The clinical research of Black cohosh extract in breast cancer patients with climacteric complaints A Dissertation Submitted for the Master s Degree C

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1 密级 : 公开 学号 : 硕士学位论 文 黑升麻根茎提取物缓解乳腺癌患者绝经症状的临床研究 研究生 指导教师 黄小菲 霍介格教授 学科专业中医学 ( 中西医结合 )( 本硕连读 ) 所在学院 毕业时间 第一临床医学院 2011 年 06 月

2 The clinical research of Black cohosh extract in breast cancer patients with climacteric complaints A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Huang Xiaofei Adviser:Prof. Huo Jiege Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

3 学号 : 硕 士学位论文 黑升麻根茎提取物缓解乳腺癌患者绝经症状的临床研究 作者姓名 黄小菲 申请学位级别临床医学硕士学位 指导教师姓名霍介格 职 称副主任医师, 副教授 学科专业 中医学 ( 中西医结合 ) 研究方向中医内科肿瘤学 学习时间自 2004 年 09 月 01 日 起至 2011 年 06 月 30 日止 论文提交日期 2011 年 04 月 05 日 论文答辩日期 2011 年 05 月 29 日 学位授予单位南京中医药大学 学位类型临床医学硕士专业学位

4 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

5 南京中医药大学硕士学位论文 目录 摘要... III Abstract... IV 前言... 1 第一部分理论研究 西医对乳腺癌患者绝经症状的研究现状 定义及发病情况 乳腺癌患者出现绝经症状的机制 缓解乳腺癌患者绝经症状的必要性 西医对乳腺癌患者绝经症状的治疗手段 西医对黑升麻根茎提取物的认识 中医学对乳腺癌患者绝经症状的认识 病名及病因病机 辩证分型及治法 中医实验研究进展 中医药在治疗乳腺癌患者更年期症状方面优势及不足之处 黑升麻根茎提取物缓解乳腺癌患者更年期症状的研究现状... 8 第二部分临床研究 临床资料与方法 病例选择 一般资料 治疗方法 观察指标 疗效标准 统计方法 结果 临床疗效 不良反应 讨论 疗效及安全性分析 临证体会 不足与展望 结论 参考文献 I

6 目录 攻读硕士学位期间取得的学术成果 致谢 II

7 南京中医药大学硕士学位论文 摘 目的 : 经过手术 放疗 化疗及内分泌治疗等治疗手段的乳腺癌患者经常会出现绝经症状, 由于激素替代治疗是乳腺癌的禁忌, 目前临床上多使用植物药来缓解乳腺癌患者更年期症状, 例如黑升麻根茎提取物 方法 : 临床选择符合纳入标准的患者 15 例, 所有的病人均接受过手术,14 例患者接受过术后辅助化疗, 有 12 个病人接受内分泌治疗, 所有的病人都使用黑升麻根茎提取物治疗, 在使用黑升麻根茎提取物治疗前及治疗 1 月后对患者的症状进行评价 结果 : 使用黑升麻根茎提取物治疗 1 月后, 患者绝经症状 中医证候均有改善 (P<0.01) 其中潮热 出汗症状缓解显著, 有 1 例病人主诉胃肠道不适,1 例病人主诉轻度的一过性头痛, 改变服药时间后均缓解 ; 所有病人表示对黑升麻根茎提取物耐受良好 结论 : 黑升麻根茎提取物是缓解乳腺癌患者更年期症状一种有效的方法, 且安全性及耐受性良好 关键词 : 乳腺癌 ; 更年期症状 ; 黑升麻根茎提取物 ; 临床研究 要 III

8 Abstract Abstract Objective: Surgery, radiation therapy, chemotherapy and endocrine therapy often induce or aggravate menopausal complaints in breast cancer patients. As estrogen substitution is contraindicated, herbal alternatives, e.g. extracts of black cohosh are often used. Methods: This study was carried out in 15 breast cancer patients with climacteric complaints. All patients had had surgery and chemotherapy, 12patients had received endocrine therapy. Every patient was treated with an extract of black cohosh for 1 month. Patients recorded their complaints before therapy and after 1 months of therapy. Results: The climacteric complaints and syndrome of TCM in breast cancer patients are all improved(p<0.01), hot flash and sweating,the most significant. One patient reported gastrointestinal upset and one patient reported a slight short-time headache, which were improved by changing the time of the medication. In all,15 patients reported the tolerability of the black cohosh extract as very good or good. Conclusions: Black cohosh extract seems to be a effective treatment approach in breast cancer patients with climacteric complaints, and it s safe and tolerable. Keywords: Breast cancer, Black cohosh extract, climacteric complaints, clinical research. IV

9 南京中医药大学硕士学位论文 前言 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 随着乳腺癌患者的增多 综合治疗的完善, 乳腺癌患者的生存质量以及对内分泌治疗的依从性得到了重视, 而更年期症状正是影响这些的重要因素, 因此缓解乳腺癌患者的更年期症状成为临床上的重要问题 对于正常妇女出现更年期综合征时, 通常采取激素替代疗法 (HRT), 而对于乳腺癌患者, 激素替代疗法是禁忌, 西医在这个方面多采取对症治疗及心理干预,, 缺乏有效的治疗手段和缓解药物不能从根本上解决患者的困扰 黑升麻根茎提取物是目前临床上用于缓解更年期综合征的天然药物, 目前的研究证实黑升麻根茎提取物没有雌激素样活性, 不会升高乳腺癌患者的激素水平, 同时对乳腺癌患者的乳腺组织无不良的影响, 其对于乳腺癌患者的安全性是值得肯定的 而从总体上讲, 它也不会影响乳腺癌患者的无疾病进展时间, 且有多个临床研究证实黑升麻根茎提取物在缓解乳腺癌患者更年期症状方面疗效显著 耐受性良好 本研究旨在验证黑升麻根茎提取物在缓解乳腺癌患者更年期症状方面的疗效, 同时观察其安全性及耐受性, 以期为临床提供一个缓解乳腺癌患者更年期症状的有效途径 1

