Avastin IM CDS 25_

Transcription

1 核 准 日 期 :2010 年 02 月 26 日 修 改 日 期 :2010 年 04 月 10 日 2010 年 07 月 29 日 2011 年 03 月 30 日 2011 年 07 月 25 日 2011 年 09 月 20 日 2011 年 12 月 16 日 2012 年 09 月 17 日 2013 年 01 月 21 日 贝 伐 珠 单 抗 注 射 液 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 警 告 : 胃 肠 道 穿 孔 使 用 贝 伐 珠 单 抗 可 能 出 现 胃 肠 道 穿 孔, 其 发 生 率 在 0.3~2.4%, 有 时 甚 至 会 导 致 致 命 的 结 果 在 应 用 贝 伐 珠 单 抗 的 过 程 中, 如 果 患 者 出 现 腹 痛, 在 进 行 鉴 别 诊 断 时 应 考 虑 胃 肠 道 穿 孔 的 可 能 对 于 发 生 了 胃 肠 道 穿 孔 的 患 者, 贝 伐 珠 单 抗 应 永 久 停 用 ( 参 见 注 意 事 项 : 胃 肠 道 穿 孔 以 及 不 良 反 应 : 胃 肠 道 穿 孔 ) 手 术 和 伤 口 愈 合 并 发 症 使 用 贝 伐 珠 单 抗 可 能 出 现 伤 口 愈 合 及 手 术 并 发 症 ( 包 括 严 重 及 致 命 的 ) 的 几 率 会 增 加 出 现 伤 口 愈 合 并 发 症 的 患 者 应 暂 停 贝 伐 珠 单 抗 直 至 伤 口 完 全 痊 愈 预 计 进 行 择 期 手 术 时 应 暂 停 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 为 了 避 免 出 现 影 响 伤 口 愈 合 / 伤 口 开 裂 的 风 险, 在 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 停 止 后 和 进 行 择 期 手 术 之 间 的 最 适 当 的 间 隔 时 间, 目 前 还 没 有 定 论 手 术 前 至 少 停 药 28 天 手 术 后 至 少 28 天 及 伤 口 完 全 恢 复 之 前 不 能 使 用 贝 伐 珠 单 抗 ( 参 见 注 意 事 项 : 伤 口 愈 合 并 发 症 ) 出 血 接 受 化 疗 联 合 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 出 现 严 重 出 血 或 致 命 性 出 血, 包 括 咯 血 胃 肠 道 出 血 中 枢 神 1

2 经 系 统 (CNS) 出 血 鼻 出 血 以 及 阴 道 出 血 的 几 率 最 多 增 至 5 倍 出 现 严 重 出 血 或 者 近 期 曾 有 咯 血 的 患 者 ( 1/2 茶 匙 鲜 血 ) 不 应 该 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 治 疗 中 出 现 NCI-CTC 3 级 或 4 级 出 血 的 患 者 应 永 久 停 用 贝 伐 珠 单 抗 ( 参 见 注 意 事 项 : 出 血 和 不 良 反 应 : 出 血 ) 药 品 名 称 通 用 名 : 贝 伐 珠 单 抗 注 射 液 商 品 名 : 安 维 汀, Avastin 英 文 名 :Bevacizumab Injection 汉 语 拼 音 :Bei Fa Zhu Dankang Zhusheye 成 份 活 性 成 份 : 贝 伐 珠 单 抗 ( 人 源 化 抗 -VEGF 单 克 隆 抗 体 ) 贝 伐 珠 单 抗 有 100 mg 和 400 mg 两 种 规 格, 对 应 的 体 积 分 别 为 4 ml 和 16 ml(25 mg/ml), 不 含 防 腐 剂, 以 一 次 性 小 瓶 包 装 本 品 中 辅 料 的 组 成 如 下 :α,α- 海 藻 糖 二 水 合 物, 磷 酸 二 氢 钠 一 水 合 物, 无 水 磷 酸 氢 二 钠, 吐 温 20 和 无 菌 注 射 用 水 性 状 本 品 为 静 脉 注 射 用 无 菌 溶 液,pH 5.9~6.3, 无 色 至 略 带 棕 色 的 乳 光 至 澄 明 液 体 适 应 症 转 移 性 结 直 肠 癌 贝 伐 珠 单 抗 联 合 以 5- 氟 尿 嘧 啶 为 基 础 的 化 疗 适 用 于 转 移 性 结 直 肠 癌 患 者 的 治 疗 规 格 100mg(4ml)/ 瓶, 每 瓶 含 贝 伐 珠 单 抗 100mg, 浓 度 为 25mg/ml, 装 量 为 4ml 2

