适 应 症 本 品 用 于 治 疗 对 改 善 病 情 的 抗 风 湿 药 物 (DMARDs) 治 疗 应 答 不 足 的 中 到 重 度 活 动 性 类 风 湿 关 节 炎 的 成 年 患 者 托 珠 单 抗 与 甲 氨 蝶 呤 (MTX) 或 其 它 DMARDs 联 用 规 格 80mg/4

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1 核 准 日 期 :2013 年 03 月 26 日 修 改 日 期 :2014 年 06 月 03 日 托 珠 单 抗 注 射 液 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 警 告 : 存 在 严 重 感 染 风 险 接 受 托 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 发 生 严 重 感 染 的 风 险 升 高, 可 导 致 住 院 或 死 亡 见 不 良 反 应 发 生 这 类 感 染 的 患 者 大 多 合 并 使 用 免 疫 抑 制 剂, 如 甲 氨 蝶 呤 或 皮 质 类 固 醇 如 发 生 严 重 感 染, 应 中 断 托 珠 单 抗 治 疗, 直 至 感 染 得 到 控 制 报 告 的 感 染 包 括 : 活 动 性 结 核, 可 表 现 为 肺 部 疾 病 或 肺 外 疾 病 患 者 应 在 托 珠 单 抗 使 用 前 和 治 疗 期 间 进 行 潜 伏 结 核 检 查 如 结 果 呈 阳 性, 应 在 开 始 托 珠 单 抗 治 疗 前 进 行 抗 结 核 治 疗 侵 袭 性 真 菌 感 染, 包 括 念 珠 菌 曲 菌 肺 孢 子 虫 感 染 患 有 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 患 者 可 表 现 为 播 散 性 而 非 局 部 感 染 细 菌 感 染 病 毒 感 染 和 其 他 机 会 性 感 染 慢 性 或 复 发 性 感 染 患 者 在 开 始 治 疗 前 应 仔 细 评 估 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 的 利 益 和 风 险 应 密 切 监 测 患 者 在 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 期 间 和 治 疗 后 出 现 的 感 染 症 状 和 体 征, 包 括 治 疗 前 潜 伏 结 核 感 染 检 查 结 果 为 阴 性 的 患 者 可 能 发 生 的 结 核 见 注 意 事 项 药 品 名 称 成 份 通 用 名 称 : 托 珠 单 抗 注 射 液 商 品 名 称 : 雅 美 罗 ACTEMRA 英 文 名 称 :Tocilizumab Injection 汉 语 拼 音 :Tuozhudankang Zhusheye 主 要 活 性 成 分 : 托 珠 单 抗 托 珠 单 抗 是 一 种 重 组 人 源 化 抗 人 白 介 素 6(IL-6) 受 体 单 克 隆 抗 体, 由 中 国 仓 鼠 卵 巢 (CHO) 细 胞 通 过 DNA 重 组 技 术 制 得 性 状 分 子 式 :C 6428 H 9976 N 1720 O 2018 S 42 ( 仅 多 肽 部 分 ) 分 子 量 : Da ( 仅 多 肽 部 分 ) 辅 料 包 括 : 蔗 糖 聚 山 梨 酯 80 十 二 水 合 磷 酸 氢 二 钠 二 水 合 磷 酸 二 氢 钠 和 注 射 用 水 澄 清 至 半 透 明 的 无 色 至 淡 黄 色 液 体

2 适 应 症 本 品 用 于 治 疗 对 改 善 病 情 的 抗 风 湿 药 物 (DMARDs) 治 疗 应 答 不 足 的 中 到 重 度 活 动 性 类 风 湿 关 节 炎 的 成 年 患 者 托 珠 单 抗 与 甲 氨 蝶 呤 (MTX) 或 其 它 DMARDs 联 用 规 格 80mg/4ml 200mg/10ml 400mg/20ml 用 法 用 量 一 般 用 法 托 珠 单 抗 的 成 人 推 荐 剂 量 是 8mg/kg, 每 4 周 静 脉 滴 注 1 次, 可 与 MTX 或 其 它 DMARDs 药 物 联 用 出 现 肝 酶 异 常 中 性 粒 细 胞 计 数 降 低 血 小 板 计 数 降 低 时, 可 将 托 珠 单 抗 的 剂 量 减 至 4mg/kg 需 由 医 疗 专 业 人 员 以 无 菌 操 作 方 法 将 托 珠 单 抗 用 0.9% 的 无 菌 生 理 盐 水 稀 释 至 100ml 建 议 托 珠 单 抗 静 脉 滴 注 时 间 在 1 小 时 以 上 对 于 体 重 大 于 100kg 的 患 者, 每 次 推 荐 的 滴 注 剂 量 不 得 超 过 800mg( 见 药 代 动 力 学 部 分 ) 剂 量 调 整 建 议 : ( 见 注 意 事 项 实 验 室 检 查 部 分 ) 肝 酶 异 常 实 验 室 检 查 值 措 施 适 当 调 整 联 用 的 DMARDs 的 剂 量 ; > 1~3 倍 正 常 值 上 限 (ULN) 如 果 氨 基 转 移 酶 在 此 范 围 内 持 续 增 加, 可 将 托 珠 单 抗 的 剂 量 减 至 4mg/kg 或 中 止 用 药, 直 至 氨 基 转 移 酶 恢 复 至 正 常 水 平 ; 如 果 临 床 允 许, 可 按 4mg/kg 或 8mg/kg 的 剂 量 重 新 开 始 给 予 托 珠 单 抗 > 3~5 倍 ULN ( 需 重 复 检 验 以 证 实 ) 中 止 给 予 托 珠 单 抗, 直 至 恢 复 至 <3 倍 ULN, 然 后 按 照 上 述 >1~3 倍 ULN 情 况 的 建 议 进 行 给 药 ; 若 持 续 增 加 至 >3 倍 ULN, 则 停 止 给 予 托 珠 单 抗 > 5 倍 ULN 停 止 给 予 托 珠 单 抗 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 (ANC) 降 低 实 验 室 检 查 值 ( 细 胞 10 9 /L) 措 施 ANC > 1 维 持 原 剂 量 ANC 0.5~1 中 止 给 予 托 珠 单 抗 ;

3 当 ANC 恢 复 至 > /L 时, 如 果 临 床 允 许, 可 按 4mg/kg 的 剂 量 重 新 开 始 给 予 托 珠 单 抗, 可 增 加 至 8mg/kg ANC < 0.5 停 止 给 予 托 珠 单 抗 血 小 板 计 数 降 低 实 验 室 检 查 值 ( 细 胞 10 3 / l) 措 施 中 止 给 予 托 珠 单 抗 ; 50~100 当 血 小 板 计 数 恢 复 至 > / l 时, 如 果 临 床 允 许, 可 按 4mg/kg 的 剂 量 重 新 开 始 给 予 托 珠 单 抗, 可 增 加 至 8mg/kg < 50 停 止 给 予 托 珠 单 抗 特 殊 用 药 说 明 肾 功 能 损 伤 患 者 : 轻 度 肾 功 能 损 伤 患 者 无 需 调 整 剂 量 ( 见 药 代 动 力 学 特 殊 人 群 的 药 代 动 力 学 部 分 ) 尚 未 在 中 度 至 重 度 肾 功 能 损 伤 患 者 中 研 究 托 珠 单 抗 的 用 药 情 况 肝 功 能 损 伤 患 者 : 尚 未 对 托 珠 单 抗 在 肝 功 能 损 伤 患 者 的 安 全 性 和 有 效 性 进 行 研 究 ( 见 注 意 事 项 的 一 般 事 项 部 分 ) 使 用 特 殊 说 明 操 作 及 处 置 用 药 前, 应 对 注 射 药 物 目 检 是 否 含 有 颗 粒 物 或 出 现 颜 色 改 变 只 有 药 物 溶 液 呈 澄 清 至 半 透 明, 无 色 至 淡 黄 色, 且 无 肉 眼 可 见 颗 粒 物 时, 才 可 以 用 于 滴 注 根 据 体 重 计 算 所 需 托 珠 单 抗 溶 液 的 体 积, 从 100ml 无 菌 无 热 原 的 生 理 盐 水 输 液 袋 中 抽 取 等 量 生 理 盐 水 弃 去, 然 后 将 计 算 所 需 的 托 珠 单 抗 溶 液 注 入 该 输 液 袋, 使 之 稀 释, 且 最 终 体 积 为 100ml 混 匀 溶 液, 小 心 倒 置 以 避 免 产 生 气 泡 未 使 用 或 过 期 药 物 的 处 置 : 应 将 药 物 在 环 境 中 的 释 放 减 少 到 最 低 药 物 不 可 随 废 水 一 同 处 理, 并 避 免 和 家 庭 垃 圾 一 并 丢 弃 若 当 地 已 建 立 回 收 系 统, 请 应 用 该 系 统 进 行 处 理 配 好 的 注 射 液 : 用 0.9% 的 生 理 盐 水 配 好 的 托 珠 单 抗 注 射 液, 在 30 内, 其 理 化 性 质 可 保 持 稳 定 24 小 时 从 微 生 物 学 的 观 点 看, 配 好 的 液 体 应 立 即 使 用 如 果 不 能 立 即 使 用, 应 由 使 用 者 负 责 控 制 存 储 时 间 及 存 储 条 件, 即 在 2~8 下 不 超 过 24 小 时 不 良 反 应 临 床 试 验 对 托 珠 单 抗 在 5 项 III 期 双 盲 对 照 试 验 及 其 延 长 期 的 安 全 性 进 行 了 研 究

