卷 首 语 此 刊 为 第 九 期 学 堂 化 学 志,2015 年 3 月 刊 由 于 3 月 初 才 筹 办 本 期 化 学 志 的 组 织 安 排 会 议, 从 而 本 期 的 准 备 周 期 较 短, 为 保 证 栏 目 质 量, 我 们 将 寒 假 特 刊 中 富 余 出 来 的 稿 件

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3 卷 首 语 此 刊 为 第 九 期 学 堂 化 学 志,2015 年 3 月 刊 由 于 3 月 初 才 筹 办 本 期 化 学 志 的 组 织 安 排 会 议, 从 而 本 期 的 准 备 周 期 较 短, 为 保 证 栏 目 质 量, 我 们 将 寒 假 特 刊 中 富 余 出 来 的 稿 件 ( 两 篇 热 点 专 题 ) 经 过 审 阅 在 本 期 付 梓 但 是 在 短 短 的 十 数 天 内 仍 有 一 篇 优 秀 的 文 章 被 编 译 出 来 ( 科 学 史 话 ), 说 明 编 辑 人 员 们 依 然 保 持 着 很 高 的 编 写 热 情 本 期 的 主 要 内 容 有, 前 沿 动 态, 我 们 将 看 到 以 硅 烯 制 成 的 超 微 型 晶 体 管 使 电 子 元 件 超 微 型 化 成 为 可 能 ; 热 点 专 题, 将 介 绍 可 用 做 医 疗 诊 断 学 的 纳 米 材 料 ; 科 学 史 话, 将 带 大 家 了 解 抗 生 素 发 展 的 曲 折 历 史 ; 实 验 室 信 息 平 台, 本 期 将 介 绍 尉 志 武 老 师 课 题 组 ; 还 有 专 栏, 我 们 将 请 在 日 本 留 学 的 前 无 机 化 学 实 验 助 教 吴 树 旗 学 长 撰 写 专 题 20 世 纪 最 有 影 响 力 的 大 数 学 家 Kolmogorov 在 数 学 的 各 个 领 域 均 有 一 定 的 贡 献, 最 为 突 出 的 是 对 概 率 的 公 理 化 做 了 杰 出 的 工 作, 由 此 引 出 的 诸 如 排 队 论,Wiener 过 程 (Brown 运 动 ),Markov 过 程 以 及 鞅 的 概 念 (martingale) 深 入 了 自 然 科 学, 金 融 领 域 以 及 我 们 的 日 常 生 活 中, 因 此 他 成 为 随 机 数 学 的 创 始 人 之 一 苏 联 著 名 数 学 家 Vladimir Arnold 这 样 说, 真 正 将 我 们 从 原 始 的 科 学 中 解 放 出 来 的 只 有 五 个 人, 他 们 是 Kolmogorov,Poincaré,Gauss,Euler 及 Newton, 我 们 可 以 注 意 到 他 们 都 是 数 学 家 哲 学 家 Karl Marx 也 说 过, 一 门 理 论 只 有 当 它 能 够 用 数 学 描 写 时, 它 才 成 为 一 门 真 正 的 科 学 这 说 明 了 数 学 是 人 类 处 理 自 然 界 所 不 可 或 缺 的 工 具, 我 们 所 有 的 逻 辑 均 从 数 学 开 始, 学 好 数 学 意 义 重 大 虽 然 编 辑 部 的 诸 位 同 学 在 供 稿, 审 稿, 排 版 方 面 付 出 了 较 大 的 努 力, 但 由 于 编 者 的 水 平 有 限, 刊 物 之 中 错 误 在 所 难 免, 还 望 各 位 读 者 不 吝 赐 教 学 堂 化 学 志 编 辑 部 2015 年 3 月 15 日

4 目录 文献导读 文献精读 会议纪要 2

5 ADVANCES 前 沿 动 态 前 沿 动 态 编 者 李 允 祺 1 等 立 体 电 子 效 应 控 制 电 导 性 的 单 分 子 结 Timothy A. Su, Colin Nuckolls* Nature Chemistry (3): 本 文 作 者 设 计 了 一 种 通 过 改 变 构 象 从 而 改 变 电 导 性 的 寡 聚 硅 烷 衍 生 物 这 种 衍 生 物 的 结 构 为 MeSCH 2 -(SiMe 2 ) n -CH 2 SMe, 通 过 硅 烷 的 二 氯 衍 生 物 和 硅 烷 的 金 属 化 合 物 可 以 循 环 反 应 不 断 增 长 分 子 链 将 STM 的 Au 探 针 及 相 应 的 Au 基 底 置 于 上 述 化 合 物 的 1,2,4- 三 氯 苯 溶 液 中, 由 于 S 的 亲 金 作 用, 分 子 在 两 个 Au 电 极 间 会 连 接 形 成 分 子 结, 分 子 结 相 当 于 分 子 水 平 上 的 电 子 元 件 改 变 Au 电 极 间 的 距 离, 发 现 该 分 子 结 的 电 导 在 距 离 达 到 一 定 值 时 会 产 生 突 增 这 一 电 导 率 的 变 化 是 数 字 性 的 变 化 (digital switching), 在 STM 工 作 的 时 间 尺 度 上 没 有 任 何 证 据 表 明 存 在 过 渡 性 的 电 导 值 研 究 者 利 用 DFT 计 算 了 较 简 单 的 Me-S-C-Si 骨 架 的 构 象, 表 明 空 间 张 力 和 机 械 张 力 对 于 其 构 象 的 变 化 都 有 贡 献 正 常 情 况 下 Au 电 极 间 距 离 较 小 时 甲 基 与 二 甲 硅 基 处 于 反 式, 而 当 电 极 距 离 增 大, 为 了 缓 解 张 力, Au-S 则 与 二 甲 硅 基 处 于 反 式, 此 构 象 具 有 较 强 的 电 导 性 这 一 类 硅 骨 架 分 子 由 于 其 Si-Siσ 键 之 间 具 有 较 强 的 共 轭 效 应 使 得 其 在 单 分 子 结 领 域 有 着 一 定 的 应 用 潜 力 ( 李 沛 安 ) 图 :Au-Si 4 -Au 系 统 沿 S-C 键 的 Newman 投 影 式 其 中 A 表 示 反 式 (Anti),O 表 示 邻 位 (Ortho) A,O 均 指 甲 基 与 硅 基 团 的 相 对 位 置 当 分 子 结 的 拉 伸 张 力 增 加 时, 分 子 突 变 为 较 高 导 电 性 的 O-O 构 象 1. 本 期 参 与 该 版 块 编 写 的 有 : 李 允 祺 ( 本 版 责 编 ) 李 沛 安 王 佳 琪 何 舸 帆 陈 泓 武 王 聆 溪 3

6 前 沿 动 态 ADVANCES 图 1: 撕 下 胶 带 并 浸 入 盐 溶 液 中, 即 可 获 得 纳 米 金 属 微 粒 图 2: 撕 下 胶 带 时 表 面 形 成 的 电 荷 与 自 由 基 胶 带 还 原 法 制 备 纳 米 金 属 微 粒 H. Tarik Baytekin, Bartosz A. Grzybowski * J. Am. Chem. Soc., 2015, 137 (5), 硅 烯 : 电 子 元 件 超 微 型 化 的 新 希 望 Mark peplow Nature, 2015, 518, 自 从 2010 年 的 诺 贝 尔 物 理 学 奖 颁 发 给 了 Andre Geim 与 Konstantin Novoselov 以 来, 利 用 普 通 商 用 胶 带 (Scotch tape) 的 黏 性 成 功 地 从 石 墨 中 剥 离 制 备 出 石 墨 烯 的 创 举 便 一 直 为 人 们 所 津 津 乐 道 本 文 中, 美 国 和 土 耳 其 的 研 究 人 员 使 用 同 款 胶 带, 将 其 撕 下 并 浸 入 金 属 盐 溶 液 中, 成 功 获 得 了 粘 附 在 胶 带 表 面 的 化 学 活 化 纳 米 金 属 粒 子 撕 开 胶 带 时, 胶 带 表 面 的 聚 合 物 分 子 会 因 为 化 学 键 的 异 裂 和 均 裂 而 产 生 表 面 电 荷 和 自 由 基, 其 中 均 裂 产 生 的 自 由 基 可 以 还 原 金 属 盐 溶 液 中 的 离 子 而 获 得 活 化 的 纳 米 金 属 微 粒 这 种 方 法 是 目 前 最 简 单 有 效 的 在 聚 合 物 上 制 备 和 沉 积 化 学 活 化 的 纳 米 金 属 粒 子 的 方 法, 并 且 可 以 控 制 纳 米 粒 子 沉 积 形 成 微 型 图 案, 具 有 广 阔 的 应 用 前 景 ( 王 佳 琪 ) 石 墨 烯 问 世 10 年 以 来 得 到 了 广 泛 的 应 用, 也 带 动 了 其 他 二 维 材 料 的 发 展 2012 年, 与 石 墨 烯 结 构 相 仿 的 硅 烯 被 成 功 合 成 硅 烯 是 一 种 良 好 的 半 导 体 材 料, 但 由 于 它 难 以 形 成 和 石 墨 烯 类 似 的 平 面 共 轭 大 π 键 而 稳 定 性 较 差, 这 极 大 限 制 了 它 的 应 用 近 日,Deji Akinwande 等 人 利 用 硅 烯 制 成 了 超 微 型 晶 体 管, 在 硅 烯 的 应 用 上 迈 出 了 跨 越 性 的 一 步 他 们 在 真 空 中 将 气 态 硅 原 子 沉 积 在 银 的 111 晶 面 上 并 迅 速 用 氧 化 铝 薄 膜 覆 盖, 随 后 再 依 次 覆 盖 上 二 氧 化 硅 和 P 型 半 导 体, 并 将 银 薄 层 刻 蚀 为 电 极, 制 成 超 微 型 晶 体 管 同 时 通 过 添 加 惰 性 薄 膜 能 够 显 著 改 善 晶 体 管 寿 命 有 限 的 缺 点 这 种 晶 体 管 的 厚 度 仅 为 200 纳 米, 硅 烯 在 晶 体 管 上 的 应 用 为 半 导 体 元 件 的 超 微 型 化 提 供 了 一 种 新 的 途 径 ( 何 舸 帆 ) 4 图 : 硅 烯 的 结 构 以 及 它 被 加 工 成 微 型 晶 体 管 的 过 程

7 ADVANCES 前 沿 动 态 图 :MMO 催 化 氧 化 甲 烷 过 程 中 的 反 应 中 心 其 中 实 心 球 表 示 氧 原 子 甲 烷 生 物 催 化 氧 化 过 程 中 关 键 物 种 的 结 构 Rahul Banerjee, Denis A. Proshlyakov* Nature, 2015, 518, 年 的 Science 杂 志 上 刊 登 了 一 篇 关 于 嗜 甲 烷 细 菌 (methanotrophic bacteria) 对 墨 西 哥 湾 漏 油 事 件 中 失 控 释 放 的 过 量 甲 烷 快 速 响 应 并 分 解 掉 大 量 甲 烷 的 文 章 [1], 这 类 细 菌 以 甲 烷 为 物 质 来 源, 依 靠 对 其 的 催 化 氧 化 过 程 来 生 产 有 机 物 嗜 甲 烷 细 菌 中 含 有 的 甲 烷 单 氧 化 酶 (MMO) 能 将 甲 烷 在 氧 气 作 用 下 转 化 为 甲 醇, 但 是 MMO 的 结 构 目 前 还 不 能 完 全 解 析 出 来 本 文 中, 作 者 用 共 振 拉 曼 光 谱 (Resonance Raman spectroscopy) 等 技 术 对 MMO 催 化 甲 烷 氧 化 的 关 键 过 程 的 反 应 中 心 结 构 进 行 了 研 究, 氧 气 分 子 先 对 MMO 中 的 铁 原 子 进 行 配 位, 接 着 发 生 氧 - 氧 键 的 断 裂, 生 成 具 有 双 氧 桥 的 四 元 环 中 间 体, 氧 桥 中 的 氧 原 子 来 自 于 氧 气, 之 后 其 中 一 个 氧 原 子 转 移 到 了 产 物 中 这 项 研 究 能 让 我 们 更 为 清 楚 地 认 识 自 然 界 中 高 效 的 催 化 过 程, 为 模 拟 生 物 酶 催 化 反 应 提 供 了 一 定 的 帮 助 ( 陈 泓 武 ) 用 气 泡 撑 破 微 胶 囊 生 物 活 性 小 分 子 可 控 释 放 的 新 方 法 Nicolas Paret, Damien L. Berthier* and Andreas Herrmann* Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 为 了 实 现 对 药 物 或 其 他 小 分 子 释 放 的 控 制, 人 们 通 常 会 设 计 一 些 能 在 特 定 环 境 下 对 环 境 响 应 并 降 解 的 外 壳 来 包 裹 这 些 分 子 本 文 则 提 出 了 一 种 不 同 的 思 路 研 究 者 采 用 普 通 的 聚 脲 中 空 微 胶 囊 作 为 载 体, 装 入 对 光 不 稳 定 的 α- 酮 酸 酯, 在 长 波 紫 外 光 的 照 射 下, α- 酮 酸 酯 会 分 解 产 生 两 分 子 醛 ( 酮 ) 以 及 CO 或 CO 2 气 体, 当 气 体 产 生 的 速 率 大 于 气 体 透 过 微 胶 囊 壁 的 速 率 时, 微 胶 囊 破 裂, 释 放 出 所 需 的 物 质 运 载 的 生 物 活 性 物 质 可 以 是 α- 酮 酸 酯 的 分 解 产 物, 也 可 以 单 独 装 入 胶 囊 中 通 过 调 控 对 光 不 稳 定 的 物 质 的 结 构 和 含 量 胶 囊 壁 的 厚 度 光 强 等 因 素, 就 可 以 实 现 光 诱 导 下 的 活 性 物 质 的 可 控 释 放 这 种 方 法 尤 其 适 合 于 挥 发 性 强 的 小 分 子 的 可 控 释 放, 例 如 香 料 等 ( 王 聆 溪 ) 图 : 光 学 显 微 镜 下 观 察 到 的 微 胶 囊 ( 含 80%α- 酮 酸 酯 和 20% 罗 马 酮 香 料 ) 在 光 照 下 的 变 化 过 程 经 长 波 紫 外 光 照 射, 可 见 胶 囊 内 有 气 泡 形 成 ( 黑 箭 头 所 指 ), 部 分 胶 囊 破 裂, 内 容 物 流 出 ( 白 箭 头 所 指 ) 5

8 热 点 专 题 可 用 作 医 疗 诊 断 学 的 纳 米 材 料 简 介 : 最 新 进 展 和 未 来 挑 战 作 者 :Eun-Kyung Lim, Taekhoon Kim, Soonmyung Paik Seungjoo Haam,Yong-Min Huh,*, and Kwangyeol Lee 译 者 : 吴 佩 尧 吴 之 晨 棒 状 纳 米 发 动 机 作 者 校 对 李 沛 安 梁 晓 平 欧 阳 琛