3 400mg(16ml)/ 瓶, 每 瓶 含 贝 伐 珠 单 抗 400mg, 浓 度 为 25mg/ml, 装 量 为 16ml 用 法 用 量 总 则 贝 伐 珠 单 抗 应 该 由 专 业 卫 生 人 员 采 用 无 菌 技 术 稀 释 后 才 可 输 注 贝 伐 珠 单 抗 采 用 静 脉 输 注 的 方 式 给 药, 首 次 静 脉 输 注 时 间 需 持 续 90 分 钟 如 果 第 一 次 输 注 耐 受 性 良 好, 则 第 二 次 输 注 的 时 间 可 以 缩 短 到 60 分 钟 如 果 患 者 对 60 分 钟 的 输 注 也 具 有 良 好 的 耐 受 性, 那 么 随 后 进 行 的 所 有 输 注 都 可 以 用 30 分 钟 的 时 间 完 成 建 议 持 续 贝 伐 珠 单 抗 的 治 疗 直 至 疾 病 进 展 为 止 转 移 性 结 直 肠 癌 (mcrc) 贝 伐 珠 单 抗 静 脉 输 注 的 推 荐 剂 量 为 : 联 合 m-ifl( 改 良 IFL) 化 疗 方 案 时,5 mg/kg 体 重, 每 两 周 给 药 一 次 特 殊 剂 量 说 明 儿 童 与 青 少 年 : 对 贝 伐 珠 单 抗 在 儿 童 和 青 少 年 中 应 用 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 不 明 确 老 年 人 : 在 老 年 人 中 应 用 时 不 需 要 进 行 剂 量 调 整 肾 功 能 不 全 : 对 贝 伐 珠 单 抗 在 肾 功 能 不 全 患 者 中 应 用 的 安 全 性 和 有 效 性 还 没 有 进 行 过 研 究 肝 功 能 不 全 : 对 贝 伐 珠 单 抗 在 肝 功 能 不 全 患 者 中 应 用 的 安 全 性 和 有 效 性 还 没 有 进 行 过 研 究 使 用 处 理 与 处 置 的 特 别 说 明 不 能 将 贝 伐 珠 单 抗 输 注 液 与 右 旋 糖 或 葡 萄 糖 溶 液 同 时 或 混 合 给 药 不 能 采 用 静 脉 内 推 注 或 快 速 注 射 (Bolus) ) ) 应 该 由 专 业 卫 生 人 员 采 用 无 菌 技 术 来 配 制 贝 伐 珠 单 抗 抽 取 所 需 数 量 的 贝 伐 珠 单 抗, 用 0.9% 的 氯 化 钠 溶 液 稀 释 到 需 要 的 给 药 容 积 贝 伐 珠 单 抗 溶 液 的 终 浓 度 应 该 保 持 在 mg/ml 之 间 因 为 产 品 中 不 含 有 防 腐 剂, 所 以 小 瓶 中 所 有 剩 余 的 药 品 都 要 丢 弃 掉 作 为 注 射 用 药 品, 在 给 药 前 应 该 肉 眼 检 查 有 无 颗 粒 物 和 变 色 3

4 不 相 容 性 没 有 观 察 到 贝 伐 珠 单 抗 与 聚 氯 乙 烯 和 聚 烯 烃 袋 之 间 存 在 不 相 容 性 采 用 右 旋 糖 溶 液 (5%) 稀 释 时, 观 察 到 贝 伐 珠 单 抗 发 生 具 有 浓 度 依 赖 性 的 降 解 未 使 用 / 过 期 药 品 处 置 尽 量 避 免 药 品 在 环 境 中 的 释 放 药 品 不 应 经 废 水 处 置, 应 避 免 经 家 用 垃 圾 方 式 处 置 如 果 当 地 有 条 件 的 话, 可 使 用 有 效 的 收 集 系 统 处 置 剂 量 调 整 不 推 荐 减 少 贝 伐 珠 单 抗 的 使 用 剂 量 出 现 以 下 情 况, 停 止 使 用 贝 伐 珠 单 抗 : 胃 肠 道 穿 孔 ( 胃 肠 道 穿 孔 胃 肠 道 瘘 形 成 腹 腔 脓 肿 ), 涉 及 到 内 脏 瘘 形 成 需 要 干 预 治 疗 的 伤 口 裂 开 以 及 伤 口 愈 合 并 发 症 严 重 出 血 ( 例 如, 需 要 干 预 治 疗 ) 严 重 动 脉 血 栓 事 件 高 血 压 危 象 或 高 血 压 脑 病 可 逆 性 后 部 脑 病 综 合 征 (PRES) 肾 病 综 合 征 如 果 出 现 以 下 状 况, 需 暂 停 使 用 贝 伐 珠 单 抗 : 择 期 手 术 前 4 周 药 物 控 制 不 良 的 严 重 高 血 压 中 度 到 重 度 的 蛋 白 尿 需 要 进 一 步 评 估 严 重 输 液 反 应 不 良 反 应 临 床 试 验 中 的 不 良 反 应 4

