治 疗 妇 女 自 然 绝 经 和 手 术 绝 经 所 引 起 的 低 雌 激 素 症 状 对 于 所 有 患 者, 应 根 据 对 患 者 的 总 体 风 险 评 估 情 况 决 定 是 否 处 方 本 品 治 疗, 对 于 60 岁 以 上 的 病 人, 尚 应 考 虑 脑 卒 中 的 风 险

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1 RA 1850 S9 (REF 10.0) 核 准 日 期 :2007 年 03 月 09 日 修 改 日 期 :2009 年 07 月 15 日 2011 年 02 月 15 日 2011 年 11 月 05 日 2012 年 11 月 06 日 2013 年 01 月 05 日 替 勃 龙 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 : 替 勃 龙 片 商 品 名 : 利 维 爱 (Livial ) 英 文 名 :Tibolone Tablets 汉 语 拼 音 :Tibolong Pian 成 份 本 品 主 要 成 分 为 7- 甲 基 异 炔 诺 酮, 化 学 名 称 为 (7α,17α)-17- 羟 基 -7- 甲 基 -19- 去 甲 基 孕 甾 -5(10)- 烯 -20- 炔 -3- 酮 其 结 构 式 为 : 分 子 式 :C 21 H 28 O 2 分 子 量 :312.4 性 状 本 品 为 白 色 或 类 白 色 片 适 应 症 1

2 治 疗 妇 女 自 然 绝 经 和 手 术 绝 经 所 引 起 的 低 雌 激 素 症 状 对 于 所 有 患 者, 应 根 据 对 患 者 的 总 体 风 险 评 估 情 况 决 定 是 否 处 方 本 品 治 疗, 对 于 60 岁 以 上 的 病 人, 尚 应 考 虑 脑 卒 中 的 风 险 ( 见 不 良 反 应 和 注 意 事 项 ) 规 格 2.5mg 用 法 用 量 一 次 一 片, 一 日 1 次, 老 年 人 不 必 调 整 剂 量, 应 用 水 或 其 它 饮 料 冲 服 最 好 每 天 在 同 一 时 间 服 用 服 用 替 勃 龙 开 始 或 维 持 治 疗 绝 经 症 状, 应 使 用 最 小 剂 量 持 续 最 短 时 间 服 用 替 勃 龙 治 疗 不 应 加 用 孕 激 素 起 始 治 疗 自 然 绝 经 的 妇 女 应 在 末 次 月 经 至 少 12 个 月 后 开 始 服 用 替 勃 龙 治 疗 如 为 手 术 绝 经, 可 以 立 即 开 始 服 用 替 勃 龙 治 疗 在 继 续 或 停 用 HRT( 激 素 替 代 治 疗 ) 期 间, 出 现 任 何 不 明 原 因 的 不 规 则 阴 道 出 血 均 应 查 明 原 因, 排 除 恶 性 肿 瘤 后, 再 开 始 服 用 替 勃 龙 治 疗 ( 见 禁 忌 ) 从 HRT 制 剂 序 贯 联 合 治 疗 或 连 续 联 合 治 疗 转 换 如 果 从 序 贯 联 合 治 疗 转 换 为 替 勃 龙 治 疗, 应 从 完 成 先 前 治 疗 方 案 后 一 天 开 始 治 疗 如 果 从 连 续 联 合 HRT 制 剂 转 换, 则 随 时 可 开 始 服 用 替 勃 龙 治 疗 漏 服 如 果 未 超 过 12 小 时, 应 尽 快 补 服 漏 服 剂 量 ; 如 已 超 过 12 小 时, 则 忽 略 漏 服 剂 量, 正 常 服 用 下 一 剂 量 漏 服 会 使 出 血 和 点 滴 出 血 的 可 能 性 升 高 不 良 反 应 该 部 分 内 容 囊 括 了 21 项 安 慰 剂 空 白 对 照 研 究 ( 