9 SPOTLIGHTS 热 点 专 题 可 用 作 医 疗 诊 断 学 的 纳 米 材 料 简 介 : 最 新 进 展 和 未 来 挑 战 作 者 : Eun-Kyung Lim, Taekhoon Kim, Soonmyung Paik Seungjoo Haam,Yong-Min Huh,*, and Kwangyeol Lee 译 者 : 吴 佩 尧 吴 之 晨 1. 简 介 2004 年, 美 国 食 品 与 药 物 管 理 局 作 了 题 为 新 型 药 物 产 品 研 发 关 键 路 径 上 的 机 遇 与 挑 战 的 报 告, 希 望 革 新 产 品 的 生 产 流 程 更 新 生 产 技 术 另 一 方 面, 治 疗 诊 断 学 (Theranostics) 这 一 术 语 在 1998 年 被 提 出, 它 是 一 种 对 于 病 人 个 体 的 治 疗 策 略, 包 括 个 体 化 药 物 药 物 基 因 组 学 分 子 影 像 药 物 筛 选 等 多 个 方 面, 旨 在 基 于 分 子 层 面 对 疾 病 的 理 解, 发 展 新 型 靶 向 药 物 的 治 疗 方 法 同 时, 治 疗 诊 断 学 需 要 监 控 个 体 对 于 药 物 治 疗 的 反 应, 以 此 增 加 药 效 确 保 安 全 减 小 花 费 这 一 特 点 与 美 国 食 品 与 药 物 管 理 局 的 需 求 完 全 符 合 近 期, 治 疗 诊 断 学 逐 渐 成 为 癌 症 研 究 的 热 点 倘 若 在 诊 断 过 程 中 肿 瘤 的 生 长 可 受 到 限 制, 后 续 的 治 疗 即 可 简 化 由 于 肿 瘤 组 织 周 围 存 在 疏 松 血 管, 具 有 较 强 的 通 透 性 与 保 留 性, 对 药 物 输 送 较 为 有 利, 因 此 关 于 化 学 的 研 究 的 重 点 在 于 合 成 抗 肿 瘤 药 物, 以 及 输 送 囊 泡 的 结 构 设 计 基 于 对 癌 细 胞 组 织 的 较 好 的 了 解, 抗 癌 药 物 的 目 标 主 要 在 于 与 癌 细 胞 生 存 与 复 制 相 关 的 靶 向, 包 括 基 因 突 变 复 制 融 合 插 入 或 删 除 例 如 原 癌 基 因 ErbB2 的 复 制 和 BCR-ABL 的 融 合 分 别 是 与 乳 腺 癌 细 胞 和 骨 髓 白 血 病 细 胞 的 生 产 相 关 的 可 以 用 于 治 疗 的 目 标 基 因 在 肿 瘤 细 胞 中, 原 癌 基 因 与 抑 癌 基 因 具 有 特 征 性 的 非 随 机 的 突 变 例 如 非 小 细 胞 肺 癌 中, 表 皮 生 长 因 子 受 体 [EGFR] 被 突 变 的 基 因 表 达 为 活 性 结 构, 可 被 分 子 影 像 基 因 测 序 原 位 荧 光 杂 交 分 析 免 疫 组 织 化 学 等 方 法 观 察 与 鉴 定 同 时 通 过 肿 瘤 组 织 损 伤 的 情 况 可 以 预 测 EGFR 的 抑 制 剂 对 癌 细 胞 的 影 响 癌 细 胞 可 以 在 极 其 恶 劣 的 条 件 下 存 活, 即 使 在 高 强 度 化 疗 与 放 疗 下, 根 除 癌 细 胞 也 非 常 困 难 然 而 通 过 药 物 治 疗 与 分 子 成 像 相 结 合 的 方 式 可 能 可 以 完 成 对 癌 症 的 治 疗 各 种 各 样 的 纳 米 材 料 已 经 被 用 来 解 决 上 述 问 题 根 据 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 的 定 义, 纳 米 药 物 是 基 于 纳 米 粒 子 的 治 疗 药 物, 由 多 种 有 机 或 无 机 的 纳 米 颗 粒 组 成, 可 负 载 一 系 列 抗 癌 活 性 药 物 分 子 应 用 于 治 疗 诊 断 的 纳 米 粒 子 可 帮 助 监 控 细 胞 对 药 物 的 反 应 提 高 药 物 的 效 率 与 安 全 性 近 期, 对 于 纳 米 材 料 生 物 应 用 的 研 究 已 经 取 得 了 一 系 列 进 展, 包 括 : 利 用 超 顺 磁 纳 米 粒 子 提 高 核 磁 共 振 成 像 对 比 度 ; 利 用 碳 纳 米 管 进 行 光 学 和 声 学 成 像 ; 碳 纳 米 管 和 其 它 碳 纳 米 材 料 如 石 墨 烯 的 光 热 效 应 ; 聚 合 物 纳 米 粒 子 的 光 热 效 应 ; 基 于 纳 米 粒 子 用 于 传 递 基 因 的 囊 泡 ; 可 用 于 多 样 治 疗 的 纳 米 复 合 体 ; 纳 米 材 料 从 体 内 移 除 过 程 的 阐 明 ; 基 于 纳 米 材 料 的 可 激 活 治 疗 剂 ; 以 及 对 纳 米 毒 理 学 更 深 入 了 解 在 这 些 研 究 的 基 础 上, 作 为 可 以 与 细 胞 环 境 相 兼 容 的 分 子 探 针, 纳 米 药 物 可 以 将 分 子 成 像 技 术 与 个 体 化 癌 症 治 疗 相 互 整 合, 形 成 对 特 定 个 体 的 治 疗 方 案 7

10 热 点 专 题 SPOTLIGHTS 对 于 用 于 治 疗 诊 断 的 分 子 影 像 技 术, 有 以 下 三 个 问 题 至 关 重 要 : (1) 哪 些 是 与 疾 病 有 关 的 生 物 过 程? 我 们 如 何 监 控 这 些 过 程? 分 子 影 像 提 供 给 我 们 基 因 突 变 种 类 的 信 息 以 及 癌 细 胞 内 基 因 表 达 的 信 息 纳 米 探 针 主 要 通 过 与 过 度 表 达 的 膜 蛋 白 相 互 作 用 发 挥 其 探 针 的 作 用 例 如 在 乳 腺 癌 细 胞 中 过 量 表 达 的 EGFR/ErbB 受 体 与 纳 米 探 针 可 定 量 结 合, 我 们 从 而 可 以 确 定 其 表 达 水 平 然 而 由 于 纳 米 粒 子 很 难 进 入 细 胞 核, 基 于 纳 米 探 针 与 基 因 的 直 接 相 互 作 用 的 分 析 方 法 难 以 实 现, 因 此 对 基 因 的 直 接 定 量 分 析 还 十 分 困 难 (2) 体 内 分 子 影 像 技 术 相 对 于 体 外 测 试 的 优 点 和 难 点 是 什 么? 体 内 分 子 影 像 技 术 可 以 完 成 对 疾 病 的 空 间 - 时 间 分 辨 监 控 同 时, 分 子 影 像 技 术 不 会 对 细 胞 产 生 影 响, 对 于 脑 部 或 肺 部 疾 病, 无 法 完 成 活 组 织 切 片 检 查, 体 外 测 试 即 无 法 进 行 因 此 目 前 体 内 分 子 影 像 技 术 的 难 点 在 于 能 否 获 得 与 体 外 测 试 的 优 点 等 量 的 信 息 (3) 体 内 分 子 影 像 技 术 受 到 的 限 制 有 哪 些? 应 如 何 克 服? 临 床 上 已 有 不 同 的 影 像 技 术 投 入 应 用, 包 括 正 电 子 放 射 层 扫 描 术 [PET] 电 子 计 算 机 断 层 扫 描 [CT] 核 磁 共 振 成 像 [MRI] 以 及 荧 光 分 子 成 像 等 [FMT] 由 于 各 技 术 存 在 各 自 的 特 点 与 缺 陷, 联 用 技 术 与 数 据 重 组 可 得 到 富 有 更 多 信 息 的 影 像 虽 然 每 一 种 单 独 的 影 像 技 术 均 有 相 应 的 分 子 探 针, 适 用 于 联 用 技 术 的 探 针 也 是 非 常 必 要 的 目 前 可 同 时 用 作 多 种 成 像 技 术 的 纳 米 探 针 已 可 以 制 备, 在 纳 米 探 针 上 连 接 治 疗 性 药 物 即 可 完 成 分 子 影 像 与 治 疗 的 整 合 然 而, 由 于 纳 米 探 针 较 传 统 分 子 探 针 大, 其 透 过 生 理 屏 障 的 能 力 也 较 弱, 因 此 纳 米 探 针 的 输 送 与 药 物 与 探 针 的 设 计 同 等 重 要 网 状 内 皮 组 织 的 拦 截 与 纳 米 探 针 的 分 解 是 降 低 纳 米 探 针 的 活 性 的 主 要 因 素 近 期 在 上 述 纳 米 探 针 领 域 的 研 究 已 实 现 了 纳 米 探 针 与 抗 体 的 连 接 例 如 MRI 纳 米 探 针 上 负 载 抗 体 的 工 作 ( 如 ErbB2 抗 体 ) 已 被 实 现, 完 成 特 异 性 识 别, 治 疗 性 药 物 也 可 被 成 功 传 递 至 肿 瘤 细 胞 癌 细 胞 的 酸 性 微 环 境 可 以 作 为 纳 米 粒 子 的 特 异 性 反 应 的 引 发 因 素, 可 用 于 药 物 传 递 囊 泡 的 选 择 性 活 化 因 此 未 来 的 治 疗 诊 断 学 会 建 立 在 纳 米 探 针 分 子 影 像 技 术 以 及 个 体 化 癌 症 8 治 疗 这 三 个 基 础 上 2. 癌 症 的 主 要 信 号 通 路 与 定 向 传 递 的 概 念 正 常 细 胞 依 赖 于 整 合 各 信 号 通 路 的 调 控 以 维 持 生 存 与 增 殖 而 这 些 信 号 通 路 的 调 控 在 癌 细 胞 中 被 破 坏, 癌 细 胞 的 种 类 与 形 状 也 随 着 这 些 信 号 通 路 的 问 题 而 决 定 主 要 的 与 癌 细 胞 形 成 生 长 与 增 殖 的 有 关 的 信 号 通 路 如 图 1 所 示 (1) 针 对 PI3K 信 号 通 路 的 药 物 磷 脂 酰 肌 醇 激 酶 [PI3K] 是 生 长 因 子 受 体 酪 氨 酸 激 酶 [RTK] 信 号 通 路 下 的 一 个 关 键 的 信 号 传 递 组 分 PI3K 由 调 控 亚 基 与 催 化 亚 基 构 成, 催 化 细 胞 膜 内 面 二 级 信 号 分 子 磷 脂 酰 肌 醇 -3,4,5- 三 磷 酸 [PIP3] 的 生 成, 调 控 细 胞 的 增 殖 生 长 凋 亡 以 及 细 胞 骨 架 的 重 排 等 多 项 细 胞 活 动 PI3K 与 PIP3 的 浓 度 在 正 常 生 长 的 细 胞 下 是 非 常 低 的, 主 要 是 由 于 PI3K 活 性 受 到 严 格 的 调 控 以 及 存 在 PIP3 磷 酸 酶 催 化 的 去 磷 酸 化 反 应 抑 癌 基 因 PTEN 转 录 翻 译 后 的 PIP3 磷 酸 酶 与 多 种 人 类 癌 症 疾 病 密 切 相 关 PIP3 可 提 高 大 量 信 号 通 路 中 的 酶 活 性, 例 如 丝 氨 酸 - 苏 氨 酸 激 酶 Akt, 从 而 显 著 提 高 细 胞 存 活 水 平 这 条 信 号 通 路 也 与 细 胞 能 量 代 谢 以 及 葡 萄 糖 代 谢 相 互 关 联, 共 同 调 控 细 胞 的 增 殖 衰 老 等 环 节 此 外 PI3K/ Akt 信 号 通 路 还 催 化 肿 瘤 抑 制 蛋 白 p53 的 降 解 此 通 路 在 癌 细 胞 中 被 激 活, 并 且 不 受 调 控 这 个 特 点 使 得 这 条 通 路 成 为 好 的 药 物 靶 向, 堵 塞 这 条 不 受 调 控 的 信 号 通 路 可 以 在 抑 制 细 胞 增 殖 的 同 时 促 进 细 胞 凋 亡 PI3K/Akt 信 号 通 路 不 是 化 疗 药 物 的 靶 向, 然 而 我 们 可 以 利 用 小 分 子 调 控 PI3K 以 及 其 它 蛋 白 的 活 性, 并 且 利 用 癌 细 胞 的 酸 性 缺 氧 微 环 境, 将 针 对 PI3K/Akt 信 号 通 路 的 药 物 与 针 对 其 它 信 号 通 路 的 药 物 化 疗 放 疗 相 结 合, 作 为 统 一 的 治 疗 方 法

11 SPOTLIGHTS 热点专题 选择药物治疗时对于细胞内环境的监 控是有必要的 例如在 PI3K/Akt 信号通路 打开的情况下 针对 RTK 蛋白的单克隆抗 体会失效 然而通过对 PI3K/Akt 信号通路 的监控 我们可以了解针对 RTK 蛋白的单 克隆抗体的药物活性 从而判断这一种治 疗方式对于特定的个体是否合理 2 针对 Ras 信号通路的药物 对 于 Ras-Raf-ERK-MAPK 信 号 通 路 的 研究给予我们研发抑制 Ras 信号通路的药物 的可能 在 60% 以上的恶性黑素瘤和其它 肿瘤中 B-Raf 存在活化的突变 从而导致 下游 ERK 的活性增强 对于 Ras 信号通路 中的激酶的抑制剂 例如 B-Raf 或 EGFR 是一类重要的抗肿瘤药物 相比传统治疗 药物 它具有高临床活性以及较低的毒性 3 针对表观因素的药物 癌细胞表观上与正常细胞非常不一致 存在关于 DNA 损伤与复制 代谢 蛋白质 毒性 有丝分裂以及氧化还原等一系列问 题 例如 活性氧物质 [ROS] 的生成是癌 细胞的氧化特性 而 ROS 是纳米治疗诊断 中非常灵敏的检测物质 同时 ROS 还与 癌细胞 DNA 的损伤密切相关 癌细胞内部 高速率的糖酵解产生酸性微环境 使得其 不受免疫系统的控制 这对治疗诊断学中 利用多用途纳米平台治疗是极为有利的 由于仅用一种药物治疗时癌症的复发 是十分常见的 多种药物的组合策略是必 不可少的 例如 耐药逆转法 顺序法 叠加法 轮换法等 目前治疗诊断学的难 点在于对多种药物的组合方法学 而对于 纳米药物的设计需要对癌症生物学以及纳 米材料的优缺点有更全面的认识 3. 可用于治疗诊断学的纳米粒子的设 计 以往的报道中已经讨论过可用于治疗 诊断学的纳米粒子的设计理念 根据 Ferrari 的分类 一个可用于治疗诊断学的纳米粒 子可以依据它们的功能和所处的身体位置 分为至少三个组分 生物医学的有效载荷 载体和表面修饰剂 图 2 载荷包括成像试剂 如有机染料 上 转 换 发 光 粒 子 [UCNPs] 量 子 点 [QDs] MRI 造影剂等 和治疗试剂 包括一些抗 癌药 DNA 小干扰 RNA[siRNA] 蛋白质 热疗诱导纳米粒子等 在生理条件 在 载荷运输到预期靶点的过程中 载体要能 提供有效地物理保护 许多有机或无机载 体已经被研发出 为了取得更好的成像或 治疗效果 载体也许应该被设计成癌细胞 特异性解体的 最后 载体表面要被接上 修饰剂 使得整个纳米颗粒具有一些额外 的优点 如更持久的循环时间 穿透障碍 物的能力和特定目标结合的能力 表 1 列出了构建一个可用于治疗诊断学的 纳米颗粒的各组分的材料分类和功能 3.1. 载荷 成像 表 2 就简要列出了各种成像方式的特点 光学成像 有机荧光染料已经广泛用于监控分子 行为 然而由于紫外 - 可见光很难穿透组织 激发处于深层的染料 染料具有毒性且可 能被光漂白 其在细胞中生物成像的应用 受到很大限制 为了提高光稳定性 减少 运输损失 从而优化成像效果 降低毒性 将有机染料保护在 SiO2 基质或高聚物中的 方法还在研究当中 由于近红外光相较于 紫外 - 可见光被人体组织吸收得更少 对细 胞的毒性较低 因此近红外染料显示出很 大的潜力 Park 和 Kwon 等合成了一种基于 壳聚糖的纳米粒子 (CNPs) 可以同时用做 癌细胞诊断和治疗 CNPs 上接有 Cy5.5 一 种近红外荧光染料 和紫杉醇 一种抗癌 药物 Perez 等构想出一种接有细胞色素 c 两亲性荧光染料分子 叶酸的水溶性超 支化聚羟基聚合物 图 3 9

