分 子 式 :C 23H 31NO 7 分 子 量 : 性 状 本 品 为 淡 紫 色 薄 膜 衣 片, 除 去 包 衣 后 显 白 色 或 类 白 色 适 应 症 本 品 适 用 于 接 受 同 种 异 体 肾 脏 或 肝 脏 移 植 的 患 者 中 预 防 器 官 的 排 斥 反 应

Transcription

1 核 准 日 期 :2007 年 02 月 14 日 修 改 日 期 :2007 年 11 月 06 日 2008 年 01 月 22 日 2009 年 12 月 14 日 2010 年 01 月 18 日 2011 年 09 月 14 日 2012 年 07 月 16 日 2013 年 05 月 08 日 2014 年 11 月 03 日 2015 年 12 月 01 日 2016 年 06 月 03 日 吗 替 麦 考 酚 酯 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 警 告 免 疫 抑 制 剂 会 增 加 感 染 的 易 感 性, 可 能 促 进 淋 巴 瘤 和 其 他 肿 瘤 的 发 生 只 有 对 免 疫 抑 制 治 疗 和 对 接 受 器 官 移 植 的 患 者 有 经 验 的 专 科 医 师 才 可 以 使 用 本 品, 患 者 应 在 配 备 相 应 的 医 疗 设 备 和 实 验 室 人 员 及 可 支 持 的 医 疗 条 件 下 接 受 本 品 的 治 疗 负 责 病 人 长 期 随 访 的 医 师 应 掌 握 病 人 的 全 面 信 息 以 便 对 患 者 进 行 必 要 的 随 访 使 用 本 品 的 育 龄 妇 女 必 须 采 用 避 孕 措 施 在 妊 娠 期 间 使 用 本 品 可 能 增 加 流 产 先 天 性 畸 形 等 风 险 药 品 名 称 通 用 名 称 : 吗 替 麦 考 酚 酯 片 商 品 名 称 : 骁 悉 英 文 名 称 :Mycophenolate Mofetil Tablets 汉 语 拼 音 :Matimaikaofenzhi Pian 成 份 化 学 名 称 :(E)-6-(4- 羟 基 -6- 甲 氧 基 -7- 甲 基 -3- 氧 代 -1,3- 二 氢 异 苯 并 呋 喃 -5- 基 )-4- 甲 基 -4- 己 烯 酸 2-( 吗 啉 -4- 基 ) 乙 酯 化 学 结 构 式 : 第 1 页 共 26 页

2 分 子 式 :C 23H 31NO 7 分 子 量 : 性 状 本 品 为 淡 紫 色 薄 膜 衣 片, 除 去 包 衣 后 显 白 色 或 类 白 色 适 应 症 本 品 适 用 于 接 受 同 种 异 体 肾 脏 或 肝 脏 移 植 的 患 者 中 预 防 器 官 的 排 斥 反 应 本 品 应 该 与 环 孢 素 A 或 他 克 莫 司 和 皮 质 类 固 醇 同 时 应 用 规 格 0.5 g 用 法 用 量 肾 脏 移 植 成 人 : 对 肾 移 植 患 者, 推 荐 口 服 剂 量 为 1 g,bid( 日 剂 量 为 2 g) 虽 然 在 临 床 试 验 中 用 过 每 次 1.5 g,bid( 日 剂 量 3 g), 且 是 安 全 和 有 效 的, 但 在 肾 脏 移 植 中 并 没 有 效 果 上 的 优 势 每 天 接 受 2 g 本 品 的 患 者 在 总 的 安 全 性 上 比 接 受 3 g 的 患 者 要 好 肝 脏 移 植 : 成 人 肝 脏 移 植 患 者 推 荐 口 服 剂 量 为 0.5~1 g bid( 每 天 剂 量 1~2 g) 在 肾 脏 心 脏 或 肝 脏 移 植 后 应 尽 早 开 始 口 服 本 品 治 疗 食 物 对 麦 考 酚 酸 (MPA)AUC 无 影 响, 但 使 MPA C max 下 降 40% 因 此 推 荐 本 品 空 腹 服 用 但 是 对 稳 定 的 肾 脏 移 植 患 者, 如 果 需 要 本 品 可 以 和 食 物 同 服 肝 功 能 异 常 的 患 者 : 伴 有 严 重 肝 实 质 病 变 的 肾 脏 移 植 患 者 不 需 要 做 剂 量 调 整 但 是, 其 他 原 因 的 肝 脏 疾 病 是 否 需 要 做 剂 量 调 整 不 清 楚 ( 见 药 理 毒 理 和 药 代 动 力 学 ) 对 伴 有 严 重 肝 实 质 病 变 的 心 脏 移 植 患 者 尚 无 数 据 老 年 人 : 肾 脏 移 植 患 者 合 适 的 推 荐 剂 量 为 1 g bid, 肝 脏 移 植 患 者 为 0.5~1 g bid( 见 老 年 用 药 ) 第 2 页 共 26 页

3 剂 量 调 整 对 于 有 严 重 慢 性 肾 功 能 损 害 ( 肾 小 球 滤 过 率 小 于 25ml/min/1.73m 2 ) 的 肾 移 植 患 者, 在 渡 过 了 术 后 早 期 后, 应 避 免 使 用 大 于 每 次 1 g,bid 的 剂 量 而 且 这 些 患 者 需 要 严 密 观 察 肾 移 植 后 移 植 物 功 能 延 迟 恢 复 的 患 者, 无 需 调 整 剂 量 ( 见 药 理 毒 理 药 代 动 力 学 和 注 意 事 项 ) 严 重 慢 性 肾 功 能 不 全 的 患 者 同 时 接 受 心 脏 或 肝 脏 移 植 的 资 料 暂 缺 如 果 潜 在 的 益 处 大 于 潜 在 的 危 害, 严 重 慢 性 肾 功 能 不 全 的 患 者 同 时 接 受 心 脏 或 肝 脏 移 植 后 可 以 使 用 本 品 如 果 出 现 中 性 粒 细 胞 减 少 ( 绝 对 中 性 粒 细 胞 计 数 < /μl), 本 品 应 暂 停 或 减 量, 进 行 相 应 的 诊 断 性 检 查 和 适 当 的 治 疗 ( 见 注 意 事 项 和 不 良 反 应 ) 不 良 反 应 与 免 疫 抑 制 剂 使 用 有 关 的 不 良 反 应 特 征 经 常 难 以 建 立, 一 方 面 是 因 为 基 础 疾 病 的 存 在, 另 一 方 面 是 因 为 其 它 多 种 药 物 的 联 合 应 用 临 床 试 验 在 预 防 性 肾 脏, 心 脏 和 肝 脏 移 植 的 排 斥 治 疗 反 应 过 程 中, 使 用 本 品 联 合 环 孢 霉 素 和 皮 质 类 固 醇 激 素 的 主 要 不 良 反 应 包 括 腹 泻 白 细 胞 减 少 症 败 血 症 以 及 呕 吐, 而 且 有 迹 象 表 明 存 在 着 某 种 类 型 的 感 染 发 生 率 增 加, 例 如, 条 件 致 病 菌 感 染 等 ( 见 注 意 事 项 ) 研 究 显 示, 与 本 品 静 脉 注 射 给 药 有 关 的 不 良 反 应 特 征 与 在 口 服 给 药 中 观 察 到 的 相 似 使 用 本 品 治 疗 难 治 性 肾 脏 移 植 的 排 斥 反 应 的 安 全 性 特 征 与 在 三 组 对 照 中 的, 每 日 3 g 预 防 肾 脏 排 斥 反 应 的 试 验 中 观 察 到 的 特 征 相 同 同 接 受 静 注 皮 质 类 固 醇 激 素 治 疗 的 患 者 相 比, 腹 泻 和 白 细 胞 减 少 症, 伴 随 贫 血 恶 心 腹 痛 败 血 症 恶 心 和 呕 吐 消 化 不 良 等 不 良 反 应 是 主 要 的 报 道 较 多 恶 性 肿 瘤 接 受 免 疫 抑 制 方 案 的 患 者, 包 括 合 并 药 物 的 患 者, 接 受 本 品 作 为 部 分 免 疫 抑 制 的 患 者, 发 生 淋 巴 瘤 和 其 他 恶 性 肿 瘤 的 危 险 性 增 加, 尤 其 是 皮 肤 发 生 的 危 险 性 增 加 ( 见 注 意 事 项 ) 在 对 肾 脏, 心 脏 和 肝 脏 移 植 随 访 至 少 1 年 的 患 者 进 行 的 对 照 临 床 试 验 当 中, 接 受 本 品 治 疗 (2 g 或 者 3 g 每 日 ) 联 合 其 它 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 患 者, 有 0.4% 到 1% 发 生 淋 巴 增 生 性 疾 病 或 者 淋 巴 瘤 1.6% 到 3.2% 的 患 者 出 现 非 黑 色 素 瘤 型 皮 肤 癌 ;0.7% 到 2.1% 的 患 者 出 现 其 它 类 型 的 恶 性 肿 瘤 在 肾 脏 和 心 脏 移 植 的 患 者 的 3 年 安 全 性 资 料 当 中, 恶 性 肿 瘤 的 发 病 率 与 1 年 的 资 料 相 比, 并 没 有 发 现 任 何 意 外 改 变 肝 脏 移 植 患 者 均 随 访 了 1 年 以 上,3 年 以 下 第 3 页 共 26 页

4 在 治 疗 难 治 性 肾 移 植 排 斥 反 应 的 对 照 试 验 中, 平 均 随 访 为 期 42 个 月 的 淋 巴 瘤 发 生 率 为 3.9% 条 件 致 病 菌 感 染 所 有 移 植 患 者 的 条 件 致 病 菌 感 染 的 风 险 都 增 高, 风 险 随 免 疫 抑 制 负 荷 增 加 而 加 大 ( 见 注 意 事 项 ) 在 接 受 本 品 (2 g 或 者 3 g 每 日 ) 联 合 其 它 免 疫 抑 制 剂 治 疗 且 至 少 随 访 1 年 的 肾 脏 (2 g 数 据 ), 心 脏 和 肝 脏 移 植 患 者 当 中 进 行 了 对 照 临 床 试 验, 最 常 见 的 条 件 致 病 菌 感 染 是 皮 肤 黏 膜 念 珠 菌 病, 巨 细 胞 病 毒 血 症 / 综 合 征 和 单 纯 疱 疹 病 毒 感 染 其 中 巨 细 胞 病 毒 血 症 / 综 合 征 的 患 者 比 例 占 13.5% 儿 童 ( 年 龄 在 3 个 月 到 18 周 岁 之 间 ) 在 对 100 名 3 个 月 到 18 周 岁 之 间 的 儿 科 患 者 进 行 的 临 床 研 究 中, 给 予 600 mg/m 2 本 品 每 日 两 次 口 服 以 后, 出 现 的 不 良 药 物 反 应 的 类 型 和 频 率, 在 整 体 上 与 给 予 1 克 本 品 每 日 两 次 口 服 的 成 人 患 者 中 观 察 到 的 不 良 反 应 都 是 相 似 的 但 是, 以 下 在 儿 童 当 中 出 现 的 频 率 10% 的 治 疗 相 关 不 良 事 件, 与 成 人 中 出 现 的 治 疗 相 关 不 良 事 件 的 频 率 相 比, 在 儿 科 人 群 特 别 是 在 6 周 岁 以 下 的 儿 童 当 中 更 加 常 见, 包 括 : 腹 泻, 白 细 胞 减 少 症, 败 血 症, 感 染 以 及 贫 血 老 年 患 者 ( 65 周 岁 ) 同 年 轻 人 相 比, 老 年 人, 尤 其 是 接 受 本 品 作 为 联 合 免 疫 抑 制 方 案 一 部 分 的 患 者, 某 些 感 染 ( 包 括 巨 细 胞 病 毒 组 织 侵 入 病 ) 可 能 的 胃 肠 出 血 和 肺 水 肿 的 危 险 增 加 ( 见 注 意 事 项 ) 下 列 为 本 品 口 服 给 药 的 安 全 性 特 征 在 预 防 肾 脏 移 植 排 斥 的 对 照 试 验 (3 项 试 验,2 g 和 3 g 的 数 据 ), 一 项 对 照 心 脏 移 植 试 验, 和 一 项 对 照 肝 脏 移 植 试 验 中, 用 本 品 治 疗 的 患 者 10% 和 3%~<10% 报 告 如 下 表 所 示 下 列 为 本 品 静 脉 内 注 射 给 药 的 安 全 性 特 征 研 究 显 示 与 本 品 静 脉 注 射 给 药 有 关 的 不 良 反 应 特 征 与 在 口 服 给 药 中 观 察 到 的 特 征 相 似 由 于 外 周 静 脉 输 液 引 起 主 要 是 静 脉 炎 和 血 栓 形 成, 用 静 注 本 品 治 疗 的 患 者 观 察 到 两 者 的 发 生 率 都 是 4% 成 人 本 品 治 疗 临 床 试 验 中 与 环 孢 霉 素 和 皮 质 类 固 醇 激 素 并 用 时 10% 和 3%~<10% 患 者 报 告 身 体 系 统 肾 脏 移 植 的 患 者 报 告 心 脏 移 植 的 患 者 报 告 肝 脏 移 植 的 患 者 报 告 (n = 991)* (n = 289)** (n = 277)*** 第 4 页 共 26 页

