206 ChinJEvidBasedPediatr June2013,Vol8,No3 provideappropriategeneticcounselingforfamily. Keywords Incontinentiapigmenti; NEMOgene; Deletion; Genemuta

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苦庄
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205 论著 DOI:10.3969/j.isn.1673 5501.2013.03.

1 205 论著 DOI: /j.isn 色素失禁症临床表型与 NEMO 基因突变 7 例并文献复习 1 樊子川张 1 萍杨琳詹国栋梅枚胡兰周文浩郭晓红王慧君摘要目的探讨色素失禁症 (IP) 在中国儿童的临床表型及 NEMO 基因突变特点方法分析 2009 至 2012 年复旦大学附属儿科医院 ( 我院 ) 收治的 7 例 IP 患儿临床表型和 NEMO 基因突变, 检索 PubMed WebofScience 中国知网维普中文科技期刊数据库及中国生物医学文献数据库, 检索研究对象为中国人的 IP 文献, 汇总中国 IP 患儿临床表型和 NEMO 基因的突变数据结果我院 7 例 IP 患儿临床表型除有典型的皮肤损害外, 主要还有神经系统和眼部受累,5 例 NEMO 基因共有序列 NEMO 4 10 缺失,2 例外显子测序, 未发现致病性突变位点, 其中 1 例发现 1 个纯合 SNP 汇总我院 7 例和文献检索到的 69 例中国 IP 患儿 (76 例 ) 数据显示, 女 68 例, 男 8 例 ;92.1%(70 例 ) 在新生儿期发病,21.1%(16 例 ) 有阳性家族史 ; 均有皮肤受累,53.9%(41/76) 神经系统受累,24.2%(16/66) 眼部受累,39.6%(19/48) 牙齿受累,31.0%(22/71) 毛发受损,7.9% 死亡 (6/76), 其他少见临床表型 : 先天性心脏病 3 例, 骨骼发育缺陷环状胰腺和肺囊变各 1 例 ;58.3% (21/36) 血嗜酸性粒细胞升高 ; 皮肤组织活检阳性率达 95.7% (22/23) 48/76 例行基因检测的 IP 患儿中,30/48 例 (62 5%) 发现有 NEMO 基因突变, 其中大片段缺失 27 例 ( 假基因缺失 3 例 ), 点突变 2 例和单个碱基缺失 1 例结论中国 IP 患儿散发病例占多数, 绝大多数在新生儿期即发现典型的皮肤损害, 其次为神经系统牙齿受累和眼部受累皮肤病理活检阳性率非常高 NEMO 基因的突变检出率为 62.5%, 可对患儿进行合理的产前诊断和早期干预关键词色素失禁症 ; NEMO 基因 ; 缺失 ; 基因突变 ; 临床表现 NEMO genemutationsand clinicalmanifestationsin 7 neonatalpatients with incontinentia pigmentiandliteraturereview FANZi chuan 1,ZHANGPing 1,YANGLin,ZHANGuo dong,meimei,hulan,zhouwen hao,guoxiao hong,wang Hui jun(children'shospitaloffudanuniversity,shanghai201102,china;1hasequalcontribution) CorespondingAuthor:GUOXiao hong,e mail:xhguo@shmu.edu.cn;wanghui jun,e mail:huijunwang@fudan.edu.cn AbstractObjectiveIncontinentiapigmenti(IP)isarareX linkeddominantdisorderthatafectsectodermaltisues.this studyaimstoanalyzethenemomutationandclinicalfeaturesofchineseipcases.methodsnemomutationandclinicalfeatures ofsevenipinpatientsfrom2009to2012ofourhospitalwereanalyzed.aliteraturesearchwasperformedusingthesearchstrategy of"incontinentiapigmenti"andchineseamongpubmed,webofscience,cnki,vipfrom establishmentofthedatabasetil now.dataofclinicalfeaturesandnemomutationofchineseipcaseswereanalyzed.resultssevenipcasesfrom ourhospital