包 括 LIFT 研 究 ) 中 所 记 录 的 不 良 反 应, 在 这 些 研 究 中 有 4079 名 女 性 受 试 者 接 受 了 治 疗 剂 量 的 替 勃 龙 (1.25mg 或 2.5mg) 治 疗,3476 名 女 性 受 试 者 接 受 了 安 慰 剂 的 治 疗 这 些 研 究 的 治 疗 期 在 2 个 月 ~4.5 年 不 等 表 1 列 出 替 勃 龙 治 疗 组 与 安 慰 剂 对 照 组 之 间 具 有 统 计 学 差 异 的 不 良 反 应 表 1 替 勃 龙 的 不 良 反 应 系 统 器 官 分 类 胃 肠 道 常 见 >1%,<10% 下 腹 痛 少 见 >0.1%,<1% 2

3 皮 肤 和 皮 下 组 织 毛 发 生 长 异 常 痤 疮 生 殖 系 统 和 乳 房 健 康 检 查 阴 道 分 泌 物 子 宫 内 膜 壁 增 厚 绝 经 后 出 血 乳 房 触 痛 生 殖 器 搔 痒 阴 道 念 珠 菌 病 阴 道 出 血 盆 腔 疼 痛 子 宫 颈 异 常 生 殖 器 异 常 分 泌 物 外 阴 阴 道 炎 体 重 增 加 宫 颈 涂 片 检 查 异 常 * 乳 房 不 适 真 菌 感 染 阴 道 真 菌 感 染 乳 头 疼 痛 * 主 要 是 良 性 变 化 与 使 用 安 慰 剂 治 疗 比 较, 使 用 替 勃 龙 治 疗 后 的 子 宫 颈 病 理 学 ( 宫 颈 癌 ) 的 发 生 率 并 没 有 升 高 在 上 市 使 用 的 过 程 中, 发 现 的 其 它 不 良 反 应 包 括 : 头 晕 皮 疹 搔 痒 脂 溢 性 皮 炎 头 痛 偏 头 疼 视 觉 障 碍 ( 包 括 视 力 模 糊 ) 胃 肠 道 不 适 抑 郁 水 肿 对 肌 肉 骨 骼 的 副 作 用 如 关 节 痛 或 肌 痛, 以 及 肝 功 能 参 数 的 变 化 乳 腺 癌 据 MWS(Million Women Study) 报 道, 与 从 未 使 用 者 比 较, 使 用 不 同 类 型 的 雌 激 素 - 孕 激 素 进 行 激 素 联 合 治 疗 与 乳 腺 癌 高 风 险 相 关 (RR=2.00,95%Cl:1.88~2.12), 且 高 于 单 独 使 用 雌 激 素 治 疗 的 风 险 (RR=1.30,95%Cl: 1.21~1.40), 或 高 于 使 用 替 勃 龙 2.5mg 治 疗 的 风 险 (RR= 1.45,95%Cl:1.25~1.68) 根 据 发 达 国 家 已 知 的 乳 腺 癌 平 均 发 生 率, MWS 得 出 以 下 结 论 : 年 龄 在 50~64 周 岁 之 间 没 有 使 用 过 HRT 或 替 勃 龙 的 妇 女 中 估 计 每 1000 人 约 有 32 人 患 有 乳 腺 癌 在 1000 名 正 在 使 用 或 近 期 使 用 过 HRT 的 患 者 中, 视 疗 程 不 同, 乳 腺 癌 病 例 数 增 加 的 情 况 是 : - 在 单 独 用 雌 激 素 进 行 替 代 治 疗 的 患 者 中, 疗 程 为 5 年 时, 乳 腺 癌 病 例 数 增 加 了 0~3 例 ( 最 佳 估 计 为 1.5 例 ); 疗 程 为 10 年 时, 乳 腺 癌 病 例 数 增 加 了 3~7 例 ( 最 佳 估 计 为 5 例 ) - 在 雌 激 素 - 孕 激 素 合 并 HRT 治 疗 的 患 者 中, 疗 程 为 5 年 时, 乳 腺 癌 病 例 数 增 加 了 5~7 例 ( 最 佳 估 计 为 6 例 ); 疗 程 为 10 年 时, 乳 腺 癌 病 例 数 增 加 了 18~20 例 ( 最 佳 估 计 为 19 例 ) 使 用 替 勃 龙 的 患 者 乳 腺 癌 病 例 的 增 加 数 与 单 独 使 用 雌 激 素 相 当 子 宫 内 膜 癌 一 项 随 机 安 慰 剂 空 白 对 照 临 床 试 验 中, 入 组 的 患 者 是 在 基 线 水 平 上 未 被 筛 查 有 子 宫 内 膜 异 常 的 女 性 ( 这 反 映 了 临 床 治 疗 的 真 实 情 况 ), 以 研 究 其 患 子 宫 内 膜 癌 的 最 高 风 险 率 (LIFT 研 究, 平 3