5 已 经 开 展 了 多 个 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 不 同 恶 性 肿 瘤 的 临 床 试 验, 其 中 绝 大 多 数 是 与 化 疗 联 合 应 用 本 节 中 对 从 超 过 4,500 多 名 患 者 的 临 床 试 验 人 群 中 获 得 的 安 全 性 结 果 进 行 了 描 述 最 严 重 的 药 物 不 良 反 应 是 : 胃 肠 道 穿 孔 [ 参 见 注 意 事 项 ] 出 血, 包 括 较 多 见 于 NSCLC( 非 小 细 胞 肺 癌 ) 患 者 的 肺 出 血 / 咯 血 [ 参 见 注 意 事 项 ] 动 脉 血 栓 栓 塞 [ 参 见 注 意 事 项 ] 临 床 安 全 性 数 据 的 分 析 结 果 提 示 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 时 高 血 压 和 蛋 白 尿 的 发 生 可 能 具 有 剂 量 依 赖 性 在 各 项 临 床 试 验 中 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者, 发 生 频 率 最 高 的 药 物 不 良 反 应 包 括 高 血 压 疲 劳 或 乏 力 腹 泻 和 腹 痛 表 1 中 列 举 了 贝 伐 珠 单 抗 联 合 不 同 化 疗 方 案 治 疗 多 种 适 应 症 时, 与 治 疗 相 关 的 药 物 不 良 反 应 这 些 反 应 在 至 少 一 项 主 要 临 床 试 验 中 的 发 生 率 与 对 照 组 相 差 2%(NCI-CTC 3-5 级 反 应 ), 或 者 与 对 照 组 相 差 10%(NCI-CTC 1-5 级 反 应 ) 在 这 份 表 格 中 列 出 的 药 物 不 良 反 应 分 别 属 于 下 列 分 类 ( 非 常 常 见 ( 10%) 和 常 见 ( 1%-<10%)) 根 据 在 各 项 主 要 临 床 试 验 中 观 察 到 的 最 高 发 生 率 将 药 物 不 良 反 应 归 入 到 下 面 表 格 的 适 当 分 类 中 在 每 个 频 率 分 组 中, 按 照 严 重 性 降 序 排 列 虽 然 某 些 不 良 反 应 是 化 疗 中 常 见 的 反 应 ( 例 如 采 用 卡 培 他 滨 治 疗 时 发 生 的 手 足 综 合 征, 以 及 采 用 紫 杉 醇 或 奥 沙 利 铂 治 疗 时 发 生 的 外 周 感 觉 神 经 病 变 ), 但 是, 不 能 排 除 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 使 反 应 加 重 的 可 能 性 5

6 表 1. 非 常 常 见 的 和 常 见 的 药 物 不 良 反 应 器 官 系 统 分 类 (SOC) NCI-CTC 3-5 级 反 应 ( 在 至 少 一 项 临 床 试 验 中 观 察 到 研 究 组 与 对 照 组 之 间 的 差 异 2%) 所 有 各 级 反 应 ( 在 至 少 一 项 临 床 试 验 中 观 察 到 研 究 组 与 对 照 组 之 间 的 差 异 10%) 非 常 常 见 常 见 非 常 常 见 脓 毒 病 感 染 与 寄 生 虫 疾 病 脓 肿 感 染 血 液 与 淋 巴 系 统 疾 病 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 白 细 胞 减 少 中 性 粒 细 胞 减 少 贫 血 血 小 板 减 少 代 谢 与 营 养 障 碍 脱 水 食 欲 减 退 神 经 系 统 疾 病 外 周 感 觉 神 经 病 变 脑 血 管 意 外 味 觉 障 碍 昏 厥 头 痛 嗜 睡 构 音 困 难 头 痛 眼 睛 疾 病 眼 睛 疾 病 流 泪 增 多 心 脏 疾 病 充 血 性 心 力 衰 竭 室 上 性 心 动 过 速 血 栓 栓 塞 ( 动 脉 ) 血 管 疾 病 高 血 压 深 静 脉 血 栓 高 血 压 出 血 肺 栓 塞 呼 吸 困 难 呼 吸 胸 部 和 纵 隔 疾 呼 吸 困 难 鼻 出 血 病 缺 氧 鼻 炎 鼻 出 血 肠 穿 孔 胃 肠 道 疾 病 肠 梗 阻 便 秘 腹 泻 肠 阻 塞 口 腔 炎 恶 心 腹 痛 直 肠 出 血 呕 吐 胃 肠 道 疾 病 腹 泻 口 腔 炎 内 分 泌 疾 病 卵 巢 衰 竭 * 6