manifestedclasiccutaneousfeaturesandneurologicalandocularmanifestationswerealsodetected.thenemo 4 10deletionof thenemogenewasdetectedin5(71.4% )of7patients.in2patientswithoutnemo 4 10deletionpathogenicmutationswere notfoundin10exons,onlyahomozygoussnpwasfoundinonepatient.76ippatientsincluding68femalesand8maleshad cutaneousmanifestations(100%),70cases(92.1%)werefoundclinicalmanifestionsinneonatalperiod.16cases(24.2%) hadfamilyhistory,41cases(53.9%) withcombinationofnervesystem abnormalities,16/66cases(24.2%) withocular manifestations,dentalmanifestationswereobservedin19/48cases(39.6%),hairabnormalitieswerefoundin22/71cases (31 0%),and6casesdied(7.9%).Othermanifestionsincludedcongenitalheartdisease,skeletaldyspalsia,annularpancreas andpulmonarycystic.ahigherbloodeosinophiliawasobservedin58.3% IPcases.Thepositiverateofskinbiopsywas95.7%. 30IPcasesweredetectedwithNEMOmutation(62.5%),27caseswithNEMO 4 10deletion,3casesweredetectedwith pseudogenenemoexon4 10deletioninthosepatients.Twocasesweredetectedwithpointmutationand1casehadsingle nucleotidedeletion.conclusions ChineseIPcasesweremostlysporadic.Almostalpatientswerefoundwithtypicalcutaneous manifestationsatbirthorshortlyafterbirth.inadditiontocutaneousmanifestations,neurologicalandocularmanifestationsarealso detected.thepositiverateofskinbiopsyinchinawasashighas95.7%,whichishelpfultodiagnosis.nemogenemutation detectionratioinchinaisabout62.5%,genediagnosisandprenataldiagnosismaybereasonablefortreatmentandprognosis,and 基金项目国家重点基础研究发展计划资助 :2009CB 作者单位复旦大学附属儿科医院上海,201102;1 共同第一作者通讯作者郭晓红,E mail:xhguo@shmu.edu.cn; 王慧君,E mail:huijunwang@fudan.edu.cn

2 206 ChinJEvidBasedPediatr June2013,Vol8,No3 provideappropriategeneticcounselingforfamily. Keywords Incontinentiapigmenti; NEMOgene; Deletion; Genemutation; Clinicalfeature 色素失禁症 (IP) 是一种少见的 X 染色体连锁的显性遗传性疾病, 发病率约为 1/50000 [1~4],IP 临床表型除皮肤损害外还可累及中枢神经系统眼睛毛发和牙齿等, 可导致失明惊厥智力障碍等 [5] NEMO 基因共有序列 NEMO 4 10 缺失可导致 60% -80% 的 IP [6], 其他的突变类型包括点突变微重复和缺失等 [7,8] 有日本学者曾 2 次对日 [9] 本 IP 病例进行汇总,Ogawa 等对 1940 至 1982 年的日本 IP 患儿进行汇总,233 例 IP 患儿中女性占 91.8%, 新生儿期发病 71.0%, 神经系统病变眼部受累和牙齿受损的检 [10] 出率分别为 11 6% 21.0% 和 9.4%;Okita 等对 2000 至 2012 年的日本 IP 患儿进行汇总,51 例 IP 患儿中有阳性家族史占 51%, 发病年龄大多在新生儿期, 皮肤表型主要分布在囊泡期和色素沉着期, 其他表型主要累及神经系统和眼部, 血嗜酸性粒细胞升高占 88.6% 本文在分析 2009 至 2012 年复旦大学附属儿科医院 ( 我院 ) 收治的 7 例 IP 患儿临床表型和 NEMO 基因突变基础上, 检索研究对象为中国人的 IP 文献, 汇总中国 IP 患儿临床表型和 NEMO 基因的突变数据 1 方法 1.1 诊断标准依照 Landy 和 Donnai 的诊断标准无家族史者主要诊断标准 :1 新生儿期出现皮疹, 表现为红斑线性分布, 血嗜酸性粒细胞增多 ;2 典型线状色素沉着, 主要分布在躯干部, 成人期变淡 ;3 皮肤呈线状萎缩, 毛发受损支持指标包括 :a. 