序 我 在 1970 年 代 開 始 我 的 毒 分 子 生 物 研 究 生 涯, 當 時 醫 學 研 界 充 滿 了 自 信 與 樂 觀, 深 信 傳 染 已 經 是 過 去 式, 毒 或 細 菌 引 起 的 傳 染 都 可 用 疫 苗 或 藥 物 來 防 治 或 控 制, 所 以 毒 學 是 沒

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1 熱 的 台 灣 經 驗... 從 流 行 學 及 臨 床 到 基 礎 科 學 的 新 視 野... 科 技 部 台 灣 重 要 新 興 感 染 症 研 究 計 畫 成 果 報 告

2 序 我 在 1970 年 代 開 始 我 的 毒 分 子 生 物 研 究 生 涯, 當 時 醫 學 研 界 充 滿 了 自 信 與 樂 觀, 深 信 傳 染 已 經 是 過 去 式, 毒 或 細 菌 引 起 的 傳 染 都 可 用 疫 苗 或 藥 物 來 防 治 或 控 制, 所 以 毒 學 是 沒 有 前 途 的 但 不 久, 一 連 串 的 新 興 毒 給 科 學 家 當 頭 棒 喝, 愛 滋 出 現 了 科 學 家 預 測 兩 年 內 可 以 製 造 疫 苗, 這 個 預 測 成 為 美 國 國 家 健 康 研 究 院 (NIH) 最 難 堪 的 失 言 SARS 接 踵 而 來, 雖 只 是 蜻 蜓 點 水 般 的 在 不 到 一 年 內 就 消 失 不 見,SARS 留 下 滿 目 瘡 痍 的 社 會 接 著 禽 流 感 新 型 流 感 中 東 冠 狀 毒 伊 波 拉 毒 等 等 陸 續 出 現, 這 些 只 是 幾 個 對 台 灣 比 較 有 威 脅 性 的 新 興 傳 染 毒 的 代 表 而 已 此 外, 像 西 尼 羅 毒, 從 熱 帶 地 區 擴 張 到 北 美 ; 熱 因 氣 候 變 遷, 一 提 的 是 目 前 所 知 的 幾 個 熱 的 致 機 制 幾 乎 全 是 由 台 灣 的 研 究 團 隊 最 先 提 出 而 加 以 闡 述 的 這 些 假 說 逐 漸 得 到 世 界 學 者 的 肯 定, 這 是 台 灣 學 者 對 科 學 的 貢 獻, 是 值 得 我 們 自 豪 的 雖 然 這 本 書 只 討 論 熱, 台 灣 在 其 他 傳 染 的 研 究, 例 如 腸 毒 也 有 很 亮 眼 的 成 績, 盼 望 以 後 也 有 類 似 本 書 的 模 式, 可 以 讓 這 些 傳 染 的 研 究 成 果 或 臨 床 經 驗 更 完 整 地 呈 現 出 來 本 書 的 完 成 要 特 別 感 謝 國 立 成 功 大 學 的 林 以 行 教 授, 由 於 她 的 效 率, 才 能 讓 這 本 書 順 利 完 成 也 感 謝 衛 福 部 的 支 持, 這 本 書 代 表 政 府 對 傳 染 研 發 的 重 視, 未 來 如 再 有 其 他 傳 染 出 現, 這 些 累 積 的 經 驗 將 會 幫 助 我 們 面 對 這 些 傳 染 地 球 暖 化 而 在 很 多 地 方, 包 括 台 灣, 捲 土 重 來 ; 還 有 伊 波 拉 跳 出 了 非 洲 大 陸, 引 起 全 世 界 大 恐 慌, 這 些 只 是 眾 多 新 興 及 再 出 現 的 傳 染 的 冰 山 一 角, 可 見 傳 染 的 威 脅 是 無 時 不 在 的, 而 且 與 日 增 加 台 灣 這 幾 年 也 深 受 傳 染 的 威 脅, 所 幸 從 SARS 所 得 到 的 經 驗 可 以 做 亡 羊 補 牢 的 工 作, 把 失 敗 的 經 驗 化 為 成 功 之 經 驗 緣 於 此, 科 技 部 ( 舊 國 台 灣 重 要 新 興 感 染 症 研 究 計 畫 計 畫 主 持 人 賴 明 詔 科 會 ) 深 感 台 灣 必 須 強 化 傳 染 的 監 視 及 研 究 來 增 加 對 傳 染 的 防 堵 及 應 付 的 能 力, 因 此 推 動 台 灣 重 要 新 興 感 染 症 研 究 計 畫 以 充 實 台 灣 在 這 方 面 的 研 發 能 量, 並 提 高 現 在 及 未 來 防 治 感 染 的 能 力, 由 本 人 及 張 上 淳 院 長 擔 任 正 副 主 持 人 這 個 計 畫 涵 蓋 多 種 細 菌 及 毒, 都 是 在 台 灣 曾 出 現 或 可 能 出 現 的 傳 染 症 當 中, 熱 是 近 幾 年 來 最 威 脅 台 灣 的 毒, 也 同 時 是 台 灣 最 出 色 的 研 究 領 域 之 一 這 本 書 邀 請 了 台 灣 在 這 方 面 最 傑 出 的 學 者, 把 上 述 計 畫 的 研 發 成 果 整 理 出 對 熱 的 流 行 學 診 斷 方 法 疾 症 狀 及 臨 床 處 置 方 法 的 最 新 知 識, 目 標 是 建 立 一 套 SOP (Standard operating procedures), 來 堵 住 毒 的 入 侵 或 散 播 同 時 進 行 對 毒 的 基 礎 研 究 以 改 進 對 毒 的 了 解, 且 發 展 新 的 治 療 方 法 或 研 發 疫 苗 特 別 值 得 2 3

3 序 三 月 的 南 台 灣 豔 陽 高 照, 在 人 類 歡 喜 迎 接 春 天 到 來 的 同 時, 另 一 種 生 物 也 準 備 褪 去 冬 衣, 蛻 變 成 為 人 人 避 之 唯 恐 不 及 的 黑 色 轟 炸 機 - 媒 蚊 過 去 兩 年, 位 於 台 灣 南 部 的 高 雄 及 台 南, 分 別 遭 受 大 規 模 埃 及 斑 蚊 和 白 線 斑 蚊 的 襲 擊, 造 成 總 計 超 過 五 萬 八 千 人 感 染 熱 今 年 由 於 暖 冬 的 緣 故, 二 月 及 三 月 的 平 均 溫 度, 分 別 創 下 137 年 來 當 月 氣 溫 的 新 高, 熱 的 疫 情, 也 隨 之 加 溫, 截 至 四 月 底 為 止, 通 報 的 案 例 已 超 過 460 件, 為 去 年 同 期 的 2.5 倍, 可 以 預 見 的 是, 今 年 的 疫 情, 恐 將 更 加 嚴 峻 因 此, 如 何 未 雨 綢 繆, 做 好 防 疫 的 工 作, 避 免 熱 再 度 於 國 內 爆 發 大 流 行, 不 僅 是 政 府 施 政 的 首 要 之 務, 更 是 所 有 國 人 均 需 積 極 參 與 的 全 民 運 動 科 技 部 ( 前 身 為 國 科 會 ) 有 感 於 熱 傳 染 對 於 國 人 健 康 及 生 命 的 威 脅, 自 民 國 99 年 起, 將 熱 研 究 議 題 納 入 臺 灣 重 要 新 興 感 染 症 研 究 計 畫 及 前 瞻 疫 苗 技 術 開 發 研 究 計 畫 中 接 續 推 動, 補 助 國 內 學 研 界 從 事 包 括 熱 免 疫 機 轉 及 疫 苗 研 發 毒 與 媒 之 免 疫 關 係 天 然 抗 毒 藥 物 研 發 新 型 檢 測 平 台 開 發 媒 生 態 與 防 治 及 教 育 等 多 面 向 的 研 究 計 畫 希 望 透 過 學 術 界 的 研 究 能 量, 探 討 熱 毒 媒 蚊 及 宿 主 之 間 各 種 交 互 影 響 的 因 子, 解 開 複 雜 的 三 角 關 係, 並 進 一 步 找 到 可 以 用 來 防 治 甚 或 治 療 熱 的 良 方 妙 藥 經 過 多 年 的 努 力, 國 內 在 熱 致 機 轉 的 研 究 快 篩 試 劑 和 治 療 性 抗 體 的 研 發 等 方 面 都 有 具 體 進 展, 此 外, 在 生 態 研 究 方 面, 也 發 現 媒 蚊 已 經 隨 著 都 市 化 的 發 展, 找 到 新 的 滋 生 源, 讓 熱 從 原 本 以 叢 林 鄉 村 為 主 的 聚 落 型 疾, 轉 變 成 為 都 市 型 的 大 規 模 傳 染, 這 也 是 為 什 麼 近 年 來 熱 在 高 雄 台 南 等 都 會 區 快 速 傳 播 的 重 要 原 因 隨 著 全 球 暖 化, 氣 候 異 常 等 天 然 條 件 的 催 化, 加 以 交 通 便 捷, 人 們 往 來 密 切 的 推 波 助 瀾, 全 世 界 熱 疫 情 的 惡 化 情 形, 年 甚 一 年 區 域 性 甚 至 全 球 性 的 大 流 行, 也 不 再 是 遙 不 可 及 的 天 方 夜 譚 所 謂 知 己 知 彼, 百 戰 不 殆, 為 了 促 進 國 民 對 熱 的 瞭 解, 國 立 成 功 大 學 傳 染 性 疾 及 訊 息 研 究 中 心 林 以 行 教 授, 特 別 號 召 國 內 三 十 餘 位 學 者, 通 力 合 作, 編 寫 這 本 科 普 專 書, 從 巨 觀 的 流 行 學 角 度 切 入, 剖 析 國 內 及 全 球 熱 發 生 的 趨 勢 及 防 疫 的 策 略, 接 著 介 紹 熱 毒 的 特 性 傳 染 媒 蚊 的 生 態 及 染 後 之 臨 床 癥 狀 及 適 切 的 處 置 方 法 接 著 從 微 觀 的 分 子 層 級 介 紹 毒 感 染 後 的 致 機 轉, 治 療 藥 物 的 研 發 策 略 以 及 抗 疫 苗 發 展 的 近 況, 書 末 更 由 楊 倍 昌 教 授 從 社 會 學 的 角 度, 暢 談 科 技 知 識 的 建 立 與 溝 通, 直 接 點 出 溝 通 是 科 學 研 究 走 向 社 會 的 最 後 一 哩 路, 頗 有 畫 龍 點 睛 的 功 效 其 實 這 也 是 科 技 部 支 持 出 版 這 本 書 的 主 要 目 的 - 透 過 適 當 的 管 道, 傳 播 正 確 的 科 學 知 識 而 且, 這 種 知 識 的 傳 播, 並 非 侷 限 于 一 時 一 刻, 時 做 時 不 做, 也 非 臨 渴 掘 井, 等 情 況 緊 急 時 再 做 而 是 要 有 系 統 的 將 正 確 的 有 益 的 科 學 新 知, 持 續 傳 遞 與 一 般 民 眾, 使 之 藉 由 閱 讀, 日 積 月 累 的 吸 收, 並 融 入 其 日 常 生 活 之 中, 那 麼 公 民 的 科 學 素 養, 就 自 然 而 然 地 提 升, 即 使 面 臨 重 大 事 故 時, 也 能 藉 由 其 本 身 之 科 學 常 識, 進 行 分 析 歸 納, 採 取 必 要 的 因 應 作 為, 而 不 至 於 舉 措 失 當, 或 無 所 適 從 本 書 的 內 容 包 羅 萬 象, 編 排 上 由 簡 入 深, 一 氣 呵 成, 遣 詞 用 字 也 儘 量 通 俗 化, 雖 是 介 紹 專 業 知 識 的 書 籍, 讀 起 來 卻 沒 有 佶 屈 聱 牙, 不 知 所 云 的 感 覺 更 重 要 的 是, 絕 大 部 分 的 內 容 都 是 國 內 學 者 過 去 十 幾 年 來 的 研 究 成 果 之 結 晶, 不 是 移 植 國 外 的 成 果, 也 非 一 般 街 談 巷 議 或 網 路 流 傳 之 偽 科 學 所 可 比 擬 本 書 的 發 行, 相 信 對 於 增 進 國 民 對 熱 疾 及 媒 蚊 的 瞭 解, 將 有 舉 足 輕 重 的 影 響 吾 人 如 能 詳 讀 本 書, 瞭 解 其 精 義, 相 信 對 於 熱 的 防 治, 甚 至 本 身 健 康 的 維 護, 都 將 獲 益 匪 淺 科 技 部 生 命 科 學 研 究 發 展 司 司 長 蔡 少 正 4 5

4 目錄 作者名錄 王淑鶯 國立成功大學醫學院微生物及免疫學研究所 / 國立成功大學傳染性疾及訊息研究中心 伍安怡 國立台灣大學醫學院免疫學研究所 序文 002 朱雅婷 國立成功大學醫學院微生物及免疫學研究所 何宗憲 國立成功大學醫學系小兒學科 / 國立成功大學醫學院附設醫院小兒部 / 國立成功大學傳染 作者名錄 007 第一 熱流行學 008 第一節 台灣熱分子流行學 009 第二節 以全球觀點看毒感染的偵測 流行學與防疫策略 019 性疾及訊息研究中心 / 國立成功大學醫學院臨床醫學研究所 何慈娟 國立成功大學醫學院基礎醫學研究所 余佳益 國立成功大學傳染性疾及訊息研究中心 李英瑞 戴德森醫療財團法人嘉義基督教醫院轉譯醫學研究中心 吳明芳 中央研究院基因體研究中心 林以行 國立成功大學醫學院微生物及免疫學研究所 / 國立成功大學傳染性疾及訊息研究中心 第二 毒 061 第三 熱媒蚊生態與防治 076 第四 熱的臨床特徵與處置 089 凌 第五 致機制 105 陳文裕 國立台灣大學醫學院免疫學研究所 林宜玲 中央研究院生物醫學科學研究所 林秋烽 台北醫學大學微生物及免疫學科 / 國立成功大學傳染性疾及訊息研究中心 金傳春 國立台灣大學公共衛生學院流行與預防醫學研究所 斌 國立成功大學醫學院微生物及免疫學研究所 / 國立成功大學傳染性疾及訊息研究中心 莊詠鈞 國立成功大學醫學檢驗生物技術學系 陳泓如 國立成功大學醫學檢驗生物技術學系 第一節 毒與細胞自噬 106 陳斯婷 國立陽明大學臨床醫學研究所 第二節 分子模擬為基礎的自體免疫致機制 114 陳嘉玲 台北醫學大學轉譯研究中心 第三節 毒非結構性蛋白一的致角色 125 陳錦生 長榮大學生物科技學系 第四節 巨噬細胞吞噬血小板在致機轉中的角色 131 張志鵬 國立成功大學醫學院微生物及免疫學研究所 / 國立成功大學傳染性疾及訊息研究中心 第五節 人類骨髓細胞與毒的感染 136 舒佩芸 衛生福利部疾管制署 第六節 C 型凝集素 CLEC5A 在致機制的角色 148 第七節 研究動物模式 162 第六 抗毒治療與預防之研發策略 170 黃明停 中央研究院基因體研究中心 黃雅蘭 中央研究院基因體研究中心 彭貴春 國立成功大學醫學院微生物及免疫學研究所 / 國立成功大學傳染性疾及訊息研究中心 葉才明 國立成功大學醫學檢驗生物技術學系 / 國立成功大學傳染性疾及訊息研究中心 萬書 國立成功大學醫學院微生物及免疫學研究所 / 國立成功大學傳染性疾及訊息研究中心 第一節 對抗毒的策略與藥物發展 171 楊倍昌 國立成功大學醫學院微生物及免疫學研究所 / 醫學 科技與社會研究中心 第二節 疫苗發展現況 183 詹大千 中央研究院人文社會科學研究中心 第七 實驗室之外 科技知識的建立與溝通 -- 熱不熱 有什麼關係 193 廖經倫 國家衛生研究院感染症與疫苗研究所 劉校生 國立成功大學醫學院微生物及免疫學研究所 / 國立成功大學傳染性疾及訊息研究中心 劉清泉 國立成功大學醫學系小兒學科 / 國立成功大學醫學院附設醫院小兒部 / 國立成功大學傳染性 結語 208 疾及訊息研究中心 / 國立成功大學醫學院附設醫院感染管制中心 門診部 謝世良 中央研究院基因體研究中心 羅玉枝 國立成功大學生物科技學院生物資訊與訊息傳遞研究所 7

