發的中耳炎出現發燒的比例較高, 且較不會自行消退在沛兒上市以前, 肺炎鏈球菌所引起的急性中耳炎中, 有 60% 是由這七種血清型所引起的 ( 佔所有急性中耳炎的 12% 至 24%) 目前並不確知肺炎鏈球菌對兒童肺炎的實際影響, 因為通常並無法確認其病原菌在針對 5 歲以下且患有社區感染型肺炎之

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苦林
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1 沛兒肺炎球菌七價接合型疫苗 - 針筒裝注射劑衛署菌疫輸字第號本藥須由醫師處方使用僅供肌肉注射使用說明沛兒肺炎球菌七價接合型疫苗 ( 白喉 CRM 197 蛋白質接合體 ) 為一無菌溶液, 內含 4 6B 9V 14 18C 19F 及 23F 等血清型之肺炎鏈球菌的莢膜抗原醣體, 這些莢膜抗原醣體均個別地接合在白喉 CRM 197 蛋白質載體上每一種血清型都是在 soy peptone broth 培養生長個別血清型的多醣體均經離心沉澱超濾法和管柱層析法加以純化這些多醣體經化學作用活化成醣體後, 直接與蛋白質載體 CRM 197 接合形成醣蛋白接合體這是透過還原性胺基化作用所獲得的結果 CRM 197 乃是將白喉桿菌 Corynebacterium diphtheriae C7 菌株 (197) 在以 casamino acids 及酵母菌萃取物為基劑的培養基中培養生長後, 自其培養物中分離出來的無毒白喉毒素變種 CRM 197 係經由超濾法硫酸氨沉澱法及離子交換層析法加以純化個別的醣蛋白接合體亦經超濾法和管柱層析法加以純化, 並分析其醣體對蛋白質的比例分子大小以及游離醣體和游離蛋白質的含量將這些個別的醣蛋白接合體混合後, 即可用以配製沛兒疫苗配製後之疫苗的效價取決於各醣體抗原的定量結果, 以及各醣蛋白接合體中之醣體對蛋白質的比例沛兒為液態製劑, 每劑 0.5 毫升的配製劑量中含有 :4 9V 14 18C 19F 及 23F 等血清型之醣體各 2 µg, 以及 4 µg 的 6B 血清型醣體 ( 總醣體量為 16 µg); 約 20 µg 的 CRM 197 載體蛋白質 ; 每 0.5 毫升的劑量並含有毫克的鋁 ( 以磷酸鋁的型態存在 ), 作為佐劑之用此疫苗於振搖之後會形成均勻的白色懸浮液臨床藥理學肺炎鏈球菌是造成全球所有年齡層之罹病及死亡的一個重要導因此菌會導致侵入性感染症, 如菌血症腦膜炎, 以及肺炎和上呼吸道感染, 包括中耳炎及鼻竇炎在一個月大以上的兒童中, 肺炎鏈球菌是造成侵入性感染症最常見的導因根據 1986 年至 1995 年間所進行之公共調查研究的資料顯示, 侵入性肺炎鏈球菌疾病在美國的整體年發生率約為每 100,000 人有 10 到 30 個病例, 其中以兩歲以下之兒童的危險性最高 ( 每 100,000 人有 140 到 160 個病例 ), 托兒所中的兒童, 其罹患侵入性肺炎鏈球菌疾病的危險會升高免疫功能不足而且如患有嗜中性白血球減少症無脾症鐮狀血球貧血症補體免疫和體液免疫功能失調人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染症或慢性潛伏性疾病的病患, 其罹患侵入性肺炎鏈球菌疾病的危險也會升高在美國, 肺炎鏈球菌是造成細菌性腦膜炎最常見的導因 1 到 23 個月大之兒童罹患肺炎鏈球菌腦膜炎的年發生率約為每 100,000 人有 7 個病例在幼兒時期罹患肺炎鏈球菌腦膜炎會導致約 8% 的死亡率, 且存活者可能會出現神經系統方面的後遺症 (25%) 及聽力減弱的現象 (32%) 急性中耳炎為一種兒童常患的疾病, 超過 60% 兒童在一歲前曾患此病, 更有超過 90% 兒童在五歲前曾患此病美國於 2000 年推出沛兒以前, 每年因中耳炎花費 24.5 百萬次的緊急醫療照護及次有置管的鼓膜切開術 (myringotomy) 急性中耳炎的發生率在 6 到 18 個月為最高年紀較大的兒童其中耳炎發生率較低美國疾病控制及防治中心 (CDC) 於 1990 年所作的研究顯示, 中耳炎為 2-10 歲兒童的主要罹患疾病中耳炎可能出現的併發症有持續性中耳積水慢性中耳炎短暫聽覺喪失或說話遲緩, 如不加以治療, 則會導致更嚴重疾病如乳突炎或腦膜炎肺炎鏈球菌是造成急性中耳炎的一個重要導因, 中耳液培養物中, 它是最常見的細菌病原體, 可在 20% 至 40% 的急性中耳炎患者中發現此菌相較於 nontypeable H. influenzae 或 M. catarrhalis 所引發的急性中耳炎, 肺炎鏈球菌所引 1