10 理论部分 理论部分 1. 西医对乳腺癌患者绝经症状的研究现状 1.1 定义及发病情况 (1) 更年期综合征的定义对于正常妇女, 随着年龄的增加, 雌激素水平的下降 卵巢功能的减退导致了更年期综合征 (MPS) 又称为围绝经期综合征 围绝经期是指围绕绝经的一段时间, 包括从接近绝经出现与绝经相关的内分泌 生物学和临床特征起至最后一次月经后一年, 即绝经过渡期至最后一次月经后一年 ; 围绝经期综合征包括妇女绝经前后由于性激素减少所致的一系列躯体及精神心理症状 (2) 乳腺癌患者出现绝经症状的发病情况很多乳腺癌患者也会出现停经 潮热 烦躁 抑郁 失眠等类似于更年期综合征的症状, 即绝经症状 临床研究表明, 在诊断为乳腺癌 6 个月后患者中普遍存在更年期症状, 而这些症状与患者诊断时的年龄 绝经状态及所采取的治疗手段有关 [1] 1.2 乳腺癌患者出现绝经症状的机制 (1) 正常妇女出现绝经症状的机制正常妇女出现绝经症状主要是随之年龄的增加, 卵巢功能衰退使下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的平衡失调, 进而机体的雌激素水平下降, 导致了雌激素的靶器官功能或形态的改变, [2] 从而出现了绝经症状 因此绝经症状主要包括雌激素下降导致的血管舒缩症状( 如潮热, 为雌激素下降的特征性症状 ) 精神神经症状( 情绪 记忆及认知能力的改变 ) 泌尿生殖症状 ( 主要为泌尿生殖道萎缩症状如阴道干燥 性交困难 阴道炎及反复发作的泌尿系感染 ) 心血管疾病( 冠状动脉及脑血管病变 ) 骨矿含量改变及骨质疏松 (2) 乳腺癌患者出现绝经症状的机制绝经前的乳腺癌患者出现绝经症状主要与乳腺癌的综合治疗导致卵巢功能的衰竭有 [3]-[4] 关 1) 化疗对乳腺癌患者绝经症状的影响 [5] 有研究显示化疗引起的最重要的长期后遗症是卵巢的损伤 1 患者开始化疗的年龄 : 年轻的乳腺癌患者卵巢功能佳, 储备能力强, 对化疗的耐受性较好 ; 随着年龄的增大, 卵巢的功能亦在衰退, 主要表现为卵巢皮质细胞减少, 闭锁卵泡数量增多, 胶原增加, 皮质变薄, 髓质中结缔组织量增多, 血管扭曲, 此时化疗对卵巢的损伤更大 有文献报道, 辅助化疗的乳腺癌患者中, 卵巢功能抑制引起闭经者达 26%~ 89%, 小于 40 岁者发生率为 22%~61%, 大于 40 岁者为 61%~97% [6]-[7], 因此对于未绝经的乳腺癌患者, 年龄越大产生绝经症状的机率越高 2 化疗药物 : 乳腺癌化疗常用的药物如环磷酰胺 顺铂 阿霉素对卵巢具有高中度损伤风险, 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 长春新碱对卵巢具有低度损伤风险 化疗最终导致乳腺癌患者卵巢功能衰竭, 而未绝经的患者更明显 2

11 南京中医药大学硕士学位论文 2) 内分泌治疗对乳腺癌患者绝经症状的影响乳腺癌的内分泌治疗分为手术治疗和非手术治疗 前者主要是指通过手术切除双侧的卵巢达到去势的目的, 而后者主要包括其他方式去势治疗和药物治疗 去势治疗, 主要针对绝经前激素受体阳性的患者, 不论是通过手术 放射治疗, 均使机体雌激素水平大幅下降, 出现绝经症状在所难免 目前临床上主要通过药物来进行内分泌治疗, 常用药物主要分为抗雌激素 芳香化酶抑制剂 (AI) 促黄体生成激素释放激素(LHRH) 类似物和孕激素四类 1 抗雌激素类药物通过与雌二醇竞争细胞表面的雌激素受体, 使乳腺癌细胞停滞于 DNA 合成前的间隙期 (G1) 期, 抑制肿瘤生长, 常用药物是他莫昔芬 ; 2AI 通过抑制芳香化酶的作用减少雌激素的合成, 还通过抑制肿瘤细胞内芳香化酶活性抑制肿瘤细胞的生长 [8], 常用药物为第 3 代芳香化酶抑制剂 ( 非甾体类的阿那曲唑 来曲唑, 以及甾体类的芳香化酶灭活剂依西美坦 ); 3LHRH 类似物通过与脑垂体上 LH-RH 受体的结合, 减少 LH 分泌, 从而减少雌激素的产生, 代表药物是戈舍瑞林 ; 4 孕激素类药物主要通过负反馈作用抑制卵泡刺激素和黄体激素的分泌, 减少卵巢雌激素的产生 ; 通过抑制促肾上腺皮质激素的分泌, 减少肾上腺皮质中雌激素的产生, 与孕激素受体 (PR) 结合后竞争性抑制雌二醇与 ER 的结合来阻断雌激素的作用 [8], 常用药物是甲孕酮和甲地孕酮 患者乳腺癌内分泌治疗药物虽然种类很多, 但它们的共同作用机制是通过不同的途径降低机体的激素水平, 改变乳腺癌细胞生长所需的内分泌环境, 使肿瘤细胞增殖停止于静止期 (G0) 或 DNA 合成前间歇期 (G1) [9] 这些治疗手段, 使乳腺癌患者机体的激素水平下降, 从而出现了一系列更年期症状 1.3 缓解乳腺癌患者绝经症状的必要性 (1) 绝经症状对乳腺癌患者生存质量 (QOL) 的影响随着诊断为乳腺癌和经过治疗的乳腺癌患者的增多, 乳腺癌患者生活质量 (QOL) 得到了很大程度上的重视 研究认为乳腺癌的多个治疗手段, 例如放疗 使用过他莫昔芬 [10] 化疗等, 都会降低患者生活质量的评分 ; 同时这些治疗的副作用及患者的不适主诉应该得到更多的重视并采取积极的预防和治疗手段 [11] 而一项针对接受过治疗的中国乳腺癌患者的研究显示 :MPS 对患者的 QOL 是一个不利的影响, 积极的治疗 MPS 可显著的改善这类患者的 QOL [12] (2) 绝经症状对乳腺癌患者内分泌治疗依从性的影响 乳腺癌患者的 MPS 不仅影响了乳腺癌患者的生活质量, 而且使很多患者对内分泌治疗的依从性下降 雌激素在乳腺癌的自然进程中起着重要作用,70% 乳腺癌细胞膜表面有雌激素受 (oestrogen receptor,er) 或孕激素受体 (progesterone receptor,pr) 的表达 [13] ; 因此对于 ER 或 PR 阳性的浸润性乳腺癌患者, 无论其年龄 淋巴结状况或是否辅助化疗, 3