5 一 熱 流 行 學 第 一 節 台 灣 熱 分 子 流 行 學 舒 佩 芸 熱 雖 然 不 是 台 灣 本 土 性 流 行 的 傳 染, 但 每 年 皆 有 例 由 境 外 引 入, 甚 至 導 致 熱 疫 情 大 爆 發, 疾 管 制 署 對 每 年 境 外 移 入 毒 及 本 土 流 行 毒 建 立 基 因 序 列 資 料 庫, 並 分 析 境 外 及 本 土 毒 間 的 演 化 及 親 緣 性 關 係, 以 了 解 毒 的 引 進 本 土 流 行 毒 的 來 源 擴 散 及 分 佈 情 形 8 9

6 一 第 一 節 台 灣 熱 分 子 流 行 學 熱 流 行 學 熱 是 目 前 台 灣 最 重 要 的 蚊 蟲 媒 介 毒 傳 染 毒 為 黃 毒 科 (Flaviviridae), 黃 毒 屬 (Flavivirus) 的 RNA 毒, 共 有 第 一 至 第 四 型 不 同 血 清 型 別 的 毒 全 球 每 年 約 有 三 億 九 千 萬 人 感 染 熱, 五 十 萬 人 因 熱 重 症 住 院, 兩 萬 五 千 人 因 而 死 亡 熱 主 要 流 行 於 熱 帶 及 亞 熱 帶 地 區, 尤 其 是 與 台 灣 經 貿 旅 遊 關 係 密 切 的 東 南 亞 國 家, 包 括 印 尼 越 南 泰 國 菲 律 賓 及 馬 來 西 亞 等, 都 是 熱 盛 行 的 國 家 毒 主 要 由 埃 及 斑 蚊 傳 播, 其 次 是 白 線 斑 蚊 埃 及 斑 蚊 分 佈 於 台 灣 北 迴 歸 線 以 南 的 各 縣 市, 白 線 斑 蚊 則 分 佈 於 全 台 灣 目 前 熱 雖 然 不 是 台 灣 本 土 流 行 的 傳 染, 但 因 每 年 有 大 量 的 境 外 毒 引 入, 又 因 台 灣 的 生 態 環 境 非 常 適 合 媒 蚊 的 孳 生, 容 易 造 成 人 - 蚊 - 人 之 間 的 毒 傳 播 循 環 近 30 年 來, 台 灣 幾 乎 每 年 都 有 因 境 外 毒 移 入 進 而 造 成 本 土 性 熱 的 流 行, 主 要 流 行 地 區 在 埃 及 斑 蚊 分 佈 的 台 灣 南 部 縣 市, 包 括 高 雄 市 台 南 市 及 屏 東 縣 1-3 為 了 追 蹤 台 灣 熱 的 毒 來 源 及 傳 播 情 形, 疾 管 制 署 對 每 年 境 外 移 入 毒 及 本 土 流 行 毒 建 立 基 因 序 列 資 料 庫, 並 分 析 境 外 及 本 土 毒 間 的 演 化 及 親 緣 性 關 係, 以 了 解 毒 的 引 進 本 土 流 行 毒 的 來 源 擴 散 及 分 佈 情 形 附 表 為 1981 年 至 2015 年 台 灣 熱 流 行 的 地 區 本 土 流 行 毒 株 的 血 清 型 別 基 因 型 別 來 源 國 家, 以 及 本 土 及 境 外 移 入 熱 例 數 台 灣 在 日 據 時 代 ( ) 曾 有 多 次 熱 流 行 的 記 錄, 包 括 年 1931 年 及 年 等 有 記 載 的 大 規 模 全 島 性 的 流 行 第 二 次 世 界 大 戰 沉 寂 了 約 40 年 後, 直 到 1981 年 在 屏 東 縣 琉 球 鄉 爆 發 由 第 二 型 毒 造 成 的 流 行, 估 計 全 島 約 80% 的 居 民 受 到 感 染 至 年 在 南 台 灣 又 爆 發 由 第 一 型 毒 造 成 的 大 流 行 從 此 以 後, 台 灣 幾 乎 每 年 都 有 熱 例 出 現 1989 至 2000 年 的 熱 流 行 幅 度 均 不 大, 每 年 例 數 在 例 間, 其 中 1990 年 及 1993 年 為 零 本 土 例 這 段 期 間, 流 行 毒 株 以 第 一 及 第 二 型 為 主, 少 數 為 第 三 及 第 四 型 自 2001 年 以 後, 例 數 有 逐 漸 增 加 的 趨 勢, 每 年 偵 測 到 的 流 行 毒 株 不 但 數 目 增 加, 型 別 也 增 多 流 行 的 毒 包 括 第 一 第 二 及 第 三 型, 少 數 為 第 四 型 4-6 台 灣 在 1987 至 2015 年 間 的 大 流 行 包 括 :(1) 1987 至 1988 年 屏 東 及 高 雄 地 區 爆 發 了 以 第 一 型 毒 為 主 的 流 行, 確 定 例 達 4,916 名, 毒 來 源 為 泰 國 ;(2) 2001 至 2002 年 在 高 雄 市 及 屏 東 縣 等 南 台 灣 地 區 爆 發 第 二 型 毒 流 行, 共 有 5,563 個 熱 確 定 例,252 位 重 症 出 血 性 熱 例, 其 中 有 21 人 死 亡, 毒 來 源 為 菲 律 賓 ;(3) 2014 年 爆 發 了 以 第 一 型 毒 為 主 的 大 流 行, 確 定 例 達 15,492 名, 高 雄 市 為 主 要 的 流 行 地 區, 毒 來 源 為 印 尼 ;(4) 2015 年 台 南 市 爆 發 了 第 二 型 毒 的 大 流 行, 高 雄 市 則 除 了 2014 年 跨 冬 流 行 的 第 一 型 毒 外, 台 南 市 流 行 的 第 二 型 毒 也 擴 散 至 高 雄 市 及 其 他 縣 市, 全 國 確 定 例 達 43,423 名, 毒 的 來 源 亦 為 印 尼 這 些 大 流 行 的 特 徵 為 毒 皆 為 越 冬 流 行, 冬 季 時 雖 然 媒 蚊 密 度 較 低, 熱 例 數 也 較 少, 但 毒 仍 然 在 南 台 灣 的 社 區 中 傳 播 除 了 上 述 4 個 跨 冬 大 流 行 外, 也 發 生 一 些 較 小 的 跨 冬 流 行, 包 括 2009 至 2010 年 高 雄 市 第 10 11

7 一 第 一 節 台 灣 熱 分 子 流 行 學 熱 流 行 學 三 型 毒 的 流 行, 約 有 1,400 個 例 ; 另 一 為 2011 至 2013 年 在 台 南 市 及 屏 東 縣 的 第 一 型 毒 流 行 很 意 外 地, 流 行 的 毒 株 來 源 為 中 南 美 洲, 此 毒 株 不 但 在 年 台 南 市 越 冬 流 行,2013 年 又 在 屏 東 縣 春 日 鄉 造 成 一 小 波 流 行 7-9 熱 的 流 行 主 要 發 生 在 南 台 灣, 但 中 部 及 北 部 也 有 少 數 流 行 發 生, 如 1995 年 在 新 北 市 中 和 區 有 第 一 型 毒 的 流 行, 共 有 179 例 確 定 例, 這 是 自 1980 年 代 以 來, 台 灣 北 部 規 模 最 大 的 流 行 此 外 1995 年 台 中 市 東 海 大 學 發 現 8 例 本 土 確 定 例 ;1996 年 台 北 市 信 義 區 也 出 現 10 例 本 土 確 定 例 ;2008 年 台 北 市 士 林 區 有 第 一 型 毒 的 流 行, 至 少 有 20 個 確 定 例 ;2010 年 新 北 市 五 股 區 有 第 一 型 毒 的 流 行, 至 少 有 12 個 確 定 例 ; 2011 年 台 北 市 士 林 區 及 大 安 區 與 新 北 市 泰 山 區 有 第 一 型 毒 的 流 行, 至 少 有 20 個 確 定 例 由 於 國 際 間 往 來 日 益 頻 繁, 藉 由 旅 遊 散 播 傳 染 的 情 形 也 日 漸 增 多 疾 管 制 署 自 1989 年 開 始 記 載 境 外 移 入 熱 例,1989 至 2003 年 間, 每 年 境 外 移 入 例 數 在 例 之 間 自 2003 年 7 月, 嚴 重 急 性 呼 吸 道 症 候 群 (SARS) 發 生 的 後 期, 台 灣 在 機 場 建 立 發 燒 篩 檢 系 統, 利 用 紅 外 線 體 溫 偵 測 儀 篩 檢 與 發 燒 有 關 的 傳 染, 包 括 熱 等 ; 由 此 篩 檢 措 施, 約 可 偵 測 40-50% 的 境 外 移 入 熱 例 自 2004 至 2015 年, 每 年 境 外 移 入 例 數 在 例 間, 有 漸 漸 增 加 的 趨 勢 境 外 移 入 的 來 源 國 家 以 東 南 亞 各 國 最 多, 此 外 也 有 來 自 南 亞 中 亞 太 平 洋 島 嶼 非 洲 及 中 南 美 洲 等 國 家 由 毒 基 因 序 列 比 對 及 分 析 發 現, 台 灣 熱 的 流 行 主 要 是 因 為 每 年 由 境 外 引 入 毒 所 引 起, 由 國 外 來 的 熱 人 被 本 地 蚊 子 叮 咬 後, 在 蚊 子 體 內 繁 殖, 再 叮 咬 並 傳 播 毒 給 其 他 人, 進 而 造 成 本 土 的 流 行 台 灣 熱 流 行 季 節 約 在 4 月 至 12 月 間 媒 蚊 密 度 高 的 時 候 1-2 月 因 有 寒 流, 若 溫 度 降 至 15 以 下, 媒 蚊 密 度 變 低, 加 以 適 當 的 媒 蚊 防 治 方 法, 熱 疫 情 通 常 可 在 冬 季 時 結 束 1981 至 2000 年 間, 造 成 本 土 流 行 的 毒 來 源 以 菲 律 賓 泰 國 及 越 南 為 主 ; 年 間 除 印 尼 菲 律 賓 泰 國 及 越 南 外, 柬 埔 寨 緬 甸 及 中 南 美 洲 毒 也 相 繼 在 台 灣 流 行 分 析 1989 至 2015 年 間 境 外 移 入 毒 株, 發 現 東 南 亞 流 行 以 第 一 及 第 二 型 毒 為 主, 但 近 年 來 第 三 型 毒 有 增 多 的 趨 勢, 與 台 灣 流 行 的 狀 況 相 吻 合 建 立 完 整 的 原 體 基 因 資 料 庫 是 一 種 重 要 的 資 產, 除 了 對 毒 的 傳 播 及 防 疫 有 幫 助 外, 對 於 疫 苗 治 療 藥 物 開 發 致 機 轉 的 研 究 等 都 提 供 極 有 用 的 資 訊 2014 年 共 有 15,492 位 本 土 確 定 例, 其 中 97% 的 例 出 現 在 高 雄 市, 為 高 雄 市 自 二 次 大 戰 以 來 規 模 最 大 的 流 行 10 這 波 流 行 由 第 一 型 毒 引 起, 毒 來 源 為 印 尼, 相 同 毒 在 2015 年 1-6 月 間 仍 持 續 於 高 雄 市 流 行 2015 年 共 有 43,423 位 本 土 確 定 例, 主 要 由 第 二 型 毒 造 成 大 流 行, 其 中 台 南 市 約 有 23,000 位 確 定 例, 為 二 次 大 戰 以 來 台 南 市 規 模 最 大 的 流 行 2015 年 7 月 後, 台 南 市 流 行 的 第 二 型 毒 也 傳 播 至 高 雄 市, 在 9 月 後, 也 成 為 高 雄 市 主 要 流 行 的 毒 株 2014 及 2015 年 的 熱 大 流 行 是 一 警 訊, 突 顯 出 現 有 防 治 措 施 之 不 足 及 未 來 熱 在 台 灣 可 能 成 為 地 方 性 疾 熱 流 行 幅 度 的 擴 大, 以 及 嚴 重 臨 床 例 的 增 加, 已 成 為 台 灣 公 共 衛 生 界 的 重 要 防 疫 問 題 12 13

8 第一節 台灣熱分子流行學 第一 熱流行學 台灣熱流行的特徵為 (1) 目前熱並非本土性傳染 除 通報 對疫情的控制有很大的幫助 此外加強衛生宣導徹底清除積水容 少數毒跨冬流行外 多數毒是每年經由境外移入 進而造成本土 器及加強自我保護措施 醫師診斷疑似例時能提高警覺並落實通報 流行 流行在春夏季開始 至冬季結束 (2) 流行主要發生在台灣南部 室內外徹底清除媒蚊孳生源 社區動員營造媒蚊不易孳生的環境 埃及斑蚊與白線斑蚊共同存在的區域 中部及北部因為只有白線斑蚊 適時實施化學及生物防治方法等 均有助於避免熱的流行 存在 流行的規模較小 (3) 近年來流行發生的時間提前 每年 4-5 月 已開始流行 月到達高峰 流行季節與媒蚊的密度及雨季有關 (4) 近年來流行規模有變大的趨勢 與都市化 出國旅遊頻繁 媒蚊 產生抗藥性等因素有關 (5) 由於近年來南部地區大規模熱的流行 使二次以上感染之比例增加 未來熱重症的例數也有可能會增 表一 台灣 1981 至 2015 年熱主要流行的地區 流行毒株的血清型別 及基因型別 可能來源國家及歷年的本土例數及境外移入例數 加 故對熱重症的臨床照護也愈重要 西元年 開發熱疫苗是預防熱最有效的方法 但在理想的疫苗尚 未問市之際 主動監測發現熱例及清除蚊蟲孳生源 阻斷人 - 蚊 人間的毒傳播循環 是熱最主要的防治方法 台灣熱流行 主要的原因是由於每年由鄰近東南亞國家引進大量的毒 加以 台灣的媒蚊密度除了在冬季溫度降至 15 以下時較低之外 其他季 節皆適合媒蚊孳生 故毒容易在人口聚集及媒蚊密度高的地區 造成流行 目前疾管署在機場所實施的發燒篩檢可檢驗出 40-50% 境外 殖及擴散來源 人的主動偵測及早期發現 以及醫師的早期診斷及 流行毒株的 流行毒株的 的血清型別 基因型別 可能來源國家 本土例數 境外移入 例數 屏東縣 (琉球鄉) 第二型 Asian 2 菲律賓 > 8, 屏東縣 第一型* I 泰國 第二型 Asian 2 菲律賓 1988 南台灣 第一型* I 泰國 4, 第一型 I 泰國 第三型 I 菲律賓 台南市 第一型 I 越南 新北市 第一型 I 越南 屏東縣 第一型 II 馬來西亞 第三型 I 菲律賓 1996 台北市 第一型 I 泰國 台南市 第二型 Cosmopolitan 印尼 台南市 第三型 II 泰國 第二型 Asian 2 菲律賓 第二型 Cosmopolitan 印尼 第一型 I 越南 1995 篩檢出 這些境外移入例在國內發後 如未發現並採取適當的隔 離措施 極有可能被媒蚊叮咬而造成流行 熱人為毒的增 流行毒株 1981 移入熱例 為一種有效的偵測境外毒的方法 但仍有許多境 外移入熱例 因處於潛伏期或非毒血症期 以致未能在機場 流行地區