2 發的中耳炎出現發燒的比例較高, 且較不會自行消退在沛兒上市以前, 肺炎鏈球菌所引起的急性中耳炎中, 有 60% 是由這七種血清型所引起的 ( 佔所有急性中耳炎的 12% 至 24%) 目前並不確知肺炎鏈球菌對兒童肺炎的實際影響, 因為通常並無法確認其病原菌在針對 5 歲以下且患有社區感染型肺炎之兒童所進行的研究中, 以血清學方法抗原試驗或細菌培養的結果來進行診斷, 結果發現有 30% 的病例可歸類為細菌性肺炎, 且其中有 70%( 佔社區感染型肺炎之總數的 21%) 是肺炎鏈球菌所引起的過去十年中, 在美國及世界各地, 對抗生素具抗藥性之肺炎鏈球菌分離菌株所佔的比例正不斷地上升中在美國所進行的多中心監視研究顯示, 發生於兒童且對 penicillin 和 cephalosporin 不具感受性 ( 中度或高度抗藥性 ) 之侵入性感染症的普及率分別為 21% ( 各研究中心之普及率的範圍為 < 5% 至 38% 之間 ) 和 9.3%( 其範圍為 0 至 18% 之間 ) 在三年的監視期間 (1993 到 1996 年 ), 對 penicillin 不具感受性的肺炎鏈球菌菌株 (PNSP) 增加了 50%, 而對 cephalosporin 不具感受性的菌株則增加了三倍也曾發現對巨環類抗生素和 trimethoprin-sulfazoxole 具抗藥性的肺炎鏈球菌, 但通常較不像 PNSP 那麼常見參加日間托兒所曾有耳朵感染病史以及最近曾接受抗生素治療, 也都和兩個月大到 59 個月大的兒童罹患 PNSP 侵入性感染症有關各種 PNSP 菌株所引發的死亡率並無差異然而, 為了因應對抗生素具抗藥性之肺炎鏈球菌的普及率逐漸升高的現象, 美國小兒科學會 (AAP) 已經在 1997 年修訂了抗生素的治療準則根據肺炎鏈球菌之莢膜多醣體的抗原性差異, 目前已經確認的血清型有將近 90 種引發疾病之血清型的類別會因年齡及地域位置而有所不同在美國, 六歲以下之兒童所罹患的侵入性肺炎鏈球菌疾病中, 約 80% 的是由血清型 4 6B 9V 14 18C 19F 和 23F 所引起的疾病控制中心在 1993 年至 1994 年間所進行的監視研究顯示, 在六歲以下並患有侵入性疾病之兒童體內所分離出來的 PNSP 有 74% 屬於這七種血清型, 而對 penicillin 具高度抗藥性的肺炎鏈球菌則 100% 都屬於這七種血清型臨床評估的結果對侵入性疾病的效果自 1995 年 10 月至 1998 年 8 月開始針對 Northern California Kaiser Permanente(NCKP) 中的多種族人口進行一項隨機分組的雙盲臨床試驗, 用以評估沛兒疫苗的效果此研究共涵蓋 37,816 個嬰兒, 隨機分成兩組, 於及 12 至 15 個月大時分別接種沛兒或對照用疫苗 ( 一種研究用的 C 群腦膜炎球菌接合型疫苗 [MnCC]) 有 18,906 位兒童接種沛兒, 另 18,910 位兒童則接種對照疫苗在試驗期間亦接種其它常規疫苗, 但接種時間則隨 AAP 及免疫接種諮詢委員會 (ACIP) 的建議而有所改變對因疫苗所涵蓋之類型的肺炎鏈球菌而罹患侵入性疾病的 17 個病例, 曾根據計劃進行一項臨時性的分析 (1998 年 8 月 ) 在此試驗中, 也曾針對用以評估預防肺炎鏈球菌疾病之效果的一些輔助性研究結果進行評估侵入性疾病的界定標準是, 患有表癥與肺炎鏈球菌疾病一致之急症的兒童, 在其正常情況下應為無菌的身體部位, 分離出經證實為肺炎鏈球菌的病原菌每週針對 NCKP 地域性微生物學資料庫的培養物紀錄進行監視, 以確認所有病例的研究結果此試驗的主要研究目標是探討對疫苗所涵蓋之血清型所引起之肺炎鏈球菌疾病的預防效果根據主要研究目標進行計劃性分析 (per protocol analysis) 的對象包括在接種第三劑疫苗的 14 天後發生感染的病例意圖治療分析 (intent-to-treat; ITT) 的對象則包括至少接種一劑疫苗之兒童中因疫苗所涵蓋之血清型而罹患肺炎鏈球菌疾病的所有病例此外, 亦針對疫苗對所有侵入性肺炎鏈球菌疾病 ( 不論其血清型為何 ) 的預防效果進行次要分析, 其進行方式也是根據定義相同的計劃性分析和 ITT 分析分析的結果如表 1 所示表 1 自 1995 年 10 月 15 日到 1998 年 8 月 20 日間所累積的病例中, 沛兒對因感染肺炎鏈球菌而發生之侵入性疾病的預防效果沛兒對照組預防效果 95% Cl 2

3 病例數病例數疫苗所涵蓋的血清型計劃性分析 (Per procotol) % 75.4, 100 意圖治療分析 (Intent-to-treat) % 81.7, 100 所有的肺炎鏈球菌血清型計劃性分析 (Per procotol) % 58.3, 98.9 意圖治療分析 (Intent-to treat) % 63.8, 97.9 研究用的 C 群腦膜炎球菌接合型疫苗 (MnCC) 包含一位免疫功能減弱的受試者在進行 ITT 分析的對象中, 因疫苗所涵蓋之血清型菌株而感染侵入性疾病的 22 個病例都是罹患菌血症此外, 也有出現下列診斷結果的報告 : 腦膜炎 (2) 肺炎 (2) 和蜂窩組織炎 (1) 將追蹤期間延長至 1999 年 4 月 20 日後, 所獲得之初步效果數據與預估的效果相近 ( 計劃性分析 : 沛兒組中有 1 個病例, 對照組中有 39 個病例 ;ITT 分析 : 沛兒組中有 3 個病例, 對照組中有 49 個病例 ) 防治中耳炎的療效目前已有二項臨床試驗評估了沛兒疫苗防治嬰兒中耳炎的療效, 分別是 : 在美國北加州 (Northern California Kaiser Permanente;NCKP) 進行的侵入性疾病療效試驗在芬蘭由國家公共健康研究中心執行的臨床試驗由芬蘭國家公共健康研究中心執行的臨床試驗共收納了 1,662 位嬰兒參與試驗, 以隨機雙盲方式分成二組進行, 分別在嬰兒年齡滿 2 個月 4 個月 6 個月與個月時, 分別給予二組嬰兒接種沛兒疫苗或對照性疫苗 (B 型肝炎疫苗 ; Hep B) 這些嬰兒年滿 2 個月 4 個月與 6 個月時, 同時予以接種白喉 / 破傷風 / 百日咳 -B 型流行感冒嗜血桿菌結合疫苗 (DTP-Hib), 年滿 12 個月時, 則同時接種已不活化的小兒麻痺疫苗 (Inactivated Poliovirus Vaccine;IPV) 受試嬰兒的父母並被要求若嬰兒出現呼吸道感染或有疑似急性中耳炎 (acute otitis media;aom) 的症狀時, 必須帶嬰兒至指定的研究門診就醫一旦嬰兒被診斷為急性中耳炎時, 將安排嬰兒接受鼓膜穿刺 (tympanocentesis) 以取中耳液體進行細菌培養 ; 如被篩檢出感染肺炎鏈球菌 (S. pneumoniae) 時, 將進一步安排血清型之鑑別分析通常急性中耳炎的病人會出現鼓膜外觀異常, 並伴隨中耳腔內有滲出液體, 同時會出現以下至少一種急性感染的症狀 : 發燒耳痛躁動腹瀉嘔吐非外耳炎性急性耳漏症或其他呼吸道感染症狀新的個案是指於門診就醫被診斷為急性中耳炎時, 在過去至少 30 天內沒有發生中耳炎的病人主要療效指標為以疫苗預防嬰幼兒發生中耳炎的整體成效 1995 年 10 月至 1998 年 4 月在北加州 (NCKP) 進行的侵入性疾病療效試驗是觀察接種沛兒疫苗對於降低幼兒發生中耳炎的影響共有 34,146 位嬰兒經隨機分組後, 於年齡滿 2 個月 4 個月 6 個月與個月時, 分別接種沛兒疫苗 (N=17,070) 或對照性疫苗 ( 研究用 C 型腦膜炎雙球菌接合型疫苗 ;investigational meningococcal group C conjugate vaccine;mncc;n=17,076) 門診診療中耳炎的定義是針對門診病人就醫時, 醫師給予的疾病診斷代碼因為一般門診包括急性病症與一般疾病後續追蹤的病人, 所以新的個案是指在該次門診時間距離上次發生中耳炎至少間隔 21 天以上 ( 如最近一次中耳炎的療程超過 3 天以上時, 則需間隔至少 42 天 ) 中耳炎篩檢樣本是以自動取樣設備收集耳咽管的檢體在追蹤期間, 醫師並未進行常規的鼓膜穿刺, 也沒有依據中耳炎標準鑑別進行診斷主要的療效指標為受試者預防發生各種中耳炎的成效表二列出了在這二項臨床試驗中意圖治療 (intent-to-treat) 的中耳炎分析結果 ; 中耳炎的個案數資料包括在各臨床試驗受試者在接種第三劑疫苗 14 天後才發生中耳炎的資料 ; 受試者需接種過至少一劑的疫苗, 才會納入需積極治療中耳炎個案的統計 3