12 热 点 专 题 SPOTLIGHTS Cho 等 最 近 研 发 了 一 系 列 双 光 子 染 料, 并 且 阐 释 了 哺 乳 动 物 细 胞 中 的 一 些 重 要 信 号 事 件 由 无 机 材 料 构 成 的 UCNPs, 能 够 吸 收 近 红 外 光 而 发 出 紫 外 - 可 见 光, 可 以 用 来 监 控 一 些 重 要 的 细 胞 事 件, 如 Lee 等 最 近 利 用 UCNPs 作 探 针 显 示 了 一 种 动 力 蛋 白 的 活 动 UCNPs 的 一 个 显 著 优 点 是 这 些 材 料 在 生 理 条 件 下 极 其 稳 定 QDs 由 于 其 量 子 产 率 极 高 不 易 被 光 漂 白 光 致 发 光 清 晰 生 理 条 件 下 稳 定 而 被 广 泛 研 究 QDs 的 光 学 性 质 可 以 通 过 控 制 尺 寸 和 组 成 来 精 细 调 控, 最 先 进 的 带 隙 工 程 已 经 通 过 核 - 壳 结 构 完 成 尽 管 如 Cd 等 金 属 的 细 胞 毒 性 还 没 能 被 完 全 解 决,QDs 作 为 光 学 成 像 的 探 针 远 比 有 机 分 子 更 有 优 势 将 QDs 包 裹 在 生 物 安 全 的 基 体 如 Si SiO 2 高 聚 物 中 或 许 能 降 低 细 胞 毒 性 MRI 磁 性 纳 米 粒 子, 包 括 铁 氧 化 物 锰 氧 化 物 稀 土 金 属 氧 化 物 合 金 ( 如 FePt), 是 目 前 为 止 研 究 最 广 泛 的 一 类 用 做 生 物 医 学 的 材 料 如 生 物 大 分 子 和 细 胞 的 磁 分 离 肿 瘤 细 胞 的 体 内 诊 断 等 最 近, 人 们 成 功 阐 释 了 T2 对 比 能 力 和 磁 化 强 度 的 正 相 关 性 ; 设 计 出 在 交 变 磁 场 下 具 有 最 优 高 温 性 能 的 核 - 壳 金 属 氧 化 物 (CoFe 2 O 2 O 4 ) 磁 性 纳 米 粒 子 的 磁 化 强 度 和 它 们 的 结 晶 度 和 组 成 相 关, 因 此 Lee 等 最 近 研 究 出 一 种 定 量 评 估 金 属 氧 化 物 纳 米 粒 子 单 结 晶 度 的 方 法, 可 以 用 于 磁 性 纳 米 粒 子 的 质 量 控 制 磁 性 纳 米 金 属 氧 化 物 也 可 以 用 作 T1 对 比 剂 特 别 是, 核 - 壳 金 属 氧 化 物 (MnO@ Mn 3 O 4 ) 可 以 被 用 做 药 物 载 体 (Mn 3 O 4 空 洞 结 构 ) 和 在 肿 瘤 细 胞 处 特 异 性 浸 出 MnO, 是 一 个 可 激 活 的 MRI T1 对 比 剂 值 得 注 意 的 是,MnO 在 肿 瘤 细 胞 里 的 浸 出 会 导 致 一 个 协 同 效 应, 能 提 升 DOX 的 杀 肿 瘤 的 效 力 由 FePt 浸 出 的 Pt 也 具 有 杀 死 癌 细 胞 的 能 力 10 Mulder 等 报 道 了 聚 乙 二 醇 化 的 顺 磁 性 荧 光 Gd- 二 乙 烯 三 胺 五 乙 酸 (DTPA)- 双 ( 甾 酰 胺 ) 免 疫 脂 质 体 能 够 检 测 E- 选 择 蛋 白 的 表 达 水 平 E- 选 择 蛋 白, 是 内 皮 细 胞 表 面 的 受 体, 对 病 理 生 理 和 治 疗 反 应 尤 为 重 要, 包 括 αvβ3- 整 合 素 和 VEGF 受 体 脂 质 体 颗 粒 能 特 异 性 和 E- 选 择 蛋 白 过 表 达 HUVEC 细 胞 结 合, 细 胞 的 内 化 作 用 已 经 被 增 强 的 T1 加 权 MRI 信 号 所 证 实 这 个 体 系 对 于 检 测 动 脉 粥 样 硬 化 血 管 生 成 炎 症 非 常 有 用 利 用 MRI T1 成 像 方 式 的 基 于 高 聚 物 的 医 疗 诊 断 学 的 纳 米 粒 子 已 经 被 几 个 组 所 报 道 Kataoka 等 设 想 了 一 种 核 - 壳 结 构 的 胶 束,Gd DTPA 和 1,2- 二 氨 基 环 己 烷 -Pt(II) 掺 入 其 中, 分 别 作 为 成 像 剂 和 治 疗 剂 Meade 和 Nguyen 等 制 备 了 Gd(III)- 共 轭 聚 合 物 作 为 药 物 吉 西 他 滨 的 载 体 其 他 成 像 方 法 Davis 等 制 备 出 环 糊 精 聚 合 物 纳 米 粒 子, 作 为 抗 癌 药 物 喜 树 碱 的 载 体 纳 米 粒 子 的 聚 集 和 药 代 动 力 学 [PK] 参 数 可 以 通 过 PET 成 像 研 究 Yeh 等 制 备 出 适 体 结 合 的 药 载 声 滴, 使 用 超 声 成 像 用 于 医 疗 诊 断 治 疗 由 于 篇 幅 原 因, 只 介 绍 关 于 化 疗 的 部 分 癌 细 胞 和 普 通 细 胞 相 比,DNA 合 成 速 度 更 快 因 此, 化 疗 药 物 主 要 干 预 DNA 的 合 成 和 功 能, 从 而 阻 止 细 胞 分 裂, 尤 其 针 对 快 速 分 裂 的 癌 细 胞, 从 而 最 终 抑 制 肿 瘤 的 生 长 和 扩 散 化 疗 药 物 根 据 它 们 的 作 用 机 制 和 效 果 可 以 被 分 为 两 大 类,1. 在 癌 细 胞 复 制 时 抑 制 新 DNA 链 的 合 成,2. 阻 止 癌 细 胞 的 有 丝 分 裂 通 过 抑 制 核 苷 酸 或 脱 氧 核 苷 酸 等 这 些 合 成 核 酸 的 原 料 的 生 成, 有 可 能 中 止 癌 细 胞 的 复 制 和 增 殖 这 一 类 药 包 括 甲 氨 蝶 呤 [MTX], 羟 基 脲,5- 氟 代 尿 嘧 啶 [5-FU],6- 巯 基 嘌 呤 [6-MP] 等 MTX 可 以 抑 制 叶 酸 还 原 酶 ( 将 叶 酸 转 化 为 四 氢 叶 酸 ), 没 有 四 氢 叶 酸,DNA RNA 和 蛋 白 质 无 法 被 合 成, 从 而 阻 断 细 胞 分 裂 羟 基 脲 通 过 抑 制 脱 氧 核 苷 酸 还 原 酶 ( 将 核 糖 核 苷 酸 还 原 为 脱 氧 核 糖 核 苷 酸 ) 减 少 脱 氧 核 糖 核 苷 酸 的 形 成, 从 而 抑 制 DNA 的 合 成 5-FU, 胸 苷 酸 合 成 酶 的 抑 制 剂, 广 泛 用 于 治 疗 乳 腺 癌 和 胃 肠 道 癌 胸 苷 酸 合 成 酶 将 dump 转 化 为 dtmp, 是 嘧 啶 碱 合 成 的 关 键 步 骤 顺 铂 抗 生 素 柔 红 霉 素 DOX 依 托 泊 苷 等 药 物 通 过 抑 制 端 粒 酶 的 活 性 或 消 除 端 粒 DNA 来 干 扰 DNA 的 复 制 并 导 致 生 成

13 SPOTLIGHTS 热 点 专 题 有 些 药 物 影 响 细 胞 有 丝 分 裂 纺 锤 体 的 合 成 和 分 解 纺 锤 体 在 细 胞 分 裂 中 起 到 分 子 铁 路 的 作 用 ; 他 们 帮 助 分 离 新 复 制 的 DNA 并 将 它 们 引 入 新 细 胞 这 些 药 物 干 扰 纺 锤 体 的 合 成 从 而 阻 止 细 胞 分 裂 PTX 作 为 有 丝 分 裂 抑 制 剂, 可 用 于 癌 症 化 疗 它 和 微 管 结 合, 在 有 丝 分 裂 过 程 中 干 扰 其 自 然 断 裂 现 在 它 可 以 用 于 治 疗 肺 癌 卵 巢 癌 乳 腺 癌 头 颈 部 癌, 也 可 以 用 于 预 防 心 瓣 手 术 后 的 再 狭 窄 3.2. 载 体 各 种 有 机 载 体 ( 如 脂 质 体 / 聚 合 物 囊 泡, 多 聚 物 纳 米 粒 子, 树 状 高 分 子 等 ) 和 无 机 载 体 ( 如 空 穴 / 多 孔 纳 米 结 构, 碳 纳 米 结 构 等 ) 已 经 在 生 物 医 药 领 域 有 广 泛 应 用 这 些 载 体 可 以 通 过 物 理 包 封 或 化 学 连 接 装 载 一 些 成 像 试 剂 或 者 治 疗 药 物 进 一 步 修 饰 载 体 表 面 可 以 在 生 理 条 件 下 获 得 更 好 的 靶 向 专 一 性 和 生 物 兼 容 性 图 7 展 示 了 各 种 纳 米 载 体 的 结 构 脂 质 体 和 两 亲 性 嵌 段 共 聚 合 物 胶 束 的 形 成 和 各 种 药 物 的 装 载 是 同 时 发 生 的 然 而, 强 大 的 无 机 中 空 容 器 的 形 成 并 不 需 要 与 药 物 的 装 载 相 同 步 药 物 的 有 效 装 载 需 要 合 适 的 分 子 间 相 互 作 用 比 如 π-π 相 互 作 用 氢 键 共 价 键 等 同 时, 这 些 被 装 载 在 载 体 上 的 药 物 的 释 放 动 力 学 和 常 规 给 药 口 服 静 脉 注 射 或 全 身 性 药 物 的 有 显 著 区 别, 这 或 许 也 对 药 效 大 有 影 响 载 体 需 要 能 够 靶 向 特 异 地 将 载 荷 安 全 地 送 到 肿 瘤 位 点 在 生 理 条 件 下 为 载 荷 提 供 保 护 也 是 至 关 重 要 的, 因 为 这 可 以 减 少 药 物 的 提 前 释 放, 降 低 副 作 用 有 些 材 料 的 载 体 除 了 可 以 运 输, 还 能 起 到 成 像 或 治 疗 效 果 如 由 Fe3O4 和 Mn3O4 组 成 的 无 机 空 心 纳 米 容 器 可 以 分 别 用 做 MRI T2 和 T1 试 剂 单 壁 碳 纳 米 管 (SWNTs) 能 作 为 光 声 成 像 的 造 影 剂 载 体 材 料 大 体 能 分 为 两 类, 有 机 载 体 和 无 机 载 体 有 机 载 体 能 通 过 小 分 子 或 者 预 制 的 树 枝 状 大 分 子 的 自 组 装 生 成 比 如 脂 类 和 两 亲 高 聚 物 可 以 组 装 成 为 脂 质 体 或 胶 束 结 构, 其 内 部 空 穴 可 以 用 来 装 填 亲 水 或 疏 水 试 剂 药 物 分 子 也 能 直 接 和 有 机 小 分 子 结 构 单 元 相 键 连 比 如 N-(2- 羟 丙 基 )- 异 丁 烯 酰 胺 共 聚 物 -Gly-Phe-Leu-Gly-DOX 可 以 组 装 形 成 胶 束, 疏 水 的 DOX 分 子 处 于 胶 束 内 部 肽 键 连 接 在 血 液 中 是 稳 定 的, 仅 仅 会 在 内 吞 细 胞 吸 收 后 被 溶 酶 体 酶 组 织 蛋 白 酶 B 水 解 有 机 载 体 较 容 易 在 药 物 运 输 的 过 程 中 被 降 解, 故 更 容 易 导 致 预 想 不 到 的 副 作 用 无 机 材 料, 如 上 述, 具 有 额 外 的 成 像 或 医 疗 功 能, 还 相 当 稳 定 为 了 在 血 液 中 可 溶, 所 有 载 体 材 料 的 外 表 面 应 当 是 亲 水 的 为 了 发 展 个 性 化 癌 症 医 疗, 我 们 需 要 使 用 DNAs 短 发 夹 RNA (shrnas) sirnas 用 做 基 因 治 疗 使 用 病 毒 载 体 运 输 基 因 已 经 被 深 入 研 究 且 取 得 相 当 的 成 功 然 而, 除 了 将 足 够 量 的 合 适 的 基 因 装 载 在 纳 米 载 体 上 很 难 办 到, 靶 向 特 异 地 将 治 疗 性 基 因 运 输 进 细 胞 也 是 很 艰 巨 的 任 务 有 一 些 策 略 可 以 用 来 封 装 基 因 基 因 带 有 大 量 负 电 荷, 可 以 强 烈 吸 附 在 带 正 电 荷 的 载 体 表 面 无 机 纳 米 粒 子 表 面 可 以 被 修 饰 上 正 电 基 团 ( 比 如 聚 氮 丙 啶 (PEI) 修 饰 的 磁 性 纳 米 粒 子 ) 于 是 可 以 与 基 因 有 强 相 互 作 用 合 适 的 互 补 序 列 也 可 以 通 过 氢 键 相 互 作 用 将 基 因 栓 在 表 面 比 如, 金 纳 米 粒 子 表 面 可 以 锚 定 住 末 端 是 巯 基 的 基 因 单 链, 这 个 单 链 可 以 和 目 标 基 因 互 补 配 对 而 栓 住 目 标 基 因 目 标 基 因 还 能 成 为 一 些 无 机 纳 米 粒 子 的 生 长 平 台, 现 已 证 实 磷 酸 钙 可 以 在 基 因 上 形 成 而 封 装 住 基 因 一 旦 被 运 输 到 靶 细 胞, 磷 酸 钙 会 在 低 ph 下 解 体, 释 放 出 被 封 装 的 基 因 SiRNAs 会 被 核 酸 酶 快 速 降 解, 且 很 难 穿 过 细 胞 膜, 所 以 其 在 临 床 医 疗 上 应 用 存 在 重 大 难 题 使 用 无 机 壳 ( 比 如 磷 酸 钙 纳 米 粒 子 ) 保 护 DNA 很 有 优 势 因 为 这 可 以 保 障 基 因 在 穿 过 细 胞 膜 时 的 完 整 性 3.3. 表 面 修 饰 剂 肿 瘤 血 管 一 般 被 一 些 异 常 所 表 征 比 如 肿 瘤 血 管 具 有 相 对 高 比 例 的 增 殖 的 内 皮 细 胞, 因 为 迅 速 的 血 管 生 成 对 于 提 供 快 速 生 长 的 肿 瘤 足 够 的 氧 气 和 养 分 是 必 要 的 由 于 EPR[enhanced permeability and retention effect] 效 应, 肿 瘤 附 近 的 血 管 具 有 高 通 透 性, 并 且 缺 乏 淋 巴 回 流 机 制, 使 得 纳 米 粒 子 在 肿 瘤 部 位 聚 集, 并 且 肾 小 球 对 其 的 排 泄 能 力 也 较 低 由 EPR 介 导 的 纳 米 粒 子 的 聚 集 现 象 导 致 它 们 不 得 不 在 血 液 中 循 环 更 长 时 间, 于 是 纳 米 粒 子 (1) 需 要 在 血 液 更 易 溶 ; (2) 不 应 当 被 网 状 内 皮 系 统 [RES] 移 除 ; 11