9 第三型 I 菲律賓 台南市 第一型 I 越南 新北市 第一型 I 越南 屏東縣 第一型 II 馬來西亞 第三型 I 菲律賓 台北市 流行地區 第一型 流行毒株 I 流行毒株的 泰國 流行毒株的 20 本土例數 35 境外移入 1997 台南市 的血清型別 第二型 基因型別 Cosmopolitan 可能來源國家 印尼 19 例數 台南市 (琉球鄉) 屏東縣 第三型 第二型 II Asian 2 泰國 菲律賓 238 > 8, 屏東縣 第二型 第一型* IAsian 2 菲律賓 泰國 第二型 第二型 Cosmopolitan Asian 2 印尼 菲律賓 南台灣 第一型 第一型* II 越南 泰國 42 4, 台南市 -第四型 -II -泰國 第二型* -Cosmopolitan -菲律賓 南台灣 第二型* 第一型 ICosmopolitan 菲律賓 泰國 屏東縣 -第一型 -II 屏東縣 -第二型 屏東縣 第三型 第一型 屏東縣 台南市 1995 第一 熱流行學 1996 西元年 西元年 I 菲律賓 第二型 Asian 1 越南 彰化縣 第一型 I 泰國 第三型* I 菲律賓 台南市 第四型 II 印尼 第二型 Cosmopolitan 菲律賓 台南市 流行地區 第一型 流行毒株 I 流行毒株的 越南 流行毒株的 新北市 的血清型別 第一型 基因型別 I 可能來源國家 柬埔寨 第一節 , 本土例數 境外移入 台灣熱分子流行學 例數 屏東縣 屏東縣 (琉球鄉) 第二型 Asian 21 越南 菲律賓 1,545 > 8, 澎湖縣 屏東縣 泰國 III Asian 2 中南美洲 菲律賓 1988 台北市 新北市 第一型* 第一型 南台灣 I 緬甸 泰國 4, 屏東縣 -第三型 -III -馬來西亞 台南市 -第一型* -III -中南美洲 01, , 第二型 第一型 ICosmopolitan 印尼 泰國 印尼 屏東縣 -第二型 -Cosmopolitan -印尼 Cosmopolitan -菲律賓 台南市 III 菲律賓 菲律賓 屏東縣 第一型* 第三型 IIII 中南美洲 菲律賓 第四型 第一型 II 越南 越南 屏東縣 台南市 第二型 第一型 ICosmopolitan 印尼 越南 新北市 第三型 第一型 II 菲律賓 越南 台南市 第一型 第一型* 新北市 II 印尼 越南 15, 台南市 屏東縣 第二型 第一型 IIAsian/American 越南 馬來西亞 屏東縣 第一型 II 馬來西亞 第三型 第三型 III 越南 菲律賓 第二型 第三型 IAsian 1 緬甸 菲律賓 台北市 第三型 第一型 III 柬埔寨 泰國 台北市 第一型* 第一型 II 印尼 泰國 43, 台南市 第三型 第二型 II Cosmopolitan 柬埔寨 印尼 台南市 第二型 台南市 Cosmopolitan 印尼 台南市 第二型 第三型 IIAsian 1 越南 泰國 台南市 第三型 II 泰國 台南市 第一型 第二型 I Asian 2 泰國 菲律賓 2, 第二型 Asian 2 菲律賓 第一型 第二型 I Cosmopolitan 越南 印尼 第二型 Cosmopolitan 印尼 1999 台南市 第二型 第一型 IAsian 1 越南 越南 第一型 I 越南 台南市 第一型 第四型 III 越南 泰國 台南市 第四型 II 泰國 第一型 第二型* I Cosmopolitan 泰國 菲律賓 第二型* Cosmopolitan 菲律賓 南台灣 第二型 第二型* Asian 1 Cosmopolitan 柬埔寨 菲律賓 5, 南台灣 第二型* Cosmopolitan 菲律賓 5, 台北市 屏東縣 第一型 第一型 III 越南 印尼 屏東縣 第一型 II 印尼 屏東縣 第三型* 第二型 I Cosmopolitan 菲律賓 菲律賓 屏東縣 第二型 Cosmopolitan 菲律賓 屏東縣 屏東縣 第二型 第一型 IIAsian 1 越南 菲律賓 屏東縣 第一型 II 菲律賓 彰化縣 屏東縣 第一型 第四型 II 泰國 越南 屏東縣 第四型 I 越南 第三型* 第三型 II 菲律賓 菲律賓 1, 第三型 I 菲律賓 台南市 台南市 第四型 第二型 II Asian/American 印尼 越南 台南市 第二型 Asian/American 越南 第二型 第三型 IICosmopolitan 菲律賓 越南 第三型 II 越南 台南市 第一型 第三型 III 越南 柬埔寨 第三型 II 柬埔寨 新北市 第一型 第三型 III 柬埔寨 柬埔寨 第三型 II 柬埔寨 第二型 Asian 1 越南 台南市 第一型 I 泰國 2, 第一型 I 越南 台南市 第二型 Asian 1 越南 第一型 I 越南 第一型 I 泰國 第二型 Asian 1 柬埔寨 第三型* 屏東縣 I 台南市 第二型 第一型* 屏東縣 第二型 第二型 Asian 11 Asian 越南 越南 1, 澎湖縣 台南市 2, 第一型 I 泰國 台南市 第一型 第一型* IIII 中南美洲 越南 台北市 新北市 第二型 第一型 台南市 I Asian 1 緬甸 越南 2008 屏東縣 第一型 第三型 IIII 馬來西亞 越南 台南市 第一型* 第一型 IIII 中南美洲 泰國 1, 第二型 第二型 Cosmopolitan Asian 1 印尼 柬埔寨 第一型* * 跨冬流行之毒株以粗體字及 (*) 表示 毒基因型之分類及命名 是 依 據 A-Nuegoonpipat and others, Twiddy and others, Lanciotti and others, and Klunthong and others 分別對 DENV-1, DENV-2, DENV-3 及 DENV-4 四型毒所發表的文獻 17

10 一 熱 流 行 學 參 考 文 獻 1. Shu PY, Chien LJ, Chang SF, Su CL, Kuo YC, Liao TL, Ho MS, Lin TH, Huang JH. Fever screening at airports and imported dengue. Emerg Infect Dis. 2005; 11: Shu PY, Yang CF, Kao JF, Su CL, Chang SF, Lin CC, Yang WC, Shih H, Yang SY, Wu PF, Wu HS, Huang JH. Application of the dengue virus NS1 antigen rapid test for onsite detection of imported dengue cases at airports. Clin Vaccine Immunol. 2009; 16: Shu PY, Su CL, Liao TL, Yang CF, Chang SF, Lin CC, Chang MC, Hu HC, Huang JH. Molecular characterization of dengue viruses imported into Taiwan during : geographic distribution and genotype shift. Am J Trop Med Hyg. 2009; 80: Huang JH, Liao TL, Chang SF, Su CL, Chien LJ, Kuo YC, Yang CF, Lin CC, Shu PY. Laboratory-based dengue surveillance in Taiwan, 2005: a molecular epidemiologic study. Am J Trop Med Hyg. 2007; 77: Chang SF, Huang JH, Chen LK, Su CL, Liao TL, Chien LJ, Lin TH, Su CJ, Shu PY. Retrospective serological study on sequential dengue virus serotypes 1 to 4 epidemics in Tainan City, Taiwan, 1994 to J Microbiol Immunol Infect. 2008; 41: Lin CC, Huang YH, Shu PY, Wu HS, Lin YS, Yeh TM, Liu HS, Liu CC, Lei HY. Characteristic of dengue disease in Taiwan: Am J Trop Med Hyg. 2010; 82: Chang SF, Huang JH, Shu PY. Characteristics of dengue epidemics in Taiwan. J Formos Med Assoc. 2012; 111: Huang JH, Su CL, Yang CF, Liao TL, Hsu TC, Chang SF, Lin CC, Shu PY. Molecular characterization and phylogenetic analysis of dengue viruses imported into Taiwan during Am J Trop Med Hyg. 2012; 87: Yang CF, Su CL, Hsu TC et al. Surveillance and Molecular Characterization of Dengue Viruses in Taiwan, Taiwan Epidemiology Bulletin. 2014; 30: Chang SF, Yang CF, Hsu TC, Su CL, Lin CC, Shu PY. Laboratory-based surveillance and molecular characterization of dengue viruses in Taiwan, Am J Trop Med Hyg. 2016;94: 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 金 傳 春 詹 大 千 毒 在 二 次 大 戰 擴 張 版 圖, 戰 後 造 成 東 南 亞 多 國 的 嚴 重 流 行, 南 美 於 1981 年 古 巴 開 始 慘 重 流 行, 步 入 東 南 亞 的 後 塵! 如 今 熱 已 是 全 球 最 重 要 的 毒 蟲 媒 傳 染, 流 行 國 數 增 例 數 升 流 行 嚴 重 度 也 愈 演 愈 烈 為 何 如 此? 流 行 擴 大 往 往 起 因 於 流 行 前 的 偵 測 失 守, 因 此 由 偵 測 作 法, 續 涵 蓋 流 行 的 媒 毒 人 宿 主 因 素, 全 球 與 台 灣 的 流 行 學 特 徵 與 防 疫 策 略 之 關 係 及 流 行 預 測 18 19

11 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 壹 前 言 毒 的 感 染 可 從 沒 癥 的 不 顯 性 症 狀 感 染 (asymptomatical infection) 毒 症 候 群 ( 如 兒 童 的 類 流 感 或 成 人 的 消 化 道 癥 ) 輕 微 的 熱 (dengue fever) 至 嚴 重 的 出 血 熱 (dengue hemorrhagic fever, DHF) 休 克 症 候 群 (dengue shock syndrome, DSS) 及 死 亡 世 衛 組 織 2009 年 以 重 症 取 代 出 血 熱 / 休 克 症 候 群 由 於 學 童 感 染 毒 多 為 不 顯 性 感 染, 但 所 帶 的 毒 仍 可 被 媒 蚊 叮 咬 傳 播 而 引 發 後 續 感 染 1, 造 成 防 疫 死 角 困 難 ; 換 言 之, 熱 的 流 行 學 必 須 涵 蓋 毒 的 感 染, 不 能 僅 看 患 的 流 行 學 流 行 學 數 據 的 正 確 性 與 偵 測 系 統 的 良 窳 有 關, 由 其 分 析 結 果 再 至 高 風 險 區 而 針 對 高 危 險 群 強 化 偵 測, 得 更 精 準 數 據, 供 其 後 評 估 防 疫 策 略 及 防 疫 單 位 改 進 之 參 考 因 此 本 簡 述 偵 測 全 球 與 台 灣 的 毒 感 染 流 行 學 及 其 對 防 疫 策 略 的 啟 示 貳 偵 測 一 台 灣 與 全 球 的 偵 測 問 題 六 種 偵 測 各 有 優 缺 點, 簡 述 如 下 : 1. 臨 床 偵 測 (clinical surveillance): 最 常 被 廣 用, 許 多 東 南 亞 盛 行 國 家 僅 通 報 出 血 熱 與 嚴 重 例, 台 灣 自 1987 年 起 不 論 是 輕 症 的 熱 與 重 症 的 出 血 熱 均 要 求 醫 師 通 報, 但 人 發 頭 幾 天 去 診 所 求 醫 的 癥 多 不 典 型, 往 往 待 人 至 第 二 三 家 醫 院 才 確 診 這 段 逛 醫 院 診 斷 不 確 定 時 間, 加 上 感 染 不 發 者, 恰 提 供 毒 四 處 傳 播 良 機, 此 為 2015 年 五 月 台 南 跳 蚤 市 場 偵 測 的 瓶 頸 因 此 應 教 育 流 行 區 民 眾 盡 早 求 醫 穿 長 袖 衣 褲 與 在 家 自 主 隔 離 噴 防 蚊 液 等 防 蚊 法 ; 政 府 未 來 宜 定 期 檢 驗 市 售 防 蚊 液 的 成 效 與 訂 定 規 範 2003 年 嚴 重 呼 吸 道 症 候 群 (severe acute respiratory syndrome, SARS) 流 行 後, 台 大 傳 染 流 行 研 究 室 台 大 醫 院 急 診 科 國 衛 院 台 北 市 衛 生 局 及 疾 管 局 合 作 研 發 醫 院 急 診 症 候 群 偵 測 系 統 (Emergency Department Syndromic Surveillance System, ED-SSS) 2, 依 此 經 驗, 未 來 要 研 究 兒 童 成 人 老 人 三 年 齡 層 網 路 版 的 症 候 群 偵 測 系 統, 涵 蓋 門 急 診, 以 提 早 偵 測, 希 望 患 者 與 其 家 屬 及 醫 護 人 員 務 必 記 錄 發 者 不 同 發 日 的 各 癥, 再 配 合 採 檢 與 實 驗 診 斷, 邁 入 人 人 防 疫 的 新 紀 元, 將 有 助 於 提 早 發 現 熱 例 2. 毒 偵 測 (virological surveillance): 了 解 哪 一 血 清 型 毒 致 禍, 甚 至 基 因 型 與 毒 基 因 序 列 比 對, 此 在 疫 情 之 初, 能 知 毒 來 自 何 處, 極 為 重 要, 但 須 經 人 同 意 才 可 採 血, 且 發 過 晚 或 出 疹 後 採 檢, 毒 量 低 而 難 測 得 過 去 困 難 是 毒 偵 測 的 敏 感 度 低, 如 年 疫 情 例 多 時, 流 行 區 的 後 期 例 不 進 行 毒 分 離 ; 例 數 高 時 而 不 做 分 子 檢 測 (polymerase chain reaction, PCR);2015 年 大 流 行 時, 用 NS1 快 篩 及 早 診 斷, 而 非 分 子 檢 測 致 當 時 的 例 多 不 知 其 毒 型 別 ; 另 NS1 在 毒 二 次 感 染 宜 搭 配 抗 體 檢 測, 且 NS1 陰 性, 須 用 他 法 確 認 ( 成 大 醫 院 王 貞 仁 老 師 與 國 際 結 果 顯 示 NS