牙齿受累,b. 秃发,c. 羊毛样卷发,d. 指甲异常至少需要 1 条主要诊断指标, 加 1 条支持指标可确诊有阳性家族史者临床诊断标准 :1 曾具备典型皮疹的病史或皮疹的证据 ;2 典型的皮肤损害表现 ( 色素沉着, 原色素沉着部位皮肤相关斑痕, 皮肤条状无毛发, 秃发 );3 牙齿异常 ;4 羊毛样卷发 ;5 视网膜疾病 ;6 多次妊娠男胎流产具备 1 条临床诊断指标即可诊断 IP 分为 4 期, 第 1 期为囊泡期 ( 炎症反应期 ); 第 2 期为疣状皮疹期 ; 第 3 期为色素沉着期 ; 第 4 期为萎缩期 1.2 NEMO 基因缺失或突变检测采集动脉血 2mL, 提取全基因组 DNA 多重 PCR 采用引物 In2S 和 JF3R [11] 检测 NEMO 基因共有序列 NEMO 4 10 缺失, 内参引物为 Rep3s 和 JF3R [11] 引物 In2 和 JF3R [12] 检测 NEMO 基因共有序列 NEMO 4 10 缺失, 以区别假基因的缺失 ; 引物 Rev 2 和 JF3R 检测假基因 NEMO4 10 缺失对未发现大片段缺失的患儿, 对 NEMO 基因进行外显子测序 1.3 文献检索和纳入文献标准以 Incontinentia Pigmenti AND Chinese 检索 PubMed WebofScience 数据库 ; 以色素失禁症或色素失调症检索中国知网维普中文科技期刊数据库及中国生物医学文献数据库, 检索时间均从建库至 2013 年 4 月同时满足以下条件的文献纳入分析 :1 文献是按照 Landy 和 Donnai 的诊断标准诊断 IP 的文献 ;2 可提取 IP 致病 NEMO 基因检测或临床表型数据 ;3 研究对象为中国人 2 结果 2.1 本文 7 例 IP 临床表型和 NEMO 基因检测情况本文 7 例 IP 临床表型见表 1 5 例 NEMO 基因共有序列 NEMO 4 10 缺失, 其中例 7 合并假基因 NEMO4 10 缺失 ;2 例 ( 例 4 和 5) 未检测到共有序列 NEMO 4 10 缺失或假基因 NEMO4 10 缺失 ( 图 1);NEMO 基因外显子测序未发现致病性突变 ; 例 4 发现 1 个纯合 SNP 2.2 文献检索共检索到 442 篇相关文献, 排除重复文献 167 篇, 排除未明确是以 Landy 和 Donnai 的标准诊断的 83 篇 IP 文献, 排除没有描述 IP 临床表型或行 NEMO 基因检测的 186 篇 IP 文献 6 篇文献 ( 英文 2 篇 [11,13], 中文 4 篇 [14~17] ) 报道 IP69 例, 综合本文 7 例 IP 共 76 例如表 2 所示, 女 68 例 (89.5%), 男 8 例 ;21 1% (16 例 ) 描述有阳性家族史, 其中女性 15 例,3 例患儿的母亲或 Case Sex Family history 表 1 本文 7 例色素失禁症患儿的临床表型 Tab1 Summaryoftheclinicalfindingsin7IPcases Cutaneous manifestation Hair Eye Seizure MRI EEG EOS Skin biopsy 1 Female NA - 2 Female NA NA - 3 Female NA NA - 4 Male NA - NA NA - NA - 5 Female NA - 6 Female NA - 7 Female NA - Notes EOS:Eosinophilia;+:Positive;-:Negative;NA:notavailable Other findings