5 身 体 系 统 肾 脏 移 植 的 患 者 报 告 心 脏 移 植 的 患 者 报 告 肝 脏 移 植 的 患 者 报 告 (n = 991)* (n = 289)** (n = 277)*** 全 身 情 况 10% 乏 力 发 热 头 痛, 感 染 疼 痛 ( 包 括 腹 部 背 部 和 胸 部 ) 水 肿 败 血 症 3%~< 10% 囊 肿 ( 包 括 淋 巴 囊 肿 和 鞘 膜 积 液 ) 腹 胀 面 部 水 肿 流 感 样 综 合 征 出 血 疝 气 全 身 乏 力 盆 腔 疼 痛 血 液 和 淋 10% 贫 血 ( 包 括 低 色 素 性 巴 系 统 贫 血 ) 白 细 胞 增 多 症 白 细 胞 减 少 症 血 小 板 减 少 症 3%~ < 瘀 癍 红 细 胞 增 多 症 10% 泌 尿 系 统 10% 血 尿 肾 小 管 坏 死 泌 尿 道 感 染 3%~< 10% 蛋 白 尿 排 尿 困 难 肾 盂 积 水 阳 痿 肾 盂 肾 炎 尿 频 乏 力 发 热 寒 战 头 痛 感 染 疼 痛 ( 包 括 腹 部 背 部 和 胸 部 ) 水 肿 败 血 症 蜂 窝 织 炎 囊 肿 ( 包 括 淋 巴 囊 肿 和 鞘 膜 积 液 ) 腹 胀 面 部 水 肿 流 感 样 综 合 征 出 血 疝 气 全 身 乏 力 颈 部 疼 痛 皮 肤 苍 白 盆 腔 疼 痛 贫 血 ( 包 括 低 色 素 性 贫 血 ) 瘀 癍 白 细 胞 增 多 症 白 细 胞 减 少 症 血 小 板 减 少 症 瘀 点 凝 血 酶 原 时 间 延 长 凝 血 活 酶 时 间 延 长 肾 功 能 异 常 ( 肾 功 能 下 降 血 清 肌 酐 升 高 ) 少 尿 泌 尿 道 感 染 排 尿 困 难 血 尿 阳 痿 夜 尿 增 多 肾 功 能 衰 竭 尿 频 尿 失 禁 尿 潴 留 腹 水 乏 力 寒 战 腹 胀 发 热 头 痛 疝 气 感 染 疼 痛 ( 包 括 腹 部 背 部 和 胸 部 ) 水 肿 腹 膜 炎 败 血 症 脓 肿 蜂 窝 织 炎 囊 肿 ( 包 括 淋 巴 囊 肿 和 鞘 膜 积 液 ) 流 感 样 综 合 征 出 血 全 身 乏 力 颈 部 疼 痛 贫 血 ( 包 括 低 色 素 性 贫 血 ) 白 细 胞 增 多 症 白 细 胞 减 少 症 血 小 板 减 少 症 瘀 癍 全 血 细 胞 减 少 凝 血 酶 原 时 间 延 长 肾 功 能 异 常 ( 肾 功 能 下 降 血 清 肌 酐 升 高 ) 少 尿 泌 尿 道 感 染 急 性 肾 功 能 衰 竭 排 尿 困 难 血 尿 肾 功 能 衰 竭 阴 囊 水 肿 尿 频 尿 失 禁 心 血 管 系 统 10% 高 血 压 心 律 失 常 心 动 过 缓 心 力 衰 竭 高 血 压 低 血 压 心 包 积 液 高 血 压 低 血 压 心 动 过 速 第 5 页 共 26 页

6 身 体 系 统 肾 脏 移 植 的 患 者 报 告 (n = 991)* 3%~< 10% 心 绞 痛 房 颤 低 血 压 直 立 性 低 血 压 心 动 过 速 血 栓 形 成 血 管 扩 张 代 谢 / 营 养 10% 高 胆 固 醇 血 症 高 血 糖 症 高 钾 血 症 低 钾 血 症 低 磷 酸 血 症 心 脏 移 植 的 患 者 报 告 (n = 289)** 心 绞 痛 心 律 失 常 ( 包 括 室 上 性 和 室 性 期 前 收 缩 房 扑 室 上 性 和 室 性 心 动 过 速 ) 房 颤 心 脏 停 搏 充 血 性 心 力 衰 竭 直 立 性 低 血 压 肺 动 脉 高 压 晕 厥 血 管 痉 挛 静 脉 压 升 高 酸 中 毒 ( 代 谢 或 者 呼 吸 ) 胆 红 素 血 症 尿 素 氮 (BUN) 升 高 肌 酐 升 高 酶 水 平 升 高 ( 乳 酸 脱 氢 酶 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 和 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT)) 高 胆 固 醇 血 症 高 血 糖 症 高 钾 血 症 高 脂 血 症 高 尿 酸 血 症 血 容 量 增 加 低 钾 血 症 低 镁 血 症 低 钠 血 症 体 重 增 加 肝 脏 移 植 的 患 者 报 告 (n = 277)*** 动 脉 血 栓 形 成 房 颤 心 律 失 常 心 动 过 缓 血 管 扩 张 晕 厥 胆 红 素 血 症 BUN 升 高 肌 酐 升 高 愈 合 功 能 异 常 高 血 糖 症 高 钾 血 症 低 钙 血 症 低 钾 血 症 低 血 糖 症 低 镁 血 症 低 磷 酸 血 症 低 蛋 白 血 症 第 6 页 共 26 页

7 身 体 系 统 肾 脏 移 植 的 患 者 报 告 (n = 991)* 3% ~< 酸 中 毒 ( 代 谢 或 者 呼 10% 吸 ) 碱 性 磷 酸 酶 升 高 脱 水 酶 水 平 升 高 (γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 乳 酸 脱 氢 酶 AST 和 ALT) 肌 酐 升 高 高 钙 血 症 高 脂 血 症 血 容 量 增 加 低 钙 血 症 低 血 糖 症 低 蛋 白 血 症 高 尿 酸 血 症 体 重 增 加 胃 肠 道 10% 便 秘 腹 泻 消 化 不 良 恶 心 和 呕 吐 口 腔 念 珠 菌 病 3% ~ < 肝 功 能 检 查 值 升 高 10% ( 包 括 AST ALT) 厌 食 胀 气 胃 肠 炎 胃 肠 道 出 血 胃 肠 道 念 珠 菌 病 牙 龈 炎 牙 龈 增 生 肝 炎 肠 梗 阻 食 管 炎 口 炎 呼 吸 10% 咳 嗽 增 多 呼 吸 困 难 咽 炎 肺 炎 支 气 管 炎 心 脏 移 植 的 患 者 报 告 (n = 289)** 愈 合 功 能 异 常 碱 性 磷 酸 酶 升 高 碱 中 毒 脱 水 痛 风 低 钙 血 症 低 氯 血 症 低 血 糖 血 症 低 蛋 白 血 症 低 磷 酸 血 症 血 容 量 减 少 缺 氧 呼 吸 性 酸 中 毒 口 渴 体 重 减 轻 便 秘 腹 泻 消 化 不 良 胀 气 恶 心 和 呕 吐 口 腔 念 珠 菌 病 肝 功 能 检 查 值 升 高 ( 包 括 AST ALT) 厌 食 吞 咽 困 难 胃 肠 炎 牙 龈 炎 牙 龈 增 生 黄 疸 黑 便 食 管 炎 口 炎 哮 喘 咳 嗽 增 多 呼 吸 困 难 咽 炎 胸 腔 积 液 肺 炎 鼻 炎 鼻 窦 炎 肝 脏 移 植 的 患 者 报 告 (n = 277)*** 酸 中 毒 ( 代 谢 或 者 呼 吸 ) 碱 性 磷 酸 酶 升 高 脱 水 酶 水 平 升 高 (AST 和 ALT) 高 胆 固 醇 血 症 高 脂 血 症 高 磷 酸 血 症 血 容 量 增 加 低 钠 血 症 缺 氧 血 容 量 减 少 体 重 增 加 体 重 减 轻 肝 功 能 检 查 值 升 高 ( 包 括 AST ALT) 厌 食 胆 管 炎 胆 汁 淤 积 性 黄 疸 便 秘 腹 泻 消 化 不 良 胀 气 肝 炎 恶 心 和 呕 吐 口 腔 念 珠 菌 病 吞 咽 困 难 胃 炎 胃 肠 道 出 血 肠 梗 阻 黄 疸 黑 便 口 腔 溃 疡 食 管 炎 直 肠 疾 病 胃 溃 疡 肺 不 张 咳 嗽 增 多 呼 吸 困 难 咽 炎 胸 腔 积 液 肺 炎 鼻 窦 炎 第 7 页 共 26 页

8 身 体 系 统 肾 脏 移 植 的 患 者 报 告 心 脏 移 植 的 患 者 报 告 肝 脏 移 植 的 患 者 报 告 (n = 991)* (n = 289)** (n = 277)*** 3% ~ < 10% 哮 喘 胸 腔 积 液 肺 水 肿 鼻 炎 鼻 窦 炎 呼 吸 暂 停 肺 不 张 支 气 管 炎 鼻 衄 咯 哮 喘 支 气 管 炎 鼻 衄 过 度 通 气 气 血 呃 逆 肿 瘤 气 胸 肺 水 肿 呼 吸 念 胸 肺 水 肿 痰 液 增 珠 菌 病 鼻 炎 多 声 音 改 变 皮 肤 及 其 附 件 10% 痤 疮 单 纯 疱 疹 痤 疮 单 纯 疱 疹 带 状 疱 疹 皮 疹 3% ~< 脱 发 皮 肤 的 良 性 肿 皮 肤 的 良 性 肿 瘤 真 10% 瘤 真 菌 性 皮 炎 带 菌 性 皮 炎 出 血 状 疱 疹 多 毛 症 搔 痒 皮 肤 癌 皮 肤 肥 痒 皮 肤 癌 皮 肤 肥 厚 皮 肤 溃 疡 出 汗 厚 ( 包 括 光 化 性 角 化 病 ) 出 汗 皮 肤 溃 疡 皮 疹 搔 痒 皮 疹 出 汗 痤 疮 真 菌 性 皮 炎 出 血 单 纯 疱 疹 带 状 疱 疹 多 毛 症 皮 肤 良 性 肿 瘤 皮 肤 溃 疡 大 疱 性 皮 疹 神 经 10% 头 晕 失 眠 震 颤 兴 奋 焦 虑 意 识 模 糊 抑 郁 头 晕 张 力 亢 进 失 眠 感 觉 焦 虑 意 识 模 糊 抑 郁 头 晕 失 眠 感 觉 异 常 震 颤 异 常 嗜 睡 震 颤 3% ~ < 10% 焦 虑 抑 郁 张 力 亢 进 感 觉 异 常 嗜 睡 抽 搐 情 绪 不 稳 定 幻 觉 神 经 病 思 维 异 常 眩 晕 兴 奋 抽 搐 谵 妄 口 干 张 力 亢 进 感 觉 减 退 神 经 病 精 神 病 嗜 睡 思 维 异 常 肌 肉 骨 骼 10% 腿 部 抽 搐 肌 肉 疼 痛 肌 肉 无 力 3% ~ < 10% 关 节 痛 腿 部 抽 搐 肌 肉 疼 痛 肌 肉 无 力 关 节 痛 关 节 痛 腿 部 抽 搐 肌 肉 疼 痛 肌 肉 无 力 骨 质 疏 松 特 殊 感 觉 10% 弱 视 3% ~< 10% 弱 视 白 内 障 结 膜 炎 视 觉 异 常 结 膜 炎 耳 聋 耳 疼 痛 眼 睛 视 觉 异 常 弱 视 结 膜 炎 耳 聋 出 血 耳 鸣 内 分 泌 10% 第 8 页 共 26 页