12 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 與 IgM 合 併 快 篩, 準 確 率 可 達 80%-90%) 近 年, 分 子 檢 測 毒 量 (real-time PCR, qpcr) 不 僅 有 助 偵 測, 也 有 臨 床 早 妥 處 置 之 效, 因 毒 量 高 與 例 嚴 重 度 相 關 3,4 另 媒 蚊 的 毒 分 離 率 低, 也 是 瓶 頸 之 一 例 多 時, 毒 偵 測 重 點 在 :(1) 境 外 移 入 例,(2) 疫 地 的 首 發 與 頭 幾 個 例,(3) 群 聚 例,(4) 越 冬 例 ; 以 確 知 (1) 與 (2) 毒 型 別 基 因 型 及 其 來 自 何 國 或 台 灣 何 處 ; 至 於 群 聚 例 多 發 生 在 埃 及 斑 蚊 分 佈 處, 此 蚊 敏 感 度 過 高, 稍 一 打 擾 即 停 吸 血, 但 沒 吃 飽 而 易 馬 上 再 叮 咬 周 遭 的 人, 此 多 重 吸 血 叮 咬 行 為 (multiple biting behavior), 易 擇 選 毒 複 製 力 強 而 毒 力 高 的 毒 株 5, 所 以 有 助 於 明 瞭 人 致 與 流 行 趨 於 嚴 重 之 毒 機 轉 越 冬 例 對 次 年 的 流 行 之 初 研 判 是 續 前 面 的 流 行 或 另 有 來 源, 至 為 重 要 3. 血 清 偵 測 (serological surveillance): 可 探 查 誰 已 感 染 而 不 發 不 顯 性 感 染 率 及 毒 的 活 躍 處, 缺 點 是 價 昂, 且 若 當 地 已 四 處 延 燒, 患 者 被 打 擾 數 次 而 不 願 配 合 抽 血 ; 另 2009 年 流 行 時, 血 清 偵 測 一 採 為 毒 IgG 抗 體 陽 性 即 判 為 dengue (+), 此 在 常 流 行 地 區 易 偽 陽 性 的 患 者 居 家 也 會 被 噴 藥, 造 成 地 方 官 員 與 居 民 的 苦 惱, 配 合 度 更 低 近 年 經 費 緊 縮 與 人 民 意 識 高 漲, 所 以 單 一 例 周 圍 半 徑 50 公 尺 與 群 聚 例 四 周 半 徑 100 公 尺 的 擴 大 疫 調 血 清 偵 測, 難 確 實 推 動 而 效 果 受 限 因 此, 血 清 偵 測 多 用 於 :(1) 疫 情 發 生 時 的 前 瞻 追 蹤 感 染 者, 即 衛 生 單 位 的 擴 大 疫 調 與 半 主 動 偵 測 (semi-active surveillance), 以 察 覺 毒 感 染 而 不 發 或 輕 微 癥 者 ; 及 (2) 在 已 流 行 疫 區, 回 溯 明 瞭 毒 感 染 者 的 盛 行 率 發 生 率 及 危 險 保 護 因 子 評 估 防 疫 成 效 及 探 察 是 否 已 進 入 地 方 性 流 行, 以 預 測 未 來 流 行 的 潛 力 媒 偵 測 (entomological surveillance): 常 用 容 器 指 數 住 宅 指 數 布 氏 指 數 與 布 氏 密 度 等 級 ; 另 有 幼 蚊 指 數 蛹 指 數 及 成 蚊 指 數 ( ftp.klps.kh.edu.tw/topic/91_03/me.htm) 布 氏 指 數 預 測 人 的 疫 情 有 限, 容 器 與 住 戶 指 數 也 無 法 反 映 蚊 密 度, 又 未 必 每 週 所 有 高 發 區 里 均 有 數 據, 致 其 在 流 行 學 應 用 有 所 侷 限 ; 蛹 指 數 預 測 佳, 但 耗 人 力 最 重 要 的 成 蚊 指 數 難 得 到, 且 蚊 有 隱 藏 處, 未 來 需 更 妥 的 蚊 指 數 與 抽 樣 作 法 5. 環 境 偵 測 (environmental surveillance): 新 加 坡 是 每 年 公 布 環 境 調 查 的 重 要 戶 內 與 戶 外 媒 孳 生 源, 供 民 眾 防 疫 高 雄 市 衛 生 局 近 年 也 如 此 努 力 蚊 孳 生 源 的 容 器 種 類 多 而 因 地 不 同, 無 國 際 標 準, 未 來 若 能 加 入 環 境 偵 測 數 據 與 氣 候 指 數, 對 預 測 愈 佳 11,12 6. 社 會 偵 測 (social surveillance): 了 解 疫 區 居 民 對 媒 的 了 解 與 防 治 意 願 配 合 度, 即 公 共 衛 生 的 知 識 態 度 行 為, 此 在 不 同 流 行 區 與 不 同 年 層 之 疫 訊 管 道 來 源 有 所 差 異, 是 防 疫 由 民 眾 動 手 成 敗 的 主 要 關 鍵 2015 年 台 南 高 雄 疫 情 大, 官 員 清 除 孳 生 源, 民 眾 卻 袖 手 旁 觀, 所 以 從 小 教 育 做 起, 認 識 不 同 昆 蟲 及 其 習 性, 並 鼓 勵 學 童 回 家 清 除 孳 生 源, 影 響 家 人 齊 力 動 手 防 治 22 23

13 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 二 偵 測 的 未 來 努 力 方 向 一 旦 確 定 例 出 現, 馬 上 展 開 流 行 學 調 查, 察 尋 患 者 的 住 家 學 校 工 作 地 及 曾 過 往 處 是 否 有 其 他 類 似 例, 並 採 血 驗 證, 以 流 行 學 相 關 性 追 尋 真 正 的 感 染 源 ( 蚊 孳 生 處, 如 今 年 台 南 跳 蚤 市 場 的 屋 簷 與 貨 櫃 屋 ) 而 趕 緊 清 除 此 半 主 動 偵 測 加 上 2003 年 新 增 的 機 場 發 燒 偵 測, 顯 示 台 灣 的 偵 測 是 每 環 節 佈 網 未 來 若 能 將 不 同 偵 測 系 統 整 合, 即 哪 個 時 間 點 何 情 況 下 與 哪 種 偵 測 系 統 整 合, 更 能 提 早 偵 查 毒, 最 符 合 公 共 衛 生 的 預 防 效 益, 即 迅 速 推 動 衛 生 教 育 風 險 溝 通 與 清 除 媒 孳 生 源, 將 總 例 數 嚴 重 與 死 亡 例 降 至 最 低 台 灣 是 全 球 第 一 篇 發 表 以 地 理 資 訊 系 統 推 動 偵 測 與 流 行 學 探 究 13, 也 是 全 球 首 度 發 現 出 血 熱 的 流 行 學 條 件 14 若 在 瓶 頸 處, 以 不 同 的 偵 測 系 統 互 補 整 合, 加 上 台 灣 大 多 流 行 單 一 血 清 型 毒, 在 疫 情 尚 未 複 雜 化 之 前 ( 即 2016 年 為 關 鍵 年 ), 集 才 能 之 士, 眾 志 成 城, 讓 台 灣 的 整 合 偵 測 供 他 國 學 習 參 考 參 全 球 毒 感 染 的 流 行 學 由 於 交 通 便 捷 都 市 人 口 成 長 快 而 難 在 水 資 源 與 垃 圾 廢 物 處 理 妥 當, 加 上 媒 蚊 的 殺 蟲 劑 抗 藥 性 全 球 暖 化 極 端 氣 候 動 員 疫 區 居 民 行 為 改 變 困 難 及 成 功 防 治 不 易, 全 球 的 熱 例 數 熱 重 症 例 數 與 死 亡 數 均 不 斷 增 加, 尤 其 近 幾 年 因 旅 遊 者 帶 毒, 造 成 跨 國 傳 播 已 是 防 疫 的 最 大 困 境, 如 2014 年 日 本 2015 年 美 國 夏 威 夷 與 近 幾 年 歐 洲 的 熱 流 行 均 導 因 於 輸 入 例 即 毒 感 染 的 流 行 學 須 以 全 球 眼 光 明 瞭 來 龍 去 脈, 從 而 體 認 未 來 台 灣 在 全 球 防 疫 可 著 力 貢 獻 處 一 全 球 流 行 學 全 球 的 流 行 學 可 概 分 為 五 類 : (1) 散 發 例 (sporadic cases): 多 自 疫 區 輸 入 例, 但 當 地 尚 未 有 大 量 合 宜 的 媒 蚊, 如 2015 年 的 台 北 市 例 全 來 自 台 南 與 高 雄 (2) 爆 發 流 行 (outbreak): 尚 未 有 經 常 流 行 致 群 體 免 疫 力 (herd immunity) 低, 待 毒 侵 入, 而 當 地 又 有 較 多 斑 蚊 促 爆 發 流 行, 如 2015 年 台 南 的 流 行 (3) 每 年 季 節 性 流 行 (epidemic): 每 年 均 有 本 土 例, 且 由 某 區 擴 散 至 另 區, 如 高 雄 市 近 十 年 的 每 年 流 行 (4) 地 方 性 流 行 (endemic): 毒 已 在 當 地 終 年 流 行, 顯 示 兒 童 的 出 血 熱 與 嚴 重 例 (5) 高 度 地 方 性 流 行 (hyper-endemic): 比 (4) 的 例 數 更 多, 毒 在 當 地 的 流 行 已 佔 上 風, 且 見 兒 童 同 時 感 染 兩 不 同 型 別 的 毒 (4) 與 (5) 可 見 多 種 血 清 型 的 毒 在 當 地 同 時 流 行 (multiple serotype co-circulating), 致 流 行 學 更 為 複 雜 最 重 要 的 是 (4) 與 (5) 較 易 見 嚴 重 的 例, 且 重 症 多 為 小 於 15 歲, 即 15 歲 以 下 幼 童 處 於 兩 極 端, 包 括 不 顯 感 染 與 重 症 台 灣 多 數 流 行 是 某 型 為 主, 少 此 現 象, 所 以 昔 美 國 學 者 認 為 多 血 清 型 毒 同 時 出 現, 是 出 血 熱 24 25

14 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 的 先 決 條 件, 此 與 台 灣 的 流 行 學 觀 察 並 不 符 合 南 台 灣 現 正 處 於 (2) 與 (3), 而 北 台 灣 較 多 (1), 主 因 埃 及 斑 蚊 分 布 在 嘉 義 布 袋 以 南 台 灣 在 2015 年 台 南 流 行 時, 首 遇 近 百 名 左 右 兒 童 例, 成 大 醫 院 初 步 分 析 得 其 中 約 10% 為 重 症, 顯 示 目 前 我 國 處 於 關 鍵 時 刻, 必 須 嚴 密 防 杜 熱 邁 入 地 方 性 流 行 二 影 響 毒 傳 播 的 因 素 由 流 行 學 的 鐵 三 角 毒 宿 主 環 境 來 分 析, 可 知 熱 是 社 區 的 環 境 衛 生 其 中 媒 與 環 境 的 關 係 最 為 樞 紐 ( 一 ) 媒 1. 天 氣 因 子 與 媒 蚊 密 度 影 響 熱 的 發 生 率 (a) 溫 度 溫 度 影 響 媒 蚊 的 分 布 吸 血 活 動 毒 在 媒 蚊 的 複 製 多 寡 體 外 潛 伏 期 (extrinsic incubation period, EIP) 長 短 及 成 蟲 的 壽 命 埃 及 斑 蚊 在 16 以 下 不 易 傳 播 毒, 但 在 20 以 上 可 傳 播, 所 以 熱 成 為 重 要 的 夏 季 傳 染 防 治 佳 時, 例 在 入 冬 前 即 甚 低, 如 2015 年 11 月 台 南 的 成 功 防 控 ; 相 反 地, 若 低 溫 仍 見 例, 顯 示 毒 在 此 處 越 冬, 若 次 年 乾 燥, 極 可 能 發 生 高 雄 2001~2002 年 的 跨 年 大 流 行 有 趣 的 是 熱 帶 菲 律 賓 的 太 高 溫 會 限 制 媒 蚊 活 動, 與 台 灣 的 冬 季 低 溫 迥 異 另 在 低 溫 地, 如 哥 倫 比 亞 2000 公 尺 高 山 墨 西 哥 高 處 及 位 於 喜 馬 拉 雅 山 脈 的 尼 泊 爾 均 見 例, 顯 示 埃 及 斑 蚊 在 高 處 屋 內 可 存 活 而 引 發 流 行 此 外, 全 球 暖 化 確 實 助 長 熱 在 溫 帶 的 流 行, 即 只 要 是 斑 蚊 可 到 處 所, 人 的 例 仍 可 發 生 15 (b) 雨 量 熱 的 季 節 性 流 行 另 一 因 素 是 與 當 地 雨 季 有 關, 尤 其 是 戶 外 生 活 的 白 線 斑 蚊, 所 以 高 溫 多 雨 兩 條 件 促 使 熱 在 東 南 亞 國 家 常 發 生 在 梅 雨 季 之 後 新 加 坡 2000~2010 年 當 溫 度 自 25.5 升 至 28.2, 而 累 積 雨 量 是 60 mm 增 至 150 mm 的 3~4 個 月 後, 可 見 例 數 攀 升 達 五 個 月 流 行 地 的 環 境 條 件 上 述 兩 條 件 先 由 流 行 時 間 探 其 規 律 性, 再 看 流 行 地 的 相 同 流 行 學 特 徵, 有 助 於 尋 覓 重 要 的 流 行 因 素 ; 如 高 雄 熱 常 流 行 區 是 在 三 民 前 鎮 鳳 山 區, 而 台 南 熱 常 流 行 區 是 在 北 區 ; 換 言 之, 哪 些 條 件 有 助 於 斑 蚊 生 生 不 息 在 這 些 地 區 致 禍? 又 人 口 密 度 高 與 低 兩 不 同 地 的 流 行 條 件 是 否 有 所 差 異? 至 於 是 否 媒 蚊 密 度 達 到 某 一 閾 值 (threshold) 指 標, 才 會 流 行, 目 前 知 蚊 子 布 氏 指 數 2 以 下 仍 流 行, 新 加 坡 2005 年 斑 蚊 密 度 已 十 分 低 ( 總 計 1.15%), 第 一 型 毒 仍 流 行, 發 生 率 為 每 十 萬 人 口 有 位 例, 致 死 率 為 0.19% 17, 尤 其 在 多 人 住 的 組 合 屋 較 公 有 或 私 有 公 寓 為 26 27