4 表 2 沛兒疫苗防治中耳炎臨床試驗報告芬蘭與美國北加州地區 (NCKP) 依計畫書分析 (Per Protocol) 意圖治療分析 (Intent-to-Treat) 臨床試驗疫苗療效評估 * 95% 信賴區間疫苗療效評估 * 95% 信賴區間芬蘭 N=1632 N=1662 急性中耳炎致病菌與疫苗菌株相同血清型 57% 44, 67 54% 41, 64 所有經培養確認為鏈球菌引起的中耳炎個案 ( 不論致病菌株血清型 ) 34% 21, 45 32% 19, 42 美國北加州地區 N=23,746 N=34,146 所有的中耳炎個案 ( 不論病因 ) 7% 4, 10 6% 4, 9 * 所有的疫苗療效評估指標均具有統計上的顯著意義在芬蘭進行防治各種中耳炎的臨床試驗中, 並未達到統計上的顯著差異, 包括依計畫書分析 (Per Protocol) 群組的防治率為 6%(95% CI:-4,16), 意圖治療分析群組 (Intent-to-Treat) 的中耳炎為 4%(95% CI:-7,14) 這項在芬蘭進行以疫苗預防急性中耳炎的臨床試驗中, 致病菌與沛兒疫苗血清菌株 (6A, 9N, 18B, 19A, 23A) 有關的中耳炎依計畫書分析 (Per Protocol) 防治率為 51%(95% CI: 27, 67), 意圖治療分析 (Intent-to-Treat) 的中耳炎個案中則為 44%(95% CI: 20, 62) 致病菌與疫苗菌株血清型無關的中耳炎發生率依計畫書分析(Per Protocol) 降低了 33%(95% CI: -80, 1), 意圖治療分析 (Intent-to-Treat) 的中耳炎個案中, 則降低了 39%(95% CI: -86, -3); 相較於對照組的結果, 這項試驗說明接種沛兒疫苗的幼兒如果感染中耳炎時, 致病菌屬於與疫苗不同血清型肺炎鏈球菌的機率較高 ; 但就整體而言, 接種沛兒疫苗確實可以降低整體感染肺炎鏈球菌中耳炎的風險在這二項臨床試驗中, 另外有幾項預防中耳炎的評估重點急性復發性中耳炎是指在半年內發生 3 次或一年內發生 4 次急性中耳炎 ; 在 NCKP 進行的研究結果顯示接種沛兒疫苗可以使依計畫書分析 (Per Protocol) 與意圖治療分析群組 (Intent-to-Treat) 復發率降低 9%(95% CI 分別為 : 4, 14 與 3, 15); 在芬蘭進行的臨床試驗結果雖未獲致具統計意義的結論, 但也有類似的趨勢 NCKP 臨床試驗結果同時也發現接種沛兒疫苗可依計畫書分析群組 (Per Protocol) 施行鼓膜切開術 (tympanostomy) 並加以引流的需要減少 20%(95% CI: 2, 35), 對於意圖治療分析群組 (Intent-to-Treat) 則可以降低施行鼓膜切開術達 21%(95% CI: 4, 34) 4

5 在 NCKP 臨床試驗受試者的後續追蹤 ( 至 1999 年 4 月 20 日止 ) 研究中, 共有 37,866 位幼兒參與此項臨床試驗, 其中有 18,925 位接種沛兒疫苗, 另有 18,941 位接種對照性疫苗 (MnCC), 各項療效指標分析結果顯示這二種疫苗均可產生相似的預防中耳炎效果免疫生成性常規疫苗接種時間表 NCKP 效果研究中之一組選定研究地區的受試者, 在經溝通後以自願為原則加入免疫生成性研究針對在 2 4 及 6 個月大時, 同時接種白喉類毒素, 破傷風類毒素和百日咳疫苗及 b 型嗜血桿菌接合型疫苗 ( 白喉 CRM 197 蛋白質接合體 )(DTP-HbOC), 或是同時接種白喉類毒素破傷風類毒素非細胞型三合一疫苗 (DTaP) 和 b 型嗜血桿菌接合型疫苗 ( 白喉 CRM 197 蛋白質接合體 )(HbOC) 的兒童, 評估其在接種 3 或 4 劑之沛兒或對照疫苗後所產生的免疫反應根據 AAP 和 ACIP 的建議, 可同時使用 B 型肝炎疫苗 (Hep B) 口服小兒麻痺疫苗(OPV) 不活化小兒麻痺疫苗(IPV) 麻疹 - 腮腺炎 - 德國麻疹疫苗 (MMR) 以及水痘疫苗在效果研究中, 於同時接種 DTP-HbOC 疫苗的情況下, 接種第三劑及第四劑之沛兒或對照疫苗後所產生之肺炎鏈球菌抗體的幾何平均濃度 (GMC) 如表 3 所示表 3 在效果研究中, 於同時接種 DTP-HbOC 疫苗的情況下, 接種第三劑及第四劑之沛兒或對照疫苗後所產生之肺炎鏈球菌抗體的幾何平均濃度 (g/ml) 血清型接種第 3 劑後的 GMC ( 沛兒組的 95% Cl) 接種第 4 劑後的 GMC ( 沛兒組的 95% Cl) 沛兒組對照組沛兒組對照組 N=88 N=92 N=68 N= (1.19, 1.78) 6B 4.70 (3.59, 6.14) 9V 1.99 (1.64, 2.42) (3.70, 5.74) 18C 2.16 (1.73, 2.69) 19F 1.39 (1.16, 1.68) 23F 1.85 (1.46, 2.34) (1.88, 3.03) (11.17, 18.69) (2.75, 4.48) (5.18, 8.21) (2.70, 4.37) (1.66, 2.57) (2.85, 5.11) 對照疫苗是研究用的 C 群腦膜炎球菌接合型疫苗 (MnCC) 沛兒組的平均年齡為 7.8 個月大, 對照組則為 7.7 個月大兩個試驗組中均有某些血清型的受試人數略為較少沛兒組的平均年齡為 14.2 個月大, 對照組則為 14.4 個月大兩個試驗組中均有某些血清型的受試人數略為較少當針對各血清型將沛兒組與對照組相比較時, 採用 Wilcoxon s 試驗進行統計分析的結果顯示 p < 在其它的隨機分組研究中 (Manufacturing Bridging Study, ), 針對於 2 4 及 6 個月大時將三劑之沛兒與 DTaP 及 HbOC 疫苗合併接種, 於 2 及 4 個月大時接種 IPV, 並於 2 及 6 個月大時接種 Hep B 後的嬰兒, 評估其所產生的免疫反應對照組則僅接種所併用的疫苗此研究及效果研究中合併接種 DTaP 及 HbOC 疫苗之受試者對肺炎鏈球菌多

