地黄 10g 仙灵脾 10g 清半夏 10g 人参 5g 茯苓 15g 炙甘草 6g 组成 ), 饮片购自厦门市燕来福制药有限公司, 饮片加入 10 倍量的水浸泡 30min, 然后煎煮, 水沸后用文火煎 30min, 纱布过滤 ; 第二次加 8 倍量的水煎煮, 方法同上, 合并两次煎煮药液, 经旋转蒸发仪旋蒸, 将其浓缩至 0.38g/ ml 0.76g/ml 1.52g/ml 的不同浓度, 冷却后密封, 4 保存备用 盐酸氟西汀胶囊, 上海中西制药有限公司生产 ( 生产批号 :150102); 戊酸雌二醇片, 拜耳医药保健有限公司广州分公司产品 ( 产品批号 :162A) 两者用双蒸水配制成 0.21g/L 混悬液 CRH ACTH 和 CORT 酶联免疫吸附测定 (Elisa) 试剂盒, 均购自厦门康研生物技术有限公司, 品牌诺立泰 ( 批号 : ) 实验仪器倒置显微镜, 日本 Olympus 公司 ; 旷场实验视频分析系统 Smartv3.0,Panlab 公司 ;CHOL 16M 高速台式冷冻离心机, 湖南湘仪实验室仪器开发有限公司 ;M2000 多功能酶标仪, 瑞士 Tecan 公司 1.2 动物分组旷场实验 (open fieldtest,oft) 法筛选 48 只得分相近的大鼠, 按随机数字表将其分为假手术组 模型组 西药组和柴郁地仙方高 中 低剂量组, 每组 8 只 1.3 大鼠卵巢去势手术除假手术组外, 其余 5 组 [15] 均进行卵巢去势 (OVX) 手术 参考王华富等实验方法, 大鼠用 7% 水合氯醛溶液 (0.04ml/kg) 腹腔注射麻醉, 麻醉后俯卧位固定, 于最末肋骨下端, 腋中线距脊柱外 2cm 交叉处, 备皮 络合碘消毒后, 切开皮肤 筋膜及肌肉层约 1.5cm, 用小镊子轻轻夹住乳白色脂肪团, 将其拉出切口外, 分离脂肪团, 可见黄红相间的卵巢组织, 用缝合线将输卵管 子宫及周围脂肪结扎, 摘除卵巢, 术后将输卵管 子宫放回原位, 逐层缝合肌肉和皮肤, 并用青霉素钠敷于伤口处以防感染, 同法摘除另一侧卵巢 术后单 67 笼饲养, 外源给热保持体温, 待其苏醒后放回原居住环境饲养 假手术组, 取出大鼠乳白色脂肪包裹的黄红相间的卵巢组织后, 分离脂肪团, 确保卵巢 子宫及输卵管组织完整, 仅切除卵巢周围部分脂肪, 将卵巢 子宫 输卵管送回腹腔, 逐层缝合肌肉和皮肤, 同法切除对侧卵巢周围部分脂肪, 其他步骤与 OVX 组相同 1.4 抑郁模型建立根据课题组前期模型制备方 [15] 法并改进, 采用孤养与 28dCUMS 相结合的方法建立抑郁模型 刺激方法 : 禁水 (24 h) 禁食 (24h) 昼夜颠倒 束缚 (30min) 夹尾 (1min) 潮湿垫料 (24h) 冰水游泳 (4,5min) 热应激 (45,5min) 鼠笼倾斜 (45,24h) 通宵照明, 每种刺激不能连续出现 2 次 假手术组 4 只 / 笼常规饲养, 不参与 CUMS 过程 1.5 药物干预西药组予盐酸氟西汀 2.0mg kg -1 d -1 + 戊酸雌二醇 0.1mg kg -1 d -1 混悬液, 柴郁地仙方低 中 高剂量组分别予柴郁地仙方 3.80g kg -1 d g kg -1 d g kg -1 d -1, 假手术组和模型组予等量 0.9%NaCl 溶液, 各组每日在 CUMS 前 1h 给药 1 次, 自 CUMS 的第 1 天开始, 连续灌胃 28d, 每周称量大鼠体质量并做记录 1.6 观察指标和方法 大鼠动情周期观察术后孤养 1 周后, 采用阴道脱落细胞涂片分析法观察大鼠动情周期, 以检验 OVX 和假手术是否成功 具体方法 : 将蘸有 0.9%NaCl 溶液的棉签, 轻轻地插入大鼠阴道内约 1~2cm 处, 轻轻旋转擦拭后取出, 将棉签上擦拭下的阴道分泌物均匀涂抹到载玻片上, 用 1mlPE 滴管吸取 0.5ml 的美蓝溶液进行染色, 后于倒置显微镜下观察标本中半透明的阴道上皮细胞数量, 连续观察 6d 旷场实验行为观察实验旷场长 宽 高为 100cm 100cm 40cm 木制箱, 内侧面及底部均为黑色 旷场箱中央正上方安置摄像头, 观察记录大鼠活动情况 于 CUMS 第 0 天 第 14 天 第 28 天在相同时间点 (8 00~12 00Am) 安静 避光 免打扰的环境中进行实验 每只大鼠 5min, 实验完毕后, 捡拾粪粒, 用 75% 的医用酒精喷洒旷场底部及内侧壁, 用干毛巾擦拭, 待其挥发晾干, 避免大鼠