14 热 点 专 题 SPOTLIGHTS (3) 应 有 适 合 EPR 过 程 的 尺 寸 范 围 此 外, 纳 米 粒 子 应 该 先 进 入 靶 细 胞 ( 组 织 ) 再 释 放 出 内 含 药 物, 这 就 需 要 表 面 疏 水 性 和 电 荷 相 平 衡 当 然 这 些 纳 米 粒 子 应 当 生 物 相 容 且 低 毒 性 所 有 上 述 需 求 都 要 用 到 先 进 的 纳 米 粒 子 表 面 工 程, 这 是 科 学 界 不 断 研 究 的 正 在 受 广 泛 关 注 的 纳 米 粒 子 包 括 脂 质 体 天 然 ( 淀 粉 葡 聚 糖 纤 维 素 透 明 质 酸 等 ) 或 合 成 聚 合 物 胶 束, 表 面 修 饰 的 亲 水 无 机 纳 米 材 料 由 磷 脂 囊 泡 所 组 成 的 脂 质 体 产 生 自 天 然 磷 脂 和 周 围 水 溶 液 的 平 衡 它 们 可 以 形 成 脂 双 层 将 疏 水 物 质 包 在 中 间, 也 可 以 形 成 亲 水 核 空 腔 装 载 亲 水 药 物 用 脂 质 体 运 输 能 大 大 延 长 循 环 时 间 减 低 细 胞 毒 性 根 据 EPR 效 应 促 进 实 体 肿 瘤 药 物 的 靶 向 特 异 性 运 输 然 而, 这 个 体 系 在 血 液 中 不 稳 定, 在 脂 质 体 到 达 靶 点 之 前 就 有 可 能 提 前 释 放 出 药 物 聚 合 物 胶 束 由 于 其 能 包 裹 疏 水 小 分 子 在 水 溶 液 中 有 较 好 的 热 力 学 稳 定 性 不 易 被 RES 快 速 清 除 而 受 到 关 注 天 然 聚 合 物 胶 束 和 来 源 直 接 相 关, 很 难 控 制 其 组 成, 因 而 很 难 预 测 其 物 理 性 质 ; 此 外, 天 然 胶 束 还 具 有 轻 度 免 疫 原 性 合 成 高 聚 物 的 化 学 组 成 则 更 容 易 控 制, 可 以 预 测 其 物 理 性 质 如 溶 解 度 渗 透 性 生 物 降 解 速 率 等 为 了 装 载 疏 水 性 物 质 并 可 在 水 中 分 散, 合 成 高 聚 物 常 常 含 有 两 个 主 要 区 域, 疏 水 和 亲 水 区 当 共 聚 物 被 引 入 水 溶 液 后, 它 转 变 为 一 个 核 - 壳 结 构, 有 一 个 疏 水 核 和 亲 水 壳 将 药 物 包 在 疏 水 核 中 的 好 处 还 有 阻 止 了 不 必 要 的 分 子 间 聚 集 沉 淀 蛋 白 质 吸 收 细 胞 粘 连 等 疏 水 表 面 活 性 剂 包 裹 的 无 机 纳 米 粒 子 可 以 采 用 与 疏 水 医 疗 试 剂 相 同 的 处 理 方 式, 从 而 使 得 无 机 纳 米 粒 子 能 溶 于 水 比 如, 通 过 乳 化 / 溶 剂 蒸 发 过 程, 分 散 在 有 机 溶 剂 中 的 无 机 纳 米 粒 子 在 两 亲 性 共 聚 物 存 在 下 能 与 水 混 合 水 溶 液 中 小 的 油 滴 迅 速 会 被 共 聚 物 的 疏 水 区 域 包 裹, 亲 水 区 域 则 暴 露 在 水 溶 液 中 持 续 地 减 压 除 去 有 机 溶 剂 就 可 使 得 无 机 纳 米 粒 子 完 全 被 共 聚 物 包 裹, 可 分 散 在 水 中 沉 淀 法 是 另 一 种 制 备 水 分 散 无 机 纳 米 粒 子 的 方 法 首 先, 疏 水 性 纳 米 粒 子 被 溶 解 在 水 混 溶 的 有 机 相, 将 这 个 溶 液 在 搅 拌 下 慢 慢 加 入 含 有 表 面 活 性 剂 的 水 相, 则 会 自 发 且 迅 速 地 形 成 微 粒 纳 米 粒 子 可 以 被 重 新 分 散 在 水 中 待 用 PEG 是 一 种 可 形 成 空 间 位 阻 的 纳 米 颗 粒 表 面 修 饰 剂, 由 于 这 可 以 阻 止 蛋 白 质 的 吸 收 和 吞 噬 12 细 胞 的 吞 噬 过 程, 因 而 PEG 得 到 了 非 常 广 泛 的 应 用 由 于 其 亲 水 性 非 免 疫 原 性 非 抗 原 性,PEG 修 饰 的 纳 米 粒 子 可 以 避 免 血 浆 调 理 作 用 和 被 巨 噬 细 胞 吸 收, 因 此 其 循 环 时 间 更 长 可 以 逃 避 免 疫 系 统 的 检 查 和 降 解 它 们 通 过 内 吞 作 用 内 化 到 细 胞 质, 对 细 胞 膜 无 应 力 已 经 证 实 支 链 PEG 包 裹 的 疏 水 纳 米 粒 子 比 直 链 包 裹 的 更 稳 定, 对 于 PEG 包 裹 的 CNTs 结 论 也 相 同 此 外, 随 着 PEG 的 层 数 或 分 子 量 的 增 加, 循 环 时 间 延 长 虽 然 无 机 材 料 需 要 更 多 的 表 面 修 饰 以 获 得 更 好 的 溶 解 性, 二 氧 化 硅 纳 米 粒 子 却 在 水 溶 液 中 很 稳 定 此 外, 很 容 易 通 过 将 DNA 寡 聚 核 苷 酸 寡 肽 蛋 白 质 凝 集 素 抗 体 等 修 饰 到 二 氧 化 硅 纳 米 粒 子 表 面, 使 得 其 具 有 特 定 功 能 尽 管 纳 米 粒 子 可 以 根 据 肿 瘤 组 织 的 特 点 被 自 发 运 输, 靶 向 特 异 的 纳 米 粒 子 能 大 大 提 高 治 疗 效 果 癌 细 胞 表 面 的 明 显 超 过 正 常 水 平 的 分 子, 可 以 用 做 靶 点 纳 米 粒 子 表 面 有 用 的 制 导 部 分 包 括 抗 体 适 配 体 或 一 些 受 体 配 体 如 肽 维 生 素 糖 等 能 与 癌 细 胞 表 面 强 烈 作 用 的 纳 米 粒 子 和 靶 向 特 异 部 分 的 结 合 方 式 根 据 官 能 团 而 变 比 如, 氨 基 可 以 和 羧 基 或 各 种 交 联 剂 ( 如 戊 二 醛 ) 相 连 基 于 抗 体 的 靶 向 已 经 被 临 床 证 实, 一 些 抗 体 也 已 被 FDA 批 准 上 市 比 如 曲 妥 单 抗 可 以 选 择 性 和 HER2/neu 受 体 结 合 ; 贝 伐 单 抗 是 一 种 人 源 化 的 单 克 隆 抗 体, 可 以 抑 制 VEGF-A, 一 种 导 致 血 管 生 成 的 化 学 信 号 适 配 体 是 一 种 短 单 链 DNA 或 RNA, 可 以 和 各 种 靶 点 ( 如 细 胞 内 蛋 白 跨 膜 蛋 白 可 溶 性 蛋 白 糖 小 分 子 药 物 等 ) 结 合, 也 可 用 做 靶 向 试 剂 最 近,Jon 等 设 计 出 一 种 使 用 适 配 体 蛋 白 的 混 合 结 构 此 外, 癌 细 胞 会 过 度 表 达 养 分 受 体 如 叶 酸 受 体 铁 传 递 蛋 白 受 体 和 EGFR 等 叶 酸 对 叶 酸 受 体 亲 和 性 极 高, 可 以 利 用 此 性 质 设 计 靶 向 大 多 数 癌 细 胞 通 过 快 速 的 糖 酵 解 乳 酸 发 酵 过 程 获 取 能 量, 而 正 常 的 丙 酮 酸 氧 化 等 过 程 进 行 相 对 较 慢 这 种 加 快 的 有 氧 糖 酵 解 称 作 Warburg 效 应, 这 会 导 致 癌 细 胞 内 ph 降 低 (ph ) 这 个 生 理 学 现 象 也 能 提 供 靶 点 比 如, 特 异 性 被 低 ph 激 活 的 纳 米 粒 子 可 以 在 酸 性 的 肿 瘤 组 织 附 近 释 放 负 载, 能 有 效 降 低 副 作 用 ROS 水 平 的 提 升 也 提 供 了 潜 在 的 靶 点 由 于 细 胞 膜 带 有 负 电 荷, 可 以 与 带 有 正 电 荷 的 纳 米 粒 子 也 能 通 过 静 电 作 用 有 效 结 合 带 正 电 的 纳 米 粒 子 可 以 和 负 电 性 的

15 SPOTLIGHTS 热 点 专 题 DNA 结 合, 并 且 作 为 基 因 载 体 特 别 地, 氨 基 能 够 保 护 基 因 不 受 核 酸 酶 降 解, 协 助 细 胞 内 化, 通 过 质 子 海 绵 效 应 诱 导 DNA 运 输 入 核 由 于 PEI 对 基 因 有 很 好 的 转 运 功 能, 它 是 现 今 最 常 用 的 用 于 基 因 运 输 的 合 成 高 聚 物 由 于 其 氨 基 含 量 很 大, 不 需 要 加 入 外 源 的 内 体 解 试 剂, 避 免 了 它 由 于 质 子 海 绵 效 应 被 细 胞 内 吞 然 而,PEI 的 毒 性 问 题 还 有 待 解 决 生 理 学 障 碍 比 如 血 - 脑 屏 障 [BBB] 严 格 地 限 制 了 大 颗 粒 运 进 器 官 内 区 域 被 屏 障 转 运 体 ( 如 葡 萄 糖 甘 露 醇 氨 基 酸 等 ) 修 饰 的 纳 米 粒 子 可 以 通 过 受 体 介 导 的 胞 转 作 用 运 入 脑 中 4. 基 于 纳 米 材 料 治 疗 方 法 的 药 代 动 力 学 [PK] 与 药 效 学 [PD] 纳 米 材 料 的 治 疗 效 率 取 决 于 其 本 身 的 结 构 与 载 荷 ( 即 负 载 在 纳 米 粒 子 上 的 分 子 ) 的 结 构 与 功 能 虽 然 纳 米 粒 子 对 光 磁 场 ph 均 可 产 生 相 应, 载 荷 的 功 能 需 在 其 被 囊 泡 释 放 后 才 可 执 行 例 如 积 累 在 肿 瘤 内 的 金 纳 米 材 料 可 被 近 红 外 光 [NIR] 所 激 发, 并 立 即 产 生 热 量, 导 致 癌 细 胞 过 热 死 亡 当 停 止 照 射 时, 金 纳 米 材 料 即 停 止 放 热 又 例 如 阿 霉 素 [DOX] 分 子 只 有 在 被 纳 米 囊 泡 释 放 进 入 癌 细 胞 后 才 能 杀 死 癌 细 胞 当 肿 瘤 中 纳 米 囊 泡 累 积 时, 纳 米 囊 泡 可 能 被 癌 细 胞 内 吞, 进 入 细 胞 后 经 过 囊 泡 破 裂 或 是 缓 慢 释 放, 阿 霉 素 分 子 才 能 发 挥 其 效 用 因 此, 只 有 了 解 纳 米 材 料 的 作 用 机 制 后 才 可 以 理 解 基 于 纳 米 材 料 的 治 疗 方 法 的 药 代 动 力 学 总 体 来 说, 纳 米 材 料 的 毒 性 使 得 对 于 治 疗 机 理 的 解 释 变 得 十 分 复 杂 由 于 不 像 常 规 药 物 一 样 可 被 排 泄 或 代 谢, 纳 米 材 料 容 易 同 时 在 肿 瘤 组 织 与 其 他 正 常 组 织 ( 例 如 肝 ) 中 沉 积 铁 氧 纳 米 材 料 是 一 个 例 外, 它 在 碎 裂 后 可 被 血 红 蛋 白 利 用 以 金 纳 米 颗 粒 与 碳 纳 米 管 为 例, 它 们 在 生 理 条 件 下 非 常 稳 定, 由 于 体 内 缺 乏 对 纳 米 材 料 的 排 泄 或 代 谢 途 径, 它 们 会 在 体 内 聚 集 此 外, 重 金 属 纳 米 粒 子 的 累 积 与 碎 裂 会 导 致 重 金 属 中 毒, 也 是 传 统 药 物 治 疗 中 不 曾 出 现 的 重 要 问 题 对 纳 米 材 料 的 修 饰 与 控 制 可 以 减 小 纳 米 材 料 的 毒 性, 例 如 支 链 聚 乙 二 醇 修 饰 的 碳 纳 米 管 可 被 排 泄 出, 而 直 径 小 于 5 纳 米 的 纳 米 粒 子 可 随 尿 液 排 出 体 外 药 代 动 力 学 需 要 描 述 外 加 物 质 的 最 终 去 向 因 此 对 于 纳 米 材 料 的 治 疗 方 法, 有 两 个 方 面 需 要 着 重 考 虑 :(1) 由 于 纳 米 材 料 本 身 可 对 外 加 光 或 磁 场 产 生 相 应, 纳 米 材 料 可 被 理 解 为 是 一 种 药 物 (2) 纳 米 材 料 会 在 体 内 累 积, 因 此 其 药 物 释 放 的 过 程 偏 离 传 统 药 物, 同 时 纳 米 材 料 存 在 毒 性 另 一 方 面, 药 效 学 关 注 药 物 在 体 内 生 化 与 生 理 方 面 的 作 用, 以 及 药 效 与 药 物 浓 度 间 的 关 系 传 统 药 物 通 过 注 射 与 口 服 进 入 人 体, 在 目 标 细 胞 或 病 毒 的 代 谢 或 信 号 路 径 上 起 作 用 在 这 个 方 面 纳 米 药 物 与 传 统 药 物 十 分 相 似 然 而 纳 米 药 物 可 以 带 来 传 统 药 物 不 能 达 到 的 药 效, 金 纳 米 粒 子 光 激 发 下 的 热 效 应 是 一 个 很 好 的 例 子 因 此 纳 米 药 物 的 此 类 新 性 质 也 应 在 考 虑 药 效 时 考 虑 在 内 此 外, 纳 米 材 料 的 表 面 修 饰 可 改 变 纳 米 药 物 的 药 效 学 性 质 例 如 连 接 在 纳 米 粒 子 上 的 赫 赛 汀 [Herceptin] 分 子 可 与 ErbB2 受 体 相 互 作 用, 从 而 抑 制 信 号 通 路 赫 赛 汀 也 通 过 与 ErbB2 受 体 的 分 子 识 别 帮 助 化 疗 药 物 ( 例 如 阿 霉 素 ) 进 入 细 胞, 分 子 识 别 将 显 著 影 响 体 内 的 药 物 分 布 情 况 有 助 于 药 物 进 入 细 胞 发 挥 作 用 这 种 将 赫 赛 汀 与 阿 霉 素 结 合 治 疗 的 方 法 提 高 了 治 疗 效 率 纳 米 材 料 表 面 分 子 与 目 标 细 胞 的 识 别 还 决 定 分 子 影 像 的 灵 敏 度 例 如 MRI 纳 米 探 针 的 灵 敏 度 与 待 检 测 部 位 的 探 针 浓 度 有 关, 从 而 受 到 纳 米 粒 子 在 目 标 区 域 浓 度 的 影 响, 与 纳 米 药 物 与 目 标 受 体 的 分 子 识 别 有 关 综 上 所 述, 关 于 纳 米 药 物 的 药 代 动 力 学 与 药 效 学 的 研 究 相 比 于 传 统 药 物 多 了 几 个 方 面, 设 计 药 物 时 需 要 考 虑 不 同 组 分 的 药 代 动 力 学 与 药 效 学 特 性, 例 如 表 面 修 饰 分 子 载 荷 纳 米 探 针 纳 米 载 体 等 对 于 这 些 问 题 的 研 究 与 深 入 理 解 有 利 于 药 物 设 计 以 及 提 高 药 物 效 率 结 语 : 在 此 文 中 我 们 主 要 介 绍 了 治 疗 诊 断 学 和 一 些 癌 症 的 信 号 通 路, 并 介 绍 了 可 用 于 治 疗 诊 断 学 的 纳 米 粒 子 的 特 征 优 点 和 设 计 理 念 这 些 材 料 主 要 应 包 含 载 体 载 荷 修 饰 剂 三 个 部 分, 每 一 个 部 分 都 对 治 疗 诊 断 学 很 有 研 究 价 值 为 了 更 好 地 研 究 治 疗 诊 断 学, 我 们 应 当 考 虑 这 些 纳 米 材 料 的 药 效 学 和 药 代 动 力 学, 并 理 性 地 找 出 最 合 适 的 材 料 癌 症 是 人 类 现 存 的 最 有 威 胁 的 对 手 之 一, 而 传 统 的 医 学 也 不 能 给 予 患 者 很 好 的 疗 效 研 究 纳 米 材 料 的 临 床 价 值, 将 其 用 于 医 疗 诊 断 学, 是 化 学 家 和 材 料 科 学 家 的 责 任 13