9 身 体 系 统 肾 脏 移 植 的 患 者 报 告 心 脏 移 植 的 患 者 报 告 肝 脏 移 植 的 患 者 报 告 (n = 991)* (n = 289)** (n = 277)*** 3% ~ < 10% 糖 尿 病 甲 状 旁 腺 功 能 紊 乱 (PTH 水 平 升 糖 尿 病 Cushing 综 合 征 甲 状 腺 功 能 亢 糖 尿 病 高 ) 进 *( 总 计 n=1,483) ** ( 总 计 n=578) *** ( 总 计 n=564) 在 上 述 研 究 预 防 肾 脏 移 植 排 斥 反 应 的 三 组 对 照 试 验 当 中, 接 受 每 日 2 克 本 品 治 疗 的 患 者 的 安 全 性 特 征 在 总 体 上 优 于 接 受 3 克 本 品 治 疗 的 患 者 上 市 后 经 验 感 染 : 严 重 的 威 胁 生 命 的 感 染, 例 如 脑 膜 炎 和 感 染 性 心 内 膜 炎 偶 有 报 道, 有 证 据 表 明 一 定 类 型 的 感 染 如 结 核 和 非 典 型 分 枝 杆 菌 感 染 有 较 高 的 发 生 率 在 使 用 本 品 治 疗 的 患 者 中 报 告 的 进 行 性 多 灶 性 白 质 脑 病 (PML) 病 例 中 有 患 者 死 亡, 报 告 的 病 例 一 般 具 有 PML 的 危 险 因 素, 包 括 免 疫 抑 制 剂 疗 法 和 免 疫 功 能 缺 陷 在 使 用 本 品 治 疗 的 患 者 中 有 BK 病 毒 相 关 性 肾 病 的 报 道 这 种 感 染 可 能 造 成 严 重 的 后 果, 有 时 可 致 肾 移 植 物 丢 失 血 液 和 免 疫 系 统 在 接 受 本 品 联 合 其 他 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 患 者 中, 有 报 道 发 生 单 纯 红 细 胞 再 生 障 碍 性 贫 血 (PRCA) 和 低 丙 种 球 蛋 白 血 症 先 天 性 疾 病 : 在 怀 孕 期 间 联 合 应 用 吗 替 麦 考 酚 酸 酯 和 其 它 免 疫 抑 制 剂 的 孕 妇 的 新 生 儿 上 有 先 天 性 畸 形 的 报 道, 包 括 耳 面 部 心 脏 和 神 经 系 统 畸 变 也 有 早 期 妊 娠 自 然 流 产 的 报 道 胃 肠 道 : 结 肠 炎 ( 有 时 由 巨 细 胞 病 毒 属 引 起 ) 胰 腺 炎 小 肠 绒 毛 萎 缩 的 个 别 病 例 本 品 上 市 后 的 其 他 不 良 反 应 同 在 对 照 的 肾 脏, 心 脏 和 肝 脏 移 植 研 究 中 的 不 良 反 应 相 似 禁 忌 本 药 的 过 敏 反 应 已 被 观 察 到, 因 此 本 品 禁 用 于 对 于 吗 替 麦 考 酚 酯 麦 考 酚 酸 或 药 物 中 的 其 他 成 分 有 超 敏 反 应 的 患 者 本 品 静 脉 制 剂 禁 用 于 对 聚 山 梨 酯 80 有 超 敏 反 应 的 患 者 孕 妇 用 药 信 息 以 及 避 孕 要 求 参 见 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 注 意 事 项 第 9 页 共 26 页

10 注 意 : 禁 止 将 本 品 注 射 液 通 过 静 脉 快 速 注 射 或 推 注 给 药 淋 巴 瘤 及 其 他 肿 瘤 : 接 受 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 患 者, 包 括 联 合 用 药, 接 受 本 品 作 为 部 分 免 疫 抑 制 治 疗, 发 生 淋 巴 瘤 及 其 它 恶 性 肿 瘤 的 危 险 性 增 加, 尤 其 是 皮 肤 ( 见 不 良 反 应 ) 危 险 性 与 免 疫 抑 制 的 强 度 和 疗 程 有 关, 而 与 特 定 的 免 疫 抑 制 剂 无 关 由 于 患 者 发 生 皮 肤 癌 的 危 险 性 增 加, 应 通 过 穿 防 护 衣 或 含 高 防 护 因 子 的 防 晒 霜 减 少 暴 露 于 阳 光 和 紫 外 线 下 应 告 知 接 受 本 品 治 疗 的 患 者, 在 出 现 任 何 感 染 症 状 意 外 瘀 肿 出 血 或 其 他 骨 髓 抑 制 表 征 时 应 立 即 汇 报 感 染 免 疫 系 统 的 过 度 抑 制 可 增 加 对 感 染 的 易 感 性, 包 括 条 件 致 病 菌 感 染, 致 死 感 染 和 败 血 症 这 种 感 染 包 括 潜 伏 病 毒 的 再 激 活, 如 乙 肝 或 丙 肝 病 毒 的 再 激 活, 或 多 瘤 病 毒 引 起 的 感 染 已 有 使 用 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 肝 炎 病 毒 携 带 者 因 乙 肝 或 丙 肝 病 毒 再 激 活 引 发 肝 炎 的 病 例 报 道 使 用 本 品 治 疗 的 患 者 中, 有 发 生 与 JC 病 毒 相 关 的 进 行 性 多 病 灶 脑 病 (PML) 病 例 中 报 道, 且 部 分 病 例 为 致 死 性 病 例, PML 通 常 表 现 为 轻 偏 瘫 冷 淡 意 识 模 糊 认 知 障 碍 和 共 济 失 调 报 告 的 病 例 一 般 具 有 PML 的 危 险 因 素, 包 括 免 疫 抑 制 剂 疗 法 和 免 疫 功 能 缺 损 对 于 免 疫 抑 制 患 者, 医 生 应 考 虑 对 报 告 有 神 经 症 状 的 患 者 采 取 PML 鉴 别 诊 断, 还 应 请 神 经 病 学 家 给 予 专 科 意 见 在 肾 移 植 后 使 用 本 品 治 疗 的 患 者 中 有 BK 病 毒 相 关 性 肾 病 的 报 道, 这 种 感 染 可 能 造 成 严 重 的 后 果, 有 时 候 可 能 导 致 肾 移 植 失 败 对 病 人 进 行 监 测 有 助 于 发 现 其 罹 患 BK 病 毒 相 关 性 肾 病 的 风 险 有 确 诊 BK 病 毒 相 关 性 肾 病 迹 象 的 患 者 应 考 虑 降 低 其 免 疫 抑 制 剂 的 用 量 中 性 粒 细 胞 减 少 : 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 应 监 控 嗜 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 出 现 情 况 ( 见 注 意 事 项 : 实 验 室 检 验 ) 嗜 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 出 现 可 能 与 本 品 自 身 有 关, 也 可 能 与 合 用 药 物 病 毒 感 染 或 综 合 原 因 等 有 关 如 果 出 现 嗜 中 性 粒 细 胞 减 少 症 (ANC < / L), 应 中 断 本 品 给 药, 或 降 低 剂 量, 完 成 适 宜 的 诊 断 性 检 验, 同 时 给 予 患 者 适 当 治 疗 ( 见 用 法 用 量 ) 单 纯 红 细 胞 再 生 障 碍 : 在 接 受 本 品 联 合 其 他 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 患 者 中, 有 报 道 发 生 单 纯 红 细 胞 再 生 障 碍 PRCA 本 品 导 致 PRCA 的 机 理 尚 不 清 楚 ; 其 他 免 疫 抑 制 剂 作 为 联 合 应 用 药 物 在 免 疫 抑 制 治 疗 中 引 起 PRCA 的 相 关 作 用 也 尚 不 清 楚 在 一 些 病 例 中, 随 着 本 品 剂 量 的 减 小 或 中 止, 发 现 PRCA 是 可 逆 的 然 而, 对 于 移 植 患 者, 降 低 免 疫 抑 制 作 用 可 能 使 移 植 物 遭 受 排 斥 风 险 增 大 第 10 页 共 26 页

11 应 告 知 接 受 本 品 治 疗 的 患 者, 在 出 现 任 何 感 染 症 状 意 外 挫 伤 出 血 或 其 他 骨 髓 抑 制 表 征 时 应 立 即 汇 报 患 者 应 被 告 知 在 本 品 治 疗 中 进 行 疫 苗 接 种 可 能 效 果 欠 佳 而 且 应 当 避 免 使 用 减 毒 活 疫 苗 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 流 感 疫 苗 接 种 是 有 益 的 流 感 疫 苗 接 种 时, 处 方 者 应 当 参 考 国 家 指 南 本 品 同 消 化 系 统 不 良 反 应 的 发 生 率 增 高 有 关, 包 括 罕 见 的 胃 肠 道 溃 疡 出 血 穿 孔, 所 以 本 品 应 慎 用 于 有 活 动 性 消 化 系 统 疾 病 的 患 者 理 论 上 讲, 因 为 本 品 是 次 黄 嘌 呤 单 核 苷 酸 脱 氢 酶 (IMPDH) 抑 制 剂, 应 避 免 用 于 罕 见 的 次 黄 嘌 呤 - 鸟 嘌 呤 磷 酸 核 糖 转 移 酶 (HGPRT) 遗 传 缺 陷 的 患 者, 如 莱 - 尼 综 合 征 和 Kelley- Seegmiller 综 合 征 不 推 荐 本 品 和 硫 唑 嘌 呤 联 合 使 用, 因 为 两 者 都 可 能 引 起 骨 髓 抑 制, 联 合 给 药 没 有 进 行 临 床 研 究 应 谨 慎 转 换 含 有 本 品 的 免 疫 抑 制 剂 联 合 治 疗 方 案, 因 为 可 以 影 响 MPA 肝 肠 循 环, 例 如 将 环 孢 素 转 换 为 西 罗 莫 司, 贝 拉 西 普 则 可 以 避 免 干 扰 MPA 的 肝 肠 循 环, 或 者 反 之 则 可 能 导 致 MPA 暴 露 的 变 化 其 他 可 以 干 扰 肝 肠 循 环 的 药 物, 例 如 消 胆 胺, 由 于 可 能 降 低 血 浆 水 平 和 本 品 的 有 效 性, 也 应 慎 用 因 此 严 重 慢 性 肾 功 能 损 伤 的 肾 移 植 患 者 应 避 免 使 用 大 于 1 g bid 的 剂 量, 且 需 严 密 观 察 出 现 移 植 物 功 能 延 迟 的 患 者 中 并 不 需 要 进 行 剂 量 调 整, 但 患 者 应 被 密 切 监 测 没 有 严 重 肾 功 能 衰 竭 的 心 脏 或 者 肝 脏 移 植 患 者 数 据 与 年 轻 人 相 比, 老 年 患 者 发 生 不 良 事 件 的 风 险 更 高, 例 如 某 些 感 染 ( 包 括 巨 细 胞 病 毒 组 织 侵 入 性 疾 病 ), 和 可 能 的 胃 肠 道 出 血 和 肺 水 肿 ( 见 不 良 反 应 ) 有 先 天 畸 形 的 报 道 不 推 荐 本 品 用 于 怀 孕 和 哺 乳 期 妇 女, 除 非 对 胎 儿 的 潜 在 收 益 大 于 风 险 怀 孕 及 哺 乳 妇 女 期 用 药 详 见 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ) 本 品 口 服 混 悬 液 含 有 阿 司 帕 坦, 可 产 生 苯 基 丙 氨 酸 ( 每 5 ml 口 服 混 悬 液 2.78 mg) 因 此, 苯 丙 酮 尿 症 的 患 者 应 慎 用 本 品 口 服 混 悬 液 患 者 信 息 为 患 者 出 示 完 整 给 药 说 明, 同 时 告 知 患 者 淋 巴 增 生 性 疾 病 和 某 些 其 他 恶 性 肿 瘤 的 风 险 可 能 增 加 告 知 患 者, 在 接 受 本 品 治 疗 期 间, 需 要 患 者 反 复 接 受 实 验 室 检 验 告 知 育 龄 妇 女, 当 在 怀 孕 期 间 使 用 本 品 时, 可 能 在 前 3 个 月 内 增 加 流 产 风 险, 还 增 加 出 生 缺 陷 风 险, 他 们 必 须 采 取 有 效 避 孕 措 施 与 育 龄 女 性 患 者 商 讨 怀 孕 计 划 第 11 页 共 26 页