3 ACTAUNI VERSI TATI STRADI TI ONI SMEDI CALI SSI NENSI SPHARMACOLOGI AEQUESHANGHAIVol 3No Sep 留下尿 粪气味影响下只动物活动情况 待实验结 大鼠血清中 CRH ACTH CORT含量 严格按照试剂 束后 用行为学分析软件进行记录分析 盒说明书进行操作 3 糖水偏好实验 统 计 学 方 法 于实验第 天进行 所有 大鼠均单独饲养 禁食禁水 h 每个笼子分别给予 所 有 数 据 以 均 数 ±标 准 差 表示 用 SPSS 统计软件和 Ex c e l对实验 x±s 一瓶 蔗糖水溶液和一瓶双蒸水 体积为 ml 结果采用单因素方差分析 OneWayANOVA 进行 计算其 h饮水量 根据糖水偏爱率 糖水消 两独立样本 t检验 P 为差异有统计学意义 总液体消耗量 糖水消耗量 纯水消耗量 耗量 计算出糖水偏好基础值 4 血清 CRH ACTH CORT含量检测 末次行 结果 阴道脱落细胞病理现象 去势后 d大鼠阴 为学结 束 后 禁 食 禁 水 4h 水 合 氯 醛 溶 液 道脱落细胞涂片发现其变化失去周期性 基本不出 3ml g 腹腔注射麻醉 于下腹部常规消毒 现无核角化细胞 以有核上皮细胞和白细胞为主 切开皮肤和腹肌 用促凝管进行腹主动脉采血 ml 假手术组大鼠阴道脱落细胞涂片中上皮细胞数量 4 低 温 储 存 静 置 mi n 3 r mi n 离 心 存在周期性变化 提示去势手术成功 见图 mi n 取上清液 保存 采用 El i s a法检测 A 假手术组发情前期 B 假手术组发情期 C 模型组发情后期 D 模型组间情期 图 假手术组与手术组阴道脱落细胞病理 大鼠体质量变化 CUMS前各组大鼠体质量 后 与模型组相比 柴郁地仙方高 中 低剂量组和 无差异 P 造模给药 4d后 与假手术组 西药组大鼠体质量增长均明显加快 P 见 比较 模型组大鼠体质量增长缓慢 造模给药 d 图 A 各组各个时间点体质量 B 造模结束时各组体质量 与假手术组比较 P 与模型组比较 P n 图 各组大鼠体质量比较 3 大鼠旷场行为学及 h糖水消耗量变化 4 大鼠血清 CRH ACTH CORT含量 CUMS第 天 各组大鼠旷场水平得分无差异 P 示 与 假 手 术 组 比 较 模 型 组 大 鼠 血 清 中 CRH CUMS第 4天 第 天 与假手术组比较 ACTH及 CORT含量明显升高 P 与模型组 模型 组 水 平 得 分 及 糖 水 偏 好 率 明 显 降 低 P 比较 柴郁地仙方高 中 低剂量组和西药组均能显 第 天时 柴郁地仙方高 中 低剂量组和西 著降低 血 清 中 升 高 的 CRH ACTH 及 CORT含 量 药组水平得分及糖水偏好率显著提高 P P P 见表 P 见图 3 结果显

4 上海中医药大学学报 第3 卷 第 期 年 月 A CUMS不同时间各组大鼠旷场水平移动总距离 B 造模结束时各组大鼠旷场水平移动总距离 C 造模结束时各组糖水偏好率 与假手术组 比较 P 与模型组比较 P P n 图 3 各组大鼠抑郁样行为比较 表 各组大鼠血清中 CRH ACTH CORT水平比较 n x±s ng L 组 别 CRH ACTH CORT 假手术组 ±3 4 ± 3 ±4 模型组 3 ±4 4 4 3± 4 3± 西药组 3 3± ± 3 ±3 柴郁地仙方低剂量组 34 ±4 4± 4 4 ±4 柴郁地仙方中剂量组 柴郁地仙方高剂量组 3 ± 3 ± 4 4 ±4 3 ±34 ± 3 3± 注 与假手术组比较 P 与模型组比较 P P 3 讨论 中医学古籍对围绝经期抑郁症无专门记载 