16 热 点 专 题 SPOTLIGHTS 讨 论 板 块 : 1. 相 比 于 其 他 传 统 药 物 的 优 势 在 何 处? 纳 米 药 物 将 治 疗 诊 断 的 各 个 因 素 相 互 整 合, 将 分 子 探 针 治 疗 药 物 以 及 成 像 药 物 通 过 共 价 连 接 或 超 分 子 组 装 的 方 式 形 成 整 体, 利 于 药 物 的 定 向 传 递 与 吸 收 2. 纳 米 药 物 还 有 哪 些 方 面 需 要 被 优 化? 对 于 癌 细 胞 的 识 别 能 力, 定 向 运 输 能 力, 被 癌 细 胞 吸 收 或 结 合 的 能 力, 生 物 兼 容 性 等 3. 纳 米 药 物, 特 别 是 涉 及 到 无 机 纳 米 颗 粒 的 药 物, 如 何 优 化 其 生 物 相 容 性? 无 机 纳 米 结 构 是 纳 米 药 物 载 体 以 及 成 像 药 物 的 基 本 结 构 由 于 其 结 构 与 生 物 体 环 境 相 距 甚 远, 因 此 其 生 物 相 容 性 问 题 是 限 制 其 应 用 的 最 大 的 问 题 之 一, 主 要 包 括 活 性 物 质 的 毒 性 问 题 以 及 非 活 性 物 质 的 沉 积 问 题 从 解 决 方 法 上, 纳 米 药 物 需 要 (1) 采 用 生 物 相 容 的 无 机 纳 米 结 构 或 (2) 采 用 生 物 相 容 的 结 构 包 被, 使 得 纳 米 颗 粒 作 为 整 体 被 排 泄 参 考 文 献 : [1].Lim, E., et al., Nanomaterials for Theranostics: Recent Advances and Future Challenges. Chemical Reviews, 2014: p

17 SPOTLIGHTS 热 点 专 题 棒 状 纳 米 发 动 机 作 者 李 沛 安 梁 晓 平 校 对 欧 阳 琛 微 纳 米 发 动 机 (micro- and nanomotors, MNM) 指 的 是 在 流 体 中 利 用 催 化 反 应 中 释 放 的 化 学 能 进 行 运 动 的 微 型 器 件 这 个 领 域 开 创 之 后 的 十 年 里,MNM 的 研 究 重 点 从 理 解 它 们 的 运 动 机 理 和 运 动 控 制 延 伸 到 了 在 不 同 领 域 的 应 用 在 未 来, 这 一 方 面 的 工 作 将 会 在 纳 米 科 学 医 药 环 境 科 学 等 方 面 有 巨 大 的 应 用 潜 力 在 生 物 体 中, 各 种 设 计 精 妙 的 微 纳 米 发 动 机 是 生 命 活 动 的 基 础 例 如, 运 输 蛋 白 可 以 运 载 囊 泡 沿 着 微 管 进 行 运 输 [1], 肌 动 蛋 白 的 运 动 是 肌 肉 运 动 的 基 础, 这 些 运 动 的 动 力 来 源 都 是 ATP 的 水 解 提 供 的 而 ATP 合 成 酶 也 是 一 个 高 效 的 微 纳 米 发 动 机, 通 过 利 用 细 胞 膜 两 侧 氢 离 子 的 浓 度 电 势, 它 可 以 把 ADP 转 变 为 ATP, 在 这 个 过 程 中 它 也 发 生 了 转 动 人 类 在 研 究 过 程 中 模 仿 自 然 界 设 计 出 了 若 干 种 类 型 的 微 纳 米 发 动 机, 这 些 器 件 比 起 生 物 体 内 的 原 型 机 来 说 虽 然 看 起 来 特 别 简 陋, 然 而 人 类 在 这 种 基 础 研 究 中 也 得 到 了 很 多 有 意 义 的 结 论 本 文 以 棒 状 的 微 纳 米 发 动 机, 也 就 是 纳 米 线 为 例 自 从 上 世 纪 七 十 年 代 以 来, 有 很 多 方 法 被 开 创 以 应 用 于 合 成 纳 米 线, 其 中 在 1994 年 Maskovits 开 创 的 模 板 合 成 法 尤 其 适 用 于 微 纳 米 发 动 机 的 合 成 [2] 在 这 种 方 法 中, 利 用 高 能 粒 子 和 腐 蚀 的 方 法 制 造 出 规 律 的 孔 洞, 然 后 在 孔 洞 中 通 过 电 化 学 的 方 法 沉 积 上 金 属 后 把 模 板 溶 解 掉 就 变 成 了 纳 米 线 此 后 Mallouk 与 Natan 分 别 在 1999 年 2001 年 以 此 为 基 础 制 作 出 双 金 属 的 纳 米 线 [3],[4], Paxton 在 2004 年 创 造 性 地 把 双 金 属 纳 米 线 应 用 于 纳 米 发 动 机 [5] 在 这 之 后, 三 金 属 以 至 于 更 多 组 分 的 金 属 纳 米 线 都 得 到 了 研 究 Figure 1A/B: 拥 有 特 定 孔 洞 的 氧 化 铝 或 聚 碳 酸 酯 模 板 C: 在 模 板 一 面 沉 积 上 一 层 银 作 为 电 极 D: 在 模 板 孔 穴 中 利 用 电 化 学 方 法 依 次 沉 积 上 两 层 金 属 E/F [6] : 将 模 板 及 银 电 极 溶 解 后 得 到 均 匀 的 双 金 属 纳 米 线, 这 种 方 法 也 适 用 于 更 多 片 段 的 的 金 属 纳 米 线 那 么 双 金 属 的 纳 米 棒 是 如 何 成 为 纳 米 发 动 机 呢? 驱 动 这 些 发 动 机 运 动 最 常 见 的 燃 料 是 过 氧 化 氢 溶 液 观 察 发 现, 当 把 某 些 双 金 属 的 纳 米 线 放 在 过 氧 化 氢 溶 液 中 时, 这 些 纳 米 棒 会 沿 着 轴 向 进 行 定 向 运 动 [5], 并 且 对 于 特 定 的 双 金 属 纳 米 棒 来 说, 运 动 的 方 向 通 常 是 一 样 的, 例 如 Au/Ni 双 金 属 棒 运 动 时 总 是 Au 朝 前 15

18 热 点 专 题 SPOTLIGHTS 对 于 这 个 现 象 的 解 释 是 : 由 于 Ni 对 于 H 2 O 2 的 分 解 有 催 化 作 用 [7], 在 生 成 气 泡 的 同 时, 气 泡 对 于 纳 米 线 有 着 反 向 的 作 用 力, 这 样 纳 米 线 就 在 泡 泡 的 作 用 下 产 生 了 定 向 的 运 动 这 样 的 解 释 似 乎 说 得 通, 然 而 对 于 Au/Pt 双 金 属 纳 米 线 的 例 子 来 说 又 遇 到 了 障 碍 [8] 实 验 证 实,Au/Pt 双 金 属 纳 米 线 在 氢 氧 化 钠 溶 液 中 的 运 动 总 是 Pt 一 端 朝 前, 而 Pt 催 化 H 2 O 2 分 解 的 能 力 比 Au 强, 这 样 问 题 就 来 了 对 于 这 个 问 题, 最 令 人 满 意 的 解 释 是 由 Paxton 等 人 给 出 的 自 电 泳 (selfelectrophoresis) 模 型 [9] 在 这 个 模 型 中, H 2 O 2 分 解 的 两 个 半 反 应 在 纳 米 线 两 端 发 生, 在 Pt 端 主 要 发 生 H 2 O 2 =2H + +2e - +O 2 这 个 反 应, 因 此 在 这 一 端 H + 过 剩, 这 样 在 催 化 分 解 过 程 中 纳 米 线 的 周 围 局 部 有 从 Pt 端 指 向 Au 端 的 电 场, 带 负 电 荷 的 纳 米 线 就 朝 着 Pt 端 进 行 定 向 运 动 Figure 2 两 种 纳 米 线 在 过 氧 化 氢 溶 液 中 运 动 的 机 理 : A) 气 泡 机 理, 在 Au/Ni 纳 米 线 的 Ni 端 催 化 产 生 气 泡 [7] 反 推 纳 米 线 运 动 B) 自 电 泳 机 理, 在 Au/Pt 纳 米 线 的 两 端 进 行 两 个 氧 化 还 原 半 反 应, 形 成 局 部 电 场, 带 负 电 的 纳 米 线 在 电 场 中 运 动 [9] 通 过 一 些 手 段 可 以 对 纳 米 线 的 运 动 进 行 调 控 如 果 在 纳 米 线 中 加 入 一 个 铁 磁 性 的 金 属 片 段 ( 如 Fe Ni), 在 外 加 磁 场 下 这 个 组 分 就 会 沿 着 磁 场 进 行 排 列, 这 样 就 可 以 对 纳 米 线 的 取 向 进 行 调 整 [10] 这 种 调 整 通 常 不 会 影 响 纳 米 线 运 动 的 速 度, 仅 仅 影 响 它 的 方 向 对 速 度 的 调 控 可 以 通 过 多 个 途 径 进 行 首 先 可 以 通 过 温 度 来 调 控, 如 果 温 度 提 高, 作 为 动 力 的 电 化 学 反 应 速 率 加 快, 流 体 的 粘 度 下 降, 这 两 个 因 素 都 使 得 纳 米 线 的 运 动 速 [11] 率 加 快 例 如, 在 一 个 例 子 中 Pt/Au 纳 米 线 在 25 时 平 均 速 率 是 14μm/s, 而 温 度 提 升 至 65 时 其 平 均 速 率 提 升 至 45μm/s 另 外, 提 升 燃 料 的 浓 度, 改 变 纳 米 线 表 面 性 质 也 可 以 对 纳 米 线 的 速 度 进 行 调 控 这 类 金 属 纳 米 线 能 够 作 为 运 输 工 具 将 负 载 物 质 精 确 运 输 至 指 定 位 置 以 运 输 聚 苯 乙 烯 微 粒 为 例,Sen 研 究 组 提 出 了 两 种 方 法 [12] : 其 一 是 通 过 静 电 相 互 作 用, 此 方 法 将 聚 苯 乙 烯 微 粒 接 上 带 正 电 荷 的 脒 基, 并 在 纳 米 线 的 末 端 接 上 带 负 电 的 聚 吡 咯 片 段 16 Figure 3 用 磁 场 使 纳 米 线 进 行 定 向 的 移 动, 深 色 的 [10] 条 带 是 铁 磁 性 的 片 段 使 两 部 分 结 合 ; 其 二 是 通 过 生 物 素 - 链 霉 亲 和 素 间 的 强 烈 亲 和 性, 在 Au/Pt 纳 米 线 中 Au 段 尾 部 接 上 生 物 素 并 使 用 由 链 霉 亲 和 素 包 覆 的 聚 苯 乙 烯 微 粒 与 其 结 合 (Figure 4A) 如 果 在 纳 米 线 和 负 载 物 之 中 接 入 一 个 光 裂 解 的 连 接 基 团, 就 能 实 现 紫 外 光 控 制 下 的 负 载 物 脱 离, 且 不 损 坏 纳 米 线 [13] (Figure 4B) Pt/Ni/Au/Ni/Au 这 种 磁 响 应 的 纳 米 线 可 以 在 外 磁 场 引 导 下 运 动, 若 外 磁 场 方 向 快 速 翻 转 180 度, 负 载 物 就 会 脱 离 [14] (Figure 4C/D) 不 过 金 属 纳 米 线 有 两 个 主 要 的 限 制 阻 碍 了 其 在 生 物 介 质 环 境 中 作 为 运 输 工 具 : 输 出 功 率 太 小 无 法 运 输 生 物 大 分 子, 以 及 静 电 作 用 力 在 生 物 介 质 较 高 的 离 子 强 度 下 受 到 了 影 响 在 纳 米 线 上 进 行 生 物 基 团 官 能 化 能 够 实 现 生 物 医 学 方 面 可 能 的 应 用 Orozco 等 通 过 将 聚 合 物 /Ni/Pt 纳 米 线 连 接 抗 体 受 体 来 选 择 性 俘 获 特 定 蛋 白 质, 并 研 发 出 基 于 纳 米 发 动 机 的 微 芯 片 免 疫 检 测 平 台 [15] 生 物 官 能 化 的 纳 米 发 动 机 是 非 常 灵 敏 的 传 感 器, 能 够 替 代 抗 体 试 验 中 的 洗 涤 步 骤 在 生 物 应 用 中 要 避 免 使 用 有 毒 物 质 如 H 2 O 2 作 为 纳 米 发 动 机 的 燃 料, 作 为 替 代, 研 究 者 研 究 出 了 磁 驱 动 超 声 驱 动 以 及 离 子 浓 度 梯 度 驱 动 的 方 法 通 过 这 些 方 法 已 经 能 够 在 活 细 胞 中 植 入 纳 米 发 动 机, 或 使 用 此 类 [16] 方 法 在 体 外 进 行 骨 裂 检 测 与 药 物 运 输 在 微 观 尺 度 下 控 制 液 体 流 动 是 微 纳 米 发 动 机 领 域 的 一 个 挑 战 这 种 微 型 泵 需 要 在 没 有 提 供 外 部 能 量 的 情 况 下 在 时 间 和 空 间 上 精 确 控 制 流 量, 这 就 要 求 微 型 泵 对 于 提 供 其 能 量 的 底 物 要 非 常 敏 感 如 果 把 纳 米 线 发 动 机 固 定, 纳 米 线 对 液 体 产 生 的 反 作 用 力 就 能 使 液 体 定 向 移 动 在 Au 的 表 面 沉 积 一 个 Ag 圆 盘 作 为 阴 极, 在 稀 H 2 O 2 溶 [17] 液 中 就 能 引 起 溶 液 的 定 向 移 动, 移 动 方 向 可 由 自 电 泳 模 型 进 行 预 测 [18] (Figure 5A) 测