4 均 年 龄 68 周 岁 ) 在 该 项 研 究 中, 在 经 过 2.9 年 之 后, 安 慰 剂 组 (n=1733) 中 没 有 被 诊 断 为 子 宫 内 膜 癌 的 病 例, 而 在 替 勃 龙 治 疗 组 (n=1746) 中 有 4 例 被 诊 断 为 子 宫 内 膜 癌 这 与 之 前 研 究 的 结 论 相 符, 即, 每 1000 名 使 用 替 勃 龙 治 疗 1 年 的 妇 女 中, 子 宫 内 膜 癌 的 患 者 增 加 0.8 例 脑 卒 中 一 项 为 期 2.9 年 的 随 机 对 照 研 究 的 结 果 为 : 与 安 慰 剂 比 较, 在 使 用 1.25mg 替 勃 龙 进 行 治 疗 的 妇 女 ( 平 均 年 龄 68 岁 ) 中, 脑 卒 中 的 危 险 增 加 了 2.2 倍, 分 别 为 28/2249( 替 勃 龙 组 ) 和 13/2257 ( 安 慰 剂 ) 发 生 的 脑 卒 中 中 绝 大 多 数 (80%) 是 局 部 缺 血 造 成 的 脑 卒 中 的 基 线 水 平 的 危 险 率 与 年 龄 密 切 相 关 因 此, 以 5 年 为 一 周 期, 对 基 线 水 平 的 发 生 率 进 行 评 估 如 下 : 每 1000 名 年 龄 在 50~59 周 岁 的 妇 女 中 是 3 名, 而 每 1000 名 年 龄 在 60~69 周 岁 的 妇 女 中 是 11 名 对 于 使 用 替 勃 龙 治 疗 5 年 的 妇 女 来 说, 预 计 每 1000 名 年 龄 在 50~59 周 岁 的 妇 女 中 增 加 的 病 例 数 量 约 为 4 例, 而 每 1000 名 年 龄 在 60~69 周 岁 的 妇 女 中 增 加 的 病 例 数 量 约 为 13 名 在 与 雌 激 素 - 孕 激 素 有 关 的 治 疗 中, 关 于 其 他 不 良 反 应 已 见 报 道 : - 良 性 和 恶 性 的 雌 激 素 依 赖 性 肿 瘤, 例 如 : 子 宫 内 膜 癌 - 静 脉 血 栓 栓 塞, 例 如 : 在 HRT 使 用 者 中 出 现 下 肢 深 静 脉 血 栓 或 盆 腔 静 脉 血 栓 和 肺 栓 塞 的 发 生 率 大 于 未 使 用 HRT 人 群 - 心 肌 梗 死 - 胆 囊 疾 病 - 皮 肤 和 皮 下 异 常 : 黄 褐 斑 多 形 性 红 斑 结 节 性 红 斑 血 管 性 紫 癜 - 可 能 的 痴 呆 禁 忌 怀 孕 期 和 哺 乳 期 妇 女 禁 用 原 已 确 诊 乳 腺 癌 或 怀 疑 乳 腺 癌 一 项 空 白 对 照 临 床 研 究 报 道 替 勃 龙 增 加 了 乳 腺 癌 复 发 的 风 险 已 确 诊 或 怀 疑 雌 激 素 依 赖 性 恶 性 肿 瘤 ( 如 子 宫 内 膜 癌 ) 不 明 原 因 的 阴 道 出 血 未 治 疗 的 子 宫 内 膜 增 生 先 天 的 或 新 近 的 静 脉 血 栓 ( 深 静 脉 血 栓 肺 栓 塞 ) 活 动 的 或 近 期 的 动 脉 血 栓 性 疾 病 ( 如 心 绞 痛 心 肌 梗 死 脑 卒 中 或 短 暂 性 脑 缺 血 发 作 (TIA)) 4