4 全 部 对 照 人 群 包 括 每 项 核 心 研 究 的 双 盲 期 从 随 机 分 组 至 首 次 改 变 治 疗 方 案 或 完 成 2 年 治 疗 期 的 所 有 患 者 其 中 4 项 研 究 的 双 盲 对 照 期 为 6 个 月, 另 一 项 双 盲 对 照 期 为 2 年 在 这 些 双 盲 对 照 研 究 中, 接 受 托 珠 单 抗 4mg/kg 联 用 MTX 的 患 者 有 774 人, 托 珠 单 抗 8mg/kg 联 用 MTX 或 其 它 DMARDs 的 患 者 有 1870 人 单 用 托 珠 单 抗 8mg/kg 的 患 者 有 288 人 全 部 暴 露 人 群 包 括 在 临 床 研 究 中 双 盲 对 照 期 或 开 放 性 延 长 期 内 至 少 接 受 了 一 剂 托 珠 单 抗 的 所 有 患 者 本 人 群 共 有 4009 例 患 者, 其 中 有 3577 例 接 受 了 至 少 六 个 月 的 治 疗, 有 3296 例 至 少 治 疗 了 1 年,2806 例 至 少 治 疗 了 2 年,1222 例 治 疗 了 3 年 根 据 临 床 上 对 患 者 的 重 要 性 列 出 了 药 物 不 良 反 应 定 义 的 频 率 为 : 很 常 见 ( 1/10), 常 见 ( 1/100 至 <1/10), 不 常 见 ( 1/1000 至 <1/100) 表 1 全 部 对 照 人 群 中 单 独 应 用 托 珠 单 抗 或 联 用 MTX 或 其 它 DMARDs 治 疗 的 类 风 湿 关 节 炎 (RA) 患 者 药 物 不 良 反 应 总 结 器 官 系 统 分 类 很 常 见 常 见 不 常 见 感 染 和 侵 染 上 呼 吸 道 感 染 蜂 窝 织 炎 口 唇 单 纯 疱 疹 带 状 疱 疹 憩 室 炎 胃 肠 道 疾 病 腹 痛 口 腔 溃 疡 胃 炎 口 腔 炎, 胃 溃 疡 皮 肤 及 皮 下 组 织 疾 病 神 经 系 统 疾 病 实 验 室 检 查 血 管 疾 病 血 液 及 淋 巴 系 统 疾 病 皮 疹 瘙 痒 荨 麻 疹 头 痛 眩 晕 肝 氨 基 转 移 酶 升 高 体 重 增 加 高 血 压 白 细 胞 减 少 症 中 性 粒 细 胞 减 少 症 总 胆 红 素 升 高 代 谢 及 营 养 性 疾 病 高 胆 固 醇 血 症 高 甘 油 三 酯 血 症 一 般 疾 病 与 用 药 部 位 疾 病 呼 吸 胸 廓 和 纵 隔 疾 病 眼 病 外 周 水 肿 超 敏 反 应 咳 嗽 呼 吸 困 难 结 膜 炎 肾 病 内 分 泌 疾 病 肾 结 石 甲 状 腺 功 能 减 退 感 染

5 在 6 个 月 的 对 照 试 验 中, 托 珠 单 抗 8mg/kg+DMARD 组 患 者 与 安 慰 剂 +DMARD 组 患 者 中 感 染 事 件 的 发 生 率 分 别 为 127 例 /100 病 例 年 与 112 例 /100 病 例 年 在 全 部 暴 露 人 群 中, 托 珠 单 抗 +DMARD 组 总 体 感 染 事 件 的 发 生 率 为 108 例 /100 病 例 年 该 项 6 个 月 的 对 照 试 验 还 显 示, 托 珠 单 抗 8mg/kg+DMARD 组 严 重 感 染 ( 细 菌 病 毒 和 真 菌 ) 的 发 生 率 为 5.3 例 /100 病 例 年, 而 安 慰 剂 +DMARD 组 为 3.9 例 /100 病 例 年 在 单 药 治 疗 试 验 中, 托 珠 单 抗 组 严 重 感 染 的 发 生 率 为 3.6 例 /100 病 例 年, 而 MTX 组 为 1.5 例 /100 病 例 年 在 全 部 暴 露 人 群 中, 严 重 感 染 的 总 体 发 生 率 为 4.7 例 /100 病 例 年 报 告 的 严 重 感 染 ( 其 中 一 些 含 致 死 性 结 局 ) 包 括 肺 炎 蜂 窝 织 炎 带 状 疱 疹 胃 肠 炎 憩 室 炎 脓 毒 症 细 菌 性 关 节 炎 还 报 告 了 一 些 机 会 性 感 染 病 例 胃 肠 穿 孔 在 6 个 月 的 临 床 对 照 试 验 中, 接 受 托 珠 单 抗 治 疗 患 者 的 胃 肠 穿 孔 的 总 体 发 生 率 为 0.26 例 /100 病 例 年 在 全 部 暴 露 人 群 中, 胃 肠 穿 孔 的 总 体 发 生 率 为 0.28 例 /100 病 例 年 在 托 珠 单 抗 治 疗 报 告 的 胃 肠 穿 孔 中, 一 般 将 其 报 告 为 憩 室 炎 并 发 症 ( 包 括 全 身 化 脓 性 腹 膜 炎 下 消 化 道 穿 孔 瘘 和 脓 肿 ) 输 液 反 应 在 6 个 月 的 对 照 试 验 中, 报 告 的 与 输 液 相 关 的 不 良 反 应 ( 发 生 在 输 液 期 间 或 完 成 输 液 24 小 时 内 ) 在 托 珠 单 抗 8mg/kg+DMARD 组 为 6.9%, 在 安 慰 剂 +DMARD 组 为 5.1% 在 输 液 期 间 发 生 的 主 要 不 良 反 应 为 高 血 压 发 作, 而 在 完 成 输 液 24 小 时 内 发 生 的 主 要 不 良 反 应 为 头 痛 和 皮 肤 反 应 ( 如 皮 疹, 荨 麻 疹 ) 这 些 反 应 不 影 响 治 疗 3778 名 患 者 中 共 有 6 名 出 现 速 发 过 敏 反 应, 但 4mg/kg 剂 量 组 速 发 过 敏 反 应 的 发 生 率 比 8mg/kg 剂 量 组 高 数 倍 在 3778 例 接 受 托 珠 单 抗 治 疗 的 双 盲 对 照 和 开 放 性 临 床 研 究 中 发 生 了 13 例 与 托 珠 单 抗 相 关 的 有 临 床 意 义 的 超 敏 反 应, 需 立 即 停 止 治 疗 ( 发 生 率 为 0.3%) 这 些 反 应 一 般 发 生 在 第 2 至 第 5 次 输 注 托 珠 单 抗 期 间 ( 见 注 意 事 项 的 一 般 事 项 部 分 ) 免 疫 原 性 在 6 个 月 的 对 照 临 床 试 验 中, 共 2876 名 患 者 接 受 了 抗 托 珠 单 抗 抗 体 的 检 测 有 46 名 患 者 (1.6%) 抗 托 珠 单 抗 抗 体 阳 性, 其 中 有 5 人 因 发 生 了 药 物 相 关 的 超 敏 反 应 而 退 出 研 究, 30 名 (1.1%) 患 者 产 生 了 中 和 抗 体 恶 性 肿 瘤 在 24 周 对 照 试 验 期 间, 在 托 珠 单 抗 组 诊 断 出 15 例 恶 性 肿 瘤, 在 对 照 组 诊 断 出 8 例 恶 性 肿 瘤 托 珠 单 抗 组 (1.32 例 事 件 /100 患 者 年 ) 与 安 慰 剂 +DMARD 组 (1.37 例 事 件 /100 患 者 年 ) 的 暴 露 调 整 发 生 率 相 似 在 全 部 暴 露 人 群, 恶 性 肿 瘤 发 生 率 与 在 24 周 对 照 期 的 结 果 一 致