7 剥 脱 性 皮 炎 皮 肤 与 皮 下 组 织 疾 病 手 足 综 合 征 干 皮 病 皮 肤 脱 色 骨 骼 肌 肉 结 缔 组 织 和 骨 骼 疾 病 肌 无 力 肌 痛 关 节 痛 关 节 炎 肾 脏 与 泌 尿 系 统 疾 病 蛋 白 尿 尿 路 感 染 蛋 白 尿 一 般 情 况 及 给 药 部 位 的 异 常 衰 弱 疲 劳 疼 痛 昏 睡 粘 膜 炎 症 发 热 乏 力 疼 痛 粘 膜 炎 症 * 基 于 295 例 患 者 参 加 的 AVF3077s(NSABP C-08) 的 亚 组 研 究 更 多 关 于 某 些 严 重 不 良 反 应 的 信 息 在 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中, 观 察 到 下 列 采 用 NCI-CTC 毒 性 评 价 标 准 ( 常 见 毒 性 评 价 标 准 ) 报 告 的 药 物 不 良 反 应 胃 肠 道 穿 孔 有 一 些 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 发 生 严 重 的 胃 肠 道 穿 孔 根 据 临 床 试 验 报 告, 在 转 移 性 乳 腺 癌 或 非 鳞 状 细 胞 型 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 中, 胃 肠 道 穿 孔 的 发 生 率 仅 为 1%, 而 在 转 移 性 肾 细 胞 癌 或 在 接 受 一 线 治 疗 的 卵 巢 癌 患 者 中 高 达 2%, 在 转 移 性 结 直 肠 癌 患 者 中 高 达 2.7% ( 包 括 胃 肠 道 穿 孔 和 脓 肿 ) 在 复 发 性 胶 质 母 细 胞 瘤 患 者 中 也 观 察 到 胃 肠 穿 孔 的 病 例 严 重 胃 肠 道 穿 孔 病 例 中 大 约 有 三 分 之 一 是 致 命 性 的, 占 所 有 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 患 者 的 0.2%-1% 这 些 胃 肠 道 穿 孔 的 类 型 和 严 重 性 各 有 不 同, 从 腹 部 X 平 片 上 观 察 到 的 游 离 气 体 ( 不 需 要 治 疗 即 可 缓 解 ) 到 伴 有 腹 腔 脓 肿 和 致 命 结 局 的 肠 道 穿 孔 某 些 病 例 中 存 在 潜 在 的 腹 腔 内 炎 症, 可 能 来 源 于 胃 溃 疡 肿 瘤 坏 死 憩 室 炎 或 者 化 疗 引 起 的 结 肠 炎 腹 腔 内 炎 症 过 程 和 胃 肠 道 穿 孔 与 贝 伐 珠 单 抗 之 间 是 否 存 在 因 果 关 系 尚 未 确 定 瘘 有 一 些 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 发 生 严 重 的 瘘, 其 中 包 括 导 致 死 亡 的 病 例 在 贝 伐 珠 单 抗 临 床 试 验 中, 转 移 性 结 直 肠 癌 和 卵 巢 癌 患 者 的 胃 肠 瘘 发 生 率 为 2%, 其 它 类 型 癌 症 患 者 中 胃 肠 瘘 的 发 生 则 不 常 见 在 其 它 适 应 症 中, 胃 肠 道 以 外 的 其 它 部 位 发 生 瘘 ( 如, 支 气 管 胸 膜, 泌 尿 生 殖 管 和 胆 管 瘘 ) 很 少 报 告 ( 0.1% 至 <1%) 在 上 市 后 经 验 中 也 有 瘘 的 报 告 7