12 理论部分 [14] 都要考虑进行辅助内分泌治疗 1 绝经症状对服用他莫昔芬的乳腺癌患者依从性的影响他莫昔芬 (TAM) 是乳腺癌内分泌治疗的经典药物, 证据显示对于激素受体阳性的 [14] 患者, 坚持服用他莫昔芬 5 年比服用 1 或 2 年获益要大的多, 并且能够显著降低复发和转移的风险 但临床上有近一半服用他莫昔芬的患者不能坚持服用 5 年, 这些患者死亡 [15] 的风险明显增大, 而导致患者对服用他莫昔芬不依从的主要原因是它引起的副作用, 其中就包括潮热 失眠等更年期综合征的症状 [16] 2 绝经症状对服用阿那曲唑的乳腺癌患者依从性的影响随着内分泌治疗药物的完善,ATAC 研究显示, 对于绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌患者, 芳香化酶抑制剂阿那曲唑的疗效和耐受性都要优于单用他莫昔芬 [17], 但是有相当一大部分的病人对阿那曲唑的依从性欠佳, 而原因也包括严重的副作用 [18] 患者对于内分泌治疗依从性的下降使得乳腺癌的总体疗效受到了影响, 因此缓解绝经症状 提高患者对内分泌治疗的已从性是必要的 1.4 西医对乳腺癌患者绝经症状的治疗手段对于正常妇女出现更年期综合征, 西医通常采用激素替代疗法 (HRT), 通过补充机体的雌激素来达到缓解绝经症状的目的 而对于乳腺癌患者, 一项被终止的临床试验证明, 激素替代疗法对于乳腺癌患者是禁忌 [19], 主要通过以下几个手段来缓解乳腺癌患者的更年期症状 (1) 对症治疗针对雌激素下降引起的不同系统及器官的症状进行对症处理 1 血管舒缩症状目前临床上对于潮热等血管舒缩症状缺乏有效的缓解药物, 主要给予谷维素帮助调节自主神经功能 另外有研究显示, 抗抑郁药文拉法辛 (venlafaxine) 可降低潮热 [20] 2 精神神经症状乳腺癌患者本身经过综合治疗后抑郁的发病率会明显升高, 有文献报道有 32% 的乳腺癌术后病人发展成抑郁症 [21] 目前临床上主要通过心理疏导 帮助患者提高认识等方面来缓解抑郁, 很少采用抗抑郁药物 对于烦躁 失眠等症状, 严重时多采用镇静药物, 如艾司唑仑 3 泌尿生殖症状对于阴道干涩 性交疼痛严重者可给予阴道润滑剂, 必要时可短期应用阴道用吸收量小的雌激素制剂 而尿路感染者给与抗生素治疗, 但是多不能从根本上缓解患者的症状 4 心血管疾病对于心血管疾病方面可采用选择性雌激素受体调节剂, 它是指一组人工合成的非甾体类化合物, 能选择性地结合于体内不同组织的雌激素受体, 发挥受体激动剂或拮抗作用, 而产生不同的生理效应, 但临床使用较少 4

13 南京中医药大学硕士学位论文 5 骨矿含量改变及骨质疏松患者接受综合治疗后骨量丢失明显, 临床主要通过补充钙剂及维生素 D 来达到治疗的目的 目前临床上常用的第三代抗骨转移的膦酸盐, 唑来膦酸, 被认为在抗骨转移同时还能预防骨质疏松 (2) 心理疏导与干预本身乳腺癌患者经确诊为肿瘤 手术切除乳房后均不同程度上存在着心理或精神障碍, 加上综合治疗后激素水平的变化, 使这一现象更为严重 临床医生给予患者必要的心理疏导与安慰是必须的 1 定期进行患者教育患者教育可以提高患者对乳腺癌疾病本身的认识, 树立患者对抗肿瘤治疗的信心, 同时指导患者进行自我调节, 及在平时生活 工作中的注意事项, 鼓励患者积极参加社会活动, 帮助患者调整良好的心态 2 针对个人进行心理疏导对于不同患者的不适主诉要耐心倾听, 可以增加患者对医疗的信任度, 亦可是患者得到心理安慰, 情绪不会蓄积, 同时对患者家属进行必要的沟通, 指导家属多陪伴和鼓励患者, 帮助患者恢复健康的心理状态 (3) 其他药物近年来由于激素替代疗法的安全性越来越受到人们的质疑, 植物药渐渐被人们较多的提及 植物药通常是指一种植物或中药方剂, 目前临床上最常用的植物药就包括黑升麻 黑升麻是生长于北美东部, 有悠久药用传统的植物 大量研究和严谨的临床试验使黑升麻成为植物药研究的典范 [22] 1.5 西医对黑升麻根茎提取物的认识 (1) 黑升麻根茎提取物的生物学特性黑升麻根茎提取物最主要的化学活性成分为三萜皂苷类, 研究认为黑升麻根茎提取物无雌 孕 雄激素活性, 也不属于植物雌激素 [23] 临床研究证实, 黑升麻根茎提取物是 [24] 激素治疗之外能够有效改善绝经症状的天然药物, 并可能成为性激素治疗的替代品 (2) 黑升麻根茎提取物缓解绝经症状的机制既然黑升麻根茎提取物不是植物雌激素, 那它是通过什么途径来缓解更年期症状的呢? 黑升麻根茎提取物能够缓解妇女更年期症状机制, 目前的研究认为是它作用于中枢神经系统, 通过调节神经递质, 影响五羟色胺系统代谢来缓解更年期症状 [25] 2. 中医学对乳腺癌患者绝经症状的认识 2.1 病名及病因病机 (1) 病名中医学对乳腺癌相关更年期症状没有明确的表述, 但以临床证候来看, 一般认为是 经断前后诸证 绝经前后诸证 其所出现的临床表现散见于 脏躁 百合病 心悸 5