6 实 验 室 异 常 血 液 学 异 常 中 性 粒 细 胞 在 6 个 月 的 对 照 试 验 中, 托 珠 单 抗 8mg/kg+DMARD 组 有 3.4% 的 患 者 出 现 中 性 粒 细 胞 计 数 低 于 /L, 而 安 慰 剂 +DMARD 组 患 者 <0.1% ANC 低 于 /L 的 病 例 中, 约 有 一 半 出 现 在 开 始 治 疗 的 8 周 内 托 珠 单 抗 8mg/kg+DMARD 组 报 告 有 0.3% 的 患 者 计 数 低 于 /L( 见 注 意 事 项 实 验 室 检 查 部 分 ) 中 性 粒 细 胞 低 于 /L 的 情 况 与 严 重 感 染 的 发 生 率 之 间 无 明 显 的 关 系 在 全 部 对 照 和 全 部 暴 露 人 群 中, 中 性 粒 细 胞 计 数 的 下 降 方 式 和 发 生 率 与 6 个 月 对 照 试 验 数 据 一 致 血 小 板 在 6 个 月 的 对 照 试 验 中, 托 珠 单 抗 8mg/kg 联 合 传 统 DMARDs 治 疗 组 中 有 1.7% 的 患 者 血 小 板 计 数 低 于 /μl, 而 安 慰 剂 联 合 传 统 DMARDs 治 疗 组 <1%, 未 发 生 相 关 出 血 事 件 ( 见 注 意 事 项 实 验 室 检 查 部 分 ) 在 全 部 对 照 和 全 部 暴 露 人 群 中, 血 小 板 计 数 的 下 降 方 式 和 发 生 率 与 6 个 月 临 床 对 照 试 验 中 所 得 的 结 果 相 似 肝 酶 升 高 在 6 个 月 的 对 照 试 验 中, 在 接 受 托 珠 单 抗 8mg/kg 的 患 者 中 有 2.1% 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 / 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT/AST) 升 高 3 倍 以 上,MTX 组 为 4.9%, 托 珠 单 抗 8mg/kg+DMARD 组 为 6.5%, 安 慰 剂 +DMARD 组 为 1.5% 在 应 用 托 珠 单 抗 的 同 时 加 用 有 潜 在 肝 毒 性 的 药 物 ( 如 MTX), 会 使 氨 基 转 移 酶 升 高 的 发 生 率 增 加 在 单 独 应 用 托 珠 单 抗 治 疗 组 中,0.7% 的 患 者 ALT/AST 升 高 5 倍 以 上, 托 珠 单 抗 +DMARD 组 则 为 1.4%, 这 其 中 的 大 部 分 患 者 都 停 止 了 托 珠 单 抗 治 疗 ( 见 注 意 事 项 实 验 室 检 查 部 分 ) 这 些 氨 基 转 移 酶 的 升 高 不 伴 随 任 何 临 床 相 关 的 直 接 胆 红 素 升 高, 也 不 伴 随 有 临 床 表 现 的 肝 炎 或 肝 功 能 不 全 所 有 对 照 人 群 中 接 受 托 珠 单 抗 8mg/kg+DMARD 治 疗 的 患 者 在 常 规 实 验 室 检 查 期 间, 间 接 胆 红 素 高 于 正 常 上 限 的 发 生 率 为 6.2% 在 全 部 对 照 和 全 部 暴 露 人 群 中,ALT/AST 的 升 高 方 式 和 发 生 率 与 6 个 月 对 照 试 验 数 据 一 致 血 脂 参 数 升 高 在 6 个 月 的 对 照 试 验 中, 接 受 托 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 进 行 常 规 实 验 室 检 查 发 现 血 脂 参 数 ( 总 胆 固 醇 低 密 度 脂 蛋 白 高 密 度 脂 蛋 白 甘 油 三 酯 ) 升 高 在 临 床 试 验 托 珠 单 抗 治 疗

7 组 中, 约 有 24% 的 患 者 总 胆 固 醇 出 现 持 续 升 高 > 6.2mmol/L (240mg/dl), 约 有 15% 的 患 者 低 密 度 脂 蛋 白 持 续 升 高 至 4.1mmol/L (160mg/dl) 大 部 分 患 者 的 致 动 脉 粥 样 硬 化 指 数 不 会 升 高, 且 使 用 降 脂 药 物 对 总 胆 固 醇 升 高 进 行 治 疗 有 效 在 全 部 对 照 和 全 部 暴 露 人 群 中, 血 脂 的 升 高 方 式 和 发 生 率 与 6 个 月 对 照 试 验 数 据 一 致 上 市 后 经 验 除 报 道 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 期 间 的 致 死 性 速 发 过 敏 反 应 以 外, 上 市 后 治 疗 的 安 全 性 与 临 床 试 验 数 据 一 致 ( 见 注 意 事 项 一 般 注 意 事 项 部 分 ) 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 期 间 有 Stevens-Johnson 综 合 症 报 道 禁 忌 对 托 珠 单 抗 或 者 对 任 何 辅 料 发 生 超 敏 反 应 的 患 者 禁 用 感 染 活 动 期 患 者 ( 参 见 注 意 事 项 一 般 事 项 : 感 染 ) 注 意 事 项 一 般 事 项 感 染 ( 包 括 严 重 感 染 ) 已 有 报 道, 接 受 免 疫 抑 制 剂 ( 包 括 托 珠 单 抗 ) 治 疗 类 风 湿 关 节 炎 的 患 者 发 生 了 因 细 菌 分 枝 杆 菌 侵 袭 性 真 菌 病 毒 原 虫 或 其 他 机 会 性 病 原 体 引 起 的 严 重 感 染, 甚 至 致 死 性 感 染 最 常 见 的 严 重 感 染 包 括 肺 炎 尿 道 感 染 蜂 窝 织 炎 带 状 疱 疹 胃 肠 炎 憩 室 炎 脓 毒 症 和 细 菌 性 关 节 炎 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 发 生 的 机 会 性 感 染 包 括 结 核 菌 隐 球 菌 曲 菌 念 珠 菌 和 肺 孢 子 虫 感 染 临 床 试 验 中 未 报 告 的 其 他 严 重 感 染 也 可 能 发 生 ( 如 组 织 胞 浆 菌 球 孢 子 菌 李 斯 特 菌 感 染 ) 患 者 表 现 为 播 散 性 而 非 局 部 感 染, 通 常 在 合 并 使 用 免 疫 抑 制 剂, 如 甲 氨 蝶 呤 或 皮 质 类 固 醇, 这 类 药 物 在 治 疗 类 风 湿 关 节 炎 以 外, 还 可 使 患 者 易 感 对 感 染 活 动 期 ( 包 括 局 部 感 染 ) 患 者 不 得 给 予 托 珠 单 抗 下 列 患 者 在 开 始 托 珠 单 抗 治 疗 前 应 进 行 利 益 风 险 评 估 : 慢 性 或 复 发 性 感 染 ; 暴 露 于 结 核 病 ; 有 严 重 或 机 会 性 感 染 史 ; 居 住 在 或 到 地 方 性 结 核 病 或 地 方 性 真 菌 病 地 区 旅 行 ; 患 有 可 使 其 易 感 的 基 础 病 应 密 切 监 察 患 者 在 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 期 间 和 治 疗 后 出 现 的 感 染 症 状 和 体 征, 因 为 急 性 炎 症 的 症 状 和 体 征 可 因 急 性 期 反 应 物 的 抑 制 而 减 轻 如 果 有 任 何 提 示 感 染 的 症 状 出 现, 应 指 导 患 者 立 即 与 医 生 联 系, 以 确 保 迅 速 评 估 并 采 取 适 当 的 治 疗