3 207 图 1 NEMO 基因缺失结果 Fig1 AnalysisofNEMO deletion Notes 2243 bpproductshowedthedeletionofexon4 10oftheNEMOgene,the733 bpinternalcontrolconfirmedthequalityofpcr(a).2600 bpproductshowedthedeletionofexon4 10oftheNEMOgeneanda2500 bpshowedthedeletionofexon4 10ofthepseudogeneNEMO(B,C). 1,2,3,4,5,6,7representedthe7casesrespectively;8representedtheDNAmarker 其外祖母或姨母有 2 次以上男胎自然流产史,14 例患儿母亲有类似临床表型,1 例患儿的姐姐有反复皮疹色素沉着斑 ; 男性家族史患儿 1 例, 为父子患病 76 例均有皮肤受累 ;92 1%(70 例 ) 于新生儿期起病 ;53 9%(41 例 ) 神经系统受累, 其中癫 17 例 (41 4%) 运动发育落后和智力发育落后各 9 例 (22 0%) 脑白质损伤 12 例 (29 3%) EEG 异常 7 例 (17 1%) 等 ;24 2%(16/66) 眼部受累, 其中斜视 5 例 (31 2%), 视网膜剥离 4 例 (25 0%), 视网膜发育不良眼底出血和视神经萎缩各 3 例 (18 8%), 视力受损 2 例 (12 5%) 等 ;39 6%(19/48) 牙齿受累 ;31 0%(22/71) 毛发受损 ;7 9% 死亡 (6/76); 其他少见临床表型 : 先天性心脏病 3 例, 骨骼发育缺陷环状胰腺和肺囊变各 1 例 ; 58 3%(21/36) 血嗜酸性粒细胞升高 ; 皮肤组织活检阳性率达 95 7%(22/23) 48 例行基因检测的 IP 患儿中,30 例 (62 5%)IP 患儿发现有 NEMO 基因突变, 包括大片段缺失 27 例 ( 假基因缺失 3 例 ), 点突变 2 例和单个碱基缺失 1 例 18 例 IP 患儿基因检测未检测到共有序列 NEMO 4 10 缺失表 2 中国色素失禁症患儿的临床特点 Tab2 SummaryoftheclinicalfeaturesinChineseIPcases Category [n(%)] Female 68(89.5) Male 8(10.5) HistoryofIP Familial 16(21.1) Sporadic 60(78.9) Ageofonset <1month 70(92.1) 1monthto1year 3(3.95) >1year 3(3.95) Cutaneousmanifestations 76(100) Stage1(n=42) 34(81.0) Stage2(n=42) 23(54.8) Stage3(n=42) 38(90.5) Stage4 0 Extracutaneousfindings 39(51.3) Neurological(n=76) 41(53.9) Ocular(n=66) 16(24.2) Dental(n=48) 19(39.6) Alopecia,hair(n=71) 22(31.0) Bloodeosinophilia(n=36) 21(58.3) Histologicalfeatures(n=23) 22(95.7) NEMOmutation(n=48) 30(62.5) NEMOexon4 10deletion(n=48) 27(56.2) Pseudogene NEMO4 10deletion(n=14) 3(21.4) Pointmutation(n=33) 2(6.1) Singlenucleotidedeletion(n=12) 1(8.3) Nomutation(n=47) 18(38.3) 3 讨论 IP 可合并有其他系统的临床表型, 其中神经系统和眼部受累对患儿影响较大, 最近一篇对 IP 神经系统表型的 Meta 分析结果显示,795 例 IP 患儿中不同程度的神经系统症状占 30 4%, 主要表现为癫 (42 0%) 运动发育迟滞 (25 7%) 智力缺陷 (20 4%) 和小头畸形 (4 1%) 等 [18] 中国 IP 患者 53 9% 发生不同程度的神经系统病变, 具体表型与上述文献报道相似有研究认为神经系统受累的机制是炎症或 ( 和 ) 微血管疾病造成的缺血有关 [19], 可引起非 [20] 特异的信号改变或导致终末期囊性脑白质软化或残疾 [21] IP 眼部病变的发生率为 25% ~35%, 视网膜剥离增生性视网膜病变先天性白内障和视力受损是常见的眼部问题 [22] 有研究认为视网膜缺血性血管病变是主要原因, 且其中某些病变呈进展性视网膜血管病变一般开始于生后第 1 周, 在随后的数周或数月继续进展, 最终出现视网膜脱离和晶状体后团块形成 [21] 中国 IP 患者 24 2% (16/55) 存在眼部受累, 低于 2010 年 Meta 分析报道的 36 5% [23], 主要表现为眼底出血视力受损和视网膜病变 ( 视网膜剥离视网膜发育不良 ) 提示 IP 患儿存在神经系统和眼部的病变时, 早期评估和治疗对患儿的预后十分重要目前中国 IP 的诊断主要根据病史皮疹的特征性表现及演变 [24],Landy 和 Donnai 的诊断标准中的主要表型在中国 IP 患者均有所体现血嗜酸性粒细胞升高作为 Landy