5 急 性 肝 脏 疾 病, 或 有 肝 脏 疾 病 史, 肝 功 能 实 验 室 检 查 未 恢 复 正 常 者 已 知 对 替 勃 龙 或 片 剂 中 其 它 成 份 过 敏 者 卟 啉 症 注 意 事 项 只 有 在 绝 经 后 症 状 严 重 影 响 生 活 质 量 时 才 开 始 使 用 替 勃 龙 治 疗 并 且 至 少 应 每 年 评 价 风 险 和 利 益, 只 要 利 益 大 于 风 险 就 应 坚 持 治 疗 仔 细 评 估 每 位 妇 女 患 脑 卒 中 或 乳 腺 癌 以 及 患 子 宫 内 膜 癌 的 风 险 应 根 据 每 位 妇 女 个 体 风 险 因 素 癌 症 和 脑 卒 中 的 疾 病 特 点 频 次, 结 合 其 对 治 疗 的 反 应 性 发 病 率 和 死 亡 率 进 行 评 价 医 学 检 查 / 随 访 在 开 始 或 重 新 开 始 激 素 替 代 治 疗 时, 应 询 问 个 人 和 家 族 病 史, 并 根 据 使 用 禁 忌 和 注 意 事 项 进 行 体 检 ( 包 括 盆 腔 和 乳 房 ) 治 疗 期 间, 依 每 个 妇 女 情 况 推 荐 不 同 频 率 和 类 型 的 定 期 检 查, 并 告 知 服 用 者, 如 乳 房 有 何 变 化, 应 向 医 生 或 护 士 报 告 应 根 据 目 前 被 认 可 的 临 床 筛 查 指 南 下 进 行 检 查 ( 包 括 乳 房 造 影 ), 并 可 依 个 体 的 临 床 需 要 调 整 需 监 护 的 情 况 如 果 有 以 下 情 况 发 生, 或 以 前 已 发 生, 和 / 或 在 怀 孕 或 既 往 激 素 治 疗 期 间 加 重, 应 密 切 监 护 患 者 并 应 考 虑 在 替 勃 龙 治 疗 期 间, 这 些 情 况 可 能 再 次 发 生 或 加 重 平 滑 肌 瘤 ( 子 宫 纤 维 瘤 ) 或 子 宫 内 膜 异 位 症 有 血 栓 栓 塞 性 紊 乱 的 病 史 或 风 险 因 素 雌 激 素 依 赖 性 肿 瘤 的 风 险 因 素, 如 一 级 亲 属 患 有 乳 腺 癌 高 血 压 肝 脏 疾 患 ( 如 肝 腺 瘤 ) 伴 或 不 伴 有 血 管 并 发 症 的 糖 尿 病 胆 石 病 偏 头 痛 或 ( 严 重 ) 头 痛 系 统 性 红 斑 狼 疮 子 宫 内 膜 增 生 病 史 癫 痫 症 哮 喘 耳 硬 化 症 5

6 立 即 停 止 治 疗 的 情 况 发 现 禁 忌 症 和 出 现 以 下 情 形 应 停 止 治 疗 : 黄 疸 或 肝 功 能 减 退 血 压 显 著 升 高 偏 头 痛 开 始 发 作 子 宫 内 膜 癌 虽 然 现 有 的 随 机 对 照 试 验 的 结 果 存 在 矛 盾, 但 是, 有 一 些 观 察 性 研 究 报 道, 正 常 的 临 床 治 疗 中 服 用 替 勃 龙 的 女 性 患 者, 被 诊 断 患 有 子 宫 内 膜 癌 的 风 险 在 增 加 在 这 些 研 究 中, 随 着 治 疗 周 期 的 延 长 风 险 随 着 增 加 阴 道 超 声 检 查 显 示 替 勃 龙 可 致 子 宫 内 膜 的 厚 度 增 加 在 替 勃 龙 治 疗 的 最 初 几 个 月 可 能 出 现 突 破 性 出 血 和 点 滴 出 血 如 果 治 疗 6 个 月 后 或 更 长 时 间 开 始 出 现 突 破 性 出 血 或 点 滴 出 血, 或 治 疗 停 止 后 仍 继 续 出 血, 应 向 医 生 报 告, 建 议 做 妇 科 检 查, 包 括 子 宫 内 膜 活 组 织 检 查 以 排 除 子 宫 内 膜 癌 变 乳 腺 癌 关 于 替 勃 