12 在 开 始 接 受 本 品 前 4 周 内, 育 龄 妇 女 必 须 采 取 高 效 避 孕 措 施 ( 同 时 采 取 两 种 措 施 ), 当 本 品 停 止 治 疗 后 6 周 内, 还 必 须 继 续 采 取 避 孕 措 施 ( 见 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ) 计 划 怀 孕 患 者 不 应 接 受 本 品 治 疗, 除 非 采 用 其 他 免 疫 抑 制 剂 不 能 成 功 治 疗 实 验 室 检 验 在 治 疗 的 第 一 个 月, 应 每 周 完 成 一 次 全 血 细 胞 计 数, 在 治 疗 的 第 二 个 月 和 第 三 个 月 内, 应 每 月 完 成 两 次 检 验, 然 后 至 一 年 时 每 月 完 成 一 次 检 验 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 致 畸 效 应 : 妊 娠 分 类 D(FDA 分 类 ) 在 动 物 生 殖 毒 理 学 研 究 中, 当 无 母 体 毒 性 情 况 下, 胎 儿 吸 收 和 畸 形 的 发 生 率 升 高 根 据 体 表 面 积 转 换, 雌 性 大 鼠 和 雌 性 兔 子 接 受 的 本 品 剂 量 相 当 于 肾 移 植 和 心 脏 移 植 患 者 所 接 受 人 用 剂 量 的 0.02~0.9 倍 在 大 鼠 子 代 中 发 生 的 畸 形 包 括 无 眼 无 下 颌 和 脑 积 水 在 兔 子 子 代 中 发 生 的 畸 形 包 括 心 脏 异 位 肾 脏 异 位 膈 疝 和 脐 疝 当 将 本 品 给 予 孕 妇 时, 可 能 对 胎 儿 造 成 致 命 性 伤 害 在 妊 娠 期 间 使 用 本 品 与 前 三 个 月 流 产 风 险 升 高 先 天 性 畸 形 风 险 升 高 等 相 关, 特 别 是 外 耳 和 其 他 面 部 异 常 ( 包 括 腭 裂 和 唇 裂 ) 及 四 肢 远 端 心 脏 食 道 和 肾 脏 异 常 等 孕 妇 应 当 避 免 使 用 本 品, 除 非 潜 在 益 处 大 于 对 胎 儿 的 潜 在 风 险 育 龄 妇 女 在 开 始 治 疗 前 1 周 内, 血 清 或 者 尿 液 妊 娠 试 验 应 当 阴 性, 敏 感 度 至 少 为 50 miu/ml 建 议 医 师 在 取 得 妊 娠 试 验 阴 性 报 告 之 前, 不 要 开 始 本 品 治 疗 患 者 在 开 始 本 品 治 疗 之 前, 在 治 疗 期 间 以 及 中 止 治 疗 后 6 周 都 必 须 采 取 有 效 的 避 孕 措 施, 这 也 包 括 有 不 育 症 病 史 的 患 者, 已 行 子 宫 切 除 术 的 患 者 无 需 避 孕 除 非 采 取 节 制 的 方 法, 否 则 患 者 必 须 同 时 采 取 两 种 可 靠 的 避 孕 方 法 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 如 果 在 治 疗 过 程 中 怀 孕, 医 生 和 患 者 应 讨 论 是 否 要 继 续 怀 孕 哺 乳 对 大 鼠 的 研 究 发 现 本 药 可 从 乳 汁 中 分 泌 但 尚 不 知 在 人 类 中 是 否 会 分 泌 到 母 乳 中 由 于 很 多 药 物 可 分 泌 到 乳 汁 中, 并 且 此 药 对 哺 乳 的 新 生 儿 可 产 生 潜 在 的 严 重 不 良 反 应, 因 此 应 根 据 此 药 对 乳 母 的 重 要 性, 决 定 中 止 哺 乳 或 停 药 儿 童 用 药 根 据 肾 脏 移 植 后 儿 童 的 药 代 动 力 学 和 安 全 性 数 据, 推 荐 剂 量 是 本 品 口 服 600 mg/m 2 bid ( 最 大 至 1 g bid)( 参 见 药 理 毒 理 临 床 试 验 不 良 反 应 和 用 量 用 法 ) 第 12 页 共 26 页

13 在 接 受 心 脏 或 肝 脏 同 种 异 体 移 植 的 儿 童 患 者 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 定 老 年 用 药 本 品 的 临 床 试 验 中 未 包 括 足 够 的 65 岁 或 以 上 的 老 年 人, 不 能 确 定 老 年 人 的 效 果 是 否 与 年 轻 人 不 同 其 他 报 道 的 临 床 经 验 也 没 有 确 定 老 年 人 和 年 轻 人 的 效 果 差 异 总 体 原 则, 老 年 人 的 剂 量 选 择 要 慎 重, 因 为 更 多 老 年 人 的 肾 脏 心 脏 和 肝 脏 功 能 下 降, 并 且 多 合 并 应 用 其 他 药 物 与 年 轻 人 相 比, 老 年 人 的 不 良 反 应 可 能 更 多 见 药 物 相 互 作 用 阿 昔 洛 韦 : 同 时 服 用 本 品 和 阿 昔 洛 韦, 酚 化 葡 萄 糖 醛 麦 考 酚 酸 (MPAG) 和 阿 昔 洛 韦 的 血 浆 浓 度 均 较 单 独 用 药 时 有 所 升 高 由 于 肾 功 能 不 全 时,MPAG 血 浆 浓 度 升 高, 阿 昔 洛 韦 浓 度 也 升 高, 所 以 两 种 药 物 竞 争 从 肾 小 管 分 泌 的 潜 在 性 的 存 在, 使 两 种 药 物 的 血 浆 浓 度 可 能 进 一 步 升 高 抗 酸 药 和 质 子 泵 抑 制 剂 (PPI): 同 时 服 用 本 品 和 抗 酸 药 ( 如 氢 氧 化 镁 和 氢 氧 化 铝 ) 或 质 子 泵 抑 制 剂 ( 包 括 兰 索 拉 唑 和 泮 托 拉 唑 ) 时, 可 以 观 察 到 MPA 暴 露 量 降 低 但 对 比 同 时 服 用 质 子 泵 抑 制 剂 的 患 者 和 未 同 时 服 用 质 子 泵 抑 制 剂 的 患 者, 其 移 植 排 斥 率 或 移 植 物 丢 失 率 无 显 著 差 异 基 于 这 些 数 据, 可 将 这 一 结 果 外 推 至 所 有 抗 酸 药, 因 为 在 同 时 服 用 本 品 和 氢 氧 化 镁 或 氢 氧 化 铝 时,MPA 暴 露 量 的 降 低 比 同 时 服 用 本 品 和 PPI 时 幅 度 小 消 胆 胺 : 正 常 健 康 受 试 者, 预 先 服 用 消 胆 胺 4 天,4 g tid, 单 剂 给 药 本 品 1.5 g,mpa 的 AUC 下 降 约 40% 本 品 影 响 肝 肠 循 环 的 药 物 合 用 时 需 慎 重 环 孢 菌 素 A: 环 孢 菌 素 A(CsA) 的 药 代 动 力 学 不 受 本 品 的 影 响 但 在 肾 移 植 患 者 中, 与 联 合 使 用 西 罗 莫 司 或 贝 拉 西 普, 类 似 剂 量 本 品 的 患 者 相 比, 合 并 使 用 本 品 和 环 孢 菌 素 A, 因 为 环 孢 素 A 干 扰 MPA 的 肝 肠 循 环, 可 将 MPA 降 低 30~50% 替 米 沙 坦 : 与 替 米 沙 坦 联 用, 本 品 可 使 MPA 的 浓 度 降 低 大 约 30% 替 米 沙 坦 可 以 改 变 MPA 的 消 除, 是 通 过 提 高 PPAR γ 表 达 ( 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 活 化 受 体 γ), 然 后 导 致 UGT1A9 表 达 和 活 性 的 增 加 将 给 予 本 品 联 用 替 米 沙 坦 及 不 联 用 替 米 沙 坦 患 者 的 移 植 排 斥 的 发 生 率 移 植 失 败 的 发 生 率 或 者 不 良 反 应 进 行 对 比, 没 有 观 察 到 药 代 动 力 学 药 物 相 互 作 用 (DDI) 的 临 床 结 果 更 昔 洛 韦 : 根 据 推 荐 剂 量 的 单 剂 口 服 吗 替 麦 考 酚 酯 和 静 注 更 昔 洛 韦 的 研 究 结 果, 和 已 知 肾 损 伤 对 本 品 ( 见 药 代 动 力 学 和 注 意 事 项 ) 与 更 昔 洛 韦 药 代 动 力 学 的 影 响, 预 计 这 些 试 剂 的 联 合 给 药 ( 竞 争 肾 小 管 分 泌 的 机 制 ) 将 导 致 MPAG 和 更 昔 洛 韦 浓 度 的 增 加 预 计 MPA 药 代 动 力 学 没 有 实 质 性 改 变, 也 无 需 调 整 本 品 的 剂 量 在 肾 损 伤 的 患 者 当 中, 本 品 与 更 昔 洛 韦 或 者 它 的 前 药, 如 缬 更 昔 洛 韦 联 合 给 药 时, 应 对 其 进 行 仔 细 监 视 第 13 页 共 26 页