8 患 者 如 发 生 严 重 感 染 机 会 性 感 染 或 脓 毒 症, 应 中 断 托 珠 单 抗 治 疗 对 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 期 间 的 新 发 感 染 者 应 进 行 针 对 免 疫 系 统 受 损 患 者 的 快 速 和 全 面 诊 断 检 查, 应 适 当 选 择 抗 菌 药 物 治 疗, 并 密 切 监 察 患 者 憩 室 炎 并 发 症 已 有 RA 患 者 发 生 憩 室 炎 的 并 发 症 憩 室 穿 孔 事 件 的 报 道 对 于 既 往 有 肠 溃 疡 或 憩 室 炎 病 史 的 患 者, 在 使 用 托 珠 单 抗 时 应 格 外 注 意 若 患 者 出 现 潜 在 憩 室 炎 并 发 症 的 征 象 ( 如 腹 痛 ), 则 应 立 即 进 行 检 查 以 早 期 诊 断 是 否 出 现 胃 肠 穿 孔 肺 结 核 按 照 对 类 风 湿 关 节 炎 给 予 其 它 生 物 制 剂 疗 法 的 建 议, 在 开 始 托 珠 单 抗 治 疗 前, 应 对 潜 伏 性 结 核 感 染 的 患 者 进 行 筛 选 对 于 患 有 潜 伏 性 结 核 病 的 患 者, 在 采 用 托 珠 单 抗 进 行 治 疗 之 前, 应 用 标 准 抗 分 支 杆 菌 疗 法 进 行 治 疗 确 疫 苗 活 疫 苗 和 减 毒 活 疫 苗 不 应 与 托 珠 单 抗 同 时 使 用, 因 为 关 于 这 方 面 的 临 床 安 全 性 尚 未 明 没 有 数 据 表 明 接 受 托 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 进 行 活 疫 苗 接 种 会 导 致 继 发 感 染 在 一 项 随 机 化 开 放 标 签 研 究 中, 接 受 托 珠 单 抗 与 MTX 治 疗 的 成 人 RA 患 者 能 够 对 23- 价 肺 炎 球 菌 多 糖 与 破 伤 风 类 毒 素 疫 苗 产 生 有 效 的 反 应, 该 效 应 与 在 仅 接 受 MTX 治 疗 的 患 者 中 观 察 到 的 反 应 具 有 可 比 性 超 敏 反 应 已 有 托 珠 单 抗 引 起 严 重 超 敏 反 应 的 报 道, 包 括 过 敏 反 应 ( 见 不 良 反 应 的 临 床 试 验 部 分 ) 在 上 市 后 治 疗 中, 接 受 各 种 剂 量 托 珠 单 抗 的 患 者 均 可 发 生 严 重 超 敏 反 应 和 速 发 过 敏 反 应 事 件, 这 与 是 否 合 用 其 他 关 节 炎 治 疗 药 物, 是 否 于 输 注 托 珠 单 抗 前 接 受 预 防 超 敏 反 应 药 物, 以 及 是 否 曾 发 生 过 超 敏 反 应 无 关 在 上 市 后, 静 脉 注 射 托 珠 单 抗 治 疗 期 间 有 死 亡 病 例 报 告 这 些 情 况 最 早 可 发 生 在 托 珠 单 抗 的 首 次 输 注 注 射 托 珠 单 抗 治 疗 期 间 如 发 生 速 发 过 敏 反 应, 应 立 即 采 取 适 当 的 治 疗 如 发 生 速 发 过 敏 反 应 或 其 他 严 重 超 敏 反 应, 应 立 即 停 止 托 珠 单 抗, 并 永 久 终 止 托 珠 单 抗 治 疗 活 动 期 肝 病 和 肝 功 能 损 伤 应 用 托 珠 单 抗, 特 别 是 合 用 甲 氨 蝶 呤 时, 可 能 会 使 肝 氨 基 转 移 酶 升 高 所 以 需 慎 重 考 虑 对 有 活 动 期 肝 病 或 肝 功 能 损 伤 的 患 者 进 行 治 疗 ( 见 用 法 用 量 特 殊 用 药 说 明 部 分 及 不 良 反 应 实 验 室 异 常 部 分 ) 病 毒 激 活 据 报 道 用 生 物 疗 法 治 疗 类 风 湿 关 节 炎 时, 可 致 病 毒 激 活 ( 如 乙 型 肝 炎 病 毒 ) 在 托 珠 单 抗 临 床 研 究 中, 对 于 筛 选 出 的 肝 炎 阳 性 患 者 应 予 以 排 除

9 脱 髓 鞘 病 医 师 应 警 惕 患 者 中 出 现 的 中 枢 脱 髓 鞘 病 发 作 的 潜 在 征 象 目 前 有 关 托 珠 单 抗 是 否 会 导 致 潜 在 中 枢 脱 髓 鞘 病 发 作 的 情 况 尚 不 清 楚 药 物 滥 用 与 药 物 依 赖 尚 未 进 行 关 于 托 珠 单 抗 是 否 有 潜 在 依 赖 性 的 研 究 目 前 还 没 有 数 据 表 明, 托 珠 单 抗 治 疗 会 导 致 依 赖 性 对 驾 驶 和 机 械 操 作 的 影 响 尚 未 进 行 关 于 对 驾 驶 和 机 械 操 作 的 影 响 研 究 目 前 还 没 有 数 据 表 明, 托 珠 单 抗 治 疗 会 影 响 驾 驶 和 机 械 操 作 的 能 力 实 验 室 检 查 中 性 粒 细 胞 减 少 症 托 珠 单 抗 治 疗 可 伴 有 中 性 粒 细 胞 减 少 症 发 生 率 的 升 高 在 临 床 试 验 中, 治 疗 相 关 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 通 常 并 不 伴 有 严 重 感 染 ( 见 不 良 反 应 实 验 室 异 常 部 分 ) 中 性 粒 细 胞 计 数 减 少 ( 即 ANC< /L) 的 患 者 需 慎 用 托 珠 单 抗 治 疗 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 低 于 /L 的 患 者 不 推 荐 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 RA 患 者 应 在 治 疗 开 始 后 4 至 8 周 监 测 中 性 粒 细 胞, 此 后 根 据 临 床 操 作 规 范 进 行 监 测 根 据 ANC 结 果 推 荐 的 剂 量 调 整, 见 用 法 用 量 部 分 血 小 板 减 少 症 托 珠 单 抗 治 疗 可 伴 有 血 小 板 计 数 的 减 少 在 临 床 试 验 中, 治 疗 相 关 性 血 小 板 减 少 通 常 不 伴 随 严 重 出 血 事 件 ( 见 不 良 反 应 实 验 室 异 常 部 分 ) 血 小 板 计 数 低 于 / l 的 患 者 需 慎 用 托 珠 单 抗 治 疗, 血 小 板 计 数 < / l 的 患 者 不 推 荐 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 RA 患 者 应 在 治 疗 开 始 后 4 至 8 周 监 测 血 小 板, 此 后 根 据 临 床 操 作 规 范 进 行 监 测 根 据 血 小 板 计 数 推 荐 的 剂 量 调 整, 见 用 法 用 量 部 分 肝 脏 氨 基 转 移 酶 升 高 在 临 床 试 验 中, 接 受 托 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中 可 出 现 肝 脏 氨 基 转 移 酶 轻 度 和 中 度 升 高, 但 未 进 展 至 肝 功 能 损 伤 ( 见 不 良 反 应 实 验 室 异 常 部 分 ) 当 潜 在 肝 毒 性 药 物 ( 如 MTX) 与 托 珠 单 抗 联 合 用 药 时, 该 事 件 发 生 的 几 率 增 加 在 ALT 或 AST 升 高 超 过 1.5 倍 正 常 上 限 的 患 者 中 开 始 使 用 托 珠 单 抗 时 应 特 别 谨 慎 对 于 ALT 或 AST 升 高 超 过 5 倍 正 常 上 限 的 患 者, 不 推 荐 使 用 托 珠 单 抗 RA 患 者 应 在 治 疗 开 始 后 4 至 8 周 监 测 ALT 和 AST, 此 后 根 据 临 床 操 作 规 范 进 行 监 测 根 据 氨 基 转 移 酶 推 荐 的 剂 量 调 整, 见 用 法 用 量 部 分 血 脂 参 数

10 在 研 究 中 已 发 现 血 脂 参 数 ( 如 总 胆 固 醇 甘 油 三 酯 和 / 或 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 ) 有 所 升 高 ( 见 不 良 反 应 实 验 室 异 常 部 分 ) RA 患 者 应 在 治 疗 开 始 后 4 至 8 周 对 血 脂 参 数 进 行 评 估 依 照 当 地 高 脂 血 症 治 疗 的 临 床 指 导 原 则, 对 患 者 进 行 管 理 心 血 管 风 险 RA 患 者 心 血 管 疾 病 风 险 增 加, 风 险 因 素 ( 例 如 高 血 压, 高 脂 血 症 ) 应 作 为 日 常 标 准 护 理 的 一 部 分 进 行 管 理 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 尚 无 托 珠 单 抗 在 孕 妇 中 应 用 的 足 够 资 料 一 项 在 猴 中 进 行 的 实 验 显 示, 其 无 潜 在 致 畸 作 用, 但 在 大 剂 量 使 用 时 可 增 加 自 然 流 产 / 死 胎 的 危 险 ( 见 药 理 毒 理 其 它 部 分 ) 有 关 人 类 的 相 关 性 数 据 不 详 在 治 疗 过 程 中 以 及 治 疗 后 3 个 月 内, 有 怀 孕 可 能 性 的 女 性 必 须 采 取 有 效 的 避 孕 措 施 除 非 有 明 确 的 医 学 需 要, 在 孕 妇 中 不 应 使 用 托 珠 单 抗 尚 不 清 楚 托 珠 单 抗 是 否 通 过 乳 汁 分 泌 虽 然 可 以 在 母 乳 中 检 测 到 用 同 位 素 标 记 的 内 源 性 免 疫 球 蛋 白, 但 是 由 于 托 珠 单 抗 在 消 化 系 统 中 快 速 降 解, 所 以 托 珠 单 抗 不 太 可 能 通 过 哺 乳 被 吸 收 判 断 是 否 继 续 / 终 止 哺 乳 或 是 继 续 / 终 止 托 珠 单 抗 治 疗, 需 要 权 衡 母 乳 喂 养 对 婴 儿 及 托 珠 单 抗 治 疗 对 哺 乳 妇 女 之 间 的 利 弊 儿 童 用 药 托 珠 单 抗 用 于 除 患 有 全 身 型 幼 年 特 发 性 关 节 炎 (sjia) 以 外 疾 病 患 儿 的 疗 效 和 安 全 性 尚 未 确 定 尚 未 在 2 岁 以 下 儿 童 中 进 行 研 究 老 年 用 药 在 临 床 研 究 I~V 中 接 受 托 珠 单 抗 治 疗 的 2644 例 患 者 中, 共 有 435 例 类 风 湿 关 节 炎 患 者 年 龄 在 65 岁 及 以 上, 包 括 50 例 年 龄 在 75 岁 及 以 上 的 患 者 使 用 托 珠 单 抗 的 严 重 感 染 率 在 65 岁 及 以 上 的 患 者 高 于 年 龄 低 于 65 岁 的 患 者 由 于 老 年 人 群 的 感 染 率 一 般 较 高, 给 老 年 人 治 疗 时 应 慎 重 药 物 相 互 作 用 体 外 试 验 数 据 表 明,IL-6 可 降 低 多 种 细 胞 色 素 P450(CYP450) 同 工 酶 ( 包 括 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 和 CYP3A4) 的 mrna 表 达 水 平, 通 过 与 临 床 相 关 浓 度 的 托 珠 单 抗 共 同 培 养 可 逆 转 这 种 表 达 水 平 的 下 降 相 应 地, 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 的 RA 患 者 可 抑 制 IL-6 信 号 传 导, 使 CYP450 活 性 恢 复 至 较 高 水 平, 高 于 不 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 的 患 者, 结 果 导 致 CYP450 底 物 药 物 的 代 谢 增 加 托 珠 单 抗 对 CYP2C8 或 转 运 蛋 白 ( 如 P- 糖 蛋 白 (P-gp)) 的 作 用 未 知 这 对 治 疗 指 数 窄 需 进 行 个 体 化 剂 量 调 整 的 CYP450 底 物 可 能 有 临 床 相 关 性 使 用 这 类 药 物 治 疗 的 患 者 在 开 始 托 珠 单 抗 治 疗 时, 应 对 其 药 效 ( 如 华 法 林 ) 或 药 物 浓 度 ( 环 孢 素 或 茶 碱 ) 进 行 治 疗 监 测, 需 要 时 对 这 类 药 物 进