14 理论部分 郁证 不寐 等病证的论述中 (2) 病因病机中医学在 内经 中写到 : 女子七岁, 肾气盛, 二七而天癸至, 任脉通, 太冲脉盛, 月事以时下, 故有子 ; 七七, 任脉虚, 太冲脉衰少, 天癸竭, 地道不通, 故形坏而无子也, 认为女子七七, 天癸渐竭, 经绝 素问 阴阳应象大论 云 : 人年四十而阴气自半也, 起居衰矣 又云: 肾气盛, 月经始 ; 肾气衰, 月经绝 以上经文均认为在正常情况下, 女子在四十岁之后正气衰退明显 中医认为, 女性的各个阶段以肾气的盛衰为主导, 更年期症状的发生与冲任脉虚 天癸竭, 肾气虚衰有关 [25] 对于乳腺癌患者的更年期症状, 中医认为, 是外界因素, 如药物, 引起的 肾气衰 天癸竭, 阴虚天癸竭乏, 不能制火, 虚火旺盛上扰神魂而致 [26] 肾虚是本病的主要发病机制, 但肾的阴阳失调往往会涉及到其他脏腑, 尤以心 肝 脾为主 1 心肾不交, 心火偏亢五行中心属火, 肾属水, 正常情况下心火下交于肾, 助肾阳滋肾水, 使肾水不寒 ; 肾水上奉于心, 助心阴制约心火, 使心火不亢 如此水火相交, 维持人体阴阳的平衡 妇女一生经 孕 产 乳, 数伤于血, 肾阴不足, 水不制火, 心火亢盛, 心主神明, 从而出现了一系列心神不宁的症状, 即临床上见到的症状如心绪不宁 焦虑猜疑 情绪不稳 记忆力下降 悲伤欲哭等 2 肝肾阴虚, 肝阳上亢女子以肝为先天, 肝藏血, 这些决定了肝在女性的生理病理方面均存在着重要的作用 肝血充足则血海满盈, 肝气舒畅, 血脉流通, 则月经应时而下 ; 且肝体阴而用阳, 主疏泄, 性喜条达, 恶抑郁 这些功能出现异常均会使女性出现很多方面的病变 而乙癸同源, 肾阴不足, 精亏不能化血, 肝血不足, 加之乳腺癌的手术 放化疗等伤及肝血, 肝血亦加不足, 肝失濡养, 阴不制阳, 阳气偏亢, 肝气逆乱 ; 肝气郁滞太过则易化热化火, 必更加耗气伤阴, 进而加剧了阴血不足, 从而出现了绝经症状 同时肝主情志, 肝气疏泄有度则情志畅达, 肝气郁结则情志抑郁或急躁易怒, 以此临床上常见到的精神症状主要是肝肾阴虚, 肝阳上亢的结果 3 脾肾阳虚绝经之年, 肾气渐虚, 若素体肾阳亏虚, 或过用寒凉及过度贪凉, 可致肾阳虚惫 肾为先天, 脾为后天, 肾脾先后天互相充养 : 先天之精需靠后天水谷之气的充养, 脾阳依赖肾阳的温煦, 肾阳虚衰, 火不暖土, 遂出现脾肾阳虚 ; 另外, 乳腺癌的化疗 放疗损伤脾胃, 脾胃虚弱又使肾精无以充养 肾精亏虚, 肾精亏虚又引起更年期症状 总之, 肾虚是乳腺癌患者出现更年期症状的主要病机, 同时又与心 肝 脾密切相关 肾阴不足, 阳失潜藏, 虚热内生, 则见烘热汗出 五心烦热等症 ; 心肾不交, 心火独亢, 热扰心神, 则失眠多梦 心悸怔忡 情绪不稳 ; 肝肾阴虚, 精血不足, 天癸渐竭, 血海渐 6

15 南京中医药大学硕士学位论文 空, 可致月经失调, 渐至闭止 ; 肝肾阴虚, 肝失濡养, 肝阳上亢, 则头痛头晕, 烦躁易怒 ; 肝阴不足, 疏泄失常, 失于条达, 则情志抑郁 ; 肾主骨生髓, 开窍于耳, 肾阴不足, 肾精亏虚, 则头晕耳鸣 腰酸骨楚 ; 肾司二阴, 肾精不足则阴部干涩 肾虚是根本, 而心肾不交 肝肾阴虚 脾肾阳虚均可导致乳腺癌患者出现更年期症状 2.2 辨证分型及治法 (1) 辩证分型虽然乳腺癌患者出现更年期症状的病因病机比较复杂, 但主要是由于肾气渐衰, 冲任亏虚, 阴阳失去平衡所致 [27], 临床上又可以分为心肾不交型, 肝肾阴虚型和脾肾阳虚型, 其中以肝肾阴虚 阴虚火旺居多 (2) 治法由于乳腺癌患者出现更年期症状是以肾虚为根本, 治疗上应注重滋肾益阴, 佐以扶阳, 同时调养冲任, 充养天癸, 平调肾中阴阳 而临床上常见的证型又为肝肾阴虚 阴虚火旺型, 故治法应以补肾疏肝 滋阴降火为主, 然后针对不同辩证进行方药的加减, 如心肾不交者可治以滋肾宁心安神 ; 如肝阳偏亢者可治以滋肾养肝, 平肝潜阳 ; 如脾肾阳虚者可治以温肾扶阳健脾 (3) 临床常用方药总结针对临床常见的肝肾阴虚型患者, 临床医家在治疗上采取了不同的方药, 但都取得了显著的疗效 [28]-[29] 有报道采用二仙汤加减治疗乳腺癌手术及放化疗后, 内分泌治疗期间出现的 [30] 潮热 汗出 烦躁易怒 失眠 头晕乏力等症状均好转 王祥采用六味地黄汤合甘麦大枣汤加味治疗乳腺癌内分泌治疗后出现的纳差乏力 头痛眩晕 腰酸怕冷 抑郁不舒 烦躁失眠 潮热盗汗等症状, 基本方 : 熟地 30 g 山药 15 g 山茱萸 10 g 牡丹皮 15 g 炒泽泻 10 g 茯苓 15 g 甘草 6 g 浮小麦 30 g 大枣 10 枚, 每日一帖, 七天为一个疗程, [31] 总有效率为 85.6% 高绍荣等直接采用六味地黄汤加味治疗乳腺癌 TAM 疗后综合征, [32] 总有效率为 95.6% 朱迪盈等采用小柴胡汤合六味地黄汤治疗乳腺癌术后经化疗 内分泌治疗导致的更年期综合症, 总有效率为 84%, 基本方药为 : 柴胡 12 g 党参 15 g 大枣 6 枚 黄芩 10 g 山萸肉 12 g 淫羊藿 10 g 淮山药 30 g 熟地 20 g 丹皮 15 g 泽 [33] 泻 15 g 云芩 20 g; 随症加减,1 剂 /d, 水煎服, 连服 1~2 周 李铁等采用知柏地黄丸减轻内分泌治疗引起的潮热出汗 抑郁 疲乏 情绪波动 性欲下降 失眠 心悸等症 [34] 状, 疗效显著, 且对患者的雌激素水平无明显影响 孙红等针对乳腺癌服用三苯氧胺 [35] 出现的潮热症状, 采用舒肝凉血方治疗, 有效缓解了潮热 失眠等症状 陈艳等采用滋水清肝饮治疗 84 例服用三苯氧胺后引起的类更年期综合征的乳腺癌患者, 潮热 心悸失眠 汗出等症状均得到有效改善 2.3 中医实验研究进展 [36] 目前对于中医方剂治疗乳腺癌患者更年期症状的实验研究较少 李萍萍等在临床 7