19 SPOTLIGHTS 热点专题 Figure 4: A) 金属纳米线与聚苯乙烯微粒之间两种不 同的连接方法 [12] B) 光引发的负载物脱离 [13] C) 微 粒 的 磁 结 合 以 及 其 在 微 流 体 通 道 中 的 传 输 (PLGA 乳酸 - 羟基乙酸共聚物 ) D) 旋转磁场方向引起的负载物释放 [14] 定液流的方向和泵附近的电场可以使用中 性 带正电荷或负电荷的微粒 通过其运 动方向与速度估计液流方向和电场强度 [19] (Figure 5B) 最近出现的酶催化动力微型泵 使用过氧化氢酶 脲酶 脂肪酶 葡萄糖 氧化酶与相应底物作用形成定向的液流 [20] (Figure 5C) 在电极上覆盖光敏感物质 PAG 可以实现微型泵的光控制 [21](Figure 5D) 微纳米发动机的运动速度可以作为一 种有用的分析信号 可以通过其运动速估计 特定底物与纳米线上催化位点的相互作用 从而得到溶液中底物的浓度 最近五年内很 多研究组都报道了利用微纳米发动机检测重 金属 [22] 血液中的电解质 [23] 和有机研究生 Figure 5: A) H2O2 在 Au 表面氧化产生 H+ H+ 从 Au 向 Ag 迁移产生电流 [18] B): 利用中性或带电荷的聚苯乙烯球检测液体流动和 电场 [19] C): 酶催化微型泵的构造 [20] D): 光触发的泵运输机理 [21] 物大分子 [24] 的事例 尽管这一方面的研究 还远远不成熟 但与传统电化学检测和光 信号传感器相比 这一技术在选择性 检 测限和所需样品量方面都有明显优点 微 纳米发动机也可以用作 ph 传感器 [25] 因 为其燃料 H2O2 在较高的 ph 条件下分解速 度更快 使得纳米线具有 ph 趋性 在溶液 中会向较高 ph 区域运动 17

20 热 点 专 题 SPOTLIGHTS 纳 米 发 动 机 是 纳 米 科 学 中 一 个 十 分 有 潜 力 的 区 域, 尤 其 是 无 外 部 能 量 供 给 的 自 驱 动 纳 米 发 动 机 这 一 新 概 念 令 人 激 动, 其 多 种 可 能 的 实 际 应 用 使 得 其 有 潜 力 成 为 新 型 的 交 叉 学 科 由 于 微 纳 米 器 件 与 生 命 活 动 的 重 要 关 联, 这 类 纳 米 发 动 机 将 成 为 在 生 物 医 学 细 胞 工 程 和 疾 病 治 疗 中 有 力 的 工 具 当 前 棒 状 纳 米 发 动 机 还 存 在 相 当 大 的 问 题 : 其 一, 不 能 在 高 离 子 强 度 溶 液 中 使 用 且 功 率 太 低 : 这 可 以 通 过 设 计 管 型 结 构 部 分 得 以 解 决 其 二,H 2 O 2 这 一 类 燃 料 不 适 用 于 生 物 体 系, 目 前 在 设 计 纳 米 线 时 使 用 酶 或 活 细 胞 就 可 能 解 决 这 一 问 题 其 三, 纳 米 发 动 机 的 运 动 不 能 精 确 可 控, 今 后 研 究 的 目 标 是 要 研 发 自 调 节 的 纳 米 发 动 机, 能 够 根 据 自 身 环 境 改 变 工 作 状 态 甚 至 相 互 协 作 其 四, 金 属 纳 米 线 受 到 腐 蚀 释 放 的 金 属 离 子 和 其 工 作 产 生 的 气 泡 可 能 对 生 物 组 织 有 影 响, 生 物 适 应 性 需 要 进 一 步 提 高 除 了 生 物 应 用 之 外, 棒 状 纳 米 发 动 机 在 能 源 方 面 如 能 量 储 存 和 发 电 也 有 应 用 的 可 能 今 后 这 一 领 域 发 展 的 方 向, 是 更 好 的 生 物 相 容 性 更 精 确 的 运 动 控 制 以 及 更 复 杂 的 微 纳 米 器 件 间 的 联 合 工 作 参 考 文 献 : [1]Abdelmohsen L K E A, Peng F, Tu Y, et al. Micro- and nano-motors for biomedical applications[j]. Journal of Materials Chemistry B, 2014,2(17): [2]Sengupta S, Patra D, Ortiz-Rivera I, et al. Self-powered enzyme micropumps[j]. Nature Chemistry, 2014,6(5): [3]Moo J G S, Wang H, Zhao G, et al. Biomimetic Artificial Inorganic Enzyme-Free Self-Propelled Microfish Robot for Selective Detection of Pb2+ in Water[J]. Chemistry A European Journal, 2014,20(15): [4]Jannasch A, Bormuth V, Storch M, et al. Kinesin-8 Is a Low-Force Motor Protein with a Weakly Bound Slip State[J]. Biophysical Journal, 2013,104(11): [5]Garcia-Gradilla V, Orozco J, Sattayasamitsathit S, et al. Functionalized Ultrasound-Propelled Magnetically Guided Nanomotors: Toward Practical Biomedical Applications[J]. ACS Nano, 2013,7(10): [6]Garcia M, Orozco J, Guix M,etal. Micromotor-based lab-on-chip immunoassays[j]. Nanoscale, 2013,5(4): Letters, 2013,111(16): [7]Yadav V, Freedman J D, Grinstaff M, et al. Bone-Crack Detection, Targeting, and Repair Using Ion Gradients[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2013,52(42): [8]Esplandiu M J, Reguera D, Bachtold A, et al. Imaging the Proton Concentration and Mapping the Spatial Distribution of the Electric Field of Catalytic Micropumps[J]. Physical Review Letters, 2013,111(16): [9]Wang H, Zhao G, Pumera M. Blood electrolytes exhibit a strong influence on the mobility of artificial catalytic microengines[j]. Physical Chemistry Chemical Physics, 2013,15(40): [10]Wang H, Zhao G, Pumera M. Blood Proteins Strongly Reduce the Mobility of Artificial Self-Propelled Micromotors[J]. Chemistry A European Journal, 2013,19(49): [11]Dey K K, Bhandari S, Bandyopadhyay D, et al. The ph Taxis of an Intelligent Catalytic Microbot[J]. Small, 2013,9(11): [12]Yadav V, Zhang H, Pavlick R, et al. Triggered On/Off Micropumps and Colloidal Photodiode[J]. Journal of the American Chemical Society, 2012,134(38): [13]Sundararajan S, Sengupta S, Ibele M E, et al. Drop-Off of Colloidal Cargo Transported by Catalytic Pt Au Nanomotors via Photochemical Stimuli[J]. Small, 2010,6(14): [14]Kagan D, Laocharoensuk R, Zimmerman M, et al. Rapid Delivery of Drug Carriers Propelled and Navigated by Catalytic Nanoshuttles[J]. Small, 2010,6(23): [15]Balasubramanian S, Kagan D, Manesh K M, et al. Thermal Modulation of Nanomotor Movement[J]. Small, 2009,5(13): [16]Sundararajan S, Lammert P E, Zudans A W, et al. Catalytic Motors for Transport of Colloidal Cargo[J]. Nano Letters, 2008,8(5): [17]Ozin G A, Manners I, Fournier-Bidoz S, et al. Dream Nanomachines[J]. Advanced Materials, 2005,17(24):

21 SPOTLIGHTS 热 点 专 题 [18]Catchmark J M, Subramanian S, Sen A. Directed Rotational Motion of Microscale Objects Using Interfacial Tension Gradients Continually Generated via Catalytic Reactions[J]. Small, 2005,1(2): [19]Paxton W F, Sen A, Mallouk T E. Motility of Catalytic Nanoparticles through Self- Generated Forces[J]. Chemistry A European Journal, 2005,11(22): [20]Kline T R, Paxton W F, Mallouk T E, et al. Catalytic Nanomotors: Remote-Controlled Autonomous Movement of Striped Metallic Nanorods[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2005,44(5): [21]Kline T R, Paxton W F, Wang Y, et al. Catalytic Micropumps: Microscopic Convective Fluid Flow and Pattern Formation[J]. Journal of the American Chemical Society, 2005,127(49): [22]Paxton W F, Kistler K C, Olmeda C C, et al. Catalytic Nanomotors: Autonomous Movement of Striped Nanorods[J]. Journal of the American Chemical Society, 2004,126(41): [23]Nicewarner-Pena S R. Submicrometer Metallic Barcodes[J]. Science, 2001,294(5540): [24]Martin B R, Dermody D J, Reiss B D, et al. Orthogonal Self-Assembly on Colloidal Gold- Platinum Nanorods[J]. Advanced Materials, 1999,11(12): [25]Al-Mawlawi D, Liu C Z, Moskovits M. Nanowires formed in anodic oxide nanotemplates[j]. Journal of Materials Research, 1994,9(04): 本 文 内 容 改 编 自 Sánchez S, Soler L, Katuri J. Chemically Powered Micro- and Nanomotors[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2015,54(5):

22 科 学 史 话 化 学 合 成 与 抗 生 素 发 展 作 者 Peter M. Wright, Ian B. Seiple, Andrew G. Myers 翻 译 校 对 姚 骋 波 王 左 夫

23 HISTORY 科 学 史 话 化 学 合 成 与 抗 生 素 发 展 作 者 Peter M. Wright, Ian B. Seiple, Andrew G. Myers 翻 译 姚 骋 波 校 对 王 左 夫 21

24 科 学 史 话 HISTORY 二 十 世 纪 早 期 抗 生 素 的 发 现 可 以 说 为 人 类 带 来 了 巨 大 的 福 祉 化 学 合 成 在 这 其 中 发 挥 了 很 大 的 作 用 第 一 代 的 抗 生 素 药 物, 如 有 机 砷 化 合 物 和 磺 胺 类 药 物, 都 是 通 过 化 学 合 成 的 方 法 实 现 的 然 而 这 第 一 代 的 药 物 很 快 就 被 一 系 列 更 好 也 更 复 杂 的 天 然 抗 生 素 的 光 芒 所 遮 蔽, 其 中 广 为 人 知 的 就 有 青 霉 素 链 霉 素 四 环 素 和 红 霉 素 不 幸 的 是, 随 着 病 原 病 毒 抗 药 性 的 快 速 发 展, 这 些 药 物 的 药 效 都 出 现 了 显 著 的 降 低 因 此, 近 几 十 年 来, 药 物 化 学 家 一 直 在 通 过 半 合 成 和 全 合 成 ( 范 围 更 小 ) 的 方 法 来 补 充 人 类 抗 生 素 的 军 火 库 但 由 于 经 济 方 面 的 因 素, 导 致 这 些 努 力 鲜 有 成 效, 这 也 将 人 类 推 向 了 悬 崖 的 边 缘 我 们 相 信, 现 代 的 化 学 合 成 方 法 一 定 会 在 这 场 与 细 菌 的 战 役 中 发 挥 出 巨 大 的 作 用 1. 概 述 病 原 细 菌 的 抗 药 性 现 在 已 经 成 为 了 公 共 健 康 中 最 受 关 注 的 话 题 之 一 世 界 经 济 论 坛 在 它 的 2013 年 全 球 危 机 报 告 中 将 抗 生 素 耐 药 性 列 为 对 人 类 健 康 最 大 的 威 胁 之 一 自 然 选 择, 伴 之 以 全 球 性 的 抗 生 素 滥 用 和 新 型 抗 生 素 研 发 进 程 的 缓 慢, 已 经 将 整 个 人 类 社 会 置 于 危 机 的 悬 崖 边 上 经 济 原 因 导 致 的 研 发 赤 字, 使 得 过 去 30 年 中 新 上 市 的 抗 生 素 的 数 量 急 剧 减 少 与 此 同 时, 抗 药 性 却 在 全 球 范 围 内 发 展 迅 速 国 际 旅 游 和 人 口 密 度 的 增 加 也 加 剧 了 这 一 问 题 我 们 现 在 的 抗 生 素 军 火 库 正 在 渐 渐 失 去 威 力, 而 且 也 很 难 在 近 期 内 得 到 强 力 补 充 我 们 正 面 临 着 重 新 回 到 前 抗 生 素 时 代 的 危 机 本 文 将 重 新 审 视 抗 生 素 发 现 与 发 展 的 百 年 历 史 我 们 将 着 重 强 调 化 学 合 成 在 其 中 起 到 的 重 要 作 用 我 们 也 相 信, 化 学 合 成 方 法 将 是 发 现 下 一 代 抗 生 素 的 核 心 所 在, 尤 其 是 对 于 具 有 药 效 的 天 然 产 物 骨 架 的 合 成 通 过 这 样 分 析, 许 多 在 抗 生 素 发 现 的 黄 金 时 期 ( ) 出 现 的 天 然 产 物 会 是 一 个 蕴 含 着 无 限 可 能 的 巨 大 宝 藏 2. 抗 生 素 发 现 的 黄 金 时 期 中 化 学 合 成 的 兴 起 2.1. 第 一 个 抗 生 素 药 物 的 发 现 与 发 展 第 一 例 对 抗 细 菌 感 染 的 有 效 治 疗 方 法 是 由 一 系 列 分 立 的 发 现 所 共 同 促 成 的, 其 中 包 括 了 苯 胺 的 合 成 Paul Ehrlich 的 魔 术 弹 (magic bullet) 假 说 以 及 首 例 非 洲 昏 睡 病 的 治 疗 方 法 1854 年,Antoine Béchamp 通 过 盐 酸 存 在 下 铁 粉 还 原 硝 基 苯 试 验 了 苯 胺 的 合 成 这 一 发 现 大 大 推 动 了 合 成 染 料 工 业 的 发 展 之 后, 在 1859 年,Béchamp 在 将 苯 胺 与 砷 酸 反 应 时 得 到 了 氨 基 苯 砷 酸 钠 (atoxyl) 在 19 世 纪 后 半 叶,Paul Ehrlich 开 始 了 对 于 能 消 灭 致 病 的 有 机 体 的 魔 术 弹 的 寻 找 合 成 染 料 对 组 织 的 选 择 性 结 合 及 其 潜 在 的 药 物 特 性, 引 起 了 Ehrlich 的 关 注 他 猜 想 染 料 分 子 选 择 性 结 合 细 胞 的 特 性 能 够 被 用 来 在 不 伤 害 人 体 细 胞 的 同 时 专 一 地 破 坏 人 体 内 的 微 生 物 1891 年,Ehrlich 和 Paul Guttmann 报 道 了 合 成 染 料 甲 基 蓝 成 功 治 愈 两 例 疟 疾 病 人 这 可 能 是 首 例 全 合 成 药 物 非 洲 嗜 睡 病 在 19 世 纪 的 赤 道 非 洲 盛 行, 夺 去 了 万 人 的 生 命 Ehrlich 对 于 发 展 一 种 基 于 合 成 染 料 的 治 疗 方 法 来 治 愈 非 洲 嗜 睡 病 很 感 兴 趣 他 的 兴 趣 是 被 1905 年 H. W. Thomas 的 一 篇 论 文 所 激 起 的 Thomas 在 文 中 说 到,Béchamp 合 成 的 氨 基 苯 砷 酸 钠 显 示 出 了 对 抗 锥 虫 的 活 性 而 引 起 昏 睡 病 的 病 原 体 就 是 锥 虫 中 的 一 种 在 Ehrlich 的 指 引 下,Alfred Bertheim 在 1907 年 确 定 了 氨 基 苯 砷 酸 钠 的 正 确 结 构 这 无 疑 是 一 个 重 大 的 发 现, 它 使 得 人 们 第 一 次 准 确 知 道 了 一 个 具 有 生 物 活 性 分 子 的 结 构, 而 且 他 的 结 构 简 单, 活 性 却 很 高, 使 得 一 系 列 的 修 饰 都 成 为 了 可 能 Bertheim, Ehrlich 基 于 氨 基 苯 砷 酸 钠 合 成 了 数 百 个 结 构 相 关 的 有 机 砷 化 合 物 并 测 试 它 们 的 活 性 并 且, 在 Erich Hoffmann 的 建 议 下, 他 们 又 测 试 了 这 些 化 合 物 对 梅 毒 病 原 体 的 活 性 于 是, 他 们 成 功 发 现 了 第 一 个 治 疗 梅 毒 的 特 效 剂 撒 尔 佛 散 (salvarsan) 这 第 一 个 抗 细 菌 的 药 物 迅 速 成 为 了 最 畅 销 的 处 方 药 撒 尔 佛 散 也 被 称 为 化 合 物 606, 这 是 它 在 Ehrlich 大 约 2000 个 全 合 成 分 子 中 的 序 列 号 但, 撒 尔 佛 散 很 难 管 理 而 且 有 很 严 重 的 副 作 用 ( 包 括 致 聋 ), 因 此 化 学 疗 法 仍 然 饱 受 争 议 在 二 十 世 纪 早 期,Heinrich Hörlein 开 始 研 究 针 对 细 菌 感 染 的 化 学 疗 法 Hörlein 之 前 就 发 现 了 在 合 成 染 料 上 加 上 磺 酰 胺 取 代 可 以 加 强 它 们 与 羊 毛 和 丝 绸 的 结 合 他 推 测 这 一 发 现 能 够 为 他 所 要 寻 找 的 化 学 疗 法 提 供 指 导 在 1927 年 左 右,Fritz Mietzsch 和 Joseph Klarer 开 始 合 成 偶 氮 染 料 来 测 试 他 们 的 生 物 活 性 促 使 他 们 研 究 这 类 化 合 物 的 原 因 有 很 多 : 早 期 的 研 究 发 现 很 多 偶 氮 化 合 22