11 行 个 体 化 剂 量 调 整 当 托 珠 单 抗 与 不 能 降 低 疗 效 的 药 物 ( 如 口 服 避 孕 药 (CYP3A4 底 物 )) 合 并 用 药 时 应 慎 重 辛 伐 他 汀 辛 伐 他 汀 是 CYP3A4 和 有 机 阴 离 子 转 运 蛋 白 (OATP1B1) 底 物 未 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 的 12 例 RA 患 者 接 受 辛 伐 他 汀 40mg, 其 辛 伐 他 汀 及 其 代 谢 物 ( 辛 伐 他 汀 酸 ) 的 暴 露 比 健 康 受 试 者 分 别 高 4~10 倍 和 2 倍 单 次 输 注 托 珠 单 抗 (10mg/kg) 后 一 周, 辛 伐 他 汀 和 辛 伐 他 汀 酸 的 暴 露 分 别 下 降 57% 和 39%, 达 到 类 似 于 或 略 高 于 健 康 受 试 者 的 水 平 RA 患 者 停 止 托 珠 单 抗 治 疗 后, 辛 伐 他 汀 和 辛 伐 他 汀 酸 的 暴 露 增 加 在 为 RA 患 者 选 择 一 种 特 殊 的 辛 伐 他 汀 给 药 剂 量 时, 应 考 虑 到 开 始 托 珠 单 抗 治 疗 后 ( 因 CYP3A4 水 平 恢 复 正 常 ) 可 能 降 低 辛 伐 他 汀 的 暴 露 或 终 止 托 珠 单 抗 治 疗 后 可 能 增 加 辛 伐 他 汀 的 暴 露 奥 美 拉 唑 奥 美 拉 唑 是 CYP2C19 和 CYP3A4 的 底 物 RA 患 者 接 受 奥 美 拉 唑 10mg, 其 奥 美 拉 唑 的 暴 露 比 健 康 受 试 者 高 约 2 倍 RA 患 者 在 开 始 托 珠 单 抗 (8mg/kg) 输 注 前 和 输 注 后 1 周 接 受 奥 美 拉 唑 10mg, 奥 美 拉 唑 AUCinf( 从 0 至 无 穷 大 的 血 清 药 物 浓 度 时 间 曲 线 下 面 积 ) 弱 代 谢 者 (N=5) 和 中 等 代 谢 者 (N=5) 下 降 12%, 强 代 谢 者 (N=8) 下 降 28%, 略 高 于 健 康 受 试 者 右 美 沙 芬 右 美 沙 芬 是 CYP2D6 和 CYP3A4 底 物 13 例 RA 患 者 接 受 右 美 沙 芬 30mg, 其 右 美 沙 芬 的 暴 露 与 健 康 受 试 者 相 似 但 其 代 谢 物 去 甲 右 美 沙 芬 (dextrorphan)(cyp3a4 底 物 ) 的 暴 露 远 低 于 健 康 受 试 者 单 次 输 注 托 珠 单 抗 (8mg/kg) 后 1 周, 右 美 沙 芬 暴 露 下 降 了 约 5% 但 托 珠 单 抗 输 注 后, 去 甲 右 美 沙 芬 水 平 下 降 较 大 (29%) 药 物 过 量 有 关 托 珠 单 抗 药 物 过 量 的 资 料 有 限 1 位 患 有 多 发 性 骨 髓 瘤 并 接 受 托 珠 单 抗 40mg/kg 治 疗 的 患 者 报 告 了 1 例 意 外 的 药 物 过 量 没 有 药 物 不 良 反 应 发 生 健 康 志 愿 者 单 次 给 药 最 高 至 28mg/kg 未 发 生 严 重 药 物 不 良 反 应, 尽 管 在 28mg/kg 最 高 剂 量 组 中 的 全 部 5 例 患 者 都 发 生 了 剂 量 限 制 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 如 发 生 药 物 过 量, 建 议 对 患 者 发 生 的 不 良 反 应 症 状 和 体 征 进 行 监 测 并 对 发 生 不 良 反 应 的 患 者 进 行 对 症 治 疗 临 床 试 验 5 个 随 机 双 盲 全 球 多 中 心 的 研 究 评 价 了 托 珠 单 抗 改 善 类 风 湿 关 节 炎 患 者 症 状 和 体 征 的 有 效 性 研 究 Ⅰ~Ⅴ 均 要 求 患 者 的 年 龄 18 岁, 根 据 美 国 风 湿 病 学 会 (ACR) 标 准 诊 断 的 活 动 性 类 风 湿 关 节 炎, 并 在 基 线 时 至 少 有 8 个 压 痛 关 节,6 个 肿 胀 关 节 研 究 Ⅰ 是 单 独 应 用 托 珠 单 抗 每 4 周 一 次 静 脉 注 射, 研 究 Ⅱ,Ⅲ,Ⅴ 是 联 用 MTX, 研 究 I Ⅴ 是 联 用 其 它 DMARDs

12 研 究 Ⅰ 对 673 名 患 者 进 行 了 评 估, 这 些 患 者 在 随 机 分 组 前 6 个 月 未 接 受 MTX 治 疗, 并 且 未 由 于 重 要 的 临 床 不 良 反 应 或 治 疗 反 应 不 佳 而 停 止 既 往 的 MTX 治 疗 其 中 大 部 分 患 者 (67%) 从 未 接 受 过 MTX 治 疗 托 珠 单 抗 组 单 独 给 予 8mg/kg 的 托 珠 单 抗 每 4 周 一 次 治 疗 对 照 组 每 周 给 予 MTX( 剂 量 从 7.5 mg/ 周 开 始 在 8 周 内 逐 渐 加 量 至 最 大 剂 量 20mg/ 周 ) 主 要 终 点 是 在 治 疗 的 第 24 周 时 达 到 ACR20 的 患 者 百 分 比 研 究 Ⅱ 是 一 项 为 期 2 年 的 研 究, 分 别 在 24 周 和 52 周 时 进 行 了 中 期 评 估, 研 究 对 象 为 1196 名 对 MTX 治 疗 临 床 反 应 不 佳 的 患 者 每 四 周 给 予 一 次 4 或 8mg/kg 的 托 珠 单 抗 或 安 慰 剂, 盲 法 治 疗 52 周, 同 时 联 用 稳 定 剂 量 的 MTX(10~25mg/ 周 ) 主 要 终 点 是 在 治 疗 的 第 24 周 时 达 到 ACR20 的 患 者 百 分 比 第 52 周 的 联 合 主 要 终 点 为 托 珠 单 抗 联 合 MTX 对 类 风 湿 关 节 炎 关 节 破 坏 进 展 的 抑 制 和 身 体 功 能 的 改 善 研 究 Ⅲ 评 价 了 623 名 对 MTX 治 疗 临 床 反 应 不 佳 的 患 者 每 四 周 给 予 一 次 4 或 8mg/kg 的 托 珠 单 抗 或 安 慰 剂, 同 时 联 用 稳 定 剂 量 的 MTX(10~25mg/ 周 ) 研 究 Ⅳ 评 价 了 1220 名 对 现 有 风 湿 病 治 疗 方 案 临 床 反 应 不 佳 的 患 者, 这 些 治 疗 包 括 一 种 或 多 种 DMARDs 每 四 周 给 予 一 次 8 mg/kg 的 托 珠 单 抗 或 安 慰 剂, 同 时 联 用 稳 定 剂 量 的 DMARD 研 究 Ⅴ 评 价 了 499 名 对 一 种 或 多 种 抗 肿 瘤 坏 死 因 子 (TNF) 治 疗 反 应 不 佳 或 不 能 耐 受 的 患 者 在 随 机 前 已 停 止 使 用 抗 TNF 制 剂 治 疗 每 四 周 给 予 一 次 4 或 8mg/kg 的 托 珠 单 抗 或 安 慰 剂, 同 时 联 用 稳 定 剂 量 的 MTX(10~25mg/ 周 ) 研 究 Ⅲ~Ⅴ 的 主 要 终 点 是 在 治 疗 的 第 24 周 时 达 到 ACR20 的 患 者 百 分 比 研 究 Ⅰ~Ⅴ 中 患 者 达 到 ACR20 ACR50 和 ACR70 的 百 分 比 见 表 2 表 2 MTX/ 安 慰 剂 对 照 研 究 中 ACR 应 答 情 况 ( 患 者 百 分 比 ) 反 应 率 ACR20 第 24 周 第 52 周 ACR50 第 24 周 第 52 周 研 究 Ⅰ 未 接 受 过 MTX 治 疗 MTX 8mg/k g N=286 N=284 研 究 Ⅱ 对 MTX 反 应 不 佳 8mg/k g N=398 安 慰 剂 N=393 研 究 Ⅲ 对 MTX 反 应 不 佳 8mg/k g N=205 安 慰 剂 N=204 研 究 Ⅳ 对 DMARD 反 应 不 佳 8mg/k g+dm ARD N=803 安 慰 剂 +DMA RD N=413 研 究 Ⅴ 对 TNF 抑 制 剂 反 应 不 佳 8mg/k g N=170 70%*** 52% 56%*** 27% 59%*** 26% 61%*** 24% 50%*** 10% 56%*** 25% 44%** 33% 32%*** 10% 44%*** 11% 38%*** 9% 29%*** 4% 36%*** 10% 安 慰 剂 N=158