8 瘘 的 发 生 在 治 疗 过 程 中 的 不 同 时 间, 从 开 始 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 后 一 周 到 超 过 一 年, 大 多 数 都 发 生 在 治 疗 的 前 6 个 月 出 血 在 所 有 适 应 症 的 临 床 试 验 中, 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 NCI-CTC 3-5 级 出 血 事 件 的 总 发 生 率 为 0.4%-6.5%, 接 受 化 疗 的 对 照 组 患 者 中 发 生 率 为 0-2.9% 在 贝 伐 珠 单 抗 临 床 试 验 中 观 察 到 的 出 血 类 型 主 要 是 与 肿 瘤 相 关 的 出 血 ( 见 下 文 ), 其 次 是 粘 膜 与 皮 肤 的 出 血 ( 例 如 鼻 出 血 ) - 与 肿 瘤 相 关 的 出 血 主 要 是 在 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 患 者 进 行 的 研 究 中 观 察 到 了 严 重 的 或 者 大 量 的 肺 出 血 / 咯 血 可 能 的 危 险 因 素 包 括 肿 瘤 组 织 学 类 型 为 鳞 状 细 胞 组 织 采 用 抗 风 湿 / 抗 炎 药 物 治 疗 采 用 抗 凝 血 剂 治 疗 先 前 接 受 过 放 射 治 疗 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 先 前 具 有 动 脉 硬 化 症 的 病 史 中 心 型 肺 癌 以 及 在 治 疗 之 前 或 治 疗 过 程 中 肿 瘤 形 成 空 洞 与 出 血 具 有 统 计 学 显 著 相 关 性 的 变 量 是 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 和 鳞 状 细 胞 组 织 在 后 来 进 行 的 研 究 中, 那 些 已 知 鳞 状 细 胞 组 织 或 者 混 合 细 胞 类 型 以 鳞 状 细 胞 为 主 的 NSCLC 患 者 被 排 除 在 外, 但 是 有 肿 瘤 组 织 学 类 型 未 知 的 患 者 被 纳 入 了 研 究 在 除 外 主 要 组 织 学 类 型 为 鳞 癌 的 NSCLC 患 者 中, 采 用 贝 伐 珠 单 抗 联 合 化 疗 治 疗 时, 观 察 到 的 各 级 不 良 事 件 的 发 生 率 为 9%, 在 只 采 用 化 疗 的 患 者 中 发 生 率 为 5% 在 贝 伐 珠 单 抗 联 合 化 疗 的 患 者 中,3-5 级 不 良 事 件 的 发 生 率 为 2.3%, 在 只 采 用 化 疗 的 患 者 中 发 生 率 <1% 重 症 或 大 量 的 肺 出 血 / 咯 血 可 以 突 然 发 生, 而 且 三 分 之 二 的 严 重 肺 出 血 是 致 死 性 的 ( 参 见 注 意 事 项 ) 在 结 直 肠 癌 患 者 中 已 经 报 告 了 包 括 直 肠 出 血 和 黑 便 在 内 的 胃 肠 道 出 血, 这 些 出 血 事 件 被 评 价 为 肿 瘤 相 关 性 出 血 在 极 少 数 情 况 下, 在 其 它 类 型 和 部 位 的 肿 瘤 患 者 中 也 可 以 观 察 到 肿 瘤 相 关 出 血, 例 如 有 中 枢 神 经 系 统 (CNS) 转 移 的 患 者 和 胶 质 母 细 胞 瘤 患 者 出 现 的 CNS 出 血 对 于 有 中 枢 神 经 系 统 转 移 但 未 曾 治 疗 过 的 患 者 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 后 发 生 中 枢 神 经 系 统 出 血 的 几 率 还 没 有 在 随 机 临 床 试 验 中 进 行 前 瞻 性 的 评 估 对 13 项 已 经 完 成 的 包 括 各 种 类 型 肿 瘤 的 随 机 试 验 结 果 进 行 了 探 索 性 的 回 顾 性 分 析 : 91 例 脑 转 移 患 者 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 后 其 中 有 3 例 (3.3%) 出 现 了 中 枢 神 经 系 统 出 血 ( 均 为 4 级 ), 相 比 而 言, 没 有 暴 露 于 贝 伐 珠 单 抗 的 96 例 患 者 中 仅 有 1 例 (1%) 患 者 出 现 出 血 ( 5 级 ) 在 两 项 治 疗 脑 转 移 的 后 续 