25 HISTORY 科 学 史 话 物 对 锥 虫 有 活 性 ;1913 年, 偶 氮 化 合 物 柯 衣 汀 (chrysoidine) 显 示 出 了 杀 菌 活 性 ; 许 多 结 构 差 异 巨 大 的 偶 氮 化 合 物 都 能 通 过 化 学 方 法 获 得 直 到 1932 年,Mietzsch 和 Klarer 已 制 备 了 300 多 种 偶 氮 化 合 物, 其 中 包 括 了 一 个 含 有 磺 酰 胺 取 代 的 系 列, 并 交 由 Gerhard Domagk 测 试 它 们 的 活 性 Domagk 发 现 红 色 的 染 料 百 浪 多 息 (prontosil) 对 于 感 染 了 链 球 菌 的 老 鼠 有 很 好 的 治 愈 效 果 在 之 后 的 一 年 里, 百 浪 多 息 拯 救 了 一 个 患 有 葡 萄 球 菌 败 血 症 的 10 个 月 的 婴 儿 以 及,Domagk 自 己 的 女 儿 正 是 在 百 浪 多 息 上 市 的 同 一 年,1935 年, 巴 黎 的 巴 斯 德 研 究 院 的 研 究 人 员 揭 示 了 百 浪 多 息 药 效 的 关 键 在 于 其 中 的 磺 酰 胺 结 构 于 是, 在 之 后 的 几 十 年 里,5000 多 种 结 构 不 同 的 磺 酰 胺 被 制 备 出 来, 其 中 的 一 些 最 终 也 成 为 药 物 上 市 虽 然 仍 有 一 些 磺 胺 类 药 物 到 了 今 天 仍 在 被 使 用, 但 由 于 它 们 的 副 作 用 和 抗 药 性 使 得 它 们 已 辉 煌 不 再 值 得 注 意 的 是, 人 类 历 史 上 最 初 的 两 类 抗 生 素 都 是 通 过 化 学 全 合 成 得 到 的, 而 不 是 基 于 天 然 产 物 Figure1. 抗 生 素 发 现 与 发 展 的 早 期 历 史 2.2. 二 战 刺 激 了 青 霉 素 的 生 产 : 发 酵 法, 而 不 是 化 学 合 成 1928 年 Alexander Fleming 发 现 青 霉 菌 的 抗 菌 活 性 可 以 说 是 20 世 纪 最 重 要 的 科 学 突 破 之 一 然 而, 直 到 十 年 之 后,Howard Florey 和 Ernst Chain 才 分 离 出 了 青 霉 素 并 研 究 了 它 的 生 物 性 质 在 1940 年,Norman Heatley 报 道 了 粗 品 青 霉 素 能 显 著 的 延 长 被 注 入 致 死 的 链 球 菌 的 老 鼠 的 寿 命 1940 年 柳 叶 刀 上 一 篇 里 程 碑 式 的 报 告 写 到 : 近 年 来, 人 们 对 化 学 疗 法 的 兴 趣 几 乎 都 集 中 在 磺 胺 类 药 物 和 它 们 的 衍 生 物 上 然 而, 基 于 天 然 产 物 的 物 质 却 也 有 着 广 阔 的 前 景 在 1941 年 二 月, 部 分 纯 化 的 青 霉 素 被 用 于 治 疗 一 个 深 受 葡 萄 球 菌 感 染 折 磨 的 牛 津 警 察 这 名 警 察 的 状 况 很 快 有 了 好 转 但 在 五 天 之 后, 由 于 青 霉 素 被 用 完 了, 复 发 感 染 发 生 了 Florey 和 Chain 需 要 更 多 的 青 霉 素 在 1941 年, 英 国 工 业 把 几 乎 所 有 力 量 都 用 于 军 事 工 业 的 生 产 上, 导 致 没 有 资 源 来 维 持 大 规 模 的 实 验 计 划 于 是,Florey 通 过 他 和 洛 克 菲 勒 的 联 系, 跨 越 大 西 洋, 向 美 国 的 制 药 公 司 伸 出 了 橄 榄 枝 他 的 时 机 选 择 是 正 确 的 正 是 在 1941 年 六 月, 罗 斯 福 着 手 建 立 了 科 学 研 究 与 发 展 办 公 室 (OSRD) 来 协 调 与 国 防 相 关 的 科 学 和 药 物 的 研 究 同 盟 国 正 急 切 地 需 要 找 到 的 新 的 治 疗 患 有 疾 病 与 伤 口 感 染 的 士 兵 的 方 法 磺 胺 类 药 物 无 疑 是 药 物 领 域 一 个 重 大 的 突 破, 但 仍 然 有 着 很 大 的 局 限 : 它 们 的 靶 标 范 围 较 小, 而 且 有 些 细 菌 很 快 地 就 产 生 了 抗 药 性 更 重 要 的 是, 这 些 抗 生 素 的 生 产 主 要 都 集 中 在 纳 粹 德 国 于 是, OSRD 的 药 物 研 究 委 员 会 启 动 了 一 个 生 产 青 霉 素 的 大 项 目 : 发 酵 法 和 全 合 成 方 法 双 管 齐 下 这 一 史 无 前 例 的 政 府 制 药 公 司 与 科 学 家 的 联 合 很 快 就 迸 出 了 火 花 辉 瑞 公 司 的 科 学 家 James Currie 和 Jasper Cane 通 过 深 槽 发 酵 技 术 大 大 提 高 了 青 霉 素 的 产 量 然 而, 与 此 同 时, 由 超 过 1000 个 化 学 家 和 39 个 主 要 实 验 室 参 与 的 合 成 青 霉 素 的 努 力 一 直 没 能 得 出 一 个 可 行 的 合 成 路 线, 并 最 终 于 1945 年 终 止 了 项 目 青 霉 素 β- 内 酰 胺 的 张 力 和 高 反 应 性 给 合 成 带 来 了 很 大 的 困 难 23

26 科 学 史 话 HISTORY 2.3. 实 用 的 青 霉 素 全 合 成 路 线 : 一 线 曙 光 在 二 战 期 间 的 青 霉 素 合 成 项 目 失 败 之 后,Ernst Chain 说 : 除 非 有 新 的 合 成 反 应 的 发 明, 不 然 青 霉 素 的 全 合 成 无 法 被 实 现 (1946) 在 这 之 后 不 久,John Sheehan 就 开 始 了 他 在 青 霉 素 V 合 成 上 里 程 碑 式 的 工 作 在 1950 年,Sheehan 完 成 了 带 有 5- 苯 基 取 代 的 新 型 青 霉 素 衍 生 物 的 合 成 这 一 化 合 物 虽 然 没 有 活 性, 但 这 一 工 作 无 疑 是 向 青 霉 素 合 成 迈 出 的 巨 大 一 步 正 如 Ernst 所 预 言 的 那 样, Sheehan 和 Henery Logan 在 1957 年 完 成 的 青 霉 素 V 的 全 合 成 正 是 靠 着 Sheehan 发 明 的 在 温 和 条 件 下 形 成 酰 胺 的 反 应 化 氢 化 得 到 的 二 氢 链 霉 素 显 示 出 了 相 似 的 抗 菌 活 性 和 更 好 的 化 学 稳 定 性 在 1950 年, 美 国 制 药 公 司 工 生 产 了 链 霉 素 和 二 氢 链 霉 素 总 共 近 100 吨 但 在 之 后, 由 于 它 们 的 耳 毒 性, 这 些 药 只 被 兽 医 继 续 使 用 Scheme1. 青 霉 素 V 和 6-APA 的 全 合 成 在 1958 年 3 月,Sheehan 报 道 了 6- 氨 基 青 霉 烷 酸 (6-APA) 的 全 合 成 与 半 合 成 方 法 在 接 下 来 的 一 年 里,Beecham 研 究 实 验 室 报 道 从 青 霉 素 发 酵 液 中 分 离 出 了 6-APA 在 这 之 后 不 久, 这 一 中 间 体 就 成 为 了 半 合 成 青 霉 素 的 重 要 中 间 体 虽 然, 由 于 步 骤 多 产 率 低, Sheehan 的 全 合 成 方 法 无 法 与 发 酵 法 竞 争, 但 正 是 他 开 拓 性 的 工 作 才 导 致 了 6-APA 的 发 现 和 之 后 半 合 成 方 法 的 兴 起 3. 半 合 成 : 战 后 抗 生 素 领 域 强 有 力 的 发 动 机 3.1. 抗 生 素 半 合 成 的 起 源 在 人 们 能 够 通 过 化 学 方 法 改 变 天 然 存 在 的 氨 基 糖 苷 类 和 四 环 素 的 结 构 之 后, 半 合 成 方 法 就 成 为 人 们 与 细 菌 作 战 的 第 一 线 第 一 例 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 是 由 Albert Schatz 发 现 的 他 从 灰 色 链 霉 菌 中 分 离 出 了 链 霉 素 1946 年, 由 链 霉 素 催 Scheme2. 抗 生 素 半 合 成 的 起 源 第 一 个 四 环 素 类 抗 生 素 金 霉 素 / 氯 四 环 素 (aureomycin/ chlorotetracycline) 是 在 1948 年 从 金 色 链 霉 菌 被 分 离 出 的 两 年 之 后, 第 二 个 天 然 的 四 环 素 类 抗 生 素 土 霉 素 / 氧 四 环 素 (terramycin/ oxytetracycline) 被 分 离 出 氧 四 环 素 和 氯 四 环 素 对 很 多 革 兰 氏 阳 性 菌 和 革 兰 氏 阴 性 菌 都 有 活 性 它 们 是 第 一 个 广 谱 的 抗 生 素 在 这 里 简 单 的 提 一 下, 革 兰 氏 阳 性 菌 和 革 兰 氏 阴 性 菌 之 所 以 这 样 叫 是 因 为 它 们 对 Hans Christian Gram 发 展 的 染 色 方 法 有 不 同 的 响 应 所 有 的 细 胞 都 有 一 层 磷 脂 双 分 子 膜 这 层 显 然 对 脂 溶 性 的 分 子 是 通 透 性 很 好 的 而 革 兰 氏 阴 性 菌 ( 如 大 肠 杆 菌 ) 则 还 有 一 层 对 脂 溶 性 分 子 通 透 性 不 那 么 好 的 外 膜 另 外, 革 兰 氏 阴 性 菌 还 有 多 种 药 物 外 排 泵 这 使 得 针 对 革 兰 氏 阴 性 菌 的 抗 生 素 的 发 展 挑 战 重 重 在 氧 四 环 素 和 氯 四 环 素 被 发 现 后 不 久, 辉 瑞 公 司 的 Lloyd Conover 发 现 氯 四 环 素 的 碳 氯 键 可 以 被 催 化 氢 化 断 裂, 从 而 得 到 四 环 素 本 身 虽 然 说 转 换 得 到 二 氢 链 霉 素 和 四 环 素 的 化 学 反 应 在 我 们 今 天 看 来 是 很 简 单 的, 但 它 们 给 抗 生 素 的 发 现 和 药 物 学 发 展 的 思 维 模 式 带 来 了 巨 大 的 影 响 : 天 然 产 物 可 以 作 为 药 物 开 发 的 起 点, 也 因 此 科 学 家 们 发 展 抗 生 素 的 途 径 分 为 了 以 下 两 种, 搜 寻 新 的 具 有 抗 菌 性 的 天 然 产 物 和 对 天 然 产 物 的 化 学 修 饰 半 合 成 方 法 使 得 科 学 家 们 能 够 通 过 化 学 修 饰, 从 天 然 产 物 出 发, 发 展 出 性 能 更 好 的 抗 生 素 24