龙 治 疗 引 起 乳 腺 癌 风 险 的 根 据 仍 不 确 定 一 项 百 万 妇 女 研 究 (MWS) 发 现 使 用 2.5mg 规 格 治 疗 时, 乳 腺 癌 的 风 险 增 加 有 统 计 学 意 义 在 服 药 治 疗 数 年 中 风 险 显 现 且 随 治 疗 周 期 而 增 加, 但 是 在 停 止 治 疗 数 年 内 ( 最 多 5 年 ) 又 回 复 到 基 线 水 平 而 应 用 全 科 医 生 调 查 数 据 库 (General Practitioners Research Database,GPRD) 的 一 项 研 究 并 未 证 实 以 上 结 果 静 脉 血 栓 栓 塞 雌 激 素 或 雌 激 素 - 孕 激 素 联 合 的 激 素 替 代 治 疗 与 相 对 较 高 的 静 脉 血 栓 栓 塞 (VTE) 的 发 生 率 有 关, 如 深 静 脉 血 栓 或 肺 栓 塞 一 项 随 机 对 照 试 验 和 流 行 病 学 研 究 表 明, 使 用 激 素 替 代 治 疗 者 与 不 使 用 者 相 比, 风 险 性 高 2~3 倍 在 5 年 期 间, 不 使 用 激 素 替 代 治 疗 的 年 龄 为 50~59 岁 的 妇 女 发 生 VTE 的 例 数 约 为 3/1000, 年 龄 为 60~69 岁 的 妇 女 发 生 VTE 的 例 数 为 8/1000 ; 据 估 计, 健 康 妇 女 进 行 激 素 替 代 治 疗 5 年, 年 龄 为 50~59 岁 组 发 生 VTE 的 例 数 增 加 2~6/1000( 最 佳 估 计 为 4/1000), 年 龄 为 60~69 岁 组 发 生 VTE 的 例 数 增 加 5~15/1000( 最 佳 估 计 为 9/1000) 此 事 件 更 多 发 生 在 激 素 替 代 治 疗 的 第 一 年 替 勃 龙 是 否 有 同 样 水 平 的 风 险 性 尚 不 明 确 发 生 VTE 的 一 般 危 险 因 素 包 括 个 人 史 或 家 族 史 重 度 肥 胖 (BMI>30kg/m 2 ) 和 系 统 红 斑 狼 疮 (SLE) 尚 无 静 脉 曲 张 对 VTE 的 可 能 影 响 的 有 关 评 价 有 VTE 病 史 或 有 已 知 血 栓 形 成 倾 向 的 患 者 发 生 VTE 的 风 险 性 升 高 ; 激 素 替 代 治 疗 可 能 增 加 这 种 风 险 性 有 个 人 或 家 族 血 栓 栓 塞 病 史 或 习 惯 性 流 产 的 患 者 应 进 行 检 查, 以 排 除 有 血 栓 形 成 倾 6

7 向 的 易 患 病 体 质 除 非 完 成 了 对 血 栓 形 成 倾 向 的 因 素 的 全 面 评 估, 或 开 始 了 抗 凝 剂 治 疗, 这 些 患 者 应 被 视 为 HRT 禁 用 者 已 使 用 抗 凝 剂 治 疗 的 妇 女 需 要 仔 细 评 价 使 用 激 素 替 代 治 疗 的 利 益 / 风 险 关 系 长 期 制 动 严 重 外 伤 或 大 型 的 外 科 手 术 都 会 使 发 生 VTE 的 风 险 性 暂 时 升 高 应 仔 细 观 察 所 有 手 术 后 患 者 并 给 予 预 防 性 措 施 以 防 止 术 后 VTE 非 急 需 施 行 的 手 术, 尤 其 腹 部 手 术 或 下 肢 外 科 手 术 后 需 长 期 静 卧, 如 可 能 应 考 虑 提 前 停 止 激 素 替 代 治 疗 4~6 周, 直 到 患 者 能 完 全 活 动 时 再 重 新 开 始 激 素 替 代 治 疗 如 果 开 始 治 疗 后 发 生 VTE, 应 停 药 并 应 告 知 患 者 若 