14 口 服 避 孕 药 : 口 服 避 孕 药 的 药 代 动 力 学 不 受 同 服 本 品 的 影 响 18 例 银 屑 病 的 妇 女 超 过 3 个 月 经 周 期 的 研 究 表 明, 本 品 (1 g bid) 与 含 有 乙 炔 雌 醇 (0.02~0.04 mg) 和 左 炔 诺 孕 酮 (0.05~0.20 mg), 去 氧 孕 烯 (0.15 mg) 或 孕 二 烯 酮 (0.05~0.10 mg) 的 结 合 型 口 服 避 孕 药 联 合 给 药, 血 清 黄 体 酮 LH 和 FSH 水 平 无 显 著 影 响, 提 示 本 品 对 口 服 避 孕 药 的 卵 巢 抑 制 功 能 可 能 无 影 响 利 福 平 : 经 过 剂 量 校 正 以 后, 在 单 心 肺 移 植 的 患 者 合 并 利 福 平 给 药 时 观 察 到 MPA 的 暴 露 (AUC 0~12h) 下 降 了 70% 因 此 建 议 在 合 并 使 用 此 药 的 时 候, 对 MPA 的 暴 露 水 平 进 行 监 测, 并 相 应 地 调 整 本 品 的 剂 量, 以 维 持 临 床 疗 效 他 克 莫 司 : 在 接 受 肝 脏 移 植 的 患 者 中, 合 并 使 用 他 克 莫 司 和 本 品 对 MPA 的 AUC 或 C max 没 有 影 响 最 近 在 肾 移 植 患 者 中 进 行 的 一 项 研 究 也 观 察 到 了 类 似 结 果 在 肾 移 植 患 者 中 发 现, 本 品 不 会 改 变 他 克 莫 司 的 浓 度 但 是 在 肝 脏 移 植 患 者 中, 给 予 他 克 莫 司 服 用 者 多 剂 本 品 (1.5 g, 一 天 两 次 ) 后, 他 克 莫 司 的 AUC 大 约 增 加 20% 甲 氧 苄 啶 / 磺 胺 甲 基 异 噁 唑 氟 哌 酸 和 甲 硝 唑 : 单 独 将 本 品 与 任 何 抗 生 素 联 合 使 用 未 观 察 到 对 MPA 的 全 身 暴 露 量 产 生 影 响 相 反, 给 予 单 剂 本 品 后, 联 合 使 用 氟 哌 酸 和 甲 硝 唑 可 以 将 MPA 的 AUC 0~48 降 低 30% 环 丙 沙 星 和 阿 莫 西 林 / 克 拉 维 酸 : 据 报 道, 肾 脏 移 植 受 者 口 服 环 丙 沙 星 ( 或 阿 莫 西 林 ) 和 克 拉 维 酸 后,MPA 初 始 剂 量 浓 度 ( 谷 值 ) 在 服 药 当 天 随 即 降 低 54% 持 续 服 用 抗 生 素, 这 一 作 用 有 减 弱 的 趋 势, 停 药 后 该 作 用 消 失 初 始 剂 量 水 平 的 改 变 可 能 并 不 能 准 确 反 映 MPA 的 全 身 暴 露 量, 因 此 尚 不 清 楚 这 些 观 察 结 果 的 临 床 相 关 性 其 它 相 互 作 用 : 本 品 与 丙 磺 舒 合 用, 在 猴 子 试 验 中 可 使 血 浆 MPAG AUC 升 高 3 倍 因 此, 其 他 已 知 从 肾 小 管 分 泌 的 药 物 都 可 能 与 MPAG 竞 争, 因 此 可 使 MPAG 和 其 他 通 过 肾 小 管 分 泌 的 药 物 血 浆 浓 度 升 高 在 成 人 和 儿 童 患 者 中, 合 并 使 用 司 维 拉 姆 和 本 品 可 以 使 MPA 的 C max 和 AUC 0~12 分 别 降 低 30% 和 25% 这 些 数 据 表 明, 应 在 服 用 本 品 后 2 小 时 应 用 司 维 拉 姆 和 其 他 钙 游 离 磷 酸 盐 结 合 剂, 从 而 将 其 对 MAP 吸 收 的 影 响 降 至 最 低 活 疫 苗 : 免 疫 反 应 损 伤 的 患 者 不 应 当 使 用 活 疫 苗 对 其 他 疫 苗 的 抗 体 反 应 也 可 能 会 减 少 药 物 过 量 临 床 试 验 及 上 市 后 经 验 中 已 有 吗 替 麦 考 酚 酸 酯 过 量 的 报 告 其 中 许 多 病 例 没 有 不 良 事 件 在 报 告 了 不 良 事 件 的 药 物 过 量 病 例 中, 不 良 事 件 属 于 药 物 已 知 的 安 全 性 范 围 特 征 第 14 页 共 26 页

15 估 计 吗 替 麦 考 酚 酸 酯 过 量 可 能 会 导 致 免 疫 系 统 的 过 度 抑 制, 增 加 感 染 和 骨 髓 抑 制 的 易 感 性 ( 见 注 意 事 项 ) 如 果 出 现 中 性 粒 细 胞 降 低, 请 停 用 本 品 或 减 少 剂 量 ( 见 注 意 事 项 ) 血 液 透 析 不 能 清 除 MPA 但 是, 如 果 MPAG 血 浆 浓 度 较 高 ( 大 于 100 μg/ml), 则 可 以 清 除 少 量 MPAG 另 外, 通 过 增 加 药 物 的 分 泌,MPA 可 被 胆 酸 结 合 剂 消 除, 如 消 胆 胺 ( 见 药 代 动 力 学 ) 临 床 试 验 多 个 随 机 双 盲 多 中 心 的 试 验 研 究 了 本 品 和 强 地 松 环 孢 素 A 联 合 应 用 对 移 植 器 官 排 斥 反 应 的 安 全 性 和 有 效 性, 其 中 肾 移 植 试 验 3 个 心 脏 移 植 试 验 1 个 和 成 人 肝 移 植 试 验 1 个 一 个 随 机 开 放 多 中 心 注 册 试 验 研 究 了 本 品 和 强 地 松 他 克 莫 司 合 用 预 防 肝 移 植 器 官 排 斥 反 应 的 安 全 性 和 有 效 性 肾 脏 移 植 3 个 试 验 中 比 较 了 2 个 剂 量 (1 g bid 和 1.5 g bid) 的 口 服 本 品 与 硫 唑 嘌 呤 对 预 防 急 性 排 斥 事 件 的 作 用, 均 与 环 孢 素 A 和 强 的 松 联 合 应 用 其 中 1 个 试 验 应 用 抗 胸 腺 球 蛋 白 治 疗 这 些 试 验 在 不 同 的 单 位 进 行,1 个 包 括 美 国 的 14 研 究 单 位,1 个 包 括 了 欧 洲 的 20 个 研 究 单 位,1 个 包 括 欧 洲 加 拿 大 和 澳 大 利 亚 的 21 个 研 究 单 位 主 要 的 疗 效 指 标 是 移 植 后 最 初 6 月 内 治 疗 失 败 的 每 个 治 疗 组 的 患 者 比 例, 治 疗 失 败 定 义 为 活 检 证 实 的 急 性 排 斥 反 应 发 生 死 亡 移 植 失 败 或 无 活 检 证 实 排 斥 反 应 但 因 其 他 任 何 原 因 提 前 中 断 研 究 本 品 与 抗 胸 腺 球 蛋 白 治 疗 (1 个 试 验 ) 和 环 孢 素 A/ 强 的 松 ( 所 有 3 个 试 验 ) 联 合 方 案 与 下 列 治 疗 方 案 进 行 了 比 较 :1. 抗 胸 腺 球 蛋 白 / 硫 唑 嘌 呤 / 环 孢 素 A/ 强 的 松,2. 硫 唑 嘌 呤 / 环 孢 素 A/ 强 的 松,3. 环 孢 素 A/ 强 的 松 本 品 和 环 孢 素 A/ 强 的 松 联 合 方 案 能 降 低 移 植 后 最 初 6 个 月 内 的 治 疗 失 败 的 发 生 率 下 表 总 结 了 这 些 试 验 的 结 果 这 些 表 格 显 示 了 治 疗 失 败 患 者 的 比 例, 活 检 证 实 的 发 生 急 性 排 斥 反 应 患 者 的 比 例, 除 死 亡 和 移 植 失 败 且 无 活 检 证 实 排 斥 反 应 外 的 由 于 其 他 任 何 原 因 提 前 中 断 研 究 的 患 者 比 例 提 前 中 断 研 究 的 患 者 要 随 访 死 亡 和 移 植 失 败 情 况, 累 积 死 亡 和 移 植 失 败 发 生 率 单 独 总 结 提 前 中 断 研 究 的 患 者 不 随 访 终 止 研 究 后 的 排 斥 反 应 的 发 生 情 况 本 品 治 疗 组 除 死 亡 和 移 植 失 败 且 无 活 检 证 实 排 斥 反 应 外 的 由 于 其 他 任 何 原 因 提 前 中 断 研 究 的 患 者 比 例 高 于 对 照 组, 在 本 品 3 g/d 组 最 高 因 此 急 性 排 斥 反 应 的 比 例 可 能 会 被 低 估, 尤 其 在 本 品 3 g/d 组 肾 脏 移 植 试 验 治 疗 失 败 的 发 生 率 ( 活 检 证 实 的 排 斥 反 应 或 因 其 他 任 何 原 因 早 期 中 断 研 究 ) 第 15 页 共 26 页

16 吗 替 麦 考 酚 酯 吗 替 麦 考 酚 酯 硫 唑 嘌 呤 a 美 国 试 验 2 g/d 3 g/d 1~2 mg/kg/d (n=499) (n=167) (n=166) (n=166) 所 有 治 疗 失 败 31.1% 31.3% 47.6% 无 急 性 排 斥 反 应 的 早 期 中 断 研 究 b 9.6% 12.7% 6.0% 活 检 证 实 的 排 斥 反 应 19.8% 17.5% 38.0% 欧 洲 / 加 拿 大 / 澳 大 利 亚 试 验 c (n=503) 吗 替 麦 考 酚 酯 2 g/d (n=173) 吗 替 麦 考 酚 酯 3 g/d (n=164) 硫 唑 嘌 呤 100~150 mg /d (n=166) 所 有 治 疗 失 败 38.2% 34.8% 50.0% 无 急 性 排 斥 反 应 的 早 期 中 断 研 究 13.9% 15.2% 10.2% 活 检 证 实 的 排 斥 反 应 19.7% 15.9% 35.5% 欧 洲 试 验 d (n=491) 吗 替 麦 考 酚 酯 吗 替 麦 考 酚 酯 安 慰 剂 2 g/d 3 g/d (n=166) (n=165) (n=160) 所 有 治 疗 失 败 30.3% 38.8% 56.0% 无 急 性 排 斥 反 应 的 早 期 中 断 研 究 11.5% 22.5% 7.2% 活 检 证 实 的 排 斥 反 应 17.0% 13.8% 46.4% a 抗 胸 腺 球 蛋 白 / 吗 替 麦 考 酚 酯 或 硫 唑 嘌 呤 / 环 孢 素 A/ 强 的 松 b 不 包 括 因 死 亡 或 移 植 失 败 而 早 期 终 止 研 究 的 病 例 c 吗 替 麦 考 酚 酯 或 硫 唑 嘌 呤 / 环 孢 素 A/ 强 的 松 d 吗 替 麦 考 酚 酯 或 安 慰 剂 / 环 孢 素 A/ 强 的 松 12 月 时 累 积 移 植 物 丢 失 或 死 亡 发 生 率 总 结 如 下 : 尚 未 发 现 本 品 治 疗 在 移 植 失 败 或 患 者 死 亡 方 面 的 优 势 在 数 据 上,3 个 试 验 均 表 明 本 品 2 g/d 或 3 g/d 治 疗 组 的 患 者 临 床 结 果 好 于 对 照 组,3 个 试 验 中 的 2 个 表 明 本 品 2 g/d 治 疗 组 的 患 者 临 床 结 果 好 于 3 g/d 治 疗 组 所 有 治 疗 组 中 提 前 终 止 本 品 治 疗 的 患 者 在 移 植 物 丢 失 和 1 年 死 亡 率 方 面 均 较 差 肾 脏 移 植 试 验 累 积 移 植 物 丢 失 和 12 月 时 患 者 死 亡 率 试 验 吗 替 麦 考 酚 酯 吗 替 麦 考 酚 酯 硫 唑 嘌 呤 2 g/d 3 g/d 或 安 慰 剂 美 国 8.5% 11.5% 12.2% 欧 洲 / 加 拿 大 / 澳 大 利 亚 11.7% 11.0% 13.6% 第 16 页 共 26 页