15 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 高 ( 斑 蚊 密 度 各 為 2.28% 0.33% 與 0.8%) 需 多 少 雌 成 蚊 密 度 會 造 成 流 行? 泰 國 流 行 處 一 房 間 有 20 隻 雌 成 蚊, 而 波 多 黎 各 1991 年 流 行 是 一 房 子 有 5~10 隻 雌 成 蚊, 尤 其 是 平 均 每 人 有 超 過 1.5 隻 雌 埃 及 斑 蚊 是 有 顯 著 意 義 的 危 險 因 子 ; 然 居 住 處 未 必 需 許 多 隻 雌 蚊 才 造 成 流 行, 馬 來 西 亞 一 旅 社 20 人 感 染, 只 抓 到 3 隻 雌 斑 蚊, 印 度 有 74 房 舍 的 43% 居 民 得 熱, 卻 只 抓 到 3 隻 雌 蚊 ; 此 結 果 同 哈 佛 大 學 斯 匹 爾 曼 教 授 (Dr. A. Spielman) 認 為 蚊 卵 聚 集 的 營 養 競 爭 等 因 素, 會 影 響 蚊 體 大 小 與 其 後 流 行 最 近 巴 西 的 蚊 實 驗 恰 證 實 在 較 少 蚊 卵 競 爭 孕 育 的 雌 蚊 壽 命 長, 也 較 易 傳 播 毒 斑 蚊 習 性 埃 及 斑 蚊 的 飛 躍 距 離 在 都 會 區 受 限 而 小 於 25 米 ( 此 蚊 多 處, 易 見 群 聚 例 ), 至 開 放 環 境 可 每 日 飛 行 2.5 公 里 台 灣 的 半 主 動 血 清 偵 測 是 一 位 例 以 半 徑 50 公 尺 去 找 其 他 例 ( 群 聚 例 是 半 徑 100 公 尺 ), 即 考 慮 斑 蚊 飛 行 範 圍 東 非 村 落 或 泰 國 鄉 下 的 雌 埃 及 斑 蚊 吸 血 處 多 為 鄰 近 區, 前 者 是 多 數 雌 蚊 只 去 1~2 家 吸 血, 僅 0.7% 雌 蚊 會 光 顧 5 家 ; 後 者 顯 示 10~13% 吸 血 蚊 是 吸 入 多 於 1 個 人 的 血, 且 吸 年 紀 大 人 的 血 是 多 於 小 於 25 歲 人 的 血, 有 些 人 被 多 次 吸 血! 所 以 雖 降 低 蚊 群 隻 數, 但 只 要 有 埃 及 斑 蚊 與 帶 毒 者, 傳 染 鏈 仍 會 持 續 而 例 數 易 速 升 斑 蚊 可 由 不 同 交 通 工 具 散 播 毒, 如 由 汽 車 輸 入 邊 界 國, 藉 火 車 致 泰 國 例 沿 鐵 道 分 布 19 ; 埃 及 斑 蚊 自 非 洲 坐 船 入 美 洲 亞 洲, 斑 蚊 經 船 運 而 散 佈 祕 魯 亞 馬 遜 地 區 與 菲 律 賓 20 ;1965 年 經 廢 輪 胎 自 美 國 入 薩 爾 瓦 多 1980 年 代 後, 航 空 興 起, 斑 蚊 也 搭 飛 機, 在 高 空 機 艙 中 活 存, 加 速 廣 布 毒 雖 埃 及 斑 蚊 喜 在 近 屋 舍 的 容 器, 且 多 呈 現 住 家 的 空 間 聚 集 與 流 行 地 的 群 聚 例, 尤 其 是 其 100 米 附 近 兒 童 的 感 染 危 險 性 在 頭 幾 天 較 高, 但 此 焦 點 現 象 很 快 隨 著 蚊 與 人 的 移 動 及 當 地 群 體 免 疫 力 而 改 變, 因 此 描 繪 流 行 的 任 何 數 理 模 式 (mathematical model), 必 須 奠 基 在 徹 底 明 瞭 當 地 的 流 行 學 21 其 他 如 斑 蚊 的 壽 命 活 存 率 及 吸 血 至 產 卵 的 生 殖 營 養 週 期 (gonotrophic cycle) 均 影 響 毒 的 傳 播 ; 其 壽 命 也 與 溫 濕 度 及 營 養 有 關 22 雌 埃 及 斑 蚊 在 東 非 自 然 界 可 活 9~42 天 ; 吸 血 甚 達 100 天 ( 平 均 55.6 天 ), 在 熱 帶 吸 完 人 血 可 傳 播 毒 75 天 23 白 線 斑 蚊 雖 是 戶 外 蚊, 未 必 如 埃 及 斑 蚊 要 吸 人 血 ( 表 1), 但 仍 有 傳 播 毒 能 力, 吸 血 後 可 飛 至 3 公 里 處, 傳 播 更 廣 遠, 在 熱 帶 郊 區 與 非 埃 及 斑 蚊 存 在 的 歐 洲 溫 帶, 導 致 本 土 例

16 第二節 以全球觀點看毒感染的偵測 流行學與防疫策略 第一 熱流行學 毒的二次感染 並沒有出現出血熱 26 換言之 即使二 表 1 比較熱主要兩媒蚊 ( 埃及斑蚊與白線斑蚊 ) 生態習性 埃及斑蚊 白線斑蚊 次感染 也和此後面感染的毒株有關 經分析發現東南亞 基因型的第二型毒在 E 蛋白第 390 個胺基酸 (E-390) 台灣分布地區 嘉義布袋以南 全島均有 幼蟲孳生積水容器 人工積水容器如花瓶 除人工容器外 亦出現於樹 是 N 與美洲基因型在 E-390 位點的胺基酸是 D 不同 27 然 水盤 廢輪胎 馬桶等 洞 竹筒等天然容器 生長環境 主要分布在城市 主要分布在市郊 年委內瑞拉流行的熱與出血熱 發現此 成蚊食性 嗜吸人血 除人血外 動物血亦可 成蚊習性 主要住於室內暗處 主要居於室外 毒也有類似情形 既然無一致性的變異 那麼是否與源頭 雌蚊吸血習性 較敏感 易因騷動中斷吸血 一次吸飽血 的毒有關 雌蚊吸血時間 上午10:00~12:00 上午10:00~12:00 下午2:00~4:00 下午2:00~4:00 兩種人並沒有一致性的胺基酸變異 而亞洲的第二型 分子流行學以演化樹分析 提供毒起源處 有助於 飛行能力 飛行力不強 飛行力較強 分辨毒源於本地上一波流行 或是國外入侵 也能明瞭此 成蚊壽命 30天 14天 毒的演化方向 擇選壓力 毒動態變異與其未來 流行 適應溫度 較不耐寒 耐寒 潛力 (epidemic potential) 之關係 13,28 在台灣 印尼 尼 加拉瓜等國均發現同一血清型的毒在不同時 地 有 其不同的毒變異株 (virus variants) 且有時某演化支系或 基因型在某年不見了 卻由另一演化支系或基因型的 毒所取代 29 新加坡是航運轉運站 在 2008 至 2010 年間 ( 二 ) 毒 有多次不同的毒入侵 造成毒多元化 30 至於在此 四型毒中 第一型在全球與台灣最為廣布 流 行頻率也最高 第四型最低 而第二型 第三型較易引發 出血熱與重症例 在台灣又以第二型造成的流行最 為嚴重 大都會人口密集 哪些毒被淘汰 而又哪些被保留的擇選 機制 至今仍不清楚 為什麼同血清型的毒某幾年在某地會大流行而 另 幾 年 在 他 地 則 否 即 毒 流 行 潛 力 (epidemic 愈來愈多的証據顯示毒的二次感染未必導致 potential) 的不同 如 1981 年古巴發生第二型毒導致 出血熱 秘魯發現第一型毒感染者經過第二型 的 10,312 例與 158 人死亡 1989 年後第二型與第三型始 31

17 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 在 南 美 洲 橫 掃 多 國 1989 年 10 月 至 1990 年 4 月 在 委 內 瑞 拉 也 發 生 第 二 型 毒 的 嚴 重 流 行, 造 成 6000 出 血 熱 例 與 73 人 死 亡 分 析 發 現 古 巴 與 委 內 瑞 拉 的 第 二 型 毒 均 源 於 東 南 亞 3,31 即 自 1950 年 代 流 行 於 東 南 亞 的 第 二 型 毒 基 因 型 已 較 原 南 美 自 1980 年 代 始 流 行 的 第 二 型 毒 基 因 型 更 易 引 發 嚴 重 的 出 血 熱, 是 否 因 前 者 的 複 製 量 高 而 經 多 次 流 行 篩 選 出 優 勝 且 毒 力 高 的 毒 及 其 篩 選 的 機 制, 至 今 仍 是 謎 對 於 是 何 種 宿 主 或 環 境 或 兩 條 件 下 促 毒 分 子 的 變 異 而 影 響 臨 床 與 流 行 的 嚴 重 度, 至 今 仍 不 清 楚 然 委 內 瑞 拉 在 年 由 第 二 型 毒 株 Ven2 引 發 的 流 行, 僅 出 現 熱, 但 後 來 即 被 取 代 而 有 愈 多 的 出 血 熱, 是 否 意 謂 着 無 論 是 境 外 入 侵 或 本 土 的 不 同 第 二 型 毒 株 群 聚 一 堂, 足 以 從 中 選 擇 毒 力 更 高 的 毒 株 而 引 發 其 後 更 嚴 重 的 流 行? 泰 國 32 與 台 灣 33 的 分 子 流 行 學 研 究, 均 發 現 同 第 二 型 的 不 同 毒 株 在 同 流 行 期 會 競 爭, 若 其 源 於 共 同 祖 先 毒, 更 易 加 速 演 化 而 成 為 毒 力 較 高 的 毒 株 致 引 發 較 嚴 重 的 流 行, 當 毒 變 異 度 愈 大 時, 愈 易 篩 選 毒 力 高 的 毒 34, 此 顯 示 導 致 嚴 重 出 血 熱 的 毒 株 是 否 已 歷 經 多 年 與 多 地 流 行 的 演 化 而 成 戰 勝 者? 此 與 1970 年 代 太 平 洋 島 印 尼 等 地 的 早 期 研 究 結 果 相 一 致 35, 即 源 於 東 南 亞 的 第 二 型 毒 入 牙 買 加 後 造 成 古 巴 1981 年 的 嚴 重 流 行 3,31 ; 另 亞 洲 斯 里 蘭 卡 的 第 三 型 毒 1944 年 入 尼 加 拉 瓜 後, 也 造 成 美 洲 的 嚴 重 流 行 35 近 年 以 全 毒 基 因 序 列 及 次 世 代 定 序 (next-generation sequencing) 檢 視 毒 在 人 與 蚊 不 同 宿 主 傳 播 的 動 態 變 化 36, 發 現 >90% 的 單 一 核 苷 酸 變 異 毒 株 (single nucleotide variants, SNVs) 自 人 傳 至 蚊 時 已 不 見 了, 自 蚊 中 腸 至 唾 腺 也 消 失, 即 歷 經 多 波 流 行 而 仍 存 留 的 新 毒 變 異 株, 是 在 持 續 傳 染 鏈 存 活 的 常 勝 軍 古 巴 研 究 年 的 第 三 型 毒 流 行, 發 現 嚴 重 徵 狀 的 人 大 多 是 二 三 次 感 染 ; 而 毒 的 變 異 量 隨 着 流 行 拉 長 而 增 37 ; 在 流 行 中 後 期 可 見 少 許 (>1% minor population) 毒 E 與 PrM 基 因 出 現 有 意 義 的 變 異 (nonsynonymous mutation), 導 致 胺 基 酸 改 變 ; 在 同 一 位 二 次 感 染 的 人 雖 只 隔 兩 天, 發 現 其 體 內 有 >1% 的 毒 在 E 與 PrM 蛋 白 和 非 結 構 性 蛋 白 NS5 卻 出 現 很 大 且 有 意 義 的 改 變 綜 言 之, 毒 的 變 異 與 擇 選 必 須 結 合 流 行 學 與 毒 群 體 來 剖 析 其 隨 著 流 行 演 變 之 動 態 變 化 ( 三 ) 人 宿 主 1. 家 戶 傳 播 埃 及 斑 蚊 的 多 食 行 為 與 飛 行 短 距, 在 其 分 布 區 常 見 家 庭 群 聚 例 研 究 指 出 波 多 黎 各 單 人 的 9 家 戶 全 無 例 ; 但 在 有 2~4 家 人 的 57 家 戶 中, 至 少 有 1 位 32 33

18 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 例 ( 共 61 例 );5~9 人 家 人 數 的 69 戶 中, 高 達 76.8% 至 少 有 1 位 例, 說 明 熱 同 麻 疹, 有 隨 著 家 內 人 數 而 增 例 之 趨 勢 另 5 位 宏 都 拉 斯 家 人 感 染 中, 4 位 在 4 日 內 發 越 南 一 島 上 浮 動 村 的 111 家 戶 研 究, 發 現 在 半 徑 20 米 的 4 天 內 感 染 危 險 最 高 38 台 灣 及 泰 國 研 究 顯 示 出 血 熱 的 家 庭 群 聚 更 高 4 此 說 明 社 區 動 員 在 防 治 熱 之 重 要 性 2. 人 移 動 傳 播 近 距 離 的 人 移 動, 包 括 就 學 處 工 作 地 ( 如 高 雄 與 台 南 市 鄰 近 區 常 相 互 傳 播 ) 人 群 往 來 處 ( 如 車 站 市 場 公 園 ) 大 型 蚊 媒 孳 生 處 及 外 勞 / 外 配 群 居 處 的 社 區 傳 播 ; 尤 其 人 群 聚 集 處 比 居 住 處 對 後 續 的 廣 泛 散 播 更 重 要 39 因 此, 感 染 者 將 毒 傳 播 至 未 感 染 蚊 或 帶 毒 的 蚊 感 染 人, 在 人 群 聚 集 與 媒 密 度 高 處 兩 者 均 可 造 成 綿 延 不 斷 的 傳 遞 鏈 在 泰 國 馬 來 西 亞 疫 情 失 控 時, 城 市 往 鄉 村 ( 易 感 受 族 群 多 處 ) 散 播, 且 兒 童 發 而 未 保 護 者 及 自 疫 區 回 來 軍 團 旅 客, 扮 演 傳 播 要 角 3. 其 他 重 要 傳 播 疫 區 的 輸 血 傳 播, 警 示 不 必 要 的 輸 血 可 減 少 此 類 傳 播 另 毒 懷 孕 期 子 宮 內 的 傳 播 (in utero transmission) 遠 小 於 茲 卡 毒 綜 言 之, 只 要 有 沒 抗 體 的 易 感 族 群 存 在, 一 旦 毒 入 侵, 即 會 引 發 流 行 至 於 多 少 人 數 可 維 持 連 續 不 斷 的 傳 播, 尚 有 待 研 究 三 熱 的 全 球 流 行 學 特 徵 ( 一 ) 流 行 時 間 1950 年 代, 東 南 亞 諸 國 首 先 接 連 爆 發 熱 流 行 而 迄 今 從 未 中 斷 40 ; 因 旅 遊 貿 易 漸 興 盛, 於 1990 年 代 在 原 未 有 熱 或 已 控 制 區 的 委 內 瑞 拉 哥 倫 比 亞 古 巴 巴 西 夏 威 夷 等 地 爆 發 流 行 當 熱 在 東 南 亞 流 行 63 年 而 在 南 美 流 行 35 年 之 後, 許 多 地 區 已 是 地 方 流 行, 所 以 出 血 熱 等 嚴 重 人 數 增 熱 在 東 南 亞 的 流 行 多 與 季 風 的 雨 季 有 關, 在 菲 律 賓 等 熱 帶 國, 高 溫 是 媒 蚊 的 限 制 因 素, 但 在 台 灣 卻 是 連 續 冷 風 低 溫 在 18 以 下, 限 制 了 1998 年 第 三 型 毒 在 台 南 的 跨 年 流 行 13 ( 二 ) 流 行 地 區 在 南 北 緯 30 度 適 斑 蚊 區 是 主 流 行 地, 以 東 南 亞 和 南 美 洲 的 流 行 較 為 嚴 重, 且 自 1970 年 代 至 今 四 十 多 年 有 流 行 愈 趨 嚴 重 的 趨 勢 然 隨 著 全 球 暖 化 與 旅 遊, 熱 在 日 本 夏 威 夷 歐 洲 等 溫 帶 流 行, 且 自 都 市 往 鄉 村 散 佈 ( 三 ) 流 行 嚴 重 度 為 何 出 血 熱 等 嚴 重 例 僅 在 某 幾 年 流 行? 是 眾 所 關 注 的 科 學 議 題 二 次 世 界 大 戰 與 戰 後 的 日 本 兵 與 聯 軍 行 34 35