6 醣體的免疫反應如表 4 所示表 4 在效果研究中, 於同時接種 DTP-HbOC 疫苗的情況下, 接種第三劑及第四劑之沛兒或對照疫苗後所產生之肺炎鏈球菌抗體的幾何平均濃度 (g/ml) 效果研究 Manufacturing Bridging Study 血清型接種第 3 劑後的 GMC 接種第 4 劑後的 GMC ( 沛兒組的 95% Cl) ( 沛兒組的 95% Cl) 沛兒組對照組沛兒組對照組 N=32 N=32 N=159 N= (1.08, 2.02) (1.75, 2.37) B 2.18 (1.20, 3.69) 9V 1.52 (1.04, 2..22) (3.32, 7.70) 18C 2.24 (1.65, 3.02) 19F 1.54 (1.09, 2.17) 23F 1.48 (0.97, 2.25) (2.43,3.65) (1.01, 1.39) (3.80, 5.66) (1.66, 2.30) (1.63, 2.25) (1.44, 2.05) 在效果研究中的對照疫苗是研究用的 C 群腦膜炎球菌接合型疫苗 (MnCC), 而在 Manufacturing Bridging Study 中的對照疫苗則只是所併用的疫苗在效果研究中, 並無足夠的資料可供評估在同時接種 DTaP 的情況下, 接種 4 劑之沛兒後的幾何平均濃度沛兒組的平均年齡為 7.4 個月大, 對照組則為 7.6 個月大兩個試驗組中均有某些血清型的受試人數略為較少沛兒組和對照組的平均年齡均為 7.2 個月大當針對各血清型將沛兒組與對照組相比較時, 在效果研究中採用 Wilcoxon s 試驗進行統計分析, 而在 Manufacturing Bridging Study 中則使用 two-sample t-test 進行統計分析, 結果均顯示 p < 所有將沛兒之免疫反應與對照組相對照的研究都顯示, 在接種三或四劑之後, 均可對疫苗所涵蓋之所有血清型產生顯著的抗體反應, 雖然各血清型抗體的幾何平均濃度並不盡相同預防感染各種血清型所引起之肺炎鏈球菌疾病所需的最低血清抗體濃度均尚未確立根據對接種三劑後所產生之調理吞噬作用的檢測結果顯示, 沛兒可誘發能夠對抗疫苗所涵蓋之所有血清型的功能性抗體先前未曾接種疫苗之較大嬰兒與兒童在四項輔助性研究中, 共有 483 位兒童依各種不同的時間表接種沛兒, 藉以確定 7 個月大以上才首次接種沛兒之兒童的適當接種時間表將各自使用各種不同時間表之較大嬰兒與兒童的幾何平均濃度, 與 NCKP 效果研究 (118-8) 中合併接種 DTaP 的兒童在接種三劑後對多數血清型所產生之免疫反應相比較, 其結果如表 5 所示這些數據證實了年齡超過嬰兒接種時間表且先前未曾接種疫苗之較大嬰兒與兒童的接種時間表有關較大嬰兒與兒童之使用, 詳見劑量與用法表 5 7 個月大至 9 歲大之兒童接種沛兒後所產生之肺炎鏈球菌抗體的幾何平均濃度 (g/ml) 年齡層, 研究代號取樣疫苗接種人數 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 7-11 個月大,3 劑

7 個月大,2 劑個月大,2 劑個月大,1 劑個月大,1 劑歲,1 劑 , DTaP 接種第 3 劑後粗體字 =GMC 不低於 118-8, DTaP 中接種第 3 劑後所見者 (GMC 比例 0.50 之 95% Cl 的範圍有一端較低 ) 對納瓦伙族印地安人和阿帕契族印地安人所進行的研究取樣人數因血清型而異適應症預防莢膜血清型 4 6B 9V 14 18C 19F 和 23F 的肺炎鏈球菌所引起的侵入性疾病及 2 歲以下該七型肺炎鏈球菌引起的中耳炎說明 : 沛兒適用於嬰兒與幼童之主動免疫接種, 以預防因此疫苗所涵蓋之莢膜血清型 (4 6B 9V 14 18C 19F 和 23F) 的肺炎鏈球菌所引起的侵入性疾病其常規接種時間表為及個月大時其它有關使用的資料, 請見用法與用量此疫苗並非用於治療進行性感染症與其它任一疫苗一樣, 沛兒可能無法 100% 地保護接種此疫苗者沛兒適用於嬰兒與幼童預防肺炎鏈球菌莢膜血清型 4 6B 9V 14 18C 19F 和 23F 引起的中耳炎但沛兒對中耳炎整體的保護低於對侵入性疾病之保護因為許多引起中耳炎之病菌並非僅止於沛兒所涵蓋之莢膜血清型之肺炎鏈球菌, 所以預期上沛兒對於所有病因的中耳炎之保護力較低禁忌症對此疫苗之任一成分 ( 包括白喉類毒素 ) 過敏者禁用此疫苗警告事項此疫苗無法預防並非此疫苗所涵蓋之七種血清型所引起的肺炎鏈球菌疾病, 也無法預防其它會導致侵入性感染症如菌血症和腦膜炎等或非侵入性感染症如中耳炎的病原菌因患有血小板減少症或任何凝血疾病而禁止採取肌肉注射方式的嬰兒或兒童不可接種此疫苗, 除非確定其潛在效益超越接種疫苗的危險性如果決定對患有凝血疾病的兒童接種疫苗, 應謹慎進行 ( 見藥物交互作用 ) 接種沛兒並不能取代常規的白喉免疫接種注意事項沛兒僅供肌肉注射使用任何情況下都不可以靜脈注射的方式投予沛兒目前尚未評估其它投藥途徑( 如皮下注射 ) 的安全性和免疫生成性 7

8 接種沛兒的孩童曾有發燒 ( 少數為熱痙攣 ) 的報告對於痙攣風險較高的孩童, 在接種期間可服用適當的解熱劑 ( 根據藥方指示的劑量 ), 以減少接種後發燒的可能性一般幼童如有輕微呼吸道感染或伴隨輕度發燒症狀等輕微病症時, 並不會影響疫苗的接種 ; 但仍需視當時發熱性疾病的症狀嚴重度及其病因決定是否要延後疫苗接種時程如幼童有急性的嚴重發燒疾病時, 應延後沛兒疫苗的接種時程一般注意事項醫護人員應小心謹慎, 以便能安全而有效地使用本產品 1. 在接種此疫苗的任一劑之前, 均應向疫苗接種者的父母或監護人詢問其個人病史家族病史和最近的健康狀況醫護人員應瞭解準備接種疫苗之兒童先前的免疫接種病歷目前的健康狀況以及先前於接種疫苗後是否曾出現任何不良反應的症狀及 / 或表徵, 以便能夠確定是否有接種此疫苗的禁忌症, 並能藉以評估接種此疫苗的危險性及效益 2. 在投予任何生物製劑之前, 醫護人員應採取所有已知的預防措施, 以避免發生過敏反應和其它副作用這些措施應包括檢視患者是否有與敏感體質相關的病史 ; 備妥 1:1000 之腎上腺素和其它用以控制立即性過敏反應的藥物 ; 瞭解與此生物製劑之使用有關的新近文獻記錄, 包括使用後所可能產生之副作用及不良反應的種類 3. 免疫反應性受損的兒童, 不論其導因是使用免疫抑制療法 ( 包括放射療法皮質類固醇抗代謝藥物烷化劑和細胞毒素製劑 ) 遺傳缺陷人類免疫不全病毒(HIV) 感染症或是其它因素, 其對主動免疫接種所產生的抗體反應可能會降低 ( 見藥物交互作用 ) 4. 對 24 個月大以上並患有鐮狀血球疾病無脾症 HIV 感染症慢性病或是免疫功能抑制的兒童, 肺炎鏈球菌接合型疫苗並不能取代 23 價肺炎鏈球菌多醣體疫苗有關接種 23 價肺炎鏈球菌多醣體疫苗之後繼續接種沛兒的資料十分有限 5. 由於本產品是一種含有鋁化物佐劑的懸浮液, 使用前應強力振搖以形成均勻的懸浮液, 然後再抽取混合物 6. 每位接種者均應使用分離式的無菌針筒及針頭, 或拋棄式的無菌注射裝置, 以避免將肝炎或其它感染性物質傳染給他人針頭應以適當的方式予以處置, 且不應重新套上套子 7. 應特別小心以避免注入或過於接近血管或神經父母和監護人須知給予疫苗之前, 醫護人員應將對病患的潛在危險和效益 ( 見不良反應和警告事項 ), 以及除非禁忌否則應完成免疫接種系列的重要性, 告知患者的父母監護人或其它承擔責任的成人應指示父母或監護人將任何可疑的不良反應向他們的醫護人員報告醫護人員在每次施打疫苗之前均應提供疫苗的相關說明資料藥物交互作用接受免疫抑制劑 ( 大量的皮質類固醇抗代謝藥物烷化劑和細胞毒素製劑 ) 治療的兒童, 對主動免疫接種可能無法產生最理想的反應 ( 見注意事項之一般注意事項 ) 與其它的肌肉注射劑一樣, 正接受抗凝血療法的兒童接種沛兒時應謹慎與其它疫苗同時接種在臨床研究期間, 曾將沛兒和 DTaP 與 HbOC 或 IPV Hep B 疫苗 MMR 及水痘疫苗同時接種因此, 沛兒的安全性經驗顯示此產品可應用作為常規免疫接種時間表的一部份 8