17 欧 洲 8.5% 10.0% 11.5% 儿 童 : 一 项 开 放 的 安 全 性 和 药 代 动 力 学 研 究 在 美 国 (9 个 中 心 ) 欧 洲 (5 个 中 心 ) 和 澳 大 利 亚 (1 个 中 心 ) 完 成,100 例 儿 童 (3 月 ~18 岁 ) 服 用 本 品 口 服 混 悬 液 600 mg/ m 2 bid( 最 大 至 1 g bid) 和 环 孢 素 A/ 强 的 松 预 防 肾 脏 的 同 种 异 体 肾 移 植 的 排 斥 反 应 儿 童 患 者 可 很 好 耐 受 本 品 ( 见 不 良 反 应 ), 药 代 动 力 学 方 面 与 成 人 口 服 本 品 胶 囊 1 g bid 相 类 似 ( 见 药 代 动 力 学 ) 各 年 龄 组 (3 月 ~6 岁 6~12 岁 和 12~18 岁 组 ) 的 活 检 证 实 的 排 斥 反 应 相 类 似 6 月 时 总 的 活 检 证 实 的 排 斥 反 应 比 例 与 成 人 相 类 似 移 植 后 12 月 时 移 植 物 丢 失 (5%) 或 死 亡 发 生 率 (2%) 与 成 人 肾 脏 移 植 患 者 相 似 心 脏 移 植 一 项 关 于 心 脏 移 植 受 体 的 双 盲 随 机 平 行 对 照 的 多 中 心 试 验 在 美 国 的 20 个 中 心 加 拿 大 的 1 个 中 心 欧 洲 的 5 个 中 心 和 澳 大 利 亚 的 2 个 中 心 完 成 总 共 入 组 650 例 患 者, 其 中 72 例 未 服 用 研 究 药 物,578 例 服 用 了 研 究 药 物 患 者 服 用 本 品 1.5 g bid(n=289) 或 硫 唑 嘌 呤 1.5~3.0 mg/kg/d(n=289), 同 时 联 合 应 用 环 孢 素 A/ 强 的 松 作 为 维 持 性 免 疫 抑 制 治 疗 2 个 主 要 的 疗 效 指 标 是 :1. 移 植 后 最 初 的 6 月 内 至 少 有 一 次 心 脏 内 膜 心 肌 活 检 证 实 的 排 斥 反 应 同 时 合 并 有 血 液 动 力 学 障 碍 再 次 移 植 或 死 亡 的 患 者 比 例 ;2. 移 植 后 最 初 12 月 内 死 亡 或 再 次 移 植 的 患 者 比 例 提 前 退 出 治 疗 的 患 者 要 随 访 6 月 内 的 同 种 移 植 排 斥 发 生 率 和 12 月 内 的 死 亡 率 1. 排 斥 反 应 : 有 活 检 证 实 同 时 合 并 有 血 液 动 力 学 障 碍 的 排 斥 反 应 在 本 品 治 疗 组 和 硫 唑 嘌 呤 治 疗 组 之 间 无 差 别 2. 生 存 率 : 在 入 组 所 有 患 者 中,12 月 内 死 亡 或 再 次 移 植 方 面 本 品 治 疗 组 与 硫 唑 嘌 呤 治 疗 组 无 统 计 学 差 异 在 接 受 治 疗 的 患 者 中, 死 亡 或 再 次 移 植 的 97.5% 置 信 区 间 的 下 限 为 0.9 时, 本 品 治 疗 组 优 于 硫 唑 嘌 呤 治 疗 组 ( 见 下 表 ) 6 月 内 的 排 斥 反 应 /12 月 内 的 死 亡 或 再 次 移 植 6 月 内 有 活 检 证 实 同 时 合 并 有 血 液 动 力 学 障 碍 的 排 斥 反 应 * 12 月 内 死 亡 或 再 次 移 植 所 有 患 者 接 受 治 疗 的 患 者 硫 唑 嘌 呤 N=323 吗 替 麦 考 酚 酯 N=327 硫 唑 嘌 呤 N=289 吗 替 麦 考 酚 酯 N= (38%) 120(37%) 100(35%) 92(32%) 49(15.2%) 42(12.8%) 33(11.4%) 18(6.2%) 第 17 页 共 26 页

18 * 符 合 下 列 任 何 标 准 即 认 为 有 血 液 动 力 学 障 碍 : 肺 毛 细 血 管 楔 压 20 mm 或 升 高 25%; 心 脏 指 数 <2.0 L/min/m 2 或 降 低 25%; 心 脏 射 血 分 数 30%; 肺 动 脉 血 氧 饱 和 度 60% 或 降 低 25%; 新 出 现 的 收 缩 期 第 3 心 音 奔 马 律 ; 分 数 缩 短 20% 或 下 降 25%; 需 强 心 治 疗 维 持 临 床 稳 定 肝 脏 移 植 一 项 关 于 肝 脏 移 植 受 体 的 双 盲 随 机 平 行 对 照 的 多 中 心 试 验 在 美 国 的 16 个 中 心 加 拿 大 的 2 个 中 心 欧 洲 的 4 个 中 心 和 澳 大 利 亚 的 1 个 中 心 完 成 总 共 入 组 565 例 患 者 根 据 试 验 方 案, 患 者 先 接 受 静 脉 本 品 1 g bid 至 14 天, 然 后 接 受 口 服 本 品 1.5 g bid, 或 先 接 受 静 脉 硫 唑 嘌 呤 1~2 mg/kg/d, 然 后 口 服 硫 唑 嘌 呤 1~2 mg/kg/d, 同 时 联 合 应 用 环 孢 素 A/ 强 的 松 作 为 维 持 性 免 疫 抑 制 治 疗, 实 际 上 试 验 中 最 初 口 服 硫 唑 嘌 呤 的 中 位 值 是 1.5 mg/kg/d( 范 围 为 0.3~3.8 mg/kg/d),1 年 时 的 口 服 硫 唑 嘌 呤 的 中 位 值 是 1.26 mg/kg/d( 范 围 为 0.3~3.8 mg/kg/d) 两 个 主 要 的 疗 效 指 标 是 :1. 移 植 后 最 初 的 6 月 内 有 一 次 或 多 次 活 检 证 实 并 需 要 治 疗 的 排 斥 反 应 死 亡 或 再 次 移 植 的 患 者 比 例 ;2. 移 植 后 最 初 12 月 内 移 植 失 败 的 患 者 比 例 提 前 退 出 治 疗 的 患 者 要 随 访 12 月 内 的 同 种 移 植 排 斥 发 生 率 和 移 植 失 败 ( 死 亡 或 再 次 移 植 ) 的 发 生 率 结 果 : 在 ITT 人 群, 与 环 孢 素 A/ 强 的 松 联 合 应 用, 本 品 较 硫 唑 嘌 呤 更 能 降 低 6 个 月 内 的 急 性 排 斥 反 应 发 生 率, 而 1 年 时 的 死 亡 和 再 移 植 的 发 生 率 相 似 6 个 月 内 的 排 斥 反 应 /12 月 内 的 死 亡 或 再 次 移 植 硫 唑 嘌 呤 吗 替 麦 考 酚 酯 N=287 N=278 6 月 内 活 检 证 实 需 要 治 疗 的 移 植 137(47.7%) 107(38.5%) 反 应 ( 包 括 死 亡 和 再 移 植 ) 1 年 时 死 亡 和 再 移 植 42(14.6%) 41(14.7%) 一 项 关 于 肝 脏 移 植 受 体 的 随 机 多 中 心 开 放 注 册 试 验 在 中 国 的 9 个 中 心 完 成 总 共 入 组 64 例 平 均 年 龄 46 岁 的 良 性 终 末 期 肝 病 接 受 首 次 肝 移 植 的 患 者 根 据 伯 明 翰 大 学 外 科 130 名 肝 移 植 病 人 临 床 接 受 两 种 不 同 的 免 疫 抑 制 方 案 ( 本 品 + 低 剂 量 他 克 莫 司 + 糖 皮 质 激 素 和 他 克 莫 司 + 糖 皮 质 激 素 ) 的 回 顾 性 研 究 ( 论 证 了 以 他 克 莫 司 为 基 础 方 案 增 加 本 品 能 明 显 减 少 同 种 异 体 肝 移 植 急 性 排 斥 反 应 的 发 生 率 : 本 品 + 低 剂 量 他 克 莫 司 + 糖 皮 质 激 素 组 : 26.0%, 他 克 莫 司 + 糖 皮 质 激 素 组 :45.0%, 并 且 能 明 显 减 少 他 克 莫 司 的 剂 量, 以 及 能 减 少 肾 毒 性 的 发 生 ) 的 基 础 上, 设 计 本 试 验 方 案, 治 疗 组 患 者 31 例 接 受 本 品 片 剂 0.5~1.0 g, 每 日 2 次, 同 时 联 合 应 用 他 克 莫 司 / 强 的 松 作 为 维 持 性 免 疫 抑 制 治 疗 ( 剂 量 的 选 择, 按 照 中 国 人 群 的 临 床 要 求 ); 对 照 组 患 者 33 例 联 合 应 用 他 克 莫 司 / 强 的 松 作 为 维 持 性 免 疫 抑 制 治 疗 两 个 主 要 的 疗 效 指 标 是 :1. 评 价 以 他 克 莫 司 为 基 础 方 案 增 加 本 品 (0.5~1.0 g, 每 日 2 第 18 页 共 26 页

19 次, 空 腹, 口 服 至 12 周 ) 预 防 急 性 排 斥 的 疗 效 ;2. 观 察 肝 移 植 后 12 周 内 急 性 排 斥 反 应 的 发 生 率 程 度 两 个 次 要 的 疗 效 指 标 是 :1. 急 性 排 斥 反 应 中 使 用 OKT 3 ATG ALG 治 疗 的 患 者 人 数 ;2. 在 研 究 过 程 中 活 检 证 实 为 急 性 排 斥 反 应 的 次 数 在 12 周 研 究 过 程 中 出 现 的 急 性 排 斥 反 应 数 5 例, 占 9.6%, 均 经 活 检 证 实, 其 中 治 疗 组 1 例, 属 轻 度 急 排, 占 3.6%, 对 照 组 4 例,2 例 属 轻 度 急 排,1 例 中 度 急 排,1 例 重 度 急 排, 占 16.7% 5 例 急 排 中 4 例 在 甲 基 强 的 松 龙 冲 击,1 例 在 增 大 他 克 莫 司 剂 量 的 治 疗 后 得 到 缓 解 或 控 制 结 果 :1. 本 品 对 肝 移 植 术 后 急 性 排 斥 反 应 的 预 防 有 效 : 整 个 试 验 入 选 64 例 患 者, 出 现 的 急 性 排 斥 反 应 数 5 例, 对 照 组 的 急 排 发 生 率 是 治 疗 组 的 4.6 倍 2. 本 品 没 有 明 显 的 肝 肾 毒 性 : 在 不 良 事 件 中, 转 氨 酶 升 高 4 例, 治 疗 组 与 对 照 组 各 2 例,3 例 与 他 克 莫 司 有 关,4 例 均 与 本 品 无 关 ; 治 疗 组 在 术 后 4 周 转 氨 酶 水 平 显 著 低 于 对 照 组, 两 组 的 其 他 治 疗 没 有 差 别 ; 说 明 本 品 对 肝 脏 无 明 显 毒 性, 具 有 良 好 地 保 护 术 后 早 期 移 植 肝 的 作 用 两 组 从 血 肌 酐 尿 素 氮 水 平 看, 在 各 个 时 间 段 均 无 显 著 性 差 异, 也 就 是 说, 增 加 本 品 后, 不 增 加 肾 损 害 3. 本 品 可 引 起 肝 移 植 术 后 部 分 患 者 消 化 系 统 症 状, 但 停 药 后 可 消 失 : 本 试 验 64 人 中 24 人 出 现 消 化 系 统 症 状 和 体 征 ( 恶 心 呕 吐 腹 痛 腹 胀 腹 泻 食 欲 不 振 体 重 减 轻 胆 道 并 发 症 ), 其 中 与 药 物 可 能 有 关 的 主 要 为 恶 心 呕 吐 腹 痛 腹 胀 腹 泻 食 欲 不 振 这 些 症 状 在 停 用 本 品 或 不 需 处 理 均 缓 解, 无 严 重 的 后 果 4. 本 品 未 发 现 有 致 命 性 的 副 作 用 药 理 毒 理 药 理 作 用 吗 替 麦 考 酚 酯 ( 简 称 MMF) 是 麦 考 酚 酸 (MPA) 的 2- 乙 基 酯 类 衍 生 物 MPA 是 高 效 选 择 性 非 竞 争 性 可 逆 性 的 次 黄 嘌 呤 单 核 苷 酸 脱 氢 酶 (IMPDH) 抑 制 剂, 可 抑 制 鸟 嘌 呤 核 苷 酸 的 经 典 合 成 途 径, 抑 制 有 丝 分 裂 原 和 同 种 特 异 性 刺 激 物 引 起 的 T 和 B 淋 巴 细 胞 增 殖, 还 可 抑 制 B 淋 巴 细 胞 产 生 抗 体, 抑 制 淋 巴 细 胞 和 单 核 细 胞 糖 蛋 白 的 糖 基 化, 因 此 可 抑 制 白 细 胞 进 入 炎 症 和 移 植 物 排 斥 反 应 的 部 位 吗 替 麦 考 酚 酯 不 能 抑 制 外 周 血 单 核 细 胞 活 化 的 早 期 反 应, 如 白 介 素 -1 和 白 介 素 -2 的 产 生 等, 但 可 以 抑 制 这 些 早 期 反 应 所 导 致 的 DNA 合 成 和 增 殖 反 应 毒 理 研 究 遗 传 毒 性 : 第 19 页 共 26 页