16 理论部分 研究的基础上, 观察了中药舒肝凉血方对动物体内雌激素水平的影响, 得出舒肝凉血方可 [37] 明显降低体内雌激素水平 减轻 TAM 增厚子宫内膜的副作用的结论 另外, 孙红等 进一步对舒肝凉血方联合三苯氧胺对体外培养的雌激素受体阳性的人乳腺癌细胞 MCF-7 的生长及雌激素受体表达的影响进行了实验研究, 结果表明舒肝凉血方与三苯氧胺合用有协同作用, 可抑制乳腺癌 MCF-7 细胞的体外生长, 上调 ERα 蛋白的表达 2.4 中医药在治疗乳腺癌患者更年期症状方面优势及不足之处 (1) 中医药在治疗乳腺癌患者更年期症状方面的优势由于激素替代疗法 (HRT) 对于乳腺癌患者是禁忌 [19], 西医对于乳腺癌患者的更年期症状缺乏有效的治疗手段, 多采取心理干预 对症处理等方法, 效果上只能暂时控制患者的症状, 不能整体调节患者的全身情况, 从根本上解决患者的不适 而中医通过辨证论治, 根据不同的患者 不同的辨证分型选择适当的方药往往可取得显著的疗效 针对乳腺癌患者的更年期症状在病机上以肾虚为本的特点, 目前临床上治疗多以补肾为主, 兼以疏肝 宁心 滋阴 清热等, 方药多从六味地黄汤化裁而来, 均取得了一定的疗效 (2) 中医药在治疗乳腺癌患者更年期症状方面的不足之处虽然临床医家从不同的角度出发, 采取不同的方药治疗乳腺癌患者的更年期症状均取得了一定的疗效, 但中药的治疗方法及用药相对不规范, 个人经验突出 ; 中药联合其他抗肿瘤治疗是否有协同增效作用缺乏循证医学证据 ; 对于中药干预的机理研究较少, 效应组分不明, 效靶部位不清 ; 这些使中药方剂在规范化治疗方面难以应用 2.5 黑升麻根茎提取物缓解乳腺癌患者更年期症状的研究现状黑升麻根茎提取物是一种成分明确, 机理清楚的植物药, 那它在缓解乳腺癌患者更年期症状方面的疗效与安全性又如何呢? 对于乳腺癌患者来说, 缓解更年期症状, 提高生活质量和内分泌治疗的依从性很重要, 而使用黑升麻根茎提取物对她们的生存期 无疾病进展时间以及乳腺癌整体治疗效果的影响也同样重要 (1) 黑升麻根茎提取物对乳腺癌患者无疾病生存的影响在一项大型的药物流行病学研究中, 共有 例患者接受观察, 有 1102 例患者接受黑升麻根茎提取物的治疗, 总观察时间平均为 3.6 年, 结果表明黑升麻提取物不会增加乳腺癌的复发率, 同时还能延长病人的无疾病生存期, 并且能降低复发率 [38] (2) 黑升麻根茎提取物对乳腺组织的影响黑升麻根茎提取物被证实没有雌激素样作用, 同时也不是植物雌激素, 那么它对乳腺组织到底有没有影响, 会不会增加对侧乳腺癌的风险呢? 一项观察乳腺密度及乳腺上皮细胞增生情况的研究显示, 服用黑升麻根茎提取物对乳腺组织无不良影响, 同时子宫内膜的厚度和整体安全性也没有影响 [39] (3) 黑升麻根茎提取物对乳腺癌患者激素水平及内分泌治疗效果的影响而对于激素受体阳性的患者, 黑升麻根茎提取物是否会通过其他途径改变机体的激素水平或产生雌激素样效应及对内分泌治疗的效果是否有影响也很重要, 研究证明它不仅能 8

17 南京中医药大学硕士学位论文 够缓解绝经症状, 而且不会产生系统性的或者乳腺特异性的雌激素作用 [40] ; 而一项对黑升麻对他莫昔芬体内代谢影响的研究也证实黑升麻不影响催化他莫昔芬转化为活性物质的酶 (CYP3A 和 CYP2D6), 不会影响他莫昔芬的治疗效果 [41]-[42] (4) 黑升麻根茎提取物缓解乳腺癌患者更年期症状的疗效以上的研究可以证实, 黑升麻根茎提取物不会影响乳腺癌患者整体的生存及治疗效果的, 但是它用于乳腺癌患者的更年期症状时疗效又如何呢? 一项针对绝经前的接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者的研究中, 使用黑升麻根茎提取物的干预组发生潮热症状的次数和严重程度明显低于常规使用他莫昔芬组 ( 严重潮热者干预组占 24.4%, 常规治疗组占 73.9%,P<0.01) [43] ; 而在一项最新的临床观察中,50 例接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者, 在服用黑升麻根茎提取物 6 个月后绝经核心症状如血管舒缩症状 ( 如潮热 出汗 ) 及神经精神症状 ( 如失眠 烦躁 抑郁 ) 改善显著 (P<0.01), 同时有 90% 的患者报告 耐受性非常好或好 [44] 由此可见黑升麻根茎提取物在治疗乳腺癌相关绝经症状的疗效是肯定的 9

18 临床研究 临床研究 1. 临床资料与方法 1.1 病例选择 诊断标准 (1) 西医诊断标准 : 参照中华人民共和国卫生部医政司编写的 中国常见恶性肿瘤诊治规范 [45], 确诊为乳腺癌患者, 并具备更年期综合征症状群 (2) 中医辨证标准 : 参照国家中医药管理局 中药新药治疗女性更年期综合征的临床研究指导原则 [46] 及 中医妇科学 第七版有关内容编制 主症 :1) 月经紊乱或停经 ; 2) 潮热汗出, 发作时间由数秒到数分钟不定, 发作次数无规律 ; 3) 情绪改变, 烦躁易怒, 或情志抑郁 次症 :1) 腰酸背痛 ;2) 心悸失眠 ;3) 头晕或头痛耳鸣 ;4) 胸胁闷痛 ;5) 两目干涩 ; 6) 阴道干涩 ;7) 皮肤蚁行感 ;8) 舌红少苔, 脉弦细数 诊断标准 : 必备主症 2 项及次症 2 项 纳入标准 (1) 符合西医诊断标准及中医辩证标准者 ; (2) 在进行放化疗或内分泌治疗后出现潮热 出汗 失眠 抑郁等绝经症状,Kupperman 评分 15 或潮热出汗单项评分 6; (3) 无其他严重内分泌疾病,KPS 评分在 60 分以上 ; (4) 造血功能及心 肝 肾功能基本正常 ; (5) 预计生存期 3 个月以上 ; (6) 知情同意, 志愿加入 ; (7) 年龄 60 岁 排除标准 (1) 预计生存期<3 个月 ; (2) 合并其他内分泌疾病患者 ; (3) 合并有心脑血管或肝 肾 血液等严重疾病 ; (4) 儿童 妊娠妇女 ; (5)4 周内接受过其他激素 抗癫痫 催眠药 镇静药 抗抑郁药及含有以上药物成分的中药治疗的患者 病例中止标准 : (1) 纳入后发现不符合纳入标准的病例 ; (2) 受试者依从性差 ; (3) 发生严重不良反应 过敏反应不能继续本试验者 ; (4) 不满 2/3 疗程自动退出者应排弃, 但因无效而退出者计入疗效分析 10