根 据其发病时期及临床表现多归属于 郁证 脏躁 梅核气 百合病 等病证范畴 从中医学角度而 论 郁证是 由 于 七 情 太 过 脏 腑 功 能 失 调 脾 肾 两 虚 肝气郁结 痰湿内停 气滞血瘀所引起的一类精 神情志病证 素问 上古天真论 谓 女子七 岁 肾气盛 齿更发长 七七 任脉虚 太冲脉衰 少 天癸竭 地道不通 故形坏而无子也 提示妇女 步入围绝经期 肾气渐衰 冲任虚损 天癸将竭 肾 阴阳平衡失调 继而影响其他脏腑功能 主要与肝 心 脾关系密切 故肾虚是围绝经期前后诸证的发 病基础 而引发围绝经期抑郁症的原因 多与情志 密切相关 诸病源候论 气病诸候 提出 结气病 着 忧思所 生 也 因 此 肝 气 郁 结 是 本 病 发 生 的 核 心 由气郁继发痰浊 瘀血 久病又易致气血不足 心脾失养 本病的病因病机虽然错综复杂 但目前 多数医家认为其病机特点是肾虚肝郁 常涉及 心脾 多兼挟痰湿 瘀血 柴郁地仙方以柴胡 郁 金疏肝解郁 活血行滞 熟地黄 仙灵脾阴阳同补 培补肾气 激发脏腑功能以复其常 半夏化痰除湿 健脾和胃 交 通 阴 阳 人 参 茯 苓 相 伍 健 脾 养 心 安 神 全方共奏补肾疏肝 健脾养心 兼有活血化痰 之功 切合 PDD的基本病机 本研究采用双侧卵巢摘除 孤养与 CUMS二步 法建立 PDD大鼠模型 经行为学评分及体质量测 定 证实该模型基本模拟了 PDD患者兴趣缺失 快 感缺乏 精神活动欠佳 消瘦等抑郁症状 柴郁地 仙方高 中 低剂量组在旷场水平得分 糖水偏好率 及体质量 测 定 方 面 均 较 模 型 组 有 明 显 改 善 P 与西 药 组 作 用 相 当 证 明 该 方 有 良 好 的 抗 PDD的作用 CUMS是诱导抑郁症发病的重要原因 研究发 现 HPA轴为应激反应轴路 是机体感知失衡威胁的 主要反应部位 长期慢性或频繁应激会使其功能发 生改变 从而导致 HPA轴功能亢进 3 正常生 理状态下 CRH由下丘脑室旁核 PVN 小细胞区合 成和分泌 经垂体门脉系统到达腺垂体 促其分泌 ACTH ACTH再通过血流到达肾上腺皮质 合成糖 皮质激 素 灵 长 类 动 物 为 皮 质 醇 啮 齿 类 为 皮 质 酮 糖皮质激素对 HPA轴有负反馈抑制作用 4 但在持续应激条件下 过多的糖皮质激素会使 HPA 轴负反馈机制失调 导致下丘脑 CRH 垂体 ACTH 肾上腺糖皮质激素持续升高 使机体 HPA轴处于过 度兴奋 致使机体出现神经 免疫 内分泌等多系统 的功能紊乱而出现抑郁症的各种症状 本研究 结 果 显 示 模 型 组 大 鼠 血 清 中 CRH ACTH CORT的含量均明显高于假手术组 表明存 在 HPA轴功能亢进 柴郁地仙方高 中 低剂量组

5 70 ACTAUNIVERSITATISTRADITIONISMEDICALISSINENSISPHARMACOLOGIAEQUESHANGHAIVol.31No.5Sep.,2017 能明显降低血清中升高的 CRH ACTH CORT 的含量, 表明该方对 HPA 轴具有调节作用, 可能是其抗 PDD 作用的机制之一 参考文献 : [1] 陈军良, 骆建忠, 姜诚勇, 等. 围绝经期妇女抑郁症发生情况及相关因素分析 [J]. 中国慢性病预防与控制,2014,22(6): [2] 王睿, 王琪, 金明顺, 等. 白藜芦醇对围绝经期抑郁症模型小鼠行为学影响及机制分析 [J]. 中国实验方剂学杂志,2017,23(4): [3]MataDA,RamosMA,BansalN,etal.PrevalenceofDepresion anddepresivesymptomsamongresidentphysicians:asystematic Review and Meta analysis[j]. JAMA, 2015,314(22): [4] 张潇. 抗抑郁中药新药研发进展 [J]. 中国中药杂志,2017,42 (1): [5] 曹利华, 苗明三. 基于围绝经期抑郁症临床病症特点的动物模型分析 [J]. 