19 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 軍, 帶 著 毒 擴 張 流 行 區 ; 戰 後 貧 瘠 都 會 區 的 供 水 與 廢 物 處 理 未 建 置, 讓 埃 及 斑 蚊 擴 其 版 圖, 大 量 湧 入 人 口, 恰 成 為 毒 的 易 感 宿 主, 在 此 連 續 不 斷 傳 染 鏈 之 下, 終 於 1953~54 年 於 菲 律 賓 馬 尼 拉 爆 發 亞 洲 首 度 的 出 血 熱 流 行, 兩 年 後 的 馬 尼 拉 又 發 生 第 二 波 的 流 行, 至 1958 年 泰 國 曼 谷 爆 發 第 三 次 的 出 血 熱 流 行, 而 回 溯 探 究 發 現 當 地 在 1950 年 代 已 流 行 了 一 陣 子 而 未 被 發 覺 此 後, 每 隔 3~5 年 可 見 東 南 亞 有 熱 流 行, 且 至 1980 年 代 例 數 愈 來 愈 多, 流 行 幅 度 變 大, 流 行 版 圖 也 增 廣, 印 度 斯 里 蘭 卡 中 國 均 受 波 及, 模 範 生 的 新 加 坡 也 不 例 外 二 次 大 戰 埃 及 斑 蚊 擴 大 地 盤, 太 平 洋 諸 島 在 1942~45 年 均 有 第 一 型 毒 流 行 因 海 島 隔 絕, 其 後 例 數 少, 直 至 1964 年 大 溪 地 發 生 第 三 型 毒 導 致 的 熱 流 行 ; 有 趣 的 是 此 型 毒 在 1969 年 又 出 現 流 行, 顯 示 毒 可 在 此 島 存 活 5 年 1971 年 尾 在 斐 濟 與 大 溪 地 幾 乎 同 時 發 生 第 二 型 毒 的 熱 流 行, 次 年 元 月 又 波 及 新 喀 里 多 尼 亞 (New Caledonia); 三 月 流 行 至 紐 埃 島 (Niue), 六 月 已 延 燒 至 美 屬 薩 摩 亞 (Samoa),1974 年 四 月 東 加 王 國 及 太 平 洋 中 南 西 區 諸 島 流 行 1975 年, 第 一 型 毒 再 度 駕 臨, 同 第 二 型 快 速 席 捲 太 平 洋 不 同 島 嶼 1979 年 有 第 四 型 與 1980 年 有 第 三 型 入 侵 這 些 島 嶼 的 不 同 流 行 嚴 重 度 開 啟 了 毒 研 究 例 如 : 為 何 1972 年 第 二 型 毒 在 紐 埃 島 的 4600 人 口 中, 卻 造 成 90% 的 感 染 與 12 人 死 亡, 且 有 些 例 是 第 一 次 感 染, 隨 著 流 行 拉 長, 例 愈 趨 嚴 重, 且 毒 分 離 率 高 41 ; 然 1974 年 第 二 型 毒 在 東 加 王 國 卻 是 靜 寂 傳 播, 例 少 而 輕 微, 毒 分 離 率 也 低 2001~2008 年 第 一 型 毒 再 度 橫 掃 太 平 洋 島, 2012 年 來 自 東 南 亞 此 型 的 第 Ⅰ 基 因 型 與 原 太 平 洋 島 的 第 Ⅳ 基 因 型 毒 同 時 在 新 喀 里 多 尼 亞 流 行, 即 同 血 清 型 毒 以 不 同 基 因 型 而 延 長 流 行 時 間 2008 年 第 四 型 首 度 出 現 毒,2009 年 第 一 四 型 毒 同 時 流 行,2010 年 第 一 型 毒 仍 作 怪, 但 第 四 型 已 消 失,2011 年 沒 例 卻 出 現 屈 公 例 2012~13 年 發 生 嚴 重 的 大 流 行, 可 見 第 一 型 在 此 島 流 行 多 年 尚 未 引 發 夠 高 的 群 體 免 疫 力, 或 因 易 感 族 群 增, 致 同 血 清 型 毒 流 行 較 久 換 言 之, 島 嶼 的 流 行 學 與 毒 的 演 化 分 析, 可 知 不 同 血 清 型 別 與 基 因 型 別 的 毒 在 同 地 的 動 態 變 化 流 行 愈 嚴 重 區 : (1) 重 症 例 以 兒 童 為 主,(2) 四 型 毒 活 躍,(3) 多 為 埃 及 斑 蚊 分 布 區 而 甚 難 成 功 滅 絕 全 球 流 行 學 發 現 若 某 地 原 為 白 線 斑 蚊 而 被 埃 及 斑 蚊 取 代, 重 症 例 數 會 增 ( 四 ) 其 他 重 要 流 行 學 特 徵 : 1. 年 齡 蟲 媒 傳 染 初 流 行 時, 發 者 在 各 年 層 ; 然 流 行 在 地 化 時, 新 感 染 者 與 發 者 多 為 幼 童 ; 所 以 東 南 亞 等 地 方 性 流 行 國 家 學 童 感 染 毒 呈 現 出 血 熱 或 不 顯 性 感 染 36 37

20 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 兩 極 端, 若 幼 童 出 血 熱 例 增 時, 代 表 毒 在 當 地 流 行 有 趨 於 在 地 化 的 前 兆 ; 而 台 灣 現 今 熱 輕 症 與 重 症 均 仍 以 成 人 為 主, 顯 示 尚 未 進 入 地 方 性 流 行 輸 入 例 菲 泰 越 寮 印 尼 自 二 次 大 戰 至 今 飽 受 威 脅, 且 愈 演 愈 烈 台 灣 的 流 行 多 始 於 旅 客 自 東 南 亞 疫 情 國 帶 毒 而 輸 入 3. 其 他 感 染 毒 可 同 時 伴 隨 其 他 感 染, 甚 而 引 發 惡 化 的 免 疫 理 42 近 幾 年, 美 洲 及 太 平 洋 島 常 見 毒 與 茲 卡 及 屈 公 毒 同 時 流 行 綜 言 之, 近 年 全 球 暖 化 與 氣 候 變 遷, 適 媒 蚊 生 長, 熱 爆 發 的 風 險 逐 增 ; 聖 嬰 現 象 發 生 年 ( ~ ) 的 東 南 亞 疫 情 常 居 高, 影 響 台 灣 該 年 例 數 也 較 高 此 外, 台 灣 解 嚴 後, 國 際 貿 易 與 跨 國 旅 遊 增, 升 高 自 東 南 亞 的 地 方 性 或 高 度 地 方 性 流 行 區 境 外 移 入 例 點 燃 台 灣 本 土 疫 情 的 機 會 據 世 衛 組 織, 在 2000~2008 年 間 東 南 亞 共 有 1,020,333 出 血 熱 確 定 例, 柬 埔 寨 越 南 馬 來 西 亞 和 菲 律 賓 為 主 流 行 國, 而 在 東 南 亞 爆 發 流 行 年 也 常 見 台 灣 主 要 流 行 毒 株 與 東 南 亞 類 似 在 台 灣 所 屬 的 西 太 平 洋 區 近 幾 年 威 脅 仍 持 續 上 升 (2012 年 356,838 例 較 2011 年 的 244,855 例 為 高 ), 其 中 以 高 棉 菲 律 賓 寮 國 較 嚴 重, 而 太 平 洋 島 嶼 中, 紐 埃 島 和 與 台 灣 有 邦 交 的 馬 紹 爾 島 的 流 行 較 高 四 出 血 熱 流 行 學 研 究 的 學 術 爭 議 熱 的 流 行 學 研 究 是 多 年 探 察 熱 出 血 熱 和 休 克 症 候 群 此 三 類 或 僅 熱 與 出 血 熱 二 類 例 有 何 不 同, 然 此 與 流 行 時 的 人 蚊 人 傳 播 之 自 然 規 律 迥 異 ; 加 上 學 界 兩 派 各 執 己 見 而 停 滯 不 前 一 派 是 夏 威 夷 大 學 的 里 昂 羅 森 (Leon Rosen) 教 授 在 太 平 洋 島 的 熱 流 行 觀 察, 發 現 同 一 血 清 型 的 毒 在 不 同 年 代 的 不 同 太 平 洋 島, 卻 有 輕 重 度 不 同 的 流 行, 因 此 提 出 因 毒 毒 力 (viral virulence) 差 異 的 一 次 感 染 (primary infection) 假 說 43, 即 不 同 毒 株 的 毒 力 差 異, 造 成 某 年 在 某 島 的 出 血 熱 例 數 多, 而 另 些 年 在 他 島 卻 非 如 此, 不 需 經 二 次 感 染 雖 然 他 已 發 現 自 出 血 熱 重 症 例 分 離 的 毒 株 較 熱 輕 症 例 分 離 的 毒 株 在 蚊 內 複 製 量 高 (higher level of viral yield), 但 仍 難 在 人 體 清 楚 定 義 毒 毒 力 同 校 的 史 考 特 郝 斯 德 (Scott Halstead) 教 授 在 泰 國 的 熱 流 行 觀 察, 發 現 先 感 染 第 一 型 而 後 感 染 第 二 型 毒, 易 造 成 出 血 熱 ; 但 自 第 一 次 至 第 二 次 感 染 有 間 隔 時 間, 致 第 一 次 感 染 的 抗 體 量 降 至 無 法 中 和 之 後, 再 感 染 異 血 清 型 (heterologous serotype) 的 毒, 卻 因 前 次 感 染 產 生 的 抗 體 攜 帶 此 異 型 的 毒 入 人 血 大 量 繁 殖 而 增 毒 量, 此 為 二 次 感 染 (secondary infection) 的 假 說 44 雖 然 他 由 體 外 細 胞 實 驗 證 實 加 入 稀 釋 倍 數 高 而 無 法 中 和 的 首 次 感 染 毒 抗 體 會 增 其 後 異 型 毒 的 毒 量, 但 此 仍 為 體 外 實 驗 而 說 服 力 低 1977 年 古 巴 發 生 第 一 型 毒 僅 導 致 輕 度 的 熱 流 行, 至 38 39

21 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 1981 年 第 二 型 毒 卻 引 發 嚴 重 的 出 血 熱 流 行, 郝 斯 德 教 授 因 此 認 為 間 隔 四 年 是 必 要, 此 時 二 次 感 染 假 說 佔 上 風 有 趣 的 是 古 巴 在 1997 年 又 發 生 第 二 型 毒 的 嚴 重 流 行, 所 以 間 隔 四 年 未 必 是 導 致 出 血 熱 流 行 的 充 分 必 要 條 件! 然 四 型 毒 兩 次 不 同 感 染 12 種 組 合 中, 如 何 解 釋 僅 第 一 型 先 而 第 二 型 在 後 的 嚴 重 例 數 較 多? 又 如 何 說 明 有 些 人 得 兩 次 不 同 血 清 型 別 毒 的 感 染 卻 無 嚴 重 癥? 近 年 毒 與 免 疫 學 者 明 瞭 哪 些 毒 的 抗 原 決 定 基 (epitope) 有 保 護 作 用, 而 另 些 卻 更 易 拉 入 後 感 染 的 異 型 毒, 快 速 提 升 毒 量 而 致 禍, 但 至 今 尚 無 定 論 事 實 上, 徹 底 探 察 每 次 流 行 的 自 然 規 律, 才 符 合 科 學 精 神 肆 台 灣 毒 感 染 的 重 要 流 行 學 特 徵 一 台 灣 流 行 史 與 流 行 相 關 因 素 東 晉 曾 有 此 疾 在 年 日 治 期, 台 灣 由 1903 年 的 少 數 例, 至 與 年 三 次 的 全 島 大 流 行 1965 年 瘧 疾 撲 滅 後, 熱 因 解 嚴 而 於 1990 年 代 後 竄 起, 成 為 台 灣 最 重 要 的 蟲 媒 傳 染, 而 台 灣 防 治 依 重 大 政 策 與 當 時 的 防 疫 組 織, 概 分 四 期 ( 表 2) 45 ( 一 ) 自 然 發 生 期 (1943~1949 年 ) 台 灣 的 出 血 熱 嚴 重 疫 情 最 早 溯 至 1922 年 澎 湖 縣, 而 本 島 是 1931 年 爆 發 流 行,1943~1945 年 南 洋 戰 爭 造 成 毒 的 跨 國 流 行, 感 染 人 數 激 增, 台 灣 為 了 戰 爭 炸 彈 燒 民 房 的 快 速 滅 火 而 家 家 戶 戶 儲 水, 滋 長 了 斑 蚊, 終 致 該 年 爆 發 全 島 出 血 熱 流 行 40 ( 二 ) 戒 嚴 期 (1949~1987 年 ) 民 國 38 年 台 灣 戒 嚴 而 在 東 南 亞 疫 情 深 重 時 未 被 波 及,1950 年 代 始 瘧 疾 撲 滅 計 畫, 以 DDT (dichlorodiphenyl trichloroethane) 殺 蟲 劑 室 內 殘 效 噴 灑, 恰 壓 制 埃 及 斑 蚊, 全 島 為 清 淨 區 近 38 年 年 屏 東 小 琉 球 首 度 突 然 爆 發 二 次 戰 後 的 不 明 原 因 熱, 患 者 出 現 後 眼 窩 痛 紅 疹 骨 痛 等 症 狀, 當 地 醫 師 不 知 何, 而 一 名 患 至 台 北 馬 偕 醫 院 就 醫 時, 醫 師 懷 疑 為 俗 稱 天 狗 熱 的 熱 流 行 學 調 查 發 現 當 地 71 位 漁 民 曾 赴 有 四 年 第 二 型 毒 疫 情 的 菲 律 賓 而 帶 回 毒, 加 上 當 地 缺 自 來 水 系 統, 民 眾 儲 水 滋 長 媒 蚊 造 成 全 島 80% 民 眾 感 染, 至 少 12,500 例, 但 未 詳 載 嚴 重 例 47 ( 三 ) 解 嚴 後 的 環 境 整 治 期 (1987~1998 年 ) 1987 年 7 月 台 灣 解 嚴 後,9 月 東 南 亞 的 第 一 型 毒 悄 屏 東 東 港, 次 年 蔓 延 至 大 高 雄 及 台 南 ; 首 度 引 發 台 灣 本 島 此 三 地 的 大 流 行 46,48, 醫 院 人 滿 為 患, 醫 界 始 明 瞭 妥 善 處 置 人 之 重 要, 因 流 行 區 的 後 通 報 例 不 檢 測, 總 例 數 至 少 六 千 以 上, 然 僅 兩 位 出 血 熱 例 自 此 衛 生 署 預 防 醫 學 研 究 所 與 環 保 署 擬 定 防 治 熱, 以 環 境 整 治 為 主 要 策 略, 包 括 社 區 動 員 孳 生 源 檢 查 與 緊 急 噴 藥 生 物 防 治 及 半 主 動 偵 測, 台 灣 疫 情 獲 得 控 制 1994 年 高 雄 出 現 首 位 兒 童 出 血 熱 例 ( 由 第 二 型 40 41