4 208 ChinJEvidBasedPediatr June2013,Vol8,No3 和 Donnai 诊断标准中一个主要的指标, 中国 IP 患儿 58 3%(21/36) 血嗜酸性粒细胞升高, 日本学者 Okita 等报 [10] 道的嗜酸性粒细胞升高阳性率为 88 6%, 中日之间的差距可能与中国医生对 IP 患儿血嗜酸性粒细胞的检测意识或记录主动性有关在 Landy 和 Donnai 的诊断标准中未见皮肤活检指标, 同样日本学者 Okita 的 51 例日本 IP 患儿的皮肤组织活检阳性率达 100% [10], 中国 IP 患儿 95 7% 皮肤组织活检阳性, 表现为红斑期疣状增生期和色素异常期因此, 皮肤组织活检可能对 IP 患儿有很好的诊断价值本文汇总的 76 例中国 IP 患儿中 48 例行 NEMO 基因检测, 共有序列 NEMO 4 10 缺失的 IP 患儿 27 例 (56 3%) 西方学者发现 NEMO 基因共有序列 NEMO 4 10 缺失可以导致 60% ~80% 的 IP [6], 中国 IP 患儿的 NEMO 基因大片段缺失比例与其基本一致 NEMO 4 10 缺失的 27 例中国 IP 患儿中, 有家族史 6 例对无明确家族史的患儿, 或同时只有皮肤表型的患儿, 可行基因检测, 以帮助明确诊断 18 例 IP 患儿基因检测未发现有 NEMO 基因共有序列 NEMO 4 10 缺失, 其可能原因是 47,XXY 核型 (Klinefelter 综合征 ) 染色体重组和体细胞嵌合现象 X 染色体失活等 [25~28], 因纳入文献均未检测染色体核型和体细胞基因突变, 其致病原因还有待研究表 2 显示,2/33 例 (6 1%) 点突变, 其中 1 例患儿的母亲也发现有相同的突变,1 例为新发突变文献报道, 除 NEMO 基因共有序列 NEMO 4 10 缺失外,10% 患儿 NEMO 基因突变类型为微缺失点突变等 [7,8] 1 例单个碱基缺失 IP 患儿, 其母亲也发现有相同的突变上述突变可导致 NEMO 基因的表达过程发生障碍, 其所编码的蛋白质功能部分失活甚至完全失活, 导致疾病的发生 [29] 合并有神经系统和眼部受累的 IP 患儿预后较差 ; 与西方国家相比, 中国 IP 患儿在某些临床表现方面有其自身的特点, 比如 : 皮肤活检阳性率较高等因此提高儿科医师对该疾病的认识, 制定合理的诊疗和随访计划, 对患儿的预后十分重要近年来, 随着分子诊断方法的不断进步, 可以对患儿进行合理的产前诊断和早期干预, 并可为家庭提供适当的遗传咨询参考文献犤 1 犦 CohenPR Incontinentiapigmenti 牶 clinicopathologic characteristicsanddiferentialdiagnosis.cutis 牞 1994 牞 54 牗 3 牘牶犤 2 犦 LandySJ 牞 DonnaiD.Incontinentiapigmenti 牗 Bloch Sulzberger syndrome 牘.JMedGenet 牞 1993 牞 30 牗 1 牘牶犤 3 犦 CohenPR 牞 KurzrockR.Miscelaneousgenodermatoses 牶 Beckwith Wiedemannsyndrome 牞 Birt Hogg Dubesyndrome 牞 familialatypicalmultiplemolemelanomasyndrome 牞 hereditary tylosis 牞 incontinentiapigmenti 牞 andsupernumerarynipples. DermatolClin 牞 1995 牞 13 牗 1 牘牶犤 4 犦 GoldbergMF 牞 CustisPH.Retinalandothermanifestationsof incontinentiapigmenti 牗 Bloch Sulzbergersyndrome 牘. Ophthalmology 牞 1993 牞 100 牗 11 牘牶犤 5 犦 BerlinAL 牞 PalerAS 牞 ChanLS.Incontinentiapigmenti 牶 a reviewandupdateonthemolecularbasisofpathophysiology.j AmAcadDermatol 牞 2002 牞 47 牗 2 牘牶犤 6 犦 SmahiA 牞 CourtoisG 牞 VabresP 牞 etal.genomic rearangementinnemoimpairsnf kappabactivationandisa causeofincontinentiapigmenti.theinternationalincontinentia Pigmenti 牗 IP 牘 Consortium.Nature 牞 2000 牞 405 牗 6785 牘牶犤 7 犦 FuscoF 牞 PaciolaM 牞 PescatoreA 牞 etal.microdeletion/ duplicationatthexq28iplocuscausesadenovoikbkg/ NEMO/IKKgammaexon4_10deletioninfamilieswith IncontinentiaPigmenti.HumMutat 牞 2009 牞 30 牗 9 牘牶犤 8 犦 