19 南京中医药大学硕士学位论文 1.2 一般资料 病例来源所观察的 15 例病人均来自江苏省肿瘤医院 2011 年 2 月至 2011 年 4 月病房及门诊病人, 入组病例均按照要求服药, 依从性良好 入组病例的基本情况所观察的 15 例病人均为女性, 年龄在 35 岁 -55 岁之间, 所有病例均接受过手术,14 例患者的病理类型均为浸润性导管癌,1 例患者为粘液腺癌,14 例接受过术后巩固化疗, 5 个病人接受过巩固放疗,12 个病人接受过或正在接受内分泌治疗,6 个病人接受过去势治疗或正在进行药物去势, 所有病人 KPS 评分均在 60 分以上, 预计生存期在 3 个月以上 1.3 治疗方法所有入组的病人均采取黑升麻根茎提取物 ( 莉芙敏 ) 口服,0.28g, 一日两次, 治疗 1 个月, 如原进行内分泌治疗或药物去势治疗的患者, 继续与黑升麻根茎提取物同时治疗 1.4 观察指标 (1) 治疗前后临床症状的变化 ; (2) 治疗前后中医证候的变化 ; (3) 治疗前后生活质量的变化 ; (4) 监测三大常规 心肝肾功能及药物不良反应 1.5 疗效标准 临床主要症状评定采用改良 Kupperman 评分标准 ( 表 1) 表 1 改良 Kupperman 症状评分量表症状基本程度评分分 0 分 1 分 2 分 3 分潮热出汗 4 分无 <3 次 / 日 3-9 次 / 日 10 次 / 日感觉异常 2 分无有时经常经常且严重失眠 2 分无有时经常, 不需服药经常, 需要服药烦躁 2 分无有时经常, 能自控经常, 不能自控抑郁 2 分无有时经常, 能自控经常, 失去生活信心疲倦乏力 1 分无有时经常影响日常生活肌肉关节痛 1 分无有时经常, 不影响功能影响功能头晕 1 分无有时经常, 不影响生活影响日常生活 11

20 临床研究 头痛 1 分 无 有时 经常, 能忍受 严重需服药 心悸 1 分 无 有时 经常, 不影响生活 严重需服药 皮肤蚁走感 1 分 无 有时 经常, 能忍受 严重需服药 泌尿系症状 2 分 无 有时 经常 严重需服药 性交痛 2 分无有时经常严重 备注 :1 症状评分 = 基本分 程度评分 2 总分 = 各项症状评分之和 中医证候疗效评定根据中医妇科学 ( 第七版 ), 制定中医证候评分标准 ( 表 2) 表 2 中医证候评分标准 症状 程度评分 0 分 1 分 2 分 3 分 时而烘热汗出时而畏寒 无 <3 次 / 日 3-9 次 / 日 10 次 / 日 腰膝酸软 无 偶尔发生 隐隐作痛, 需要变化体位 腰痛如折, 服药缓解 失眠多梦 无 睡不稳或常醒 睡眠不足 4 小时 彻夜不眠 烦躁易怒 无 偶有 可坚持日常生活和工作 整日心烦不宁 疲倦乏力 无 偶有 经常, 不影响生活 日常生活受限 头晕耳鸣阴道干涩舌淡薄脉沉细 无 偶有 经常 持续不解 无 有 无 有 生活质量评定 (KPS 评分 ): 参照 体内状况计分标准 [47] : 治疗后 KPS 评分增高 10 分者为升高, 减少 10 分者为降低, 增高或减少 <10 分者为稳定 其它指标 : 进行治疗前后对比, 经统计学处理, 以 P<0.05 为有显著性差异 1.6 统计方法计量资料采用 t 检验, 所有计量资料均以 x ±s( 均数 ± 标准差 ) 表示 以 SPSS11.5 进行统计学处理 2. 结果 2.1 临床疗效 治疗前后临床症状的比较 (1) 治疗前后 Kupperman 评分的比较按 Kupperman 症状积分 ( 表 1) 疗效标准统计, 治疗前症状积分为 21.73±7.99, 治疗后症状积分为 16.53±7.62, 与治疗前相比在 Kupperman 评分上有显著性差异 (P< 0.01)( 见表 3) 提示使用黑升麻根茎提取物缓解乳腺癌患者的更年期症状的疗效显著 12

21 南京中医药大学硕士学位论文 表 3 治疗前后 Kupperman 评分 ( x ±s) 例数 症状积分 ( x ±s) P 值 治疗前 ±7.99 治疗后 ±7.62 P<0.01 结果显示 : 经 t 检验,15 例病人治疗前后症状积分对比,P<0.01, 有统计学意义 (2) 治疗前后潮热出汗症状评分的比较 按照 Kupperman 评分表, 单统计潮热出汗症状在治疗前后的变化 治疗前潮热出汗 症状的评分为 6.40±3.64, 治疗后潮热出汗症状的评分为 2.93±2.82, 与治疗前相比具 有显著差异 (P<0.01)( 见表 4), 提示黑升麻根茎提取物在缓解乳腺癌患者潮热出汗症 状方面疗效显著 表 4 治疗前后潮热出汗症状的评分 ( x ±s) 例数 症状积分 ( x ±s) P 值 治疗前 ±3.64 治疗后 ±2.82 P<0.01 结果显示 : 经 t 检验,15 例病人治疗前后潮热出汗症状积分对比,P<0.01, 有统计学意义 (3) 治疗前后非潮热出汗症状评分的比较 按照 Kupperman 评分表, 统计除外潮热出汗症状的其他 12 个更年期症状在治疗前后 的变化 其中, 抑郁 泌尿系症状 心悸 皮肤蚁走感四个症状,12 例病人在治疗前后 的症状评分均未变化 对于其他 8 个症状的治疗前后症状评分的比较,P 值均大于 0.05, 提示在治疗前后除外潮热出汗症状, 其他更年期症状缓解不明显 ( 表 5) 表 5 治疗前后非潮热出汗症状评分 ( x ±s) 症状 例数 时间 症状积分 ( x ±s) P 值 感觉异常 15 治疗前 1.73± 治疗后 1.33±1.63 P=0.082 失眠 15 治疗前 3.27± 治疗后 3.27±1.80 P=1.000 烦躁 15 治疗前 2.27± 治疗后 2.00±1.85 P=0.164 头晕 15 治疗前 0.73± 治疗后 0.67±0.72 P=0.334 疲乏 15 治疗前 1.27± 治疗后 1.07±0.88 P=0.082 肌肉关节痛 15 治疗前 1.33± 治疗后 1.27±0.96 P=