22 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 毒 引 發 ), 為 避 免 其 後 兒 童 受 波 及, 政 府 積 極 防 治 1995 年, 台 北 縣 ( 現 新 北 市 ) 中 和 市 發 生 第 一 型 毒 流 行,179 位 例, 證 實 白 線 斑 蚊 也 能 致 生 疫 情 在 年 共 四 年 出 現 本 土 例 低 於 境 外 移 入 例,1990 年 更 出 現 本 土 零 例 48 ; 顯 示 每 年 四 月 前 積 極 防 治, 可 預 防 其 後 大 流 行 ( 四 ) 衛 生 防 疫 期 (1998 年 ~) 1998 年 泰 國 與 印 尼 流 行 第 三 型 毒, 台 灣 政 府 鼓 勵 南 進, 果 然 台 南 發 生 此 型 導 致 的 流 行, 恰 與 泰 國 的 第 Ⅱ 基 因 型 有 關, 幸 快 控 制, 共 142 例, 家 戶 調 查 得 23 位 出 血 熱 例 與 1 人 死 亡 該 年 因 第 71 型 腸 毒 流 行, 疾 管 局 成 立, 熱 自 此 轉 為 快 速 噴 藥 為 主 要 防 治 措 施, 較 忽 視 環 境 整 治 年 高 雄 縣 市 與 屏 東 縣 爆 發 近 60 年 來 最 大 規 模 的 大 流 行, 源 於 菲 律 賓 的 第 二 型 毒 都 會 基 因 型 (cosmopolitan genotype) 侵 入, 共 計 5,649 總 例, 家 戶 調 查 共 253 位 出 血 熱 與 21 人 死 亡, 是 解 嚴 後 首 次 最 嚴 重 的 出 血 熱 流 行 主 肇 因 於 2001 年 尾 高 雄 前 鎮 區 與 鳳 山 市 交 界 處 例 群 聚 流 行 久, 暖 冬 致 斑 蚊 未 被 完 全 壓 制, 續 擴 散, 次 年 暑 流 行 加 劇, 衛 生 單 位 噴 藥 多 次 致 埃 及 斑 蚊 有 抗 藥 性, 疫 情 失 守 此 時 台 大 首 用 地 理 資 訊 系 統 呈 現 例 散 播 的 空 間 變 化 49 值 得 思 考 的 是, 為 何 如 此 多 不 同 第 二 型 毒 入 侵 中, 卻 是 都 會 基 因 型 佔 優 勢 而 成 為 後 來 主 要 的 流 行 毒 株? 2003 年 嚴 重 呼 吸 症 候 群 (SARS) 流 行, 熱 例 最 少 (86 位 ) 2004 年 起, 前 一 年 啟 用 的 發 燒 篩 檢 正 式 納 入 機 場 檢 疫, 期 望 在 機 場 即 發 現 大 部 分 的 患 ; 另 SARS 後 強 化 民 眾 傳 染 認 知, 加 上 疾 管 局 聘 傳 染 專 業 人 才 為 顧 問,2004~2005 年 的 熱 例 數 為 歷 年 新 低 2004 年 屏 東 出 現 第 一 型 與 第 四 型 毒, 均 是 小 規 模 流 行, 足 見 專 業 防 疫 之 成 功 2006 年 高 雄 縣 市 邊 界 發 生 第 三 型 毒 境 外 移 入 例 點 火 後, 速 蔓 延 至 前 鎮 苓 雅 等 區, 因 老 舊 社 區, 地 下 室 雨 後 積 水, 媒 蚊 孳 生, 衛 生 單 位 加 強 噴 藥 次 數, 又 因 一 採 dengue-igg(+) 即 判, 民 眾 不 滿 配 合 度 低, 共 965 例 (19 位 出 血 熱 及 4 人 死 亡 ) 2007 年 台 南 市 久 未 有 熱 流 行, 空 屋 地 下 室 積 水 空 地 髒 亂 未 清, 六 月 第 一 位 確 定 例 後, 擴 大 採 檢 發 現 當 地 已 流 行, 七 月 第 一 型 毒 蔓 延 至 北 區 東 區, 八 月 延 燒 至 東 區 的 榮 民 之 家, 因 榮 民 年 長 而 發 燒 不 明 顯, 加 上 聖 帕 颱 風 來 襲 連 日 下 雨 積 水, 爆 發 群 聚 感 染 十 月 下 旬 台 南 市 舉 辦 全 國 運 動 會, 衛 生 單 位 加 強 會 場 週 邊 監 測, 活 動 期 間 無 選 手 感 染 其 後 因 秋 颱 柯 羅 莎 造 成 大 量 積 水 容 器, 漏 水 空 屋 多, 清 查 市 區 空 屋 空 地 管 理, 疫 情 才 獲 控 制 10, 共 1,475 確 定 例 ( 僅 11 位 出 血 熱 及 無 人 死 亡 ) 2009 年 七 月 16 至 26 日 高 雄 市 舉 辦 世 界 運 動 會, 政 府 投 資 強 化 媒 偵 測 與 孳 生 源 清 除, 流 行 季 前 對 常 流 行 的 三 民 前 鎮 與 鳳 山 三 區 擴 大 孳 生 源 調 查, 並 以 誘 蚊 產 卵 器 進 行 媒 蚊 主 動 監 測, 幸 雨 季 晚, 境 外 移 入 例 3 例 而 本 土 例 在 世 運 盛 會 是 零, 初 期 防 治 尚 成 功 然 八 月 8 至 9 日 巧 遇 莫 拉 克 風 災, 造 成 大 量 環 境 孳 生 源, 人 力 資 源 不 足, 熱 自 小 港 爆 發 後, 往 前 鎮 苓 雅 等 區 延 燒, 直 到 鼓 山 區, 至 次 年 42 43

23 第二節 以全球觀點看毒感染的偵測 流行學與防疫策略 第一 表 2 台灣的流行史 大環境 / 社經之變遷與特殊事件 熱流行學 二月共 848 總例數 (11 位出血熱與 4 人死亡 ) 年代 流行類型 (血清型) 總例 數(出血 熱人數) 大環境/社經 狀況與流行 特殊事件 流行區 流行區 的人口 流行區 發生率 主要 媒蚊 (斑蚊) 1930~40 熱/出血熱 約500萬 南洋戰爭 全島 約587萬 約83.3% 埃及/白線 1981 熱 約10,000 自菲律賓輸入與 小琉球 約12,000 約80% 埃及 解嚴 屏東縣 約508萬 0.08% 埃及 環保署成立 高雄縣市 約147萬 0.017% 埃及 382, % 白線 2010 年與台南縣市有出血熱例 兩地有不少區域為 兩型以上毒同時流行 其中台南縣市主要型別為第一型 ( 台南縣 ) (第二型) 水習慣 1987~88 與第四型 ( 台南市 ) 三民區是第二與第三型 且出現 3 例 15 歲 以下的幼童出血熱確定例 熱 14,999 例 2015 年十月後又出現第二型毒 共 19,785 例 (99 人死亡 ) 造成較原第一型更多重症與死亡 延燒至 2016 台南縣市 熱/出血熱 有第二型毒群聚例 高溫多雨後例躍升 此毒的傳播力 ~ 為重要 死亡例 179 證實白線斑蚊在 台北縣 台也可發生疫情 中和市 台南市 72萬 0.025% 埃及 高雄縣市 3,651, % 埃及 熱/出血熱 179 (14) 7月1日疾管局 (第三型) 1死 成立 熱/出血熱 5,563 (237) 北高市長選舉 (第二型) 21死 熱/出血熱 952 (19) (第三型) 4死 熱/出血熱 1,459 (10) 屏東縣 北高市長選舉 高雄縣市 2,759, % 埃及 台南已多年未 台南市 764, % 埃及 莫拉克風災 1,525, % 埃及 3,398, % 埃及 4,660, % 埃及 2,778, % 埃及 埃及 有大流行 全國運動會 綜言之 2004 與 2005 年的成功防疫 啟示首重預防 近年 將是台灣未來是否邁入地方性流行的關鍵時期 首位出血熱 1死 (第一型) 強 蔓延至高雄及他縣市 是台灣自 1943 年後至今最嚴重的流行 ( 共 22,761 例 112 人死亡 ) 顯示任一地的開始流行之成功防控至 熱 244 (11) (第一型) 年春 是第一型與第二型毒均跨年流行 2015 年台南二月媒蚊指數爬升 五月擴大疫調發現跳蚤市場 4,389a (第一型) 2013 年屏東發生第一型毒的小流行 (475 熱例 ) 2014 年高雄也發生第一型毒的流行 氣爆後見例數升 小琉球當地有儲 熱/出血熱 623 (9) (第三型) 3死 熱/出血熱 1,566b (18) 五都選舉 台南縣市 (第三型) 2死 凡那比風災 熱/出血熱 1,478 (35) 總統選舉 台南市 (第一 二型) 7死 熱/出血熱 15,058 七合一選舉 (第一型) 21死 高雄氣爆 熱/重症 22,754d 準備總統 立委 台南市 1,885, % (第二型)c 19,659d 選舉 2,778, % 228死 蘇迪勒颱風 a 該年總共通報 10,423 例例 且當時並未完全以實驗室診斷 因此會低估 b 因 2010 年自 12 月起高雄縣市合併 但高雄縣該年疫情並不嚴重 因此未列入 c 9 月前第一型毒居多 d 台灣疾管署數據更新至 April 16,

24 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 二 毒 感 染 的 血 清 流 行 學 血 清 流 行 學 研 究 可 知 同 一 縣 市 例 的 高 發 區 與 低 發 區 之 毒 感 染 的 盛 行 率 (dengue-igg) 發 生 率 (dengue-igm) 不 顯 性 感 染 比 例 及 感 染 的 危 險 與 保 護 因 子 ; 早 期 用 血 球 凝 集 抑 制 抗 體 篩 檢, 再 測 四 型 毒 的 中 和 抗 體, 近 幾 年 全 改 為 酵 素 免 疫 法 較 便 捷 台 灣 為 非 熱 地 方 流 行 區, 因 此 防 控 是 否 成 功, 可 以 就 學 率 達 99.9% 的 學 童 世 代 ( 代 表 那 年 齡 層 的 社 區 感 染 實 況 ) 進 行 前 瞻 追 蹤 研 究, 以 明 瞭 毒 發 生 率, 一 次 與 二 次 感 染 情 形 6-10,50 結 果 發 現 :( 一 ) 高 雄 屏 東 東 港 及 台 南 在 流 行 後, 均 可 見 毒 的 靜 寂 傳 播 (silent transmission);( 二 ) 同 校 而 不 同 居 住 里 別 的 毒 感 染 發 生 率 不 同, 顯 示 居 住 地 的 傳 播 與 社 區 防 治 十 分 重 要 ;( 三 ) 毒 IgG 抗 體 盛 行 率 隨 著 年 齡 上 升 而 增, 且 與 ~43 及 1987~88 年 大 流 行 的 歷 史 相 吻 合 ;( 四 ) 除 年 齡 居 住 地 之 外, 其 他 危 險 因 子 包 括 家 中 有 患 學 校 有 蚊 媒 孳 生 處 家 中 有 積 水 容 器 沒 用 或 錯 用 防 蚊 措 施 ( 如 點 蚊 香 等 ); 及 ( 五 ) 家 中 裝 紗 門 與 紗 窗 為 保 護 因 子 所 幸, 台 灣 學 童 的 毒 感 染 仍 遠 較 東 南 亞 國 家 為 低, 即 尚 未 進 入 地 方 性 流 行 三 台 灣 熱 的 流 行 學 特 徵 ( 一 ) 流 行 時 間 台 灣 熱 的 流 行 規 模 較 東 南 亞 小, 但 近 幾 年 也 與 全 球 流 行 愈 演 愈 烈 在 1998 年 之 前, 幾 乎 是 每 3~4 年 會 有 小 流 行, 而 每 十 年 一 次 大 流 行, 如 1987~ ~ 年, 尤 其 是 選 舉 年 人 群 聚 集 造 勢 與 媒 孳 生 場 所 多, 即 許 多 環 境 社 會 與 政 治 因 素 促 進 毒 的 傳 播 45 近 幾 年 的 流 行 趨 勢 是 例 數 快 速 上 升, 流 行 規 模 大 範 圍 廣, 且 出 血 熱 等 嚴 重 例 數 增 在 暖 冬 與 防 控 失 守 有 四 次 越 冬 流 行 [1987~88 年 ( 第 一 型 ) 2001~2002 年 ( 第 二 型 ) 2009~2010 年 ( 第 三 型 ) 2014~2015 年 ( 第 一 二 型 )] 台 灣 與 東 南 亞 同 是 高 溫 多 雨 後 流 行 幅 度 上 升, 但 台 灣 暑 假 旅 遊 至 東 南 亞 者 眾, 所 以 高 峰 經 常 在 九 十 月 或 颱 風 2~4 週 後, 而 東 南 亞 是 在 梅 雨 季 的 五 月 此 外, 連 續 冷 風 在 18 以 下, 限 制 了 1998 年 台 南 的 第 三 型 毒 跨 年 流 行 最 重 要 的 是 台 灣 的 流 行 需 境 外 移 入 例 與 適 合 的 高 溫 低 濕 度 之 兩 條 件 同 時 存 在, 引 發 本 土 的 流 行 11 綜 言 之, 台 灣 流 行 也 與 高 溫 降 雨 有 關, 暖 冬 易 跨 年 流 行, 且 颱 風 一 個 月 後, 也 見 例 數 爬 升 然 天 氣 因 素 對 喜 屋 內 的 埃 及 斑 蚊, 並 非 造 成 流 行 的 唯 一 充 分 必 要 條 件, 仍 有 其 他 因 素 左 右 ( 二 ) 流 行 地 區 主 要 流 行 地 區 在 埃 及 斑 蚊 分 布 的 台 灣 南 部 縣 市, 包 括 高 雄 市 台 南 市 及 屏 東 縣 除 了 2013 與 2015 年 之 外, 高 雄 幾 乎 每 年 有 全 台 最 多 的 例 常 集 中 在 人 口 密 度 高 而 老 舊 屋 多, 與 市 場 / 攤 販 林 立 的 三 民 前 鎮 鳳 山 區, 小 港 區 近 港 口 有 外 勞, 也 曾 流 行 多 次, 旗 津 區 舊 漁 船 擱 置 成 為 養 蚊 溫 床, 左 營 區 眷 村 屋 易 讓 蚊 躲 藏, 苓 雅 區 鄰 近 三 民 區 也 常 流 行 當 然, 不 同 年 代 46 47