13 ACR70 第 24 周 第 52 周 第 52 周 MCR 28%** 15% 13%*** 2% 22%*** 2% 21%*** 3% 12%** 1% 20%*** 4% 7% 1% = 托 珠 单 抗 *p<0.05, 托 珠 单 抗 对 比 安 慰 剂 /DMARD **p<0.01, 托 珠 单 抗 对 比 安 慰 剂 /DMARD ***p<0.0001, 托 珠 单 抗 对 比 安 慰 剂 /DMARD MCR = 主 要 临 床 应 答, 指 ACR70 反 应 可 持 续 连 续 24 周 或 以 上 的 时 间 在 所 有 的 研 究 中, 托 珠 单 抗 8mg/kg 治 疗 组 在 6 个 月 时 的 ACR20,50,70 的 反 应 率 比 对 照 组 均 高, 具 有 显 著 的 统 计 学 意 义 治 疗 效 果 在 各 类 患 者 中 相 似, 与 类 风 湿 因 子 水 平 年 龄 性 别 人 种 之 前 的 治 疗 或 疾 病 状 态 无 关 药 物 起 效 快 速 ( 最 早 出 现 在 第 2 周 ), 且 在 整 个 治 疗 期 间 药 物 疗 效 持 续 增 加 在 研 究 Ⅰ Ⅴ 的 开 放 性 扩 展 研 究 中, 观 察 到 其 药 物 疗 效 可 持 续 超 过 3 年 在 所 有 的 研 究 中,8mg/kg 托 珠 单 抗 治 疗 组 患 者 的 单 个 ACR 反 应 指 标 均 较 安 慰 剂 /DMARDs 组 显 著 改 善, 包 括 关 节 压 痛 及 肿 胀 数, 患 者 及 医 生 的 总 体 评 价, 健 康 生 活 问 卷 (HAQ), 疼 痛 评 估 及 C 反 应 蛋 白 (CRP) 8mg/kg 托 珠 单 抗 治 疗 组 的 疾 病 活 动 指 数 (DAS28) 较 安 慰 剂 +DMARD 组 显 著 减 低 接 受 托 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 达 到 欧 洲 抗 风 湿 联 盟 (EULAR) 好 到 中 度 反 应 标 准 的 人 数 显 著 多 于 接 受 安 慰 剂 +DMARD 组 的 患 者 ( 表 3) 表 3 跨 研 究 对 比 24 周 时 DAS 和 EULAR 缓 解 标 准 研 究 Ⅰ 未 接 受 过 MAX 治 疗 MTX 8mg/k g 研 究 Ⅱ 对 MTX 反 应 不 佳 8mg/kg 反 应 率 N=284 N=398 N=286 DAS28 变 化 [ 平 均 值 ( 标 准 误 差 (SE)) ] 安 慰 剂 N=393 研 究 Ⅲ 对 MTX 反 应 不 佳 8mg/kg N=205 安 慰 剂 N=204 研 究 Ⅳ 对 DMARD 反 应 不 佳 8mg/kg +DMAR D N=803 安 慰 剂 +DMAR D N=413 研 究 Ⅴ 对 TNF 抑 制 剂 反 应 不 佳 8mg/kg N=170 安 慰 剂 N=158 第 24 周 (0.12) (0.12) (0.09)*** (0.11) (0.12) *** (0.15) (0.07) *** (0.09) (0.14) *** (0.22) DAS<2.6(%) 第 24 周 33.6% 12.1% 33.3%*** 3.8% 27.5%** 0.8% 30.2%** 3.4% 30.1%* 1.6%

14 * * ** EULAR 反 应 标 准 (%) 无 效 18% 35% 26% 65% 20% 65% 20% 62% 32% 84% 中 度 42% 48% 34% 29% 41% 32% 40% 33% 31% 15% 好 40% 17% 41%*** 6% 38%*** 3% 40%*** 4% 37%*** 2% = 托 珠 单 抗 p 值 比 较 了 所 有 EULAR 分 类 *p<0.05, 托 珠 单 抗 对 比 安 慰 剂 /DMARD **p<0.01, 托 珠 单 抗 对 比 安 慰 剂 /DMARD ***p<0.0001, 托 珠 单 抗 对 比 安 慰 剂 /DMARD 在 研 究 II 中, 有 47% 的 患 者 在 第 52 周 达 到 了 DAS28 < 2.6, 而 在 第 24 周 仅 有 33% 的 患 者 主 要 临 床 应 答 在 接 受 托 珠 单 抗 /MTX 治 疗 2 年 后, 有 14% 的 患 者 达 到 了 更 显 著 的 临 床 应 答 (ACR70 反 应 可 持 续 24 周 或 以 上 的 时 间 ) 放 射 学 评 估 在 研 究 II 中, 对 MTX 反 应 不 足 患 者 的 关 节 结 构 破 坏 抑 制 的 情 况 进 行 了 放 射 学 评 估, 并 以 Sharp-Genant 评 分 ( 包 括 侵 蚀 评 分 和 关 节 间 隙 狭 窄 评 分 ) 的 改 善 评 估 结 果 X 射 线 检 查 结 果 显 示, 与 对 照 组 的 患 者 相 比, 托 珠 单 抗 联 合 MTX 抑 制 患 者 关 节 结 构 的 破 坏,X 射 线 评 估 结 果 可 见 患 者 的 关 节 破 坏 进 展 显 著 减 缓 ( 见 下 表 ) 在 开 放 性 扩 展 研 究 II 中 发 现, 托 珠 单 抗 治 疗 组 患 者 在 治 疗 后 的 第 二 年 仍 然 具 有 抑 制 关 节 结 构 破 坏 进 展 的 作 用 表 4 研 究 II 中 第 52 周 和 第 104 周 X 射 线 检 查 的 平 均 变 化 PBO + MTX (+ 从 第 16 周 开 始 可 选 择 使 用 ) 8 mg/kg + MTX 从 基 线 到 第 52 周 的 变 化 N 总 Sharp-Genant 评 分 侵 蚀 评 分 JSN 评 分 第 52 周 至 第 104 周 的 变 化 N 总 Sharp-Genant 评 分 侵 蚀 评 分