其 意 识 到 潜 在 的 血 栓 栓 塞 症 状 ( 如 腿 部 疼 痛 的 肿 块 突 发 胸 痛 呼 吸 困 难 ), 应 立 即 与 医 生 联 系 冠 心 病 已 有 的 随 机 对 照 试 验 不 支 持 连 续 使 用 结 合 型 雌 激 素 和 醋 酸 甲 羟 孕 酮 (MPA) 治 疗 对 心 血 管 有 益 处 的 观 点 两 项 大 型 的 临 床 试 验 (WHI 和 HERS( 如 心 脏 和 雌 激 素 / 孕 激 素 替 代 研 究 )) 表 明, 心 血 管 发 病 率 在 开 始 治 疗 的 第 一 年 风 险 性 可 能 升 高, 对 心 血 管 整 体 无 益 处 来 自 于 其 它 激 素 替 代 治 疗 产 品 对 心 血 管 发 病 率 和 死 亡 率 影 响 观 察 的 随 机 对 照 临 床 试 验 的 数 据 有 限 因 此, 这 些 研 究 结 果 是 否 也 可 延 伸 到 其 它 激 素 替 代 治 疗 产 品 尚 不 确 定 脑 卒 中 替 勃 龙 治 疗 的 第 一 年 开 始, 缺 血 性 中 风 的 风 险 增 加 了, 因 为 脑 卒 中 的 基 线 风 险 具 有 很 强 的 年 龄 依 赖 性, 所 以 替 勃 龙 对 于 较 为 年 长 的 患 者 影 响 更 大 卵 巢 癌 一 些 流 行 病 学 研 究 显 示, 切 除 子 宫 妇 女 长 期 ( 至 少 5~10 年 ) 使 用 只 含 雌 激 素 的 HRT 产 品, 患 卵 巢 癌 的 风 险 性 升 高 长 期 使 用 联 合 HRT 产 品 与 只 含 雌 激 素 产 品 是 否 有 不 同 的 风 险 性 也 不 确 定 其 它 情 况 罕 见 的 遗 传 性 半 乳 糖 不 耐 受 症 的 患 者, 乳 糖 酶 缺 乏 的 拉 普 人 或 葡 萄 糖 - 乳 糖 吸 收 障 碍 的 患 者 均 不 能 服 用 该 药 品 替 勃 龙 不 能 用 于 避 孕 采 用 替 勃 龙 治 疗 使 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 呈 明 显 的 剂 量 依 赖 性 降 低 ( 治 疗 2 年 后, 服 用 1.25mg 剂 量 的 降 低 16.7%, 服 用 2.5mg 剂 量 的 降 低 21.8%) 甘 油 三 酯 和 脂 蛋 白 总 量 同 时 也 降 低 7

8 总 胆 固 醇 和 VLDL-C 浓 度 的 降 低 不 呈 现 剂 量 依 赖 性 LDL-C 的 浓 度 没 有 变 化 这 些 发 现 的 临 床 意 义 尚 不 明 确 雌 激 素 可 能 导 致 水 潴 留, 因 此 有 心 脏 或 肾 功 能 不 全 的 患 者 应 仔 细 观 察 有 高 甘 油 三 酯 血 症 的 妇 女 在 用 雌 激 素 替 代 或 HRT 期 间, 应 密 切 随 访, 因 为 已 有 少 数 患 者 使 用 雌 激 素 治 疗 后 血 浆 甘 油 三 酯 大 幅 升 高 导 致 胰 腺 炎 的 报 道 雌 激 素 增 加 甲 状 腺 结 合 球 蛋 白 (TBG), 导 致 循 环 总 甲 状 腺 激 素 增 加, 可 通 过 蛋 白 结 合 碘 (PBI), T4 水 平 ( 色 谱 或 放 射 免 疫 法 ) 或 T3 水 平 ( 放 射 免 疫 法 ) 进 行 测 定 T3 的 树 脂 摄 取 率 下 降, 反 映 TBG 的 升 高 游 离 的 T3 和 T4 浓 度 不 变 血 清 中 其 他 结 合 蛋 白 可 能 升 高, 即 糖 皮 质 激 素 结 合 球 蛋 白 (CBG), 性 激 素 结 合 球 蛋 白 (SHBG), 两 种 蛋 白 分 别 导 致 循 环 类 固 醇 和 性 类 固 醇 增 加 游 离 或 具 有 生 物 活 性 的 激 素 浓 度 不 变 其 他 血 浆 蛋 白 可 能 增 加 ( 血 管 紧 张 素 原 / 肾 素 底 物,α1- 抗 胰 蛋 白 酶, 铜 蓝 蛋 白 ) 对 认 知 功 能 的 改 善 没 有 结 论 性 证 据 WHI 试 验 的 一 些 证 据 表 明,65 岁 以 上 开 始 持 续 联 合 使 用 结 合 型 雌 激 素 和 MPA 的 女 性 患 痴 呆 症 的 风 险 增 加 这 一 发 现 是 否 适 用 于 年 纪 较 轻 的 绝 经 妇 女 尚 未 知 其 他 HRT 产 品 是 否 有 这 种 风 险 也 尚 未 知 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 怀 孕 期 间 禁 服 替 勃 龙 如 果 在 服 用 替 勃 龙 期 间 怀 孕, 应 立 即 停 药 没 有 替 勃 龙 对 怀 孕 影 响 的 临 床 数 据 动 物 研 究 表 明 替 勃 龙 有 生 殖 毒 性, 对 人 类 的 潜 在 风 险 不 明 确 哺 乳 期 禁 服 替 勃 龙 儿 童 用 药 尚 不 明 确 老 年 用 药 老 年 患 者 服 用 替 勃 龙 无 需 调 整 剂 量 药 物 相 互 作 用 由 于 替 勃 龙 可 升 高 纤 维 蛋 白 溶 解 的 活 性, 可 能 会 使 抗 凝 剂 的 作 用 增 强 这 种 效 果 已 通 过 与 华 法 林 合 用 证 实 因 此, 同 时 使 用 替 勃 龙 和 华 法 林 应 给 予 监 测, 尤 其 在 开 始 或 停 止 合 用 替 勃 龙 治 疗 时, 根 据 检 测 结 果 调 整 华 法 林 剂 量 体 内 研 究 表 明, 同 时 使 用 替 勃 龙 会 中 等 程 度 影 响 细 胞 色 素 P450 3A4 底 物 咪 达 唑 仑 的 药 代 动 力 学 基 于 此 种 结 果, 估 计 本 品 与 其 它 CYP3A4 底 物 有 相 互 作 用, 但 是, 临 床 相 关 性 则 取 决 于 合 用 底 物 的 药 理 和 药 代 性 质 8

9 药 物 过 量 在 急 性 过 量 的 情 况 下, 可 能 出 现 恶 心 呕 吐 和 阴 道 出 血 没 有 特 效 解 毒 剂 必 要 时 可 以 给 予 对 症 治 疗 药 理 毒 理 药 理 作 用 : 替 勃 龙 口 服 后 迅 速 代 谢 成 三 种 化 合 物 而 发 挥 其 药 理 作 用 3α-OH- 替 勃 龙 和 3β-OH- 替 勃 龙 两 个 代 谢 物 具 有 雌 激 素 样 活 性, 而 第 三 个 代 谢 物 替 勃 龙 的 Δ 4 异 构 体 具 有 孕 激 素 和 雄 激 素 样 活 性 本 品 作 为 绝 经 后 妇 女 雌 激 素 缺 乏 的 替 代 治 疗 药, 可 改 善 绝 经 期 症 状 体 外 研 究 : 体 外 研 究 表 明, 替 勃 龙 由 于 作 用 于 局 部 的 酶 系 统 而 具 有 组 织 选 择 性 作 用 替 勃 龙 的 Δ 4 异 构 体 主 要 在 子 宫 内 膜 和 乳 腺 产 生, 替 勃 龙 及 其 代 谢 产 物 通 过 抑 制 硫 酸 酯 酶 而 降 低 组 织 中 产 生 的 活 性 雌 激 素 水 平 这 些 体 外 研 究 的 临 床 相 关 性 尚 不 确 定 临 床 研 究 资 料 : 1 缓 解 雌 激 素 缺 乏 症 状 在 最 初 治 疗 的 几 周 内, 绝 经 期 症 状 通 常 可 减 轻 2 对 子 