25 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 也 波 及 他 區 ( 如 鼓 山 區 新 興 區 等 ) 流 行 台 南 是 在 1987~88 年 ( 第 一 型 ) 1998 年 ( 第 三 型 ) 2007 年 ( 第 一 型 ) 及 2015 年 ( 第 二 型 ), 共 四 波 重 要 流 行, 流 行 地 各 為 台 南 北 區 中 西 區 北 / 東 區 及 各 區 2015 年 是 由 舊 房 舍 多 的 北 區 起 蔓 延 至 中 西 區 南 區 及 東 區 屏 東 自 小 琉 球 裝 海 底 水 管 與 斑 蚊 控 制 後 已 較 少 流 行, 高 雄 疫 情 會 延 燒 至 屏 東, 多 在 屏 東 市 區 斑 蚊 密 度 高 處 流 行 其 他 地 區 也 曾 有 小 流 行, 如 1995 年 在 新 北 市 中 和 區 有 第 一 型 毒 的 流 行 (179 例 確 定 例 ); 該 年 台 中 市 東 海 大 學 發 現 第 二 型 毒 的 8 位 本 土 確 定 例,1996 年 台 北 市 信 義 區 出 現 10 位 本 土 確 定 例,2011 年 10 月 台 北 陽 明 山 近 區 也 有 第 一 型 毒 流 行, 共 24 位 本 土 確 定 例 因 此, 僅 有 白 線 斑 蚊 處 的 流 行 規 模 與 嚴 重 度 均 遠 小 於 埃 及 斑 蚊 分 布 區, 仍 易 控 制 ( 三 ) 毒 型 別 台 灣 南 部 僅 某 幾 年 有 大 幅 度 的 流 行, 其 中 第 一 型 毒 的 引 發 流 行 頻 率 最 高, 尤 其 是 僅 白 線 斑 蚊 的 台 北 市 與 新 北 市, 第 四 型 最 少, 且 在 1998 年 之 後, 出 現 第 三 型 增 多, 而 2002 年 之 後 出 現 第 二 型 較 多, 第 一 型 中, 以 基 因 型 Ⅰ 居 多, 第 二 型 以 都 會 基 因 型 較 多, 此 與 早 期 小 琉 球 流 行 的 亞 洲 2 (Asian 2) 基 因 型 不 同, 第 三 型 近 年 是 Ⅰ Ⅱ 基 因 型 均 有, 第 四 型 的 Ⅱ 基 因 型 也 在 台 南 2000 年 與 2010 年 造 成 例 然 未 必 每 次 大 流 行 均 造 成 嚴 重 的 流 行, 而 流 行 的 嚴 重 度 多 與 第 二 型 與 第 三 型 毒 有 關 簡 言 之, 高 雄 台 南 屏 東 已 是 不 同 型 別 毒 常 出 沒 地, 顯 示 隨 著 全 球 暖 化 極 端 氣 候 與 社 會 環 境 變 遷, 嚴 重 流 行 在 高 雄 台 南 已 勢 不 可 免, 且 次 年 之 流 行 更 嚴 重 本 土 例 中,1987~1997 年 間 仍 以 第 一 型 的 為 主 軸, 第 二 型 雖 曾 在 年 流 行, 但 至 2001~2003 年 首 度 造 成 大 幅 度 且 嚴 重 的 流 行, 至 2015 年 台 南 的 第 二 型 毒 源 於 印 尼 都 會 基 因 型, 其 流 行 幅 度 與 嚴 重 度 均 超 過 2001~2003 年, 且 又 波 及 高 雄 及 其 他 縣 市, 即 高 雄 在 2015 年 開 始 雖 續 原 2014 年 的 第 一 型, 至 10 月 後 已 轉 為 第 二 型 毒 為 大 宗, 是 台 灣 少 見 的 同 一 年 同 一 地 有 兩 種 不 同 血 清 型 別 同 時 大 流 行, 至 2016 年 初 高 雄 流 行 未 斷, 顯 示 其 後 防 疫 要 上 緊 發 條 ( 四 ) 例 的 其 他 危 險 因 子 台 灣 的 流 行 多 始 於 東 南 亞 旅 客 帶 毒 輸 入,1989 年 開 放 外 勞 及 與 年 俱 增 的 東 南 亞 外 籍 配 偶, 尤 其 印 尼 外 勞 趨 增, 在 2014 年 第 一 型 毒 於 高 雄 大 流 行 與 2015 年 第 二 型 毒 致 台 南 史 上 最 大 波 流 行, 均 扮 演 重 要 的 輸 入 角 色 偶 有 中 南 美 洲 帶 毒 輸 入, 流 行 幅 度 小 而 不 嚴 重 南 部 流 行 區 的 空 屋 空 地 廢 輪 胎 住 家 附 近 有 廟 宇 積 水 容 器 及 大 量 人 口 移 動 是 本 土 例 的 重 要 危 險 因 子 ; 紗 門 紗 窗 有 保 護 作 用 全 球 氣 候 變 遷 下, 台 灣 溫 度 愈 高, 熱 發 生 的 風 險 48 49

26 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 增 11, 而 溼 度 與 呈 負 相 關, 全 球 暖 化 也 促 毒 更 適 應 於 白 線 斑 蚊 及 其 行 為 改 變, 可 能 未 來 有 助 於 疫 情 的 北 移 其 他 嚴 重 例 的 危 險 因 子 有 60 歲 以 上 長 者 罹 患 糖 尿 者 腎 高 血 壓 急 性 呼 吸 衰 竭 其 他 共 同 感 染 及 尿 血 症, 易 情 惡 化 死 亡, 且 嚴 重 腹 痛 人, 應 避 免 不 必 要 的 侵 入 性 手 術, 可 減 少 較 多 的 住 院 天 數 51 ( 五 ) 台 灣 熱 流 行 學 的 發 現 以 提 升 防 疫 成 效 1998 年 台 南 的 流 行, 台 大 研 究 群 發 現 出 血 熱 的 流 行 學 特 徵 :(1) 單 一 血 清 型 的 毒 可 在 南 台 灣 發 生 嚴 重 流 行, 多 為 成 人 例 ;(2) 出 血 熱 出 現 在 熱 之 後, 是 家 庭 群 聚 的 後 發 例 ;(3) 台 南 中 西 區 流 行 長, 其 出 血 熱 對 熱 例 數 的 比 值 在 流 行 後 期 最 高, 中 期 又 高 於 前 期 ;(4) 出 生 在 1943 年 後 的 12 位 出 血 熱 人 中, 有 11 位 是 一 次 感 染, 證 實 並 非 二 次 感 染 較 易 得 出 血 熱 ;(5) 不 論 一 次 或 二 次 感 染 的 出 血 熱 人 血 中 毒 量 均 比 熱 人 高, 且 家 中 後 發 例 較 前 發 例 的 毒 量 高 而 更 易 感 染 他 人 ;(6) 一 旦 出 血 熱 出 現, 入 冬 總 例 驟 降, 仍 見 後 續 有 此 重 症 ;(7) 感 染 源 多 在 中 西 區, 即 例 分 布 需 以 感 染 源 ( 非 居 住 地 ) 分 析, 確 切 找 出 蚊 孳 生 處, 盡 速 滅 蚊 ;(8) 與 美 國 蟲 媒 毒 張 光 正 老 師 合 作, 發 現 家 戶 中 後 感 染 者 的 毒 基 因 序 列 差 異 較 同 戶 先 感 染 者 為 大, 且 毒 量 高, 此 符 合 1970 年 代 里 昂. 羅 森 教 授 提 出 埃 及 斑 蚊 多 食 行 為 而 有 擇 選 毒 力 高 的 毒 角 色 43, 易 造 成 家 庭 群 聚 例 的 後 發 癥 較 嚴 重 明 示 未 來 遇 毒 量 高 的 出 血 熱 等 重 症 出 現 處, 須 更 及 時 徹 底 滅 蚊 ; 打 斷 疫 區 傳 染 鏈 與 降 低 群 聚 例, 將 減 少 其 後 的 重 症 高 雄 2001~2002 年 第 二 型 毒 及 2006 年 第 三 型 毒 兩 流 行, 均 發 現 流 行 拉 長 而 愈 趨 嚴 重, 顯 示 毒 與 宿 主 交 互 演 化 擇 選 而 致 流 行 地 的 後 期 例 愈 趨 嚴 重 此 外,2001~2003 年 高 屏 區 的 流 行, 暑 期 人 口 大 流 動, 例 有 兩 擴 散 模 式, 始 在 高 雄 與 鳳 山 兩 市 交 界 處, 呈 半 徑 1 公 里 的 同 心 圓 擴 散, 續 由 南 向 北 呈 跳 躍 式 的 多 點 散 布, 擴 大 疫 情 若 僅 有 媒 蚊 而 無 感 染 者, 無 續 發 例, 兩 者 同 存 才 引 發 不 斷 的 疫 情 ; 警 示 衛 生 教 育 在 流 行 季 節 前 先 清 除 斑 蚊 孳 生 源 ( 孳 清 ) 及 流 行 時 防 蚊 之 重 要, 尤 其 發 燒 前 幾 日 的 毒 量 高, 但 台 南 高 雄 患 者 仍 常 穿 短 袖 衣 褲, 致 毒 傳 播 速 率 快 於 防 疫 成 效 另 發 現 出 血 熱 例 的 流 行 條 件 : 在 人 口 密 度 高 處, 若 每 波 流 行 久 或 例 傳 播 度 高, 引 發 出 血 熱 百 分 比 高 ; 但 在 人 口 密 度 低 處, 需 此 兩 條 件 並 存, 易 有 較 高 的 出 血 熱 即 需 防 堵 毒 在 人 群 擴 散 幅 度 和 速 度, 以 縮 短 流 行 期 更 重 要 的 是 噴 殺 蟲 劑 僅 有 短 效,2~3 周 後 仍 會 例 竄 升 ; 但 全 面 同 時 孳 清, 費 時 一 個 半 月 後, 例 驟 降, 不 再 上 升 換 言 之, 例 數 升 高 反 映 孳 清 未 徹 底 或 有 隱 性 孳 生 源 綜 言 之, 台 灣 與 地 方 性 流 行 的 東 南 亞 諸 國 有 不 同 的 流 行 學 特 徵 :(1) 多 為 成 人 而 非 兒 童 例 ;(2) 除 了 2015 年 高 雄 是 第 一 型 在 先 而 第 二 型 在 後 之 外, 其 他 年 的 流 行 均 是 單 一 主 型 流 行, 並 未 如 東 南 亞 有 多 種 血 清 型 毒 同 時 流 行 ;(3) 流 行 季 晚 而 短 ;(4) 因 嘉 義 布 50 51

27 一 第 二 節 以 全 球 觀 點 看 毒 感 染 的 偵 測 流 行 學 與 防 疫 策 略 熱 流 行 學 袋 以 南 多 為 埃 及 斑 蚊 而 白 線 斑 蚊 是 全 島 分 布, 所 以 流 行 嚴 重 區 仍 依 次 為 高 雄 台 南 與 屏 東, 和 泰 國 等 東 南 亞 國 家 是 都 會 區 為 埃 及 斑 蚊 而 郊 區 為 白 線 斑 蚊 的 分 布 稍 有 所 不 同, 尤 其 近 年 高 雄 與 台 南 都 會 區 下 水 道 淨 化 處 理 後, 在 凹 凸 不 平 的 陰 溝 淨 水 處, 也 可 發 現 斑 蚊, 是 防 疫 困 難 處 整 合 偵 測 必 須 與 防 治 作 為 和 健 康 照 顧 相 得 益 彰 ;(2) 以 網 絡 進 行 跨 部 會 合 作, 確 定 人 物 力 資 源 到 位 ;(3) 以 科 學 數 據 評 量 任 一 防 治 作 為 的 有 效 性, 速 求 改 進 ;(4) 經 由 系 統 性 的 架 構, 包 括 全 國 性 跨 國 區 域 性 與 全 球 性 的 合 作 夥 伴 推 動 防 治 作 業 ; 最 大 問 題 是 流 行 幅 度 大 時, 要 有 處 理 突 然 湧 現 量 能 (surging capacity) 做 法 上, 是 偵 測 各 指 標 數 據 攀 升 時, 即 馬 上 推 動 有 效 的 防 治 作 為 伍 防 疫 策 略 一 流 行 學 與 公 共 衛 生 政 策 較 佳 的 防 疫 政 策 是 依 據 強 化 偵 測 系 統 所 得 精 準 數 據, 規 劃 未 來 此 在 世 衛 組 織 近 年 發 現 全 球 疫 情 嚴 重 時, 先 估 算 不 同 國 家 在 熱 的 健 康 影 響 (disease burden) 52, 再 採 用 整 合 蟲 媒 傳 染 的 防 治, 尤 其 人 才 培 育 上, 將 不 同 的 蚊 媒 傳 染 一 起 規 劃 流 行 季 前 應 備 妥 人 員 培 訓 孳 生 源 減 量 工 作, 流 行 季 之 初, 一 定 要 把 握 早 期 發 覺 例 與 隨 後 馬 上 防 治 流 行 高 峰, 需 馬 上 檢 討 哪 些 防 控 做 法 未 到 位, 並 以 小 單 位 ( 如 里 ) 的 例 空 間 分 布, 進 行 評 量 比 較 不 同 防 治 策 略 53 流 行 尾 時, 可 分 析 數 據, 進 行 檢 討, 甚 而 加 入 天 氣 因 子, 供 未 來 預 測 二 世 衛 組 織 規 劃 在 疫 苗 未 上 市 前, 世 衛 組 織 曾 對 全 球 70% 例 的 東 南 亞 及 西 太 平 洋 兩 區 域, 訂 定 2008~2015 年 的 防 疫 策 略 首 先 呼 籲 各 國 勿 自 掃 門 前 雪, 必 須 以 地 域 性 的 視 野 跨 國 合 作 幾 項 重 要 原 則 是 :(1) 三 新 加 坡 的 防 疫 策 略 分 四 大 項 :(1) 預 防 性 偵 測 與 控 制 : 以 地 理 資 訊 系 統 與 手 機 每 日 掌 握 媒 孳 生 處, 立 即 打 斷 傳 染 鏈, 尤 見 群 聚 例 時 ;(2) 大 眾 教 育 與 社 區 參 與 : 標 示 各 社 區 媒 蚊 安 危 狀 況, 讓 訪 友 前 可 上 網 查 看, 以 大 眾 傳 播 媒 體 告 知 何 處 流 行, 及 其 周 遭 也 該 採 防 治 行 動 ;(3) 以 法 條 追 蹤 管 理 ;(4) 環 保 單 位 及 國 家 級 研 究 室, 推 展 媒 研 究 四 台 灣 防 治 的 成 敗 經 驗 台 灣 防 治 的 成 敗 經 驗 包 括 :(1) 四 月 是 關 鍵, 若 四 月 前 成 功 控 制, 後 顧 之 憂 少 ;(2) 若 前 一 年 失 守 而 餘 波 延 燒 至 次 年, 流 行 的 幅 度 攀 升 快 ;(3) 若 該 地 有 斑 蚊, 連 續 雨 天 後, 尤 其 是 無 沖 刷 力 的 雨 ( 非 颱 風 雨 ), 例 數 會 快 速 竄 升 54 ;(4) 生 態 防 治 法 有 其 環 境 條 件 及 需 民 眾 配 合 處, 如 小 琉 球 放 魚 在 大 桶 中 卻 被 曬 死 或 學 童 玩 死, 高 雄 民 眾 不 願 每 天 餵 魚 ; (5) 社 區 守 望 相 助, 鄰 里 長 動 員 最 為 有 效 ;(6) 大 型 孳 生 源 空 屋 空 地 及 回 收 垃 圾 要 列 冊 追 蹤 ;(7) 建 築 工 地 市 場 公 園 地 下 室 積 水 屋 簷 溝 常 是 媒 蚊 躲 藏 孳 生 處 ;(8) 2015 年 台 南 大 數 據 分 析, 以 里 為 每 52 53