9 有 3 項臨床試驗曾評估沛兒疫苗與其他常規性疫苗同時接種 ( 不同部位 ) 的免疫反應, 且其中 1 項為比較性臨床試驗嬰兒期的三劑 B 型流行感冒嗜血桿菌結合疫苗 (HbOC) 若與沛兒疫苗同時接種, 產生的 B 類型流行感冒嗜血桿菌 (Hib) 抗體濃度 (GMC) 會高於僅接種 B 型流行感冒嗜血桿菌結合疫苗 (HbOC) 的嬰兒 ; 第四劑 B 型流行感冒嗜血桿菌結合疫苗 (HbOC) 與沛兒疫苗同時接種後, 雖然體內的 Hib 抗體濃度 (GMC) 會較對照組低, 但有超過 97% 的幼童體內抗體濃度可達 1 µg/ml 以上雖然部份幼兒對疫苗中百日咳抗原會有不同的刺激反應, 但其臨床意義尚不清楚如二劑小兒麻痺疫苗 (IPV) 與沛兒疫苗同時接種, 在完成接種第二劑小兒麻痺疫苗 (IPV)3 個月後, 可發現幼兒對第二三型小兒麻痺病毒刺激的免疫反應相似, 但對第一型小兒麻痺病毒刺激的免疫反應相對較弱在另一項研究中, 年齡滿 12 個月的幼兒同時接種第三劑 IPV 疫苗與沛兒疫苗後, 有超過 98% 的幼兒會對所有的小兒麻痺病毒產生中和性抗體, 且效價達 1:8 如年齡滿 12 個月的幼兒同時接種麻疹腮腺炎德國麻疹疫苗 (MMR) 與沛兒疫苗後, 研究發現幼童對這三種疾病的血清反應與僅接種 MMR 疫苗的幼童反應相似一項臨床研究顯示水痘疫苗與第四劑沛兒疫苗同時接種時, 並不會影響水痘疫苗的療效反應致癌性致突變性生殖力損害未曾評估過沛兒是否具有致癌性致突變性或導致生殖力損害的性質懷孕懷孕分類 C 未曾對此產品進行過動物生殖研究目前並不確知孕婦接種沛兒是否會造成胎兒損害, 或是否會影響生殖能力此疫苗不建議用於孕婦授乳婦女目前並不確知疫苗之抗原或抗體是否會移行進入人類的乳汁中此疫苗不建議用於授乳婦女小兒之使用沛兒已證實對嬰兒通常具有良好的耐受性和免疫生成性沛兒對六週以下或十歲以上之兒童的安全性和有效性尚未確立未曾研究過沛兒對早產兒所誘發的免疫反應見劑量與用法中所建議的小兒劑量老年人之使用此疫苗不建議用於成人對老年人, 不可以此疫苗取代肺炎鏈球菌多醣體疫苗特殊族群鐮狀細胞病病患在一個開放性多中心的臨床研究中,49 位鐮狀細胞病病患進行沛兒的免疫生成性研究依據沛兒基礎疫苗接種系列 (2, 3 及 4 個月大 ) 接種疫苗的法國兒童, 其中 46 位兒童在個月時也接種 23 價肺炎鏈球菌疫苗在第三劑之後, 依據計劃書 (per protocol) 的族群 (N=26) 中, 達到 0.35 ug/ml 抗體反應閾值的比例由血清型 6B 的 92.3% (95% CI ) 至血清型 4, 9V 及 14 的 100% (95% CI ) 在第三劑之後, 達到 1.0 ug/ml 閾值的比例由血清型 6B 和 18C 的 92.3% (95% CI ) 至血清型 4 的 100% (95% CI ) 多醣體疫苗接種後, 對於 7 種常見血清型的 IgG 抗體幾何平均濃度 (GMC), 由血清型 18C 的 6.30 μg/ml [95% CI ] (95% CI ) 至血清型 19F 的 μg/ml [95% CI ] 依據臨床研究計畫書, 並未收及其餘 16 種肺炎鏈球菌莢膜血清型的抗體幾何平均濃度在一個先前的隨機分配的臨床研究中,23 位 2 歲以上的鐮狀細胞病的兒童接種一劑多醣體疫苗後再接種 2 劑的沛兒或僅接種一劑的多醣體疫苗這個小型臨床研究結果顯示, 合併接種和接種單一多醣體疫苗的安全性與免疫反應相似但是, 這的臨床研究規模太小所以結果無法達到統計上的意義 9

10 不良反應上市前臨床試驗沛兒的大多數安全經驗均來自截至 1998 年 4 月止的 NCKP 效果研究, 在此研究中的 17,066 個嬰兒除了接種其它常規小兒疫苗之外, 並接種了 55,352 劑的沛兒 ( 見臨床藥理學 ) 在安全性分析中, 接種沛兒的人數並不同於在效果分析中所涵蓋的人數, 因為這些研究目標的追蹤期間並不相同此研究使用了數種方式來監視安全性在各疫苗組中隨機選擇約 3,000 位兒童, 以固定的內容進行電話訪問, 確定其在接種每劑疫苗後的 48 小時內是否發生局部反應及全身性反應此研究乃應用自動化資料庫來評估所有參與研究者在每次接種疫苗後發生相對上較罕見且須加以治療之不良反應的比例 ; 尤其是在接種疫苗後的和 60 天內必須住院治療的比例, 以及在 3 14 和 30 天內必須送急診治療的比例 ; 並針對各種診斷結果比較各疫苗組間的差異接種疫苗後的 3 天內和 30 天內發生症狀的現象乃是透過多重管道加以確認 ( 住院治療急診室或門診之診察以及電話訪問 ) 死亡和嬰兒猝死綜合病症(SIDS) 之確認完成於 1999 年 4 月因糖尿病自體免疫失調和血液疾病而住院治療之確認完成於 1999 年 8 月 ( 請見上市後報告 ) 表六列出了同一位幼兒在每次接種沛兒疫苗與 DTaP 疫苗後, 在疫苗接種部位發生各種局部不良反應的機率表 6 在及個月大時接種沛兒和 DTaP 疫苗的受試者, 於接種後的 2 天內報告發生局部反應者的百分比不良反應第 1 劑第 2 劑第 3 劑第 4 劑沛兒接種部位 DTaP 接種部位沛兒接種部位 DTaP 接種部位沛兒接種部位 DTaP 接種部位沛兒接種部位 DTaP 接種部位 N=693 N=693 N=526 N=526 N=422 N=422 N=165 N=165 紅斑任一種 > 2.4 公分者硬塊任一種 > 2.4 公分者觸痛任一種會干擾四肢運動者 HbOC 與沛兒注射在同一隻手臂或腿側如果在該手臂或腿側的任一注射部位或兩個注射部位都出現不良反應, 則記錄為較嚴重的反應如果同時接種 Hep B 疫苗, 則和 DTaP 注射在同一隻手臂或腿側如果在該手臂或腿側的任一注射部位或兩個注射部位都出現不良反應, 則記錄為較嚴重的反應受試者在基礎疫苗接種系列中所接種的疫苗可能是 DTP 或是混同使用 DTP/DTaP 因此, 這裡所指的是百日咳疫苗的第四劑, 而非 DTaP 的第四劑將沛兒接種部位和 DTaP 接種部位相比較時, 採用 sign test 進行分析的結果顯示 P <