20 吗 替 麦 考 酚 酯 小 鼠 淋 巴 瘤 / 胸 腺 嘧 啶 激 酶 试 验 和 小 鼠 体 内 微 核 试 验 结 果 阳 性, 微 生 物 突 变 分 析 酵 母 菌 基 因 转 化 分 析 和 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 结 果 阴 性 生 殖 毒 性 : 吗 替 麦 考 酚 酯 在 20mg/kg/d 时 对 雄 性 大 鼠 的 生 育 力 未 见 明 显 影 响, 根 据 体 表 面 积 推 算, 为 临 床 推 荐 用 于 肾 脏 移 植 剂 量 的 0.1 倍, 心 脏 移 植 剂 量 的 0.07 倍 在 雌 性 大 鼠 的 生 殖 和 生 育 试 验, 吗 替 麦 考 酚 酯 剂 量 为 4.5mg/kg/d 时 未 见 母 鼠 出 现 毒 性 反 应,F1 代 可 见 畸 形 ( 主 要 为 头 和 眼 ), 为 临 床 推 荐 用 于 肾 脏 移 植 剂 量 的 0.02 倍, 心 脏 移 植 剂 量 的 0.01 倍 未 见 对 F1 代 或 后 代 生 育 力 的 明 显 影 响 致 癌 性 : 小 鼠 经 口 给 予 吗 替 麦 考 酚 酯 104 周, 剂 量 达 180mg/kg/ 日, 未 见 致 癌 性, 为 临 床 推 荐 用 于 肾 脏 移 植 剂 量 (2g/d) 的 0.5 倍, 心 脏 移 植 剂 量 (3g/d) 的 0.3 倍 大 鼠 经 口 给 予 104 周, 剂 量 达 15mg/kg/ 日, 未 见 致 癌 性, 为 临 床 推 荐 用 于 肾 脏 移 植 剂 量 的 0.08 倍, 心 脏 移 植 剂 量 的 0.05 倍 药 代 动 力 学 口 服 或 静 脉 给 药 后, 吗 替 麦 考 酚 酯 迅 速 并 完 全 代 谢 为 活 性 代 谢 产 物 MPA 药 物 口 服 吸 收 迅 速 和 基 本 完 全 吸 收 MPA 代 谢 为 MPAG 的 形 式, 后 者 无 药 理 活 性 原 药 吗 替 麦 考 酚 酯 在 静 脉 注 射 的 过 程 中 在 身 体 中 可 以 检 测 到, 注 射 停 止 或 口 服 后 很 短 时 间 ( 大 约 5 分 钟 ), 本 品 的 浓 度 低 于 可 定 量 的 下 限 (0.4 μg/ml) 吸 收 : 在 12 例 健 康 志 愿 者 中 口 服 本 品 的 平 均 绝 对 生 物 利 用 度 相 当 于 静 注 的 94%( 根 据 MPA 的 AUC) 在 肾 移 植 患 者 中 多 次 给 药 至 每 天 3 g 时,MPA 的 血 浆 浓 度 时 间 曲 线 下 面 积 (AUC) 表 现 为 与 剂 量 成 比 例 的 增 高 ( 见 下 述 药 代 动 力 学 参 数 表 ) 在 肾 移 植 患 者 每 天 用 药 1.5 g bid 时, 食 物 (27 克 脂 肪,650 大 卡 热 量 ) 对 吸 收 的 程 度 无 影 响 ( 根 据 MPA 的 AUC) 但 食 物 使 MPA 的 C max 降 低 40%( 见 用 法 用 量 ) 分 布 : 在 12 例 健 康 志 愿 者 中 静 脉 注 射 和 口 服 的 MPA 的 平 均 (± 标 准 差 ) 表 观 分 布 容 积 分 别 为 3.6(±1.5) 和 4.0(±1.2)L/kg 在 与 临 床 相 应 的 浓 度,97% 的 MPA 与 血 浆 白 蛋 白 结 合 在 稳 定 期 肾 移 植 患 者 中 MPAG 正 常 浓 度 下,82% 的 MPAG 与 血 浆 白 蛋 白 结 合 ; 但 MPAG 的 浓 度 升 高 时 ( 见 于 肾 功 能 异 常 和 肾 移 植 术 后 移 植 物 功 能 延 迟 的 患 者 ), 因 为 MPAG 和 MPA 竞 争 与 白 蛋 白 结 合,MPA 与 白 蛋 白 的 结 合 下 降 血 和 血 浆 的 放 射 性 浓 度 的 平 均 比 值 约 为 0.6, 提 示 了 MPA 和 MPAG 没 有 广 泛 分 布 到 血 液 的 细 胞 成 分 第 20 页 共 26 页

21 在 体 外 研 究 中 评 价 了 其 他 试 剂 对 MPA 与 血 清 白 蛋 白 或 血 浆 蛋 白 结 合 的 影 响, 水 杨 酸 ( 在 血 清 白 蛋 白 中 25 mg/dl 时 ) 和 MPAG( 在 血 浆 蛋 白 中 460 μg/ml 时 ) 可 以 增 加 游 离 MPA 的 比 例 在 超 过 临 床 中 能 遇 到 的 浓 度 时, 环 孢 素 A 地 高 辛 萘 普 生 强 地 松 心 得 安 免 疫 抑 制 剂 茶 碱 甲 苯 磺 丁 脲 和 华 法 令 均 不 增 加 游 离 MPA 的 比 例 MPA 的 浓 度 高 达 100 μg/ml 时 对 华 法 令 地 高 辛 和 心 得 安 与 蛋 白 结 合 无 影 响, 但 使 茶 碱 的 结 合 由 53% 降 低 到 45%, 使 苯 妥 英 钠 的 结 合 由 90% 降 低 到 87% 代 谢 : 口 服 或 静 脉 给 药 后 吗 替 麦 考 酚 酯 完 全 代 谢 为 活 性 产 物 MPA 口 服 给 药 后 在 全 身 吸 收 前 就 代 谢 为 MPA MPA 主 要 通 过 葡 萄 糖 醛 酸 转 化 酶 形 成 MPAG, 后 者 无 药 理 学 活 性 在 体 内,MPAG 通 过 肝 肠 循 环 被 转 化 成 MPA 在 健 康 志 愿 者 口 服 本 品 后 尿 中 也 可 检 测 到 下 列 2- 羟 基 乙 基 吗 啉 成 分 :N-(2- 羧 基 乙 基 )- 吗 啉 N-(2- 羟 基 乙 基 )- 吗 啉 和 N 端 氧 化 的 N- (2- 羟 基 乙 基 )- 吗 啉 在 服 药 后 6~12 小 时 后 可 观 察 到 血 浆 MPA 浓 度 的 第 二 个 峰 值 同 时 服 用 消 胆 胺 (4 g, tid), 可 以 使 MPA 的 AUC 大 约 降 低 40%( 主 要 降 低 了 AUC 曲 线 的 终 末 部 分 的 药 物 浓 度 ) 此 现 象 提 示 了 肝 肠 循 环 提 高 了 MPA 的 血 浆 浓 度 肾 功 能 不 全 患 者 的 本 品 的 代 谢 物 血 浆 浓 度 升 高,MPA 提 高 50% 和 MPAG 提 高 3 到 6 倍 清 除 : 只 有 少 量 以 MPA 形 式 从 尿 液 中 排 出 ( 不 足 剂 量 的 1%, 可 忽 略 ) 口 服 放 射 标 记 的 吗 替 麦 考 酚 酯 后, 原 有 放 射 剂 量 可 以 完 全 回 收, 服 用 剂 量 的 93% 在 尿 中 回 收,6% 在 粪 便 中 回 收 大 多 数 ( 约 87%) 药 量 以 MPAG 的 形 式 从 尿 液 中 排 出 在 临 床 应 用 的 浓 度 下, MPA 和 MPAG 通 常 不 能 通 过 血 液 透 析 清 除 但 是 MPAG 的 血 浆 浓 度 升 高 (>100 μg/ml) 时 少 量 MAPG 可 通 过 血 液 透 析 清 除 胆 酸 结 合 剂, 如 消 胆 胺, 通 过 影 响 药 物 的 肝 肠 循 环 可 以 降 低 MPA 的 曲 线 下 面 积 ( 见 药 物 过 量 ) MPA 的 半 衰 期 和 血 浆 清 除 率 的 平 均 值 (± 标 准 差 ) 在 口 服 给 药 分 别 为 17.9(±6.5) 小 时 和 193(±48)mL/min, 在 静 脉 给 药 分 别 为 16.6(±5.8) 小 时 和 177(±31)mL/min 健 康 志 愿 者 肾 脏 移 植 心 脏 移 植 和 肝 脏 移 植 患 者 的 药 代 动 力 学 : 下 面 用 平 均 值 (± 标 准 差 ) 表 明 MPA 的 药 代 动 力 学 参 数, 包 括 健 康 志 愿 者 本 品 一 次 给 药 的 参 数 和 肾 脏 移 植 心 脏 移 植 和 肝 脏 移 植 患 者 多 次 给 药 的 参 数 肾 脏 移 植 心 脏 移 植 和 肝 脏 移 植 患 者 在 移 植 后 的 早 期 ( 移 植 后 40 天 内 ) 较 移 植 后 晚 期 ( 移 植 后 3~6 月 ) 的 MPA 的 AUC 大 约 低 20~41%, 平 均 C max 低 32~44% 在 肾 脏 移 植 患 者 刚 移 植 后 静 脉 给 予 本 品 (1 g,2 小 时 输 完,bid, 连 用 5 天 ) 的 MPA AUC 较 口 服 同 样 剂 量 者 高 约 24% 在 肝 脏 移 植 患 者 中 静 脉 给 予 本 品 1 g bid, 随 后 给 予 口 服 1.5 g bid 的 MPA AUC 的 平 均 值 与 肾 脏 移 植 后 给 予 1 g bid 相 似 健 康 志 愿 者 ( 单 次 剂 量 ) 肾 脏 移 植 心 脏 移 植 和 肝 脏 移 植 患 者 ( 多 次 给 药 ) 第 21 页 共 26 页

22 给 予 本 品 后 的 药 代 动 力 学 参 数 给 药 方 案 剂 量 和 途 径 健 康 志 愿 者 ( 单 次 给 药 ) 1g/ 口 服 肾 脏 移 植 患 者 T max C max (h) (μg/ml) (±0.36) (±9.5) (n=129) (n=129) ( 每 天 二 次 给 药 ) 移 植 后 时 间 剂 量 和 途 径 T max(h) C max(μg/ml) 天 1g/ 静 脉 (±0.46) (±3.82) (n=31) (n=31) 天 1g/ 口 服 (±1.05) (±4.83) (n=31) (n=31) 早 期 (40 天 内 ) 1g/ 口 服 (±0.76) (±4.50) (n=25) (n=25) 早 期 (40 天 内 ) 1.5g/ 口 服 (±0.81) (±8.18) (n=27) (n=27) 晚 期 (>3 月 ) 1.5g/ 口 服 (±0.24) (±12.1) (n=23) (n=23) 心 脏 移 植 患 者 ( 每 天 二 次 给 药 ) 剂 量 和 途 径 T max(h) C max(μg/ml) 移 植 后 时 间 早 期 ( 出 院 前 ) 1.5g/ 口 服 (±1.3) (±6.8) (n=11) (n=11) 晚 期 (>6 月 ) 1.5g/ 口 服 (±0.7) (±9.4) (n=52) (n=52) 肝 脏 移 植 患 者 ( 每 天 二 次 给 药 ) 剂 量 和 途 径 T max(h) C max(μg/ml) 移 植 后 时 间 ~9 天 1g/ 静 脉 (±0.517) (±12.7) (n=22) (n=22) 早 期 (5~8 天 ) 1.5g/ 口 服 (±0.432) (±6.76) 总 AUC (μg h/ml) 63.9 (±16.2) (n=117) 二 次 剂 量 间 期 的 AUC(0~12h) (μg h/ml) 40.8 (±11.4) (n=31) 32.9 (±15.0) (n=31) 27.3 (±10.9) (n=25) 38.4 (±15.4) (n=27) 65.3 (±35.4) (n=23) 二 次 剂 量 间 期 的 AUC(0~12h) (μg h/ml) 43.3 (±20.8) (n=9) 54.1 (±20.4) (n=49) 二 次 剂 量 间 期 的 AUC(0~12h) (μg h/ml) 34.0 (±17.4) (n=22) 29.2 (±11.9) 第 22 页 共 26 页