中华中医药杂志,2016,31(5): [6] 洪燕珠, 李丽丽, 周海虹, 等. 柴郁地仙方治疗围绝经期抑郁症体会 [J]. 中国中医基础医学杂志,2016,22(2): [7] 柳威, 樊官伟. 围绝经期女性内分泌变化及中医药干预研究进展 [J]. 中华中医药杂志,2015,30(12): [8] 王文慧, 岳利嶂, 杜茂生, 等. 加味逍遥丸调节围绝经期情绪障碍的疗效对比评价 [J]. 中华中医药杂志,2014,29(3): [9] 周胜红, 孙付军, 陈忠, 等. 补肾针刺法对围绝经期抑郁模型大鼠单胺类神经递质含量的调节 [J]. 时珍国医国药,2015,26(9): [10] 陈慧, 姚奏英, 卢俊明, 等. 中西药联合对围绝经期抑郁症患者单胺类神经递质的临床研究 [J]. 中华中医药学刊,2012,30 (10): [11] 王睿, 王琪, 金明顺, 等. 白藜芦醇对围绝经期抑郁症模型小鼠行为学影响及机制分析 [J]. 中国实验方剂学杂志,2017,23 (4): [12] 李丽丽, 周静, 王宏国, 等. 柴郁地仙方对围绝经期抑郁症模型 大鼠行为学及神经递质的影响 [J]. 上海中医药大学学报, 2017,31(1): [13] 李丽丽, 朱红梅. 柴郁地仙方对围绝经期抑郁症模型大鼠行为学及 HPG 轴的影响 [J]. 中医药通报,2016,15(5): [14]PitchotW,ReggersJ,PintoE,etal.CatecholamineandHPAaxis dysfunctionindepresion:relationshipwithsuicidalbehavior[j]. Neuropsychobiology,2003,47(3): [15] 王华富, 许惠琴, 陈敏敏, 等. 百合知母汤不同配比对去势围绝经期综合征肾阴虚证大鼠子宫系数及血清性激素的影响 [J]. 中华中医药杂志,2010,25(4): [16] 刘艳玲, 罗颂平. 更年期抑郁症与五脏关系初探 [J]. 河南中医,2010,30(2): [17] 王联庆, 万金娥, 贾守凯. 更年期抑郁症从肝肾论治 [J]. 中国中医基础医学杂志,2012,18(2): [18] 金季玲, 赵珂. 滋水清肝饮联合心理疗法治疗围绝经期抑郁症 56 例 [J]. 上海中医药杂志,2006,40(8): [19] 顾文平. 益肾养肝解郁汤结合心理疏导治疗围绝经期抑郁症 32 例 [J]. 浙江中医杂志,2007,42(7): [20] 胡佳, 瞿融. 更年期抑郁症发病机理的中医学研究 [J]. 吉林中医药,2011,31(4): [21] 陈文垲, 周玲, 梅晓云, 等. 从临床流行病学调查探讨抑郁症中医病机规律 [J]. 南京中医药大学学报,2005,21(5): [22] 亢俊俊, 陶晶, 仇剑肶.HPA 轴与抑郁症关系的研究进展 [J]. 医学临床研究,2015,32(4): [23]Ulrich LaiYM,FigueiredoHF,OstranderMM,etal.Chronic stresinducesadrenalhyperplasiaandhypertrophyinasubregion specificmanner[j].am JPhysiolEndocrinolMetab,2006,291 (5): [24]HolsboerF.Prospectsforantidepresantdrugdiscovery[J].Biol Psychol,2001,57(1 3): [25] 乔瑞瑞, 燕平, 刘明菲, 等. 电针 百会 神门 太冲 穴对慢性应激抑郁模型大鼠血清 ACTH CORT 的影响 [J]. 