宫 内 膜 和 出 血 的 影 响 有 报 道 显 示, 在 使 用 替 勃 龙 治 疗 的 患 者 中 出 现 过 子 宫 内 膜 增 生 和 子 宫 内 膜 癌 现 象 同 时 有 随 机 双 盲 对 照 临 床 研 究 THEBES 试 验 显 示, 替 勃 龙 不 刺 激 子 宫 内 膜 增 生, 不 增 加 子 宫 内 膜 癌 风 险 用 替 勃 龙 2.5mg 治 疗 12 个 月 后,88% 的 妇 女 无 月 经 在 开 始 治 疗 的 前 三 个 月, 有 32.6% 的 妇 女 出 现 出 血 和 点 滴 出 血, 在 使 用 11 到 12 月 后, 该 比 例 为 11.6% 3 对 乳 腺 的 影 响 临 床 研 究 显 示, 用 本 品 治 疗 的 妇 女 与 安 慰 剂 组 相 比, 其 乳 房 X 线 摄 影 密 度 未 见 增 加 毒 理 研 究 : 动 物 试 验 中, 替 勃 龙 由 于 其 激 素 特 性 而 有 抗 生 育 活 性 和 胚 胎 毒 性 替 勃 龙 在 小 鼠 和 大 鼠 中 未 见 致 畸 作 用 家 兔 在 接 近 致 流 产 的 剂 量 时 出 现 畸 形 替 勃 龙 体 内 试 验 未 见 遗 传 毒 性 替 勃 龙 在 某 些 品 系 的 大 鼠 ( 肝 肿 瘤 ) 和 小 鼠 ( 膀 胱 肿 瘤 ) 中 出 现 致 癌 作 用, 其 临 床 相 关 性 尚 不 明 确 药 代 动 力 学 9

10 口 服 替 勃 龙 后, 吸 收 迅 速 而 广 泛 由 于 代 谢 迅 速, 血 浆 中 替 勃 龙 水 平 很 低, 其 Δ 4 异 构 体 的 血 浆 水 平 也 很 低 因 此, 有 些 药 代 参 数 不 能 测 定 3α-OH- 替 勃 龙 和 3β-OH- 替 勃 龙 的 血 浆 峰 浓 度 较 高 但 不 会 蓄 积 出 替 勃 龙 (2.5mg) 的 药 代 参 数 替 勃 龙 3α-OH- 替 勃 龙 3β-OH- 替 勃 龙 Δ 4 异 构 体 SD MD SD MD SD MD SD MD Cmax(ng/ml) Caverage Tmax(h) T1/2(h) Cmin(ng/ml) AUC 0-24 (ng/ml.h) SD: 单 剂 量 MD: 多 剂 量 替 勃 龙 主 要 以 结 合 型 代 谢 产 物 ( 大 多 为 硫 酸 盐 ) 形 式 排 出, 部 分 经 尿 排 出, 大 部 分 经 粪 便 排 食 物 对 替 勃 龙 的 吸 收 没 有 明 显 影 响 替 勃 龙 和 其 代 谢 产 物 的 药 代 参 数 与 肾 功 能 无 关 贮 藏 避 光, 干 燥 处 (2~25 ) 保 存 包 装 铝 塑 板 7 片 / 盒,28 片 / 盒 有 效 期 24 个 月 执 行 标 准 进 口 药 品 注 册 标 准 :JX 批 准 文 号 进 口 药 品 注 册 证 号 :H 生 产 企 业 公 司 名 称 :N.V. Organon 地 址 :Kloosterstraat 6, 5349 AB, Oss, The Netherlands 生 产 厂 名 称 :N.V. Organon 地 址 :Kloosterstraat 6, 5349 AB, Oss, The Netherlands 国 内 联 系 地 址 : 上 海 市 静 安 区 南 京 西 路 1601 号 越 洋 国 际 广 场 20 楼 邮 政 编 码 : 电 话 :(86 21) 传 真 :(86 21) 网 址 : 通 信 联 系 时 请 注 明 批 号 10

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