11 表 7 所示者為先前未曾接種疫苗之較大嬰兒與兒童發生局部反應的比例首次接種疫苗之年齡表 7 7 個月大至九歲大之嬰兒與兒童, 於接種疫苗後的 3 天內報告發生局部不良反應者的百分比 7-11 個月大個月大個月大個月大 5-9 歲研究代號接種劑數受試者人數不良反應紅斑任一種 > 2.4 公分者硬塊任一種 > 2.4 公分者觸痛任一種會干擾四肢運動者在研究組的 60 位受試者中, 有 2 位的年齡 24 個月在研究組中, 第 3 劑的接種時間是個月大, 而在研究組中, 第 3 劑的接種時間則是個月大在研究組和研究組中則為 2 公分者會干擾四肢運動的觸痛感在療效評估研究中, 沛兒疫苗與 DTaP 疫苗同時接種所發現的全身性不良反應詳列於表八表 8 在和個月大時, 將沛兒或對照疫苗與 DTaP 疫苗同時接種後的 2 天內報告發生全身性反應之受試者的百分比不良反應第 1 劑第 2 劑第 3 劑第 4 劑沛兒組對照組沛兒組對照組沛兒組對照組沛兒組對照組 N=710 N=711 N=559 N=508 N=461 N=414 N=224 N=230 發燒 > 過敏嗜睡睡眠不安穩食慾減退嘔吐腹瀉蕁麻疹樣皮疹約 75% 的受試者在接種各劑疫苗後的 48 小時內使用預防性或治療性的解熱劑研究用的 C 群腦膜炎球菌接合型疫苗 (MnCC) 大多數兒童在基礎疫苗接種系列中所接種的疫苗是 DTP 因此, 這裡所指的是百日咳疫苗的第四劑, 而非 DTaP 11

12 的第四劑將沛兒組和對照組相比較時, 採用 Chi-Square test 進行分析的結果顯示 P < 0.05 表 9 所示者為在北加州和丹佛之 Kaiser 等地區所進行之輔助研究 (Manufacturing Bridging Study) 的結果此研究將受試兒童隨機分組, 接種三個批號中之一個批號的沛兒, 並同時接種其它疫苗 ( 包括 DTaP), 或是僅接種相同的併用疫苗並以固定的腳本內容進行電話訪問, 以確認相關的資料, 其過程如上所述表 9 在 Manufacturing Bridging Study 中, 同時接種沛兒 DTaP HbOC Hep B 及 IPV 後的 3 天內報告發生全身性反應之受試者的百分比, 並與對照組進行比較不良反應第 1 劑第 2 劑第 3 劑沛兒對照組沛兒對照組沛兒對照組 N=498 N=108 N=452 N=99 N=445 N=89 發燒 > 過敏嗜睡食慾減退約 72% 的受試者在接種各劑疫苗後的 48 小時內使用預防性或治療性的解熱劑接種併用疫苗之對照組的接種時間表僅與沛兒組相同 (DTaP HbOC 在第劑時接種 ;IPV 在第 1 2 劑時接種 ;Hep B 在第 1 3 劑時接種 ) 將沛兒組和對照組相比較時, 採用 Fisher s Exact test 進行分析的結果顯示 P < 0.05 在效果研究中, 同時接種 DTP-HbOC 或 DTaP 的沛兒組受試者, 於接種每劑疫苗後的 48 小時內報告出現發燒現象 ( 38.0 ) 的比例要高於對照組 ( 研究用的 C 群腦膜炎球菌接合型疫苗 [MnCC]) 在 Manufacturing Bridging Study 中, 於接種每劑疫苗後的小時內報告出現發燒現象的情形, 也較僅接種常規建議疫苗之對照組中的嬰兒來得普遍在這兩項研究中, 同時接種 DTaP 與沛兒的受試者, 其出現發燒現象之比例的範圍為 15% 至 34%, 且在接種第二劑後的發生比例最高表 10 所示者為先前未曾接種疫苗之較大嬰兒與兒童發生全身性反應的頻率表 10 7 個月大至九歲大之嬰兒與兒童, 於接種疫苗後的 3 天內報告發生全身性不良反應者的百分比首次接種疫苗 7-11 個月大個月大歲之年齡個月大個月大研究代號接種劑數受試者人數不良反應發燒 > 煩躁嗜睡食慾減退