22 临床研究 头痛 性交痛 15 治疗前 0.73± 治疗后 0.60± 治疗前 1.07± 治疗后 0.67±0.98 P=0.334 P=0.189 结果显示 : 经 t 检验,15 例病人治疗前后非潮热出汗症状积分对比,P>0.05, 没有统计学意义 治疗前后中医证候积分的比较按照中医证候评分标准 ( 表 2) 统计, 治疗前中医证候积分为 11.00±4.45, 治疗后中医证候积分为 8.92±3.72, 与治疗前相比具有显著差异 (P<0.01)( 见表 6), 提示黑升麻根茎提取物在缓解中医证候方面疗效显著 表 6 治疗前后中医证候积分 ( x ±s) 例数症状积分 ( x ±s) P 值 治疗前治疗后 ± ±3.72 P<0.01 结果显示 : 经 t 检验,15 例病人治疗前后中医证候积分对比,P<0.01, 有统计学意义 治疗前后生活质量评分的比较参照 体内状况计分标准, 使用黑升麻根茎提取物治疗 1 月后,15 例病人中 KPS 评分升高者为 9 例 (60.0%), 稳定者为 6 例 (40.0%), 没有下降的患者 治疗前患者生活质量评分为 74.17±5.15, 治疗后的评分为 81.67±7.18, 与治疗前相比具有显著差异 (P =0.005)( 见表 7), 提示使用黑升麻根茎提取物后可一定程度上提高具有更年期症状的乳腺癌患者的生活质量 表 7 治疗前后生活质量评分 ( x ±s) 例数症状积分 ( x ±s) P 值 治疗前治疗后 ± ±7.18 P=0.005 结果显示 : 经 t 检验,15 例病人治疗前后生活质量评分对比,P=0.005, 有统计学意义 治疗前后三大常规 心肝肾功能的观察在整个治疗过程中,15 例患者均进行三大常规及心肝肾功能的常规监测, 均未见恶化 2.2 不良反应在治疗过程中,15 例病人有 1 例病人主诉有轻度的胃肠道不适, 尚能忍受, 嘱改变服药时间后好转并坚持将疗程服完 ;1 例病人主诉在晚间有轻度一过性头痛, 嘱其将晚上的药提前至代谢旺盛的下午服用后, 症状好转, 并坚持将疗程服完, 余病人均无主诉因服药所致的不适 所有病人均表示服用黑升麻根茎提取物的耐受性良好, 能坚持服用 3. 讨论 14

23 南京中医药大学硕士学位论文 3.1 疗效及安全性分析 (1) 临床症状的疗效分析根据 Kupperman 评分标准 ( 表 1), 总的临床症状积分在治疗前为 21.73±7.99, 治疗后为 16.53±7.62, 与治疗前相比有统计学意义 (P<0.01), 初步说明黑升麻根茎提取物在缓解乳腺癌患者更年期症状方面的疗效是肯定的 根据临床观察,15 例患者服药后最明显的主诉是潮热出汗症状的好转, 依据 Kupperman 评分标准中的潮热评分, 治疗前的潮热评分为 6.40±3.64, 治疗后为 2.93± 2.82, 与治疗前相比具有显著差异 (P<0.01), 提示单潮热出汗症状在治疗前后缓解是显著的 另外, 将 Kupperman 评分表中除潮热出汗症状的其他症状进行统计学分析, 治疗前后相比没有统计学差异 (P>0.05), 说明在乳腺癌患者的更年期症状中, 服用黑升麻根茎提取物 1 月后, 潮热出汗症状缓解较其他症状显著 分析原因可能在于 : 1 患者对症状的重视程度不同潮热, 是雌激素下降的特征性症状 本研究 15 例病人中有 13 例病人潮热出汗症为最主要不适主诉, 其中有 2 例病人表现为重度潮热出汗, 有 7 例病人表现为中度潮热出汗, 有 4 例病人表现为轻度潮热出汗, 可见潮热出汗是困扰患者的最主要症状, 因此患者在服药前后对潮热出汗症状的关注度最高 2 服药时间较短 [43]- 在目前所做的临床研究中, 治疗时间均在 6 个月以上 [44], 由于研究时间有限, 本研究观察时间仅为 1 个月, 可能还没有达到药物起效的高峰, 对于继续服用的患者, 本研究会进行进一步随访 观察, 了解服用更长时间后其他症状的缓解情况 3 临床例数较少由于研究时间及药物费用的问题, 目前有 15 例病人入组并可评价疗效, 例数相对较少, 可能不能得到理想的结果 本研究将在临床上继续收集符合入组条件的病人, 继续进行观察 (2) 中医证候积分的疗效分析根据中医证候评分标准 ( 表 2), 在使用黑升麻根茎提取物前, 中医证候积分为 ±4.45, 使用后为 8.92±3.72, 与使用前相比具有显著的统计学差异 (P<0.01), 提示黑升麻根茎提取物不仅在缓解临床症状方面疗效较好, 在缓解中医证候方面依然存在显著的疗效 (3) 生活质量的变化分析参照 体内状况计分标准, 治疗前后,15 例病人中 KPS 评分升高者为 9 例 (60.0%), 稳定者为 6 例 (40.0%), 没有下降的患者 说明使用黑升麻根茎提取物后可一定程度上改善具有更年期症状的乳腺癌患者的生活质量 (4) 安全性分析 15

24 临床研究 在整个治疗过程中, 所有患者均进行三大常规及心肝肾功能的常规监测, 均未见恶化 15 例病人有 1 例病人主诉有轻度的胃肠道不适, 尚能忍受 ; 1 例病人主诉在晚间有轻度一过性头痛, 嘱改变服药时间后, 症状均好转, 并坚持将疗程服完, 余病人均无主诉因服药所致的不适 所有病人均表示服用黑升麻根茎提取物的耐受性良好 说明黑升麻根茎提取物在缓解乳腺癌患者更年期症状方面的安全性和耐受性良好 3.2 临证体会在肿瘤科临床学习过程中, 不难发现, 乳腺癌患者的生活质量较其他肿瘤病人要差 乳腺癌患者是一个很特殊的女性群体, 临床常见的患者年龄多在 岁之间, 在经历诊断为肿瘤 手术切除乳房 化疗 放疗等抗肿瘤治疗后, 乳腺癌患者的生理和心理都很大程度上受损, 使很多患者的精神神经状况欠佳 随后的放化疗及内分泌治疗导致患者的雌激素水平下降, 使很多未绝经或围绝经的患者进入绝经状态, 这一变化使乳腺癌患者的更年期症状往往比正常妇女要严重, 而这些患者往往本身的心理及精神状况均欠佳, 所以更年期症状从很大程度上影响了乳腺癌患者的生活质量 由于乳腺癌是激素依赖性肿瘤, 对于临床上常用的治疗更年期综合征的激素替代疗法, 乳腺癌是禁忌, 这使西医西药在缓解乳腺癌患者更年期症状方面缺乏有效的方法, 多采取对症处理及心理干预治疗, 这时中医中药在这方面的优势就体现出来 临床中医家多从辨证论治出发, 选择合适的方药进行治疗, 往往能取得疗效 但是这种治疗手段个人经验突出, 且中药复方的成分相对不明确, 机理研究较少, 靶点不清, 使得其缺乏循证学依据 而本研究所采用的黑升麻根茎提取物在成分上是相对单一的, 作用机理明确, 且已有多个临床研究证实其安全性和疗效, 是一个缓解乳腺癌患者更年期症状的最佳选择 3.3 不足与展望由于本人学识及经费 时间所限, 本研究所涉及的层面较为局限, 所收集的病例数相对偏少, 同时缺少相关的实验室检查项目的对比 今后将延长观察期, 继续在临床收集符合入组条件的患者进行观察, 得出更具说服力的结果, 同时进行相关实验室指标 ( 如雌激素水平等 ) 的监测, 更全面的研究其疗效与安全性 就本研究而言, 不论从临床观察来看还是从数据上来看, 黑升麻根茎提取物在缓解乳腺癌患者更年期症状方面的效果是令人鼓舞的, 这也增加了研究者对该研究继续进行的信心, 目前面对临床在治疗乳腺癌患者更年期症状方面治疗手段的相对空白, 相信该研究可以为临床医师提供一个有效的选择 4. 结论乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 随着乳腺癌患者的增多 综合治疗的完善, 乳腺癌患者的生存质量以及对内分泌治疗的依从性得到了重视, 而更年期症状正是影响这些的重要因素 对于乳腺癌患者, 激素替代疗法是禁忌, 而黑升麻根茎提取物是目前临床上用于缓解更年期综合征的天然药物, 研究证实黑升麻根茎提取物没有雌激素样活性, 不会升高乳腺癌患者的激素水平, 而从总体上讲, 它也不会影响乳腺癌患者的无疾病进展时间, 16