23 晚 期 (>6 月 ) 1.5g/ 口 服 (n=20) (n=20) (n=20) (±0.51) (±11.7) (±14.8) (n=6) (n=6) (n=6) AUC(0~12h) 的 数 值 是 从 4 小 时 取 样 的 数 据 中 推 断 得 到 的,2 片 500 mg 的 片 剂 与 4 片 250 mg 的 片 剂 生 物 等 效 特 殊 人 群 的 药 代 动 力 学 : 下 面 用 平 均 值 (± 标 准 差 ) 来 表 明 在 肾 功 能 或 肝 功 能 异 常 的 非 移 植 患 者 单 次 口 服 本 品 的 MPA 的 药 代 动 力 学 参 数 肾 功 能 异 常 ( 患 者 例 数 ) 剂 量 T max (h) C max (μg/ml) AUC(0~96h) (μg h/ml) 健 康 志 愿 者 GFR>80mL/min/1.73m 2 (n=6) 1g 0.75 (±0.27) 25.3 (±7.99) 45.0 (±22.6) 轻 度 肾 功 能 异 常 GFR50~80mL/min/1.73m 2 (n=6) 1g 0.75 (±0.27) 26.0 (±3.82) 59.9 (±12.9) 中 度 肾 功 能 异 常 GFR25~49mL/min/1.73m 2 (n=6) 1g 0.75 (±0.27) 19.0 (±13.2) 52.9 (±25.5) 重 度 肾 功 能 异 常 GFR<25mL/min/1.73m 2 (n=7) 1g 1.00 (±0.41) 16.3 (±10.8) 78.6 (±46.4) 肝 功 能 异 常 ( 患 者 例 数 ) 剂 量 T max(h) C max (μg/ml) AUC(0~48h) (μg h/ml) 健 康 志 愿 者 (n=6) 1g 0.63 (±0.14) 24.3 (±5.73) 29.0 (±5.78) 酒 精 性 肝 纤 维 化 (n=18) 1g 0.85 (±0.58) 22.4 (±10.1) 29.8 (±10.7) 肾 功 能 不 全 的 患 者 在 一 个 单 剂 给 药 研 究 中 ( 每 组 6 人 ), 严 重 慢 性 肾 功 能 不 全 的 志 愿 受 试 者 ( 肾 小 球 滤 过 率 (GFR) 小 于 25ml/min/1.73m 2 ) 的 血 浆 MPA 的 AUC 比 正 常 健 康 志 愿 者 及 肾 功 能 轻 度 受 损 的 志 愿 者 (GFR>80mL/min/1.73m 2 ) 高 28~75% 而 且 单 次 服 用 后, 严 重 肾 功 能 不 全 的 志 愿 受 试 者 MPAG 的 AUC 比 正 常 健 康 志 愿 者 高 3~6 倍, 这 与 我 们 已 知 的 MPAG 由 肾 脏 消 除 一 致 MPAG 长 期 增 高 的 安 全 性 尚 无 数 据 第 23 页 共 26 页

24 严 重 慢 性 肾 功 能 不 全 者 (GFR 小 于 25ml/min/1.73m 2 ) 单 次 静 脉 给 药 1 g 的 血 浆 MPA AUC 为 62.4(±19.3)μg h/ml(n=4) 对 严 重 慢 性 肾 功 不 全 患 者, 多 剂 量 本 品 的 代 谢 情 况 尚 未 研 究 ( 见 注 意 事 项 和 用 法 用 量 ) 肾 移 植 术 后 移 植 物 功 能 延 迟 的 患 者 平 均 MPA 的 AUC(0~12h) 与 那 些 移 植 物 功 能 正 常 的 术 后 患 者 相 类 似 在 出 现 移 植 物 功 能 延 迟 的 患 者 中 有 可 能 出 现 短 暂 的 血 浆 MPA 游 离 比 例 增 高 或 浓 度 升 高, 但 在 出 现 移 植 物 功 能 延 迟 的 患 者 中 并 不 需 要 进 行 剂 量 调 整 肾 移 植 术 后 移 植 物 功 能 延 迟 的 患 者 平 均 MPAG 的 AUC(0~12h) 与 那 些 移 植 物 功 能 正 常 的 术 后 患 者 相 比 高 2~3 倍 ( 见 注 意 事 项 和 用 法 用 量 ) 在 8 例 肾 移 植 后 原 发 性 移 植 物 无 功 能 的 患 者 中,28 天 多 次 给 药 后 血 浆 MPAG 的 浓 度 累 积 到 6~8 倍,MPA 的 浓 度 累 积 到 1~2 倍 吗 替 麦 考 酚 酯 的 药 代 动 力 学 并 不 因 血 液 透 析 而 改 变 血 液 透 析 通 常 不 能 清 除 MPA 和 MPAG 但 是 MPAG 的 血 浆 浓 度 升 高 (>100μg/mL) 时, 少 量 MAPG 可 通 过 血 液 透 析 清 除 肝 功 能 不 全 患 者 18 例 酒 精 性 肝 硬 化 和 6 例 健 康 志 愿 者 参 加 了 单 次 剂 量 (1g 口 服 ) 的 研 究, 结 果 表 明 健 康 志 愿 者 和 酒 精 性 肝 硬 化 者 的 药 代 动 力 学 参 数 相 似, 提 示 了 肝 脏 对 MPA 的 葡 萄 糖 醛 酸 化 过 程 相 对 不 受 肝 实 质 疾 病 的 影 响 但 是 注 意 到 不 知 因 何 原 因 本 试 验 中 健 康 志 愿 者 的 AUC 较 其 他 试 验 的 健 康 志 愿 者 低 50%, 这 样 使 健 康 志 愿 者 和 酒 精 性 肝 硬 化 者 之 间 很 难 比 较 其 他 原 因 的 肝 脏 疾 病 如 原 发 胆 汁 性 肝 硬 化 可 能 产 生 不 同 效 果 6 例 因 酒 精 性 肝 硬 化 而 重 度 肝 功 能 异 常 ( 氨 基 比 林 呼 吸 实 验 小 于 剂 量 的 0.2%) 患 者 给 予 单 次 剂 量 (1 g 静 脉 给 药 ), 吗 替 麦 考 酚 酯 可 以 迅 速 转 换 为 MPA MPA 的 AUC 为 44.1(±15.5)μg h/ml 儿 童 ( 年 龄 18 岁 ) 在 同 种 异 体 移 植 后 接 受 了 本 品 口 服 600 mg/m 2 bid 治 疗 的 55 例 儿 童 (1~18 岁 ) 中 评 价 了 MPA 和 MPAG 的 药 代 动 力 学 参 数 MPA 的 药 代 动 力 学 参 数 见 下 表 不 同 年 龄 和 同 种 异 体 移 植 后 不 同 时 间 的 MPA 的 药 代 动 力 学 参 数 ( 平 均 值 ± 标 准 差 ) 峰 值 时 间 剂 量 校 正 后 a 的 年 龄 ( 例 数 ) 时 间 (h) C max(μg/ml) 1~2 岁 (6) d 3.03(4.70) 10.3(5.80) 1~6 岁 (17) 1.63(2.85) 13.2(7.16) 早 期 (7 天 ) 6~12 岁 (16) 0.94(0.546) 13.1(6.30) 12~18 岁 (21) 1.16(0.830) 11.7(10.7) 剂 量 校 正 后 a 的 AUC(0~12h) (μg h/ml) 22.5(6.66) 27.4(9.54) 33.2(12.1) 26.3(9.14) b 1~2 岁 (4) d 晚 期 (3 月 ) 0.725(0.276) 23.8(13.4) 47.4(14.7) 第 24 页 共 26 页

25 1~6 岁 (15) 0.989(0.511) 22.7(10.1) 49.7(18.2) 6~12 岁 (14) 1.21(0.532) 27.8(14.3) 61.9(19.6) 12~18 岁 (17) 0.978(0.484) 17.9(9.57) 53.6(20.3) c 1~2 岁 (4) d 0.604(0.208) 25.6(4.25) 55.8(11.6) 1~6 岁 (12) 6~12 岁 (11) 晚 期 (9 月 ) 0.869(0.479) 1.12(0.462) 30.4(9.16) 29.2(12.6) 61.0(10.7) 66.8(21.2) 12~18 岁 (14) 1.09(0.518) 18.1(7.29) 56.7(14.0) a 剂 量 调 整 为 相 当 于 600 mg/m 2 b n=20 c n=16 d 一 个 亚 组 为 1~6 岁 儿 童 服 用 本 品 混 悬 液 600 mg/m 2 bid( 最 大 1 g bid) 的 平 均 MPA 的 AUC 值 与 成 人 肾 移 植 后 早 期 服 用 本 品 胶 囊 1 g bid 相 似 数 据 的 变 异 率 很 大 在 成 人 中 观 察 到 移 植 后 早 期 的 MPA 的 AUC 值 是 移 植 后 晚 期 (>3 月 ) 的 45%~53% 在 1~18 岁 间 的 儿 童, 移 植 后 早 期 和 晚 期 的 MPA AUC 值 相 似 性 别 几 个 试 验 的 数 据 汇 总 来 观 察 MPA 的 药 代 动 力 学 有 无 差 别 ( 剂 量 调 整 为 相 当 于 1 g/m 2 ) 男 性 和 女 性 的 MPA 的 AUC(1~12h) 值 分 别 为 32.0±14.5(n=79) 和 36.5±18.8 μg h/ml(n=4); 男 性 和 女 性 的 MPA 的 C max 分 别 为 9.96±6.19 和 10.6±5.64 μg/ml 差 异 无 临 床 意 义 老 人 本 品 在 老 年 人 中 的 药 代 动 力 学 数 据 未 被 正 式 研 究 过 贮 藏 本 品 应 于 15~30 避 光 保 存 在 包 装 上 标 明 的 有 效 期 后 不 能 再 服 用 药 品 请 存 放 于 小 孩 接 触 不 到 处 包 装 铝 塑 包 装 20 片 / 盒 50 片 / 盒 有 效 期 36 个 月 第 25 页 共 26 页

26 执 行 标 准 YBH Z 中 华 人 民 共 和 国 药 典 2015 年 版 二 部 批 准 文 号 国 药 准 字 H 生 产 企 业 企 业 名 称 : 上 海 罗 氏 制 药 有 限 公 司 生 产 地 址 : 上 海 市 浦 东 新 区 龙 东 大 道 1100 号 邮 政 编 码 : 电 话 号 码 : ( 总 机 ) 传 真 号 码 : 网 址 : R 骁 悉 与 CellCept R 为 瑞 士 巴 塞 尔 豪 夫 迈 罗 氏 有 限 公 司 的 注 册 商 标 由 于 说 明 书 更 新 较 快, 如 需 参 阅 最 新 批 准 的 中 文 说 明 书, 请 访 问 罗 氏 中 国 网 站 : 免 费 咨 询 电 话 : ( 固 话 ) 或 ( 手 机 )( 人 工 接 听 时 间 周 一 至 周 五 9:00-18:00) 第 26 页 共 26 页