研 究 中 ( 约 有 800 例 患 者 ), 有 一 例 出 现 2 级 中 枢 神 经 系 统 出 血 胶 质 母 细 胞 瘤 患 者 复 发 时 可 以 出 现 颅 内 出 血 在 研 究 AVF3708g 中, 报 道 了 在 单 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 组 CNS 出 血 发 生 率 为 2.4% (2/84) ( 1 级 出 血 ), 接 受 贝 伐 珠 单 抗 联 合 伊 立 替 康 治 疗 组 CNS 出 血 发 生 率 为 3.8% (3/79) (1 级, 2 级 和 4 级 ) 8

9 在 所 有 各 项 贝 伐 珠 单 抗 临 床 试 验 中 观 察 到 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 粘 膜 与 皮 肤 出 血 的 发 生 率 为 50% 其 中 最 常 见 的 就 是 NCI-CTC 1 级 鼻 出 血, 持 续 少 于 5 分 钟, 不 需 要 医 疗 干 预 即 可 缓 解, 而 且 不 需 要 对 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 方 案 做 出 任 何 改 动 临 床 安 全 性 数 据 提 示 轻 度 粘 膜 与 皮 肤 出 血 ( 例 如 鼻 出 血 ) 的 发 生 可 能 具 有 剂 量 依 赖 性 在 其 它 部 位 发 生 的 轻 度 粘 膜 与 皮 肤 出 血, 例 如 牙 龈 出 血 或 阴 道 出 血 等 并 不 常 见 高 血 压 ( 参 见 注 意 事 项 ) 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中, 已 经 观 察 到 高 血 压 ( 各 级 高 血 压 ) 的 发 生 率 为 42.1%, 明 显 高 于 对 照 组 的 14% 在 针 对 各 种 适 应 症 的 临 床 试 验 中, 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中 NCI-CTC 3 级 和 4 级 高 血 压 的 总 发 生 率 在 0.4%-17.9% 之 间 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 4 级 高 血 压 ( 高 血 压 危 象 ) 的 发 生 率 为 1.0%, 在 只 采 用 与 试 验 组 相 同 的 化 疗 的 患 者 中,4 级 高 血 压 的 发 生 率 不 超 过 0.2% 通 常 情 况 下, 通 过 口 服 抗 高 血 压 药 物, 例 如 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂 利 尿 剂 和 钙 通 道 阻 滞 剂, 就 可 以 对 高 血 压 进 行 充 分 的 控 制 鲜 有 病 例 因 为 高 血 压 而 导 致 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 中 断 或 住 院 极 少 数 病 例 报 告 发 生 了 高 血 压 脑 病, 其 中 某 些 人 出 现 了 致 死 性 结 局 ( 也 可 以 参 见 注 意 事 项 ) 贝 伐 珠 单 抗 引 发 高 血 压 的 风 险 与 患 者 的 基 线 特 征 潜 在 疾 病 或 者 伴 随 治 疗 都 没 有 关 系 可 逆 性 后 部 脑 病 综 合 征 (PRES) 在 一 项 临 床 研 究 中 报 导 了 两 例 确 诊 PRES 患 者 (0.8%) 虽 然 某 些 患 者 遗 留 神 经 系 统 后 遗 症, 但 PRES 症 状 通 常 在 几 天 内 消 失 或 缓 解 血 栓 栓 塞 - 动 脉 血 栓 栓 塞 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 各 种 适 应 症 的 患 者 中 观 察 到 动 脉 血 栓 栓 塞 事 件 的 发 生 率 有 所 增 高, 其 中 包 括 脑 血 管 意 外 心 肌 梗 死 短 暂 性 脑 缺 血 发 作 以 及 其 它 动 脉 血 栓 栓 塞 事 件 在 不 