FuscoF 牞 PescatoreA 牞 BalE 牞 etal.alterationsoftheikbkg locusanddiseases 牶 anupdateandareportof13novel mutations.hummutat 牞 2008 牞 29 牗 5 牘牶犤 9 犦 OgawaH.Shikisoshicchosho.Hifukanorinsho 牞 1982 牞 24 牶犤 10 犦 OkitaM 牞 NakanishiG 牞 FujimotoN 牞 etal.nemogene rearangement 牗 exon4 10deletion 牘 andgenotype phenotype relationshipinjapanesepatientswithincontinentiapigmenti andreviewofpublishedworkinjapanesepatients.j Dermatol 牞 2013 牞 40 牗 4 牘牶犤 11 犦 HsiaoPF 牞 LinSP 牞 ChiangSS 牞 etal.nemogenemutations inchinesepatientswithincontinentiapigmenti.jformosmed Asoc 牞 2010 牞 109 牗 3 牘牶犤 12 犦 BardaroT 牞 FalcoG 牞 SparagoA 牞 etal.twocasesof misinterpretationofmolecularresultsinincontinentiapigmenti 牞 andapcr basedmethodtodiscriminatenemo/ikkgamma genedeletion.hummutat 牞 2003 牞 21 牗 1 牘牶 8 11 犤 13 犦 ZouCC 牞 ZhaoZY.ClinicalandmolecularanalysisofNF kappabesentialmodulatorinchineseincontinentiapigmenti patients.intjdermatol 牞 2007 牞 46 牗 10 牘牶犤 14 犦 LiL 牗李莉牘牞 SongGW 牞 XuFS 牞 etal.clinicalstudyof15cases ofincontinentiapigmenti.chinesejournalofpractical Pediatrics 牗中国实用儿科杂志牘牞 2005 牞 20 牗 8 牘牶犤 15 犦 TangZZ 牗汤泽中牘牞 HouXL 牞 ZhouCL 牞 etal.clinical characteristicsandfolow upon6casesofnewborn incontinentiapigmenti.japplclinpediatr 牗实用儿科临床杂志牘牞 2005 牞 20 牗 2 牘牶犤 16 犦 ZhengX 牗郑侠牘牞 LiuH.Clinicalstudyofincontinentia pigmentiin10casesofneonates.japplclinpediatr 牗实用儿科临床杂志牘牞 2012 牞 27 牗 20 牘牶犤 17 犦 HaoLH 牗郝丽红牘牞 RongLY 牞 MaQR 牞 etal. 新生儿色素失禁症临床特点分析.ClinicalFocus 牗临床荟萃牘牞 2010 牞 25 牗 19 牘牶犤 18 犦 MinicS 牞 TrpinacD 牞 ObradovicM.Systematicreviewof centralnervoussystemanomaliesinincontinentiapigmenti. OrphanetJRareDis 牞 2013 牞 8 牶 25 犤 19 犦 HennelSJ 牞 EkertPG 牞 Volpe J 牞 etal.insightsintothe pathogenesisofcerebrallesionsinincontinentiapigmenti. PediatrNeurol 牞 2003 牞 29 牗 2 牘牶犤 20 犦 BryantSA 牞 RutledgeSL.Abnormalwhitematerina neurologicalyintactchildwithincontinentiapigmenti.pediatr Neurol 牞 2007 牞 36 牗 3 牘牶犤 21 犦 WolfNI 牞 KramerN 牞 HartingI 牞 etal.difusecorticalnecrosis inaneonatewithincontinentiapigmentiandanencephalitis likepresentation.ajnramjneuroradiol 牞 2005 牞 26 牗 6 牘牶犤 22 犦 GoldbergMF.Macularvasculopathyanditsevolutionin incontinentiapigmenti.transamophthalmolsoc 牞 1998 牞 96 牶 55 72