世界中西医结合杂志,2014,9(2): 编辑 : 沈蕾收稿日期 : EfectsofChaiyuDixianDecoctiononEthologyandHypothalamus Pituitary AdrenalAxisinRatsofPerimenopausalDepresiveDisorder ZHOUJing,HUANGShu qiong,lili li,huozi xuan,wangyong ping,zhuhong mei MedicalColege,XiamenUniversity,Xiamen, ABSTRACT Objective: Todiscusthemechanism ofchaiyudixiandecoctioninthetreatmentofperimenopausal depresivedisorder(pdd).methods:48femalesdratsthat3 4monthsoldwererandomlydividedintotheshamgroup, modelgroup,westernmedicinegroupandchaiyudixiangroupswithhigh,medium andlow dose,8ratsineachgroup.the shamgroupreceivednoovariectomy,theothergroupsunderwentovariectomyandseparatefeeding,andweretreatedwithchronic unpredictablemildstresfor28daystoestablishpdd model,meanwhile,eachgroupwastreatedwithchaiyudixian Decoction,fluoxetinehydrochloride,estradiolvaleratesuspensionand0.9% NaClsolutionbyintragastricadministrationfor continuous28days,respectively.thechangesofbehaviorandbodymasinratsduringstresproceswereobserved.the serumcontentsofcorticotropinreleasinghormone(crh),adrenocoticotropichormone(acth)andcorticosterone(cort)were detectedbyenzymelinkedimmunosorbentasay(elisa).results:comparedwiththeshamoperationgroup,thebodymasof ratsinthemodelgroupwasincreasedslowly,thescoresofopenfieldtestandsucrosepreferencewereobviouslydecreased(p< 0.01),theserumcontentsofCRH,ACTHandCORTwereobviouslyincreased(P<0.01).Comparedwiththemodelgroup, thebodymasandthescoresofopenfieldtestandsucrosepreferencewereobviouslyincreasedinthechaiyudixiangroups withhigh,medium andlow dose(p<0.01),andtheserumcontentsofcrh,acthandcortwereobviouslydecreased(p <0.05,P<0.01).Conclusion:ChaiyuDixianDecoctionmayplaytheroleinthetreatmentofperimenopausaldepresive disordersthroughtheregulationofhypothalamus pituitary adrenalaxis. KEYWORDS ChaiyuDixianDecoction;perimenopausaldepresivedisorder;hypothalamus pituitary adrenalaxis;rats

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