13 在研究的 60 位受試者中, 有 2 位的年齡 24 個月在研究中, 第 3 劑的接種時間是個月大, 而在研究中, 第 3 劑的接種時間則是個月大在效果研究中的 17,066 位至少接種一劑之沛兒的受試者中, 自 1995 年 10 月至 1998 年 4 月間共有 24 位受試者在接種疫苗後的三天內住院治療 ( 共做出 29 個診斷 ) 這些診斷如下: 細支氣管炎 (5); 先天性異常 (4); 採取非緊急性措施泌尿道感染 ( 各 3 個 ); 急性腸胃炎氣喘肺炎 ( 各 2 個 ); 吸入異物呼吸暫停流行性感冒腹股溝疝氣修復中耳炎發燒性痙攣病毒症候群健康兒童 / 再次確認 ( 各 1 個 ) 自 1995 年 10 月至 1998 年 4 月間, 有 162 位受試者在接種疫苗後的三天內就急診 ( 共做出 182 個診斷 ) 這些診斷如下: 發燒性疾病 (20); 急性腸胃炎 (19); 外傷泌尿道感染 ( 各 16 個 ); 中耳炎 (15); 健康兒童 (13); 過敏兒童病毒症候群 ( 各 10 個 ); 發疹 (8); 哮吼 (croup) 肺炎( 各 6 個 ); 食物中毒 (5); 氣喘細支氣管炎 ( 各 4 個 ); 發燒性痙攣泌尿道感染 ( 各 3 個 ); 鵝口瘡哮喘呼吸暫停哽塞結膜炎腹股溝疝氣修復咽炎 ( 各 2 個 ); 腹部絞痛結腸炎充血性心臟衰竭採取非緊急性措施蕁麻疹流行性感冒腳趾內生局部腫脹玫瑰疹敗血症 ( 各 1 個 ) 在大範圍的效果研究中, 有 0.4%-1.4% 的兒童在接種其他常規小兒疫苗且同時接種沛兒疫苗後 48 小時發生蕁麻疹樣皮疹的報告接種後在 3 到 14 天內有 1.3%-1.6% 的蕁麻疹樣皮疹病例發生, 且大部分為接種第四劑且同時接種 MMR 疫苗基於有限的數據資料, 兒童在接種沛兒後出現蕁麻疹樣皮疹的現象極可能會報告為注射沛兒連續劑量發生蕁麻疹樣皮疹在效果研究中, 於 1995 年 10 月至 1998 年 4 月的研究期間, 曾有一個在同時接種沛兒和 DTP 疫苗之後發生低張性 - 低反應性癲癇發作 (HHE) 的病例報告在其它四項研究中另有兩個發生 HHE 的病例報告, 這些病例也都發生於同時接種沛兒和 DTP 疫苗的兒童在 Kaiser 效果研究中, 有 17,066 位兒童接種了總共 55,352 劑的沛兒, 並有 17,080 位兒童接種了總共 55,387 劑的對照疫苗 ( 研究用的 C 群腦膜炎球菌接合型疫苗 [MnCC]); 自 1995 年 10 月至 1998 年 4 月間, 沛兒組中有 8 位在接種疫苗後的三天內報告發生癲癇發作, 而對照疫苗組中則有 4 位在這 8 位接種沛兒的受試者中, 有 7 位同時接種含有 DTP 的疫苗, 另一位則是同時接種 DTaP 在這 4 位接種對照疫苗的受試者中, 有 3 位同時接種含有 DTP 的疫苗, 另一位則是同時接種 DTaP 在另外 4 項研究中, 共有 1,102 位兒童接種了 3,347 劑的沛兒, 並有 408 位兒童接種了 1,310 劑的對照疫苗 ( 研究用的 C 群腦膜炎球菌接合型疫苗 [MnCC], 或是其它併用疫苗 ); 在這些研究中, 曾有一個在接種疫苗後的三天內報告發生癲癇發作的病例該受試者乃是同時接種沛兒和 DTaP 疫苗在接種沛兒的受試者中, 曾發生 12 個死亡病例 ( 其中 5 個是嬰兒猝死綜合病症 (SIDS) 所造成的, 另 7 個則有其它明確不同的導因 ), 其中 11 個死亡病例 ( 其中 4 個是 SIDS 所造成的, 另 7 個則有其它明確不同的導因 ) 是於 1995 年 10 月至 1999 年 4 月 20 日間發生在 Kaiser 效果研究中相較之下, 在此效果研究的對照疫苗組中, 於相同的期間內, 亦曾發生 21 個死亡病例 ( 其中 8 個是 SIDS 所造成的,12 個有其它明確不同的導因, 另一個則是因 SIDS 樣疾病而死亡的較大兒童 ) 在效果研究中, 自 1995 年 10 月至 1999 年 4 月 20 日間, 因 SIDS 而死亡的病例數, 和年間之加州官方資料中依年齡及季節性調整後的預期比例相當或較低, 這項比較如表 11 所示表 11 NCKP 效果試驗中之 SIDS 發生率和年間之加州官方資料的預期比例, 依年齡和季節性調整後所做的比較疫苗 < 一週接種疫苗後兩週接種疫苗後一個月接種疫苗後一年接種疫苗後 Exp Obs Exp Obs Exp Obs Exp Obs 沛兒對照疫苗研究用的 C 群腦膜炎球菌接合型疫苗 (MnCC) 不包括一個年齡大於一般 SIDS 發生年齡 (448 天 ) 的兒童因 SIDS 樣疾病而死亡的劑量 13

14 檢視效果研究中在 1995 年 10 月至 1999 年 8 月間因再生不良性貧血自體免疫性疾病自體免疫性溶血性貧血糖尿病嗜中性白血球減少症和血小板減少症等特殊診斷而住院治療的病例之後發現, 這些病例的數量與根據 1995 Kaiser Vaccine Safety Data Link(VSD) 中之資料所預測的數量相當或較低整體而言, 目前共有五項臨床研究評估過沛兒的安全性, 其中總共有 18,168 位嬰兒與兒童在和個月大時接種了總數為 58,699 劑的疫苗此外, 在相同的計劃表所得的結果中, 有 831 位芬蘭的嬰兒與美國的嬰兒的評估結果相似另有 4 項輔助研究針對 560 位在 7 個月大至 9 歲大時才開始接種疫苗之兒童評估沛兒的安全性表 12 和表 13 摘述了 4,748 位受試者 ( 嬰兒共接種 3,848 劑, 幼童共接種 997 劑 ) 在接種疫苗後的 2 或 3 天內發生全身性反應的資料, 這些資料乃是在同時接種百日咳疫苗的情況下收集而得的數據表 12 在效果研究和所有的輔助研究中, 於 2 4 和 6 個月大時接種基礎系列之沛兒的嬰兒, 在接種疫苗後的 2 或 3 天內出現全身性反應的接種劑數百分比全身性反應同時接種沛兒 DTaP 和 HbOC (3,848 劑 ) 僅接種 DTaP 和 HbOC 作為對照疫苗 (538 劑 ) 發燒 > 過敏嗜睡睡覺不安穩食慾減退嘔吐腹瀉蕁麻疹樣皮疹計算各反應數據之總劑數不盡相同, 其範圍為 3,121-3,848 劑得自等研究的數據計算各反應數據之總劑數不盡相同, 其範圍為劑得自和等研究的數據表 16 整體百分率的劑量關聯全身結果, 當沛兒供給年齡 12 到 15 個月之學步期兒童在 2 到 3 天內對效能研究和所有輔助的研究做為第四次接種全身性反應同時接種沛兒 DTaP 和 HbOC (270 劑 ) 僅接種沛兒不併用其它疫苗 (727 劑 ) 發燒 > 過敏嗜睡睡覺不安穩食慾減退嘔吐腹瀉蕁麻疹樣皮疹計算各反應數據之總劑數不盡相同, 其範圍為劑得自和等研究的數據計算各反應數據之總劑數不盡相同, 其範圍為劑得自和等研究的數據一般而言, 患者在接種疫苗 ( 包括沛兒 ) 後的 48 至 72 小時內發現注射部位或其周圍出現下列輕微反應的情形並不罕見 : 水腫 ; 疼痛或觸痛 ; 發紅, 發炎或皮膚變色 ; 硬塊 ; 或局部過敏反應這類局部反應通常會自限, 且不需加以 14