27 HISTORY 科 学 史 话 3.2. β- 内 酰 胺 抗 生 素 的 半 合 成 Giuseppi Brotzu 在 1948 年 发 现 了 产 生 第 一 个 头 孢 菌 素 抗 生 素 的 菌 株 他 发 现 当 地 污 水 的 自 净 功 能, 并 推 测 这 与 其 中 的 微 生 物 有 关 他 从 中 发 现 了 顶 头 孢 霉, 但 他 的 实 验 结 果 并 未 引 起 意 大 利 药 学 研 究 者 的 关 注, 直 到 最 终 他 的 一 份 样 品 被 递 交 给 了 牛 津 大 学 的 Edward Abraham 1955 年,Edward Abraham 和 Guy Newton 成 功 地 从 中 纯 化 出 了 头 孢 菌 素 C Abraham 注 意 到 了 其 中 特 别 的 β- 内 酰 胺 结 构, 并 对 头 孢 菌 素 的 化 学 修 饰 深 感 兴 趣 1959 年,Abraham 和 Newton 通 过 头 孢 菌 素 C 的 酸 性 水 解 合 成 出 了 少 量 的 7- 氨 基 头 孢 菌 烷 酸 (7-ACA) 虽 然 这 个 反 应 的 产 率 太 低 以 至 于 不 能 被 用 于 商 业 化 生 产, 但 这 一 产 物 确 实 生 产 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 的 重 要 半 合 成 中 间 体 若 干 年 后, 礼 来 公 司 的 Robert Morin 和 Bill Jackson 发 展 了 一 种 新 的 将 头 孢 菌 素 C 转 化 为 7-ACA 方 法, 产 率 达 到 40%, 已 可 用 于 商 业 化 生 产 Scheme3. 7-ACA 的 半 合 成 6-APA 的 合 成 与 7-ACA 的 半 合 成 还 有 发 酵 法 可 以 说 是 打 开 了 人 类 历 史 上 最 丰 饶 的 抗 生 素 宝 藏 有 超 过 50 个 上 市 的 抗 生 素 是 通 过 对 6-APA 和 7-ACA 进 行 化 学 修 饰 得 到 的 在 这 里, 我 们 将 我 们 的 讨 论 限 制 在 头 孢 菌 素, 介 绍 它 从 只 对 革 兰 氏 阴 性 菌 有 效 到 对 两 种 细 菌 都 有 效 的 发 展 过 程 第 一 代 的 头 孢 菌 素, 如 先 锋 霉 素 (cephalothin), 对 革 兰 氏 阴 性 菌 有 很 强 的 活 性, 但 对 于 革 兰 氏 阴 性 菌 的 活 性 一 般 二 十 世 纪 六 十 年 代 后, 化 学 家 们 通 过 在 7-ACA 的 C7 和 C3 位 上 进 行 化 学 修 饰 来 得 到 更 广 谱 药 效 更 好 更 低 抗 药 性 的 化 合 物 由 此 发 展 处 出 的 第 二 代 头 孢 菌 素 虽 然 对 革 兰 氏 阳 性 菌 的 活 性 略 有 下 降, 但 对 革 兰 氏 阴 性 菌 的 活 性 有 了 显 著 的 提 升 这 是 由 它 更 好 的 细 胞 通 透 性 和 对 β- 内 酰 胺 酶 的 抗 性 所 赋 予 的 值 得 注 意 的 是, 头 孢 呋 辛 (cefuroxime) 中 首 次 引 入 的 α- 甲 氧 基 亚 氨 基 通 过 位 阻 效 应 提 高 了 药 物 对 β- 内 酰 胺 酶 的 抗 性 第 三 代 头 孢 菌 素, 如 头 孢 他 啶 (ceftazidime), 进 一 步 提 高 了 对 革 兰 氏 阴 性 菌 的 活 性 头 孢 他 啶 中 包 含 了 氨 基 噻 唑 基 肟 的 结 构 和 一 个 带 电 的 羧 酸 基 团 这 一 组 合 促 进 了 其 透 过 革 兰 氏 阴 性 菌 外 膜 孔 蛋 白 的 过 程, 也 帮 助 保 持 它 和 靶 标 的 结 合 能 力 能 够 切 断 第 三 代 的 头 孢 他 啶 的 β- 内 酰 胺 酶 的 出 现 导 致 了 第 四 代 分 子, 如 头 孢 克 肟 (cefipime) 的 出 现 它 对 于 两 种 细 菌 的 活 性 都 比 第 三 代 有 了 提 高 第 五 代 头 孢 托 罗 酯 (ceftobiprole) 于 2013 年 在 欧 洲 获 准 上 市 人 们 对 于 头 孢 菌 素 的 不 断 修 饰 生 动 地 展 示 了 药 物 化 学 家 改 变 抗 生 素 性 质 以 满 足 特 定 临 床 需 要 的 能 力 虽 然 说, 头 孢 菌 素 和 其 他 β- 内 酰 胺 药 物 使 得 细 菌 有 了 很 强 抗 药 性, 但 头 孢 菌 素 仍 然 是 我 们 抵 御 细 菌 的 重 要 武 器 在 目 前 正 处 于 临 床 2 或 3 期 的 七 种 治 疗 革 兰 氏 阴 性 菌 的 药 物 之 中, 有 三 种 是 头 孢 菌 素 和 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 的 组 合, 而 这 些 组 合 疗 法 中 只 有 一 种 使 用 了 新 的 头 孢 菌 素 类 抗 生 素, 由 此 可 见 新 的 β- 内 酰 胺 类 药 物 的 合 成 确 实 变 得 越 来 越 难 了 Figure2. 半 合 成 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 的 发 展 25

28 科学史话 HISTORY 3.4. 四环素类抗生素的半合成 自 Conover 从 氯 四 环 素 得 到 四 环 素 的 开拓性工作起 科学家们对半合成四环素 进 行 一 系 列 深 入 的 研 究 1958 年 Charles Stephens 和他在辉瑞的同事报道了天然产物 氧四环素 四环素 6- 去甲四环素 C6 位上 的羟基都能被还原除去 这些还原产物在保 持了原有化合物广谱的抗菌活性的同时 又 提高了化学稳定性 它们的化学稳定性也提 供 了 进 一 步 修 饰 的 可 能 1967 年 Michael Martell, Jr. Boothe 和 James Boothe 通 过 C7 位 上的芳香亲电取代反应 由山环素 (sancycline) 合成出了米诺环素 (minocycline) 这一化合 物显示出了比他的先辈们更广泛的活性 当 然 米诺环素和它的其他家族成员一样 都 因为广泛传播的抗药性 渐渐退出市场 Scheme4. 四环素半合成 在 20 世 纪 90 年 代 为 了 能 克 服 对 四 环 素 的 抗 药 性 由 Frank Tally 领 导 的 惠 氏 科 学 小 组 合 成 了 一 系 列 7,9- 二 取 代 的 四 环 素 衍 生 物 其 中 就 包 括 了 替 加 环 素 (tigecycline) 替加环素是甘酰胺环素中的一 员 这类新的四环素衍生物显示出了极为 广泛的抗菌活性 尤其是对于已发展出四环 素抗药性的细菌 替加环素所显示出的独特 优势很大程度是它与细菌核糖体之间更为紧 密的结合所带来的 虽然说 人类对四环素 的化学修饰取得了很大的进展 但我们也可 以看到这个领域缓慢的发展过程 figure3 Figure3. 半合成四环素类和大环内酯类抗生素的化学修饰 26

29 HISTORY 科 学 史 话 3.4. 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 半 合 成 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 发 展 历 程 与 四 环 素 很 相 似, 都 是 一 个 不 断 改 良 的 过 程 将 上 一 代 的 结 构 作 为 下 一 步 修 饰 的 出 发 点, 这 样 就 保 证 了 上 一 代 中 好 的 特 性 能 够 被 遗 传 下 来 但 这 也 不 可 避 免 的 导 致 化 学 修 饰 步 骤 的 不 断 增 加 第 一 个 大 环 内 酯 类 抗 生 素 红 霉 素 (erythromycin), 是 由 礼 来 的 科 学 家 们 于 1949 年 从 红 色 糖 多 孢 菌 的 培 养 液 中 分 离 出 的 红 霉 素 被 批 准 用 于 一 系 列 的 革 兰 氏 阳 性 菌, 但 在 广 泛 的 临 床 使 用 之 后, 它 的 种 种 局 限 也 开 始 暴 露 出 来 它 的 口 服 生 物 利 用 度 低, 在 体 内 的 半 衰 期 短 更 重 要 的 是, 它 在 酸 性 条 件 下 的 不 稳 定 性 带 来 了 胃 痛 等 副 作 用 之 后 的 研 究 发 现, 它 在 酸 性 条 件 下 的 不 稳 定 是 由 C6 位 的 羟 基 对 C9 位 上 羰 基 的 加 成 导 致 的 (scheme5) 不 稳 定 性 机 理 的 阐 明 大 大 促 进 科 学 家 对 红 霉 素 进 行 结 构 改 进 的 研 究 Sadafumi Omura 和 他 的 合 作 者 从 红 霉 素 出 发, 通 过 六 步 反 应, 得 到 了 C6 位 选 择 性 甲 基 化 的 产 物 克 拉 霉 素 (clarithromycin) 其 中, 将 C9 位 的 羰 基 转 化 为 肟 使 得 C6 位 羟 基 的 选 择 性 甲 基 化 得 以 实 现 克 拉 霉 素 比 红 霉 素 的 活 性 范 围 更 广 一 些, 而 且 它 的 酸 稳 定 性 好, 也 可 以 口 服 Scheme5. 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 半 合 成 Scheme6. 半 合 成 酮 内 酯 衍 生 物 27

30 科 学 史 话 HISTORY 另 一 个 解 决 红 霉 素 不 稳 定 性 的 方 法 于 1980 年 由 克 罗 地 亚 普 利 瓦 公 司 的 Gorjana Lazarevzki 提 出 他 通 过 连 续 的 成 肟 贝 克 曼 重 排 氢 化 将 C9 位 的 羰 基 完 全 除 掉, 最 终 得 到 阿 奇 霉 素 (azithromycin) 阿 奇 霉 素 有 很 好 的 酸 稳 定 性 口 服 生 物 利 用 率 和 抗 菌 范 围 然 而, 对 红 霉 素 克 拉 霉 素 和 阿 奇 霉 素 的 日 益 发 展 的 抗 药 性, 使 得 科 学 家 们 不 得 不 去 寻 找 新 型 的 大 环 内 酯 来 扩 充 人 类 与 细 菌 作 战 的 军 火 库 其 中 最 重 要 的 就 是 酮 内 酯 抗 生 素 的 发 现 1988 年,William Baker 和 他 在 雅 培 实 验 室 的 合 作 者 发 展 了 在 C11 和 C12 位 引 入 环 状 氨 基 甲 酸 酯 的 合 成 路 线 (scheme6) 这 一 结 构 的 氮 原 子 上 可 以 接 上 一 系 列 的 烷 基 或 是 芳 基 这 一 系 列 化 合 物 中 的 很 多 分 子 对 于 已 具 有 大 环 内 酯 类 抗 药 性 的 细 菌 显 示 有 抗 菌 活 性 X 射 线 晶 体 学 研 究 发 现 酮 内 酯 上 的 烷 基 或 芳 基 侧 链 能 够 与 细 菌 核 糖 体 产 生 新 的 结 合 位 点 正 是 这 一 新 的 结 合 位 点, 给 这 类 酮 内 酯 化 合 物 很 好 的 抗 菌 活 性 ( 待 续 ) 28

31 实 验 室 信 息 平 台 第 九 期 尉 志 武 老 师 课 题 组 * 编 者 吴 宇 琨 洪 力 伟 陈 泓 武 张 强 李 维 唐 * 邓 耿 参 与 编 写

32 实 验 室 信 息 平 台 LAB PLATFORM 课 题 组 简 介 尉 志 武 老 师 尉 志 武 教 授,1962 年 出 生 在 山 西 襄 汾 一 个 书 香 世 家,1979 年 考 入 清 华 大 学 工 程 化 学 系 物 理 化 学 与 仪 器 分 析 专 业,1984 年 本 科 毕 业 后 留 校 攻 读 硕 士 学 位,1987 年 获 清 华 大 学 化 学 系 硕 士 学 位 并 留 校 工 作, 在 刘 芸 教 授 指 导 下 从 事 溶 液 热 力 学 等 方 向 的 研 究 1992 年 起 赴 英 国 留 学, 在 伦 敦 大 学 国 王 学 院 Peter J Quinn 教 授 课 题 组 从 事 生 物 物 理 化 学 方 向 研 究 年 在 美 国 伊 利 诺 伊 大 学 香 槟 分 校 从 事 博 士 后 研 究 工 作 1999 年 回 国 担 任 清 华 大 学 化 学 系 副 教 授 教 授, 继 续 从 事 化 学 热 力 学 生 物 物 理 化 学 和 分 子 光 谱 学 研 究 他 曾 获 得 2002 年 教 育 部 第 三 届 高 校 青 年 教 师 奖, 曾 担 任 中 国 化 学 会 化 学 热 力 学 与 热 分 析 专 业 委 员 会 主 任 委 员, 现 为 中 国 化 学 会 理 事 化 学 热 力 学 与 热 分 析 专 业 委 员 会 副 主 任 委 员 Biomedical Spectroscopy and Imaging 亚 洲 区 编 辑 他 还 曾 担 任 清 华 大 学 理 学 院 院 长 助 理 化 学 系 副 系 主 任 党 委 书 记 等 职 务, 现 任 清 华 大 学 副 秘 书 长 党 委 统 战 部 部 长 港 澳 台 办 公 室 副 主 任 他 目 前 的 研 究 内 容 主 要 包 括 :(1) 超 额 光 谱 及 其 在 溶 液 结 构 研 究 中 的 应 用 ;(2) 蛋 白 质 与 磷 脂 相 互 作 用 的 生 物 物 理 化 学 原 理 ;(3) 复 杂 体 系 的 量 子 化 学 和 分 子 动 力 学 模 拟 ;(4) 化 学 热 力 学 和 热 分 析 基 本 理 论 研 究, 在 JACS JPCB PCCP 等 杂 志 发 表 学 术 论 文 一 百 余 篇 尉 志 武 教 授 平 易 近 人, 修 养 深 厚, 担 任 本 科 生 物 理 化 学 1 教 学 时 深 受 欢 迎 30 研 究 方 向 尉 老 师 在 化 学 热 力 学 方 面 做 出 了 重 要 的 贡 献, 主 要 表 现 在 创 造 性 概 念 超 额 红 外 吸 收 光 谱 (Excess Infrared Absorption Spectroscopy) 的 提 出 [1], 这 个 概 念 是 将 超 额 热 力 学 函 数 的 思 想 应 用 到 红 外 光 谱 之 上 的 产 物, 可 以 用 于 非 理 想 液 体 混 合 物 中 分 子 间 相 互 作 用 的 分 析, 也 可 用 于 凝 聚 态 系 统 中 氢 键 结 构 的 分 析, 正 是 由 于 其 定 义 了 差 值, 从 而 对 于 复 杂 体 系 中 一 些 细 节 性 的 变 化 得 以 放 大 进 而 有 利 于 分 析 根 据 红 外 吸 收 光 谱 中 描 述 化 学 键 吸 收 的 Beer-Lambert 定 律, 我 们 有 A * =ε * dc * ε* 是 指 质 量 吸 光 系 数, 对 于 两 相 混 合 系 统, 如 果 认 为 它 是 理 想 的, 则 ε 值 由 两 相 的 ε 值 线 性 叠 加 : ε ideal =x 1 ε * * 1 +x 2 ε 2 但 是 由 于 混 合 体 系 是 非 理 想 的 非 线 性 系 统, 我 们 对 它 有 一 个 测 量 值 ε, 由 此 定 义 超 额 函 数 ε E : ε E =ε-(x 1 ε * 1 +x 2 ε * 2 ) 而 这 样 定 义 的 超 额 函 数 方 便 对 系 统 非 线 性 的 来 源 做 出 一 定 的 分 析 解 释, 帮 助 我 们 理 解 系 统 内 部 的 结 构 以 及 键 合 作 用, 具 体 的 一 些 例 子 如 下 : 1. 磷 脂 双 分 子 层 相 结 构 的 分 析 与 其 在 化 学 生 物 学 中 的 应 用 作 为 生 命 体 的 基 本 构 成 单 元 细 胞, 将 其 内 部 环 境 与 外 部 环 境 分 隔 开 来 的 细 胞 膜 承 担 着 很 重 要 的 生 理 功 能 细 胞 膜 的 主 要 骨 架 结 构 由 磷 脂 双 分 子 层 构 成, 一 般 的 细 胞 在 高 温 或 低 温, 酸 碱 的 环 境 中 细 胞 膜 会 发 生 破 坏, 从 而 导 致 细 胞 的 死 亡 在 低 温 的 环 境 下, 原 来 为 液 晶 相 的 细 胞 膜 可 能 发 生 相 变 而 改 变 通 透 功 能, 这 也 是 导 致 细 胞 破 坏 的 重 要 因 素 但 是 有 一 些 生 命, 例 [2] 如 在 南 极 冰 川 下 发 现 的 古 细 菌 曾 经 让 科 学 家 们 感 到 深 深 的 疑 惑, 它 们 的 细 胞 膜 在 低 温 下 便 不 会 出 现 破 坏 性 的 相 变, 仍 能 保 持 正 常 的 流 动 性, 提 供 相 应 的 功 能 这 是 一 项 值 得 研 究 的 课 题, 对 于 复 杂 的 生 物 膜 系 统, 运 用 常 规 的 表 征 手 段 难 以 明 晰 其 具 体 的 结 构, 但 是 利 用 超 额 函 数, 我 们 可 以 借 此 检 测 一 些 小 分 子 或 是 复 杂 有 机 化 合 物 对 于 膜 的 相 变 性 质 的 影 响, 并 提 出 可 能 的 一 些 作 用 机 理