15 JSN 评 分 PBO - 安 慰 剂 MTX - 甲 氨 蝶 呤 - 托 珠 单 抗 JSN - 关 节 间 隙 变 窄 以 上 所 有 数 据 可 参 见 研 究 II, 其 包 括 了 基 线 第 24 周 52 周 80 周 104 周 的 评 估 值, 以 及 在 104 周 访 视 前 发 生 的 提 前 退 组 或 缺 失 的 治 疗 数 据 在 用 托 珠 单 抗 联 合 MTX 治 疗 1 年 后, 按 TSS 0 分 或 更 低 分 进 行 定 义,83% 患 者 未 出 现 结 构 性 损 伤 的 任 何 进 展, 而 在 用 安 慰 剂 联 合 MTX 治 疗 的 患 者 中, 仅 为 67% 这 种 状 况 一 直 延 续 至 治 疗 后 两 年 (83%), 在 第 52 周 和 第 104 周 期 间 约 有 93% 的 患 者 未 发 生 进 展 生 活 质 量 结 果 托 珠 单 抗 8mg/kg 治 疗 组 ( 联 用 DMARDs) 较 MTX/DMARDs 组 的 功 能 障 碍 指 数 (HAQ-DI, 健 康 评 估 问 卷 功 能 障 碍 指 数 ) 疲 劳 状 况 (FACIT- 疲 劳, 慢 性 病 治 疗 功 能 性 疲 乏 评 估 ) 生 理 (PCS, 生 理 健 康 状 况 ) 及 精 神 健 康 (MCS, 精 神 健 康 状 况 ) 及 简 表 36(SF-36) 均 出 现 显 著 改 善 ( 表 5) 在 第 24 周 时, 所 有 研 究 中 托 珠 单 抗 8mg/kg 治 疗 组 患 者 的 HAQ-DI 的 改 善 ( 定 义 为 个 体 总 分 下 降 >0.25) 显 著 高 于 接 受 安 慰 剂 /DMARDs 组 的 患 者 在 开 放 性 研 究 II 中, 身 体 功 能 的 改 善 可 以 维 持 至 两 年 表 5 第 24 周 SF-36,HAQ 和 FACIT- 疲 乏 对 比 研 究 Ⅰ 未 接 受 过 MTX 治 疗 8mg/kg N=286 MTX N=284 研 究 Ⅱ 对 MTX 反 应 不 佳 8mg/kg + MTX N=398 安 慰 剂 N=393 PCS 变 化 平 均 值 ( 标 准 误 (SE)) 研 究 Ⅲ 对 MTX 反 应 不 佳 8mg/kg+ MTX N=205 安 慰 剂 N=204 研 究 Ⅳ 对 DMARD 反 应 不 佳 8mg/kg+ DMARD N=803 安 慰 剂 + DMARD N=413 研 究 Ⅴ 对 TNF 抑 制 剂 反 应 不 佳 8mg/kg + MTX N=170 安 慰 剂 N= (0.7) 8.4 (0.7) 8.1 (0.6) ** 5.6 (0.7) 9.5 (0.8) *** 5.0 (1.0 ) 8.9 (0.4)*** 4.1 (0.6) 8.0 (0.9)** 2.2 (1.3) MCS 变 化 平 均 值 ( 标 准 误 (SE)) 6.7 (0.9) 5.0 (0.9) 4.2 (0.8) 2.8 (0.9) 7.3 (1.1)** 2.7 (1.3 ) 5.3 (0.6)** 2.3 (0.7) 4.1 (1.3) 4.1 (1.9)

16 HAQ-DI 变 化 平 均 值 ( 标 准 误 (SE)) (0.05) (0.05) -0.5 (0.04)** -0.3 (0.04) (0.06)** (0.07) (0.03)*** -0.2 (0.03) (0.05)** * (0.07) FACIT- 疲 乏 变 化 平 均 值 ( 标 准 误 (SE)) 9.3 (0.8) 7.0 (0.8) 6.4 (0.7) 5.4 (0.8) 8.6 (0.9) *** 4.0 (1.0 ) 8.0 (0.5)*** 3.6 (0.7) 8.8 (1.0)* 4.2 (1.6) = 托 珠 单 抗 *p<0.05, 托 珠 单 抗 对 比 安 慰 剂 /DMARD **p<0.01, 托 珠 单 抗 对 比 安 慰 剂 /DMARD ***p<0.0001, 托 珠 单 抗 对 比 安 慰 剂 /DMARD 在 研 究 II 中, 8 mg/kg 组 中 的 PCS MCS 和 FACIT- 疲 乏 在 第 52 周 的 变 化 分 别 为 10.1(p<0.0001) 5.4 和 8.4(p<0.01); 与 之 相 比, 安 慰 剂 组 分 别 为 和 5.5 在 第 52 周, 8 mg/kg 组 HAQ-DI 的 平 均 变 化 为 -0.58, 与 之 相 比, 安 慰 剂 组 为 mg/kg 组 HAQ-DI 的 平 均 变 化 在 第 104 周 保 持 不 变 (-0.61) 实 验 室 评 估 第 24 周 时, 托 珠 单 抗 8mg/kg 联 用 DMARD/MTX 组 的 患 者 其 血 红 蛋 白 水 平 较 安 慰 剂 /DMARD 组 显 著 升 高 (p<0.0001) 与 RA 相 关 的 慢 性 贫 血 的 改 善 最 为 显 著 ; 血 红 蛋 白 平 均 水 平 在 2 周 内 即 可 升 高, 并 在 24 周 的 治 疗 期 保 持 在 正 常 范 围 内 急 性 期 反 应 物 的 平 均 水 平 显 著 降 低,CRP 血 沉 (ESR) 和 血 清 淀 粉 样 蛋 白 A 在 给 予 托 珠 单 抗 治 疗 后 迅 速 降 低 与 急 性 期 反 应 物 一 致 的 是, 患 者 在 接 受 托 珠 单 抗 治 疗 后, 其 血 小 板 计 数 也 可 降 到 正 常 范 围 内 药 理 毒 理 药 效 学 特 点 在 托 珠 单 抗 的 临 床 研 究 中 发 现, CRP ESR 及 血 清 淀 粉 样 蛋 白 A 水 平 快 速 下 降 同 时 还 观 察 到, 托 珠 单 抗 通 过 降 低 IL-6 刺 激 的 铁 调 素 的 生 成, 而 使 铁 的 利 用 度 升 高, 从 而 提 高 血 红 蛋 白 水 平 健 康 受 试 者 在 2~28 mg/kg 托 珠 单 抗 给 药 剂 量 下, 其 绝 对 中 性 粒 细 胞 计 数 在 给 药 后 3~5 天 内 下 降 至 最 低, 此 后 以 剂 量 依 赖 性 方 式 恢 复 至 基 线 水 平 类 风 湿 关 节 炎 患 者 在 接 受 托 珠 单 抗 治 疗 后 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 表 现 出 相 似 的 变 化 方 式 ( 见 注 意 事 项 实 验 室 检 查 部 分 )

17 作 用 机 理 托 珠 单 抗 是 免 疫 球 蛋 白 IgG1 亚 型 的 重 组 人 源 化 抗 人 白 介 素 6(IL-6) 受 体 单 克 隆 抗 体 托 珠 单 抗 特 异 性 结 合 可 溶 性 及 膜 结 合 的 IL-6 受 体 (sil-6r 和 mil-6r), 并 抑 制 sil-6r 和 mil-6r 介 导 的 信 号 传 导 IL-6 是 一 个 多 功 能 细 胞 因 子, 由 多 种 类 型 的 细 胞 产 生, 其 具 有 局 部 的 旁 分 泌 功 能, 可 以 调 节 全 身 的 生 理 和 病 理 过 程, 如 诱 导 分 泌 免 疫 球 蛋 白, 激 活 T 细 胞, 诱 导 分 泌 肝 脏 急 性 反 应 蛋 白 及 刺 激 红 细 胞 生 成 IL-6 还 与 一 些 疾 病 的 发 病 机 理 相 关, 包 括 炎 性 疾 病 骨 质 疏 松 症 及 肿 瘤 托 珠 单 抗 可 能 会 影 响 宿 主 抵 抗 感 染 和 恶 性 肿 瘤 的 能 力 IL-6 受 体 抑 制 作 用 在 恶 性 肿 瘤 发 生 中 所 起 的 作 用 还 不 清 楚 毒 理 研 究 重 复 给 药 毒 性 在 食 蟹 猴 进 行 的 毒 性 试 验 结 果 表 明, 无 论 是 最 大 给 药 剂 量 达 50mg/kg/ 天 多 次 静 脉 给 药 4 周, 还 是 最 大 给 药 剂 量 达 100mg/kg/ 周 多 次 静 脉 给 药 6 个 月, 托 珠 单 抗 均 可 良 好 耐 受 临 床 病 理 学 研 究 或 组 织 病 理 学 评 价 未 见 明 显 异 常 对 比 动 物 试 验 中 的 谷 浓 度 与 临 床 试 验 中 测 定 的 最 大 浓 度 可 以 发 现, 这 些 猴 试 验 中 的 托 珠 单 抗 全 身 稳 态 暴 露 比 人 最 大 暴 露 高 8~10 倍 致 癌 性 关 于 托 珠 单 抗 致 癌 性 的 研 究 尚 未 进 行 现 有 的 临 床 前 数 据 显 示, 多 效 细 胞 因 子 IL-6 可 以 导 致 多 种 类 型 的 肿 瘤 恶 化 及 阻 止 其 自 然 凋 亡 这 些 数 据 并 没 有 表 明 托 珠 单 抗 治 疗 与 肿 瘤 发 生 和 发 展 有 相 关 危 险 性 在 为 期 6 个 月 的 食 蟹 猴 毒 理 研 究 及 IL-6 基 因 敲 除 鼠 所 致 IL-6 缺 乏 的 研 究 中, 均 未 发 现 托 珠 单 抗 致 恶 性 增 殖 的 发 生 致 突 变 性 关 于 托 珠 单 抗 在 原 核 及 真 核 细 胞 的 标 准 遗 传 毒 性 研 究 均 为 阴 性 生 殖 损 害 临 床 前 研 究 数 据 未 显 示 接 受 托 珠 单 抗 类 似 物 治 疗 对 生 殖 系 统 有 影 响 在 食 蟹 猴 的 长 期 毒 理 研 究 中 未 见 对 内 分 泌 器 官 及 生 殖 系 统 的 影 响, 在 研 究 IL-6 缺 乏 的 雌 性 和 雄 性 小 鼠 时 也 未 见 对 生 殖 能 力 有 影 响 致 畸 性 在 食 蟹 猴 怀 孕 早 期 静 脉 注 射 托 珠 单 抗, 未 发 现 直 接 或 间 接 的 对 孕 猴 及 胚 胎 发 育 的 损 害 其 它 食 蟹 猴 的 胚 胎 毒 理 研 究 显 示, 在 接 受 50mg/kg/ 日 高 剂 量 的 托 珠 单 抗 时, 与 安 慰 剂 及 其 它 低 剂 量 组 比 较, 其 发 生 流 产 / 胚 胎 停 育 的 危 险 性 略 有 增 加, 全 身 累 计 暴 露 量 较 高 ( 大 于 人 类 暴 露 量 的 100 倍 ) 但 对 于 人 工 饲 养 的 食 蟹 猴, 该 流 产 率 仍 在 历 史 数 据 范 围 内, 个 别 流