25 南京中医药大学硕士学位论文 且已有临床研究证实黑升麻根茎提取物在缓解乳腺癌患者更年期症状方面疗效显著 耐受性良好 本研究的 15 例临床患者在使用黑升麻根茎提取物治疗 1 月后, 其绝经症状 中医证候均有改善 (P<0.01) 其中潮热 出汗症状缓解显著, 仅有 1 例病人主诉胃肠道不适,1 例病人主诉轻度的一过性头痛, 且改变服药时间后均缓解 ; 所有病人表示对黑升麻根茎提取物耐受良好 本研究初步证实黑升麻根茎提取物是缓解乳腺癌患者更年期症状一种有效的方法, 且安全性及耐受性良好, 为临床提供一个有效的治疗手段 17

26 参考文献 参考文献 [1]Dorjgochoo T, Gu K, et al. Menopausal symptoms among breast cancer patients 6 months after diagnosis: a report from the Shanghai Breast Cancer Survival Study [J]. Menopause, 2009, 6(6):l [2] 曹缵孙. 绝经早期和中期的相关疾病 [J]. 实用妇科杂志,1999,15(4): [3]McPhail G, Smith LN. Acute menopause symptoms during adjuvant systemic treatment for breast cancer: a case-control study[j]. Cancer Nurs,2000,23(6): [4]Schover LR. Premature ovarian failure and its consequences: vasomotor symptoms, sexuality, and fertility [J].J Clin Oncol,2008,26(5): [5]Bines J, Oleske DM, Cobleigh MA.Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer [J].J Clin Oncol, 1996, 14(5): [6] 李惠平, 汪有蕃. 乳腺癌化疗致闭经的利弊及随后的内分泌治疗 [J]. 中国癌症杂志,2007,17(2): [7]DiCosimo S, Alimonti A, Ferretti G, et al. Incidence of chemo-therapy-induced amenorrhea depending on the timing of treatment by menstrual cycle phase in women with early breast cancer [J].Ann Oncol,2004,15(7): [8] 孙建伟, 纳志明. 乳腺癌的内分泌治疗及研究进展 [J]. 云南医药,2006,27(2): [9]Eisen A, Trudeau M, Shelley W, et al. Aromatase inhibitors in adjuvant therapy for hormone receptor positive breast cancer:a systematic review[j]. Cancer Treat Rev,2008,34(2): [10]Lu W, Cui Y, Zheng Y et al. Impact of newly diagnosed breast cancer on quality of life among Chinese women [J]. Breast Cancer Res Treat, 2007, 102(2): [11]Montazeri A. Health-related quality of life in breast cancer patients: a bibliographic review of the literature from 1974 to 2007 [J]. J Exp Clin Cancer Res, 2008, 27:32. [12]Dorjgochoo T, Kallianpur A, Zheng Y et al. Impact of menopausal symptoms on quality of life 6 months after systemic breast cancer treatment: results from the Shanghai Breast Cancer Survival Study [J]. Breast Cancer Res Treat, 2010, 119(3): [13] Osborne CK. Adjuvant endocrine therapy//harris,lippman,morrow,et al. Diseases of the breast.3rd Ed.USA. Lippincott:Williams &Wilkins, 2004: [14]Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of randomized controlled trials [J]. Lancet, 1998, 351(9114):

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29 南京中医药大学硕士学位论文 [42]Gurley B, Hubbard MA, Williams DK, et al. Assessing the clinical significance of botanical supplementation on human cytochrome P450 3A activity: comparison of a milk thistle and black cohosh product to rifampin and clarithromycin [J]. J Clin Pharmacol, 2006, 46(2): [43]Hernández Muñoz G, Pluchino S. Cimicifuga racemosa for the treatment of hot flushes in women surviving breast cancer. Maturitas [J], 2003, 44 Suppl 1:S [44]Rostock M, Fischer J, Mumm A,et al. Black cohosh (Cimicifuga racemosa) in tamoxifen-treated breast cancer patients with climacteric complaints - a prospective observational study [J]. Gynecol Endocrinol, 2011, 13. [45] 中国抗癌协会. 新编常见恶性肿瘤诊治规范 ( 合订本 )[S]. 北京 : 中国协和医科大学出版社,1999, 193. [46] 中华人民共和国卫生部药政管理局编. 中药新药临床研究指导原则 ( 第三辑 ),1997,3. [47] 孙燕. 内科肿瘤学 [M], 北京 : 人民卫生出版社,2001,

30 攻读硕士学位期间取得的学术成果 攻读硕士学位期间取得的学术成果 1. 黄小菲, 霍介格. 内分泌治疗乳腺癌所致不良反应的中医药研究进展 [J]. 国际中医中药杂志,2010, 33(3):

31 南京中医药大学硕士学位论文 致谢 本研究是在导师霍介格教授的悉心指导下完成的 衷心感谢恩师的辛勤培养和不倦教诲, 感谢恩师在学习 工作和生活等方面给予我的无微不至的关怀! 我的每一点进步和提高无不凝聚着恩师的心血! 恩师渊博的知识 高尚的医德以及严谨的治学 工作态度是我终生学习的榜样, 将永远激励我在今后的工作 学习中不断前进 在此向恩师致以最诚挚的敬意和最衷心的感谢! 在临床病例收集过程中, 得到了江苏省肿瘤医院肿瘤内科 16 病区孙蔚莉主任及全体大夫的大力支持和帮助, 在此表示衷心的感谢! 感谢七年来母校 七年制办公室及附属医院全体老师的帮助和关心! 向所有参加答辩的专家 教授 老师们再一次表示衷心的感谢! 23