15 治療與其它含有鋁化物的疫苗一樣, 在注射部位偶爾可能會出現可觸摸到的小結節, 並持續數週不退上市後報告除了臨床試驗中的報告, 以下為沛兒在全球上市後收到的不良反應報告由於這些事件是由無法確知大小的族群主動通報的, 因此無法確實的預估發生頻率及評估與疫苗的相關性依據相關性強度嚴重性或通報頻率, 沛兒的不良反應如下列 : 投藥部位的狀況 : 注射部位皮膚炎注射部位蕁麻疹注射部位紫斑血液與淋巴系統疾病 : 注射部位發生局部淋巴腺腫大免疫系統疾病 : 包括臉部水腫呼吸困難支氣管痙攣的過敏反應 ; 引起休克的過敏 / 類過敏反應精神相關疾病 : 哭鬧皮膚及皮下組織疾病 : 血管神經性水腫多形性紅斑呼吸系統疾病 : 呼吸暫停上市後的安全性監視研究在一項疫苗主要安全性評估觀察研究中, 包括已知接種疫苗可能發生的暫時性不良反應在內, 共涵蓋了 65,927 位嬰兒的資料, 分別評估疫苗接種後在不同時程所發生的不良反應資料 ( 例如疫苗接種後的 0-2 天 0-7 天 0-14 天 0-30 天 ), 並與特定時期 ( 例如疫苗接種後的天 ) 的不良反應資料進行比較分析次要安全性評估分析則與沛兒疫苗上市前 ( 年 ) 的美國嬰兒資料 (N=40,223) 進行比較分析此外亦比較了包括參與北加州丹佛 (NCKP) 疫苗療效評估試驗的所有受試者後續追蹤資料主要安全性分析結果顯示於不同劑量醫療場合各接種期 (multiple time windows) 接種沛兒疫苗並不會增加幼兒罹患喉頭炎腸胃炎過敏反應癲癇症喘鳴呼吸中止等方面的風險但在取得上市許可前的臨床試驗中, 曾發現可能是因接種沛兒疫苗而引起的發燒現象次要的安全性分析結果則顯示因反應性呼吸道疾病而住院的相對風險因子為 1.23(95% CI:1.11, 1.35) 無法控制且可能影響安全性評估的因子包括同時接種的其他各種疫苗每年的流行性呼吸道疾病發生變異現有反應性呼吸道疾病的發生率等加州丹佛 (NCKP) 療效評估試驗受試者的延長追蹤研究報告顯示接種沛兒疫苗不會增加幼童發生反應性呼吸道疾病的風險整體而言, 這些研究報告都再次證明沛兒疫苗的安全性不良反應之回報接種疫苗後若發生任何可疑的不良反應, 均應由醫護人員向美國的 Department of Health and Human Services (DHHS) 回報根據國家疫苗傷害賠償計劃的要求, 醫護人員應在疫苗接種者的永久醫療紀錄 ( 或在永久性的辦公日誌或檔案中 ) 中記載所接種之疫苗的製造廠商及批號, 以及接種疫苗的日期, 和施打疫苗者的姓名住址和職稱美國的 DHHS 已建立了一套疫苗不良反應回報系統 (VAERS), 用以接受接種任何疫苗後發生可疑之不良反應的所有報告, 包括但不限於 1986 年所頒布之國家小兒疫苗傷害法令中要求必須回報的不良反應 FDA 的網址是 : 索取 VAERS 表格和洽詢相關資訊的 VAERS 免付費電話號碼是

16 過量沛兒曾有過量的報告, 包括劑量高於建議劑量以及持續劑量與前一劑的間隔時間比所建議的時間短大多數的病例都沒有症狀一般而言, 過量所產生的不良反應報告也被報告於沛兒的單一建議劑量所產生的副作用中用法與用量僅供肌肉注射使用切勿靜脈注射每劑的劑量為 0.5 毫升, 以肌肉注射投予由於本產品為一含有佐劑的懸浮液, 使用前應強力振搖, 使其在疫苗容器中形成均勻的懸浮液如果此疫苗無法再度形成懸浮液, 則不可使用振搖之後, 此疫苗為一均勻的白色懸浮液本疫苗不可與其他疫苗 / 藥物混合於同一注射針筒內投予注射用藥物之前, 應檢視是否有外來異物及變色的現象 ( 見說明 ) 如果發現本產品有外來異物或變色的現象, 則不可使用本疫苗應以肌肉注射方式投予最好注射在嬰兒之大腿的股外側肌, 或是幼童之上臂的三角肌本疫苗不可注射在臀部或可能有重要之神經幹及 ( 或 ) 血管的部位在注射之前, 應以適當的殺菌劑清潔注射部位的皮膚在插入針頭後, 稍微拉起注射推進器, 看看是否有任何血液流入針筒, 這樣可以幫助避免不慎注入血管如果針筒中出現血液, 則應移開針頭, 並準備在其它部位重新注射疫苗接種時間表就嬰兒而言, 沛兒的免疫接種系列應包含三劑, 每劑 0.5 毫升, 各間隔約兩個月施打, 並於個月大時施打第四劑 (0.5 毫升 ) 第一劑的慣例接種時間是兩個月大時, 但也可以提早於六週大時接種建議施打間隔為 4 到 8 週第四劑接種時間是個月大應與第三劑間隔至少兩個月以上嬰幼兒接種疫苗的時程劑別第一劑 * 第二劑第三劑第四劑接種年齡 2 個月大 4 個月大 6 個月大個月大 * 可接種第一劑疫苗的最小年齡為 6 週大建議每劑疫苗之間需間隔 4~8 週建議第四劑疫苗的接種年齡為個月, 且需距第三劑接種時間至少二個月先前未曾接種疫苗之較大嬰兒與兒童對先前未曾接種過疫苗且年齡超過常規嬰兒接種時間表中之年齡的較大嬰兒與兒童, 可採用下列時間表 : 接種第一劑時的年齡總施打劑數 ( 每劑 0.5 毫升 ) 7-11 個月大個月大 2 16

17 24 個月大至 9 歲大 1 2 劑間應至少間隔四週以上 ; 第三劑應在一歲以後施打, 並應與第二劑間隔至少兩個月以上 2 劑間應至少間隔 2 個月以上 ( 與前述之較大兒童疫苗接種時間表相關但極為有限的免疫生成性資料及安全資料, 請分別參閱臨床藥理學及不良反應 ) 對屬於侵入性肺炎鏈球菌疾病之特殊高危險群的兒童 ( 如患有鐮狀血球疾病無脾症及 HIV 感染症的病患 ), 其安全性和免疫生成性資料十分有限, 或是目前沒有相關的資料包裝預充填注射針筒裝, 每瓶一劑 ( 每盒 1 甁或 10 瓶 ) 貯存請勿冷凍應於 2 至 8 (36 至 46 ) 的溫度中冷藏貯存, 並遠離冷凍庫製造廠 :Wyeth Pharmaceutical Division of Wyeth Holdings Corporation 地址 :401 North Middletown Road, Pearl River, New York 充填廠 :Baxter Pharmaceutical Solutions LLC 地址 :927 South Curry Pike, Bloomington, Indiana 包裝廠 :Wyeth Pharmaceuticals 地址 :New Lane, Havant, Hampshire, P09 2NG, U.K. 藥商 : 美商惠氏藥廠 ( 亞洲 ) 股份有限公司台灣分公司地址 : 台北市健康路 156 號 8 樓電話 :(02)

38 嬰兒猝死症候群 (SIDS) 急性支氣管炎及急性細支其他 9, 臺灣地區總計 0 歲死亡數名原因 Number Crude 名原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 64,

38 嬰兒猝死症候群 (SIDS) 急性支氣管炎及急性細支其他 9, 臺灣地區總計 0 歲死亡數名原因 Number Crude 名原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 64, 臺灣地區總計 0 歲死亡數名原因 Number Crude 名原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 97,979 838.0 所有死亡原因 446 1 惡性腫瘤 28,476 243.6 1 源於周產期的特定病況 195 2 心臟疾病 ( 高血壓性疾病 11,484 98.2 2 先天性畸形變形及染色體 99 3 腦血管疾病 6,980