18 产 / 胎 死 病 例 均 未 显 示 出 与 托 珠 单 抗 给 药 剂 量 或 持 续 时 间 有 关 尽 管 IL-6 不 被 视 为 对 胚 胎 发 育 及 控 制 母 体 与 胎 儿 之 间 免 疫 反 应 的 关 键 因 子, 但 仍 不 能 排 除 托 珠 单 抗 与 其 的 相 关 性 已 发 现 鼠 源 性 托 珠 单 抗 类 似 物 可 转 移 到 泌 乳 小 鼠 的 乳 汁 中 使 用 鼠 源 类 似 物 对 幼 鼠 没 有 毒 性 作 用 特 别 是 对 骨 骼 生 长 免 疫 功 能 和 性 成 熟 没 有 损 害 药 代 动 力 学 托 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 来 自 于 对 包 括 1793 名 接 受 4mg/kg 和 8mg/kg 托 珠 单 抗 滴 注 一 小 时, 每 4 周 一 次 直 至 24 周 时 的 RA 患 者 数 据 库 的 群 体 药 代 动 力 学 分 析 结 果 托 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 参 数 不 随 时 间 而 改 变 在 每 4 周 给 予 托 珠 单 抗 4mg/kg 和 8mg/kg 的 曲 线 下 面 积 (AUC) 和 最 低 血 药 浓 度 (C min ) 呈 超 剂 量 成 比 例 增 加, 最 大 血 药 浓 度 (C max ) 随 剂 量 成 比 例 增 加 稳 态 时, 预 测 8mg/kg 组 的 AUC 和 C min 分 别 比 4 mg/kg 组 高 2.7 和 6.5 倍 下 列 参 数 来 自 于 每 4 周 一 次 8mg/kg 托 珠 单 抗 的 数 据 稳 态 AUC C min C max 的 预 测 平 均 值 (±SD) 分 别 是 35000±15500h μg/ml 9.74±10.5μg/ml 183±85.6μg/ml AUC 和 C max 的 蓄 积 率 低, 分 别 为 1.22 和 1.06 而 C min 的 蓄 积 率 较 高, 达 到 2.35, 可 能 是 由 于 在 低 浓 度 时 其 清 除 方 式 为 非 线 性 清 除 在 初 次 用 药 后 及 8 周 和 20 周 后,C max AUC 和 C min 分 别 达 到 稳 态 随 着 体 重 的 增 加, 托 珠 单 抗 AUC C min 和 C max 也 相 应 增 加 在 体 重 100kg 的 患 者 中, 托 珠 单 抗 稳 态 AUC C min 和 C max 的 预 测 平 均 值 (±SD) 分 别 为 55500±14100mcg h/ml 19.0±12.0mcg/ml 和 269±57mcg/ml, 高 于 患 者 人 群 的 平 均 暴 露 量 因 此 对 于 体 重 100 kg 的 患 者, 不 建 议 每 次 滴 注 托 珠 单 抗 的 剂 量 超 过 800mg( 见 用 法 用 量 部 分 ) 以 下 参 数 来 自 于 每 4 周 给 予 一 次 托 珠 单 抗 4mg/kg 的 数 据 托 珠 单 抗 稳 态 AUC C min 和 C max 的 预 测 平 均 值 ( SD) 分 别 为 13000±5800µg h/ml 1.49±2.13 g/ml 和 88.3± 41.4µg/ml;AUC 和 C max 的 蓄 积 率 较 低, 分 别 为 1.11 和 1.02;C min 的 蓄 积 率 (1.96) 较 高 在 第 一 次 使 用 托 珠 单 抗 治 疗 后,C max 和 AUC 即 可 达 到 稳 态, 在 治 疗 16 周 后,C min 可 达 到 稳 态 分 布 在 接 受 托 珠 单 抗 静 脉 注 射 后, 托 珠 单 抗 通 过 血 液 循 环 进 行 双 相 清 除 在 类 风 湿 关 节 炎 患 者 中, 托 珠 单 抗 中 央 室 分 布 容 积 为 3.5L, 外 周 分 布 容 积 为 2.9L, 故 稳 态 分 布 容 积 为 6.4L 清 除 托 珠 单 抗 的 总 清 除 率 呈 浓 度 依 赖 性, 包 括 线 性 和 非 线 性 清 除 采 用 群 体 药 代 动 力 学 分 析 估 测 的 线 性 清 除 率 为 12.5mL/h 而 在 低 托 珠 单 抗 浓 度 时, 浓 度 依 赖 的 非 线 性 清 除 发 挥 了

19 主 要 作 用 一 旦 非 线 性 清 除 通 路 达 到 饱 和, 在 高 托 珠 单 抗 浓 度 时, 清 除 的 主 要 表 现 为 线 性 清 除 托 珠 单 抗 在 类 风 湿 关 节 炎 患 者 的 t 1/2 呈 浓 度 依 赖 性, 稳 态 下 RA 患 者 每 4 周 一 次 给 药 的 浓 度 依 赖 性 表 观 t 1/2 在 4 mg/kg 剂 量 组 为 11 天,8 mg/kg 剂 量 组 为 13 天 特 殊 人 群 的 药 代 动 力 学 肝 功 能 损 伤 目 前 还 没 有 正 式 的 关 于 托 珠 单 抗 对 肝 功 能 损 伤 患 者 的 药 代 动 力 学 的 研 究 肾 功 能 损 伤 目 前 还 没 有 正 式 的 关 于 托 珠 单 抗 对 肾 功 能 损 伤 患 者 的 药 代 动 力 学 的 研 究 在 类 风 湿 关 节 炎 群 体 药 代 动 力 学 分 析 中 的 大 部 分 患 者 肾 功 能 正 常 或 有 轻 度 肾 功 能 损 伤 轻 度 肾 功 能 损 伤 (Cockcroft-Gault 方 程 计 算 的 肌 酐 清 除 率 <80ml/min 并 50ml/min) 不 会 影 响 托 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 特 性 在 轻 度 肾 功 能 损 伤 患 者 中 无 需 剂 量 调 整 其 它 特 殊 人 群 在 成 年 类 风 湿 关 节 炎 患 者 中 进 行 的 群 体 药 代 动 力 学 分 析 显 示, 年 龄 性 别 和 人 种 对 托 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 无 影 响, 因 此 无 需 剂 量 调 整 贮 藏 2~8, 避 光 保 存 和 运 输, 不 得 冷 冻 包 装 玻 璃 瓶 装 80mg/4ml:1 瓶 / 盒,4 瓶 / 盒 200mg/10ml:1 瓶 / 盒,4 瓶 / 盒 400mg/20ml:1 瓶 / 盒,4 瓶 / 盒 有 效 期 30 个 月 执 行 标 准 进 口 药 品 注 册 标 准 :JS 批 准 文 号 进 口 药 品 注 册 证 号 : 80mg/4ml:S mg/10ml:S mg/20ml:S 生 产 企 业 公 司 名 称 :Roche Pharma (Schweiz) Ltd. 地 址 :Schoenmattstrasse 2, 4153 Reinach, Switzerland

20 生 产 厂 :Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd. 地 址 :16-3, Kiyohara Kogyodanchi, Utsunomiya-city, Tochigi, , Japan 包 装 厂 :F. Hoffmann-La Roche Ltd. 地 址 : Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland 国 内 联 系 方 式 : 上 海 罗 氏 制 药 有 限 公 司 地 址 : 上 海 市 龙 东 大 道 1100 号 电 话 : 咨 询 电 话 : 或 由 于 说 明 书 更 新 较 快, 如 需 参 阅 最 新 批 准 的 中 文 说 明 书, 请 访 问 罗 氏 中 国 网 站 :