5 209 犤 23 犦 MinicS 牞 ObradovicM 牞 KovacevicI 牞 etal.ocularanomalies inincontinentiapigmenti 牶 literaturereviewandmeta analysis. SrpArhCelokLek 牞 2010 牞 138 牗 7 8 牘牶犤 24 犦邵肖梅牞叶鸿瑁牞丘小汕. 实用新生儿学. 第 4 版. 北京牶人民卫生出版社牞 2011 牶 871 犤 25 犦 PachecoTR 牞 LevyM 牞 ColyerJC 牞 etal.incontinentia pigmentiinmalepatients.jamacaddermatol 牞 2006 牞 55 牗 2 牘牶犤 26 犦 BuinauskaiteE 牞 BuinauskieneJ 牞 KucinskieneV 牞 etal. IncontinentiapigmentiinamaleinfantwithKlinefelter syndrome 牶 acasereportandreviewoftheliterature.pediatr Dermatol 牞 2010 牞 27 牗 5 牘牶犤 27 犦 KenwrickS 牞 WofendinH 牞 JakinsT 牞 etal.survivalofmale patientswithincontinentiapigmenticaryingalethalmutation canbeexplainedbysomaticmosaicismorklinefelter syndrome.amjhumgenet 牞 2001 牞 69 牗 6 牘牶犤 28 犦 FuscoF 牞 FimianiG 牞 TadiniG 牞 etal.clinicaldiagnosisof incontinentiapigmentiinacohortofmalepatients.jamacad Dermatol 牞 2007 牞 56 牗 2 牘牶犤 29 犦 FuscoF 牞 BardaroT 牞 FimianiG 牞 etal.molecularanalysisof thegeneticdefectinalargecohortofippatientsand identificationofnovelnemomutationsinterferingwithnf kappabactivation.hummolgenet 牞 2004 牞 13 牗 16 牘牶 ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 张崇凡 ) 小儿急性呼吸道感染抗菌药物合理使用学术论坛暨第二届江浙沪小儿急性呼吸道感染专题研讨班通知为了解读和宣讲国家抗微生物治疗指南贯彻国家卫生和计划生育委员会第 84 号部长令和抗菌药物专项整治的精神和政策, 系统解读小儿急性呼吸道感染国内外诊治指南, 加深剖析该领域的热点和难点问题, 全面展现该领域的进展上海交通大学附属儿童医院联合南京医科大学附属南京市儿童医院和浙江大学医学院附属儿童医院, 于 2013 年 7 月 5 日至 8 日在南京市举办小儿急性呼吸道感染抗菌药物合理使用学术论坛暨第二届江浙沪小儿急性呼吸道感染专题研讨班本次论坛由陆权赵德育和陈志敏教授共同负责, 将邀请感染病学呼吸病学临床药学和微生物学方面的专家授课和共同研讨本次论坛授予国家级继续医学教育 Ⅰ 类学分 10 分 ( 项目编号 : ) 招生对象 : 儿科呼吸专业感染专业急救专业医师, 临床药师微生物检验师抗菌药物管理院内感染管理抗菌药物与细菌耐药研究等相关人员, 基层医院儿科医师等有意参加者请与上海交通大学附属儿童医院 ( 上海市北京西路 1400 弄 24 号, 邮编 ) 科教科邱琳医生联系,E mail:qioulin@sina.com, 电话 : , 传真 : 全国儿童肾脏风湿性疾病标准化诊治新进展学习班通知由复旦大学附属儿科医院主办的国家级继续医学教育项目全国儿童肾脏风湿性疾病标准化诊治新进展学习班将于 2013 年 9 月 25~29 日在乌鲁木齐举办本次学习班将特邀来自新加坡中国香港和中国大陆著名儿童肾脏科专家参加, 介绍国内外最新的原发性肾脏疾病, 儿童风湿性疾病, 免疫抑制剂及生物制剂在儿童肾脏风湿性疾病中的应用, 儿童慢性肾脏疾病的管理及肾脏替代治疗的相关进展学员也可提供临床实践中遇到的病例和问题, 由专家主持讨论和答疑本次学习班将授予国家 Ⅰ 类继续教育学分 20 分本次学习班收取注册费 800 元 ( 含资料和学分证书 ), 住宿费自理报名截止时间 :2013 年 8 月 31 日有意参加者请与复旦大学附属儿科医院肾脏科孙利医生,E mail:lilysun@263.net, 手机 : , 传真 : ; 或与新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市儿童医院肾脏科俞蕾医生 (E mail: @qq.com, 手机 : ) 风湿科季雪红医生 (E mail: @qq.com, 手机 : ) 联系