同 临 床 试 验 中, 贝 伐 珠 单 抗 组 动 脉 血 栓 栓 塞 的 总 发 生 率 为 3.8%, 与 之 相 比 较 的 是 在 化 疗 对 照 组 为 1.7% 在 接 受 贝 伐 珠 单 抗 和 化 疗 联 合 治 疗 的 患 者 中, 有 0.8% 的 人 出 现 了 致 死 性 结 局, 在 只 接 受 化 疗 的 患 者 中, 这 一 比 率 为 0.5% 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中,2.3% 的 患 者 发 生 了 脑 血 管 意 外 ( 包 括 短 暂 性 脑 缺 血 发 作 ), 而 对 照 组 患 者 的 发 生 率 为 0.5%; 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 组 中 有 1.4% 的 人 发 生 了 心 肌 梗 死, 在 对 照 组 中 这 一 比 率 为 0.7% 临 床 试 验 AVF2192g 包 括 了 不 适 合 接 受 伊 立 替 康 治 疗 的 转 移 性 结 直 肠 癌 患 者 在 此 项 试 验 中 观 察 到 贝 伐 珠 单 抗 组 患 者 的 动 脉 血 栓 栓 塞 的 发 生 率 为 11%(11/100), 在 化 疗 对 照 组 中 为 5.8% 9

10 (6/104) - 静 脉 血 栓 栓 塞 ( 参 见 注 意 事 项 ) 在 针 对 各 种 适 应 症 的 临 床 试 验 中, 贝 伐 珠 单 抗 组 静 脉 血 栓 栓 塞 的 总 发 生 率 为 2.8%-17.3%, 在 化 疗 对 照 组 为 3.2%-15.6% 静 脉 血 栓 栓 塞 事 件 包 括 深 静 脉 血 栓 和 肺 栓 塞 在 采 用 化 疗 加 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中,3-5 级 静 脉 血 栓 栓 塞 事 件 的 发 生 率 最 高 为 7.8%, 在 仅 采 用 化 疗 的 患 者 中 最 高 为 4.9% 与 单 独 采 用 化 疗 的 患 者 相 比 较, 曾 经 出 现 过 静 脉 血 栓 栓 塞 的 患 者 接 受 贝 伐 珠 单 抗 和 化 疗 联 合 治 疗 后, 可 能 具 有 较 高 的 复 发 风 险 充 血 性 心 力 衰 竭 到 目 前 为 止, 在 贝 伐 珠 单 抗 临 床 试 验 中, 所 有 肿 瘤 适 应 症 中 都 观 察 到 了 充 血 性 心 力 衰 竭 (CHF), 但 是 主 要 发 生 在 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 中 在 对 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 进 行 的 5 项 III 期 研 究 (AVF2119g E2100 BO17708 AVF3694g 和 AVF3693g) 中, 采 用 贝 伐 珠 单 抗 联 合 化 疗 的 患 者 中 3 级 或 3 级 以 上 CHF 的 发 生 率 高 达 3.5%, 而 对 照 组 的 发 生 率 不 超 过 0.9% 在 转 移 性 乳 腺 癌 试 验 中 发 生 CHF 的 大 多 数 患 者 在 经 过 适 当 的 治 疗 之 后, 其 症 状 和 / 或 左 心 室 功 能 都 有 所 改 善 在 大 多 数 贝 伐 珠 单 抗 临 床 试 验 中, 都 将 先 前 患 有 NYHA II-IV 级 CHF 的 患 者 作 为 排 除 对 象, 因 此, 无 法 获 得 有 关 这 个 人 群 中 CHF 风 险 的 信 息 以 前 接 受 过 蒽 环 类 药 物 和 / 或 者 以 前 胸 壁 接 受 过 放 射 治 疗 都 可 能 是 发 生 CHF 的 危 险 因 素 ( 参 见 注 意 事 项 ) 在 一 项 治 疗 弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 的 临 床 研 究 中, 当 患 者 接 受 贝 伐 珠 单 抗 和 累 计 剂 量 超 过 300 mg/m 2 的 多 柔 比 星 联 合 治 疗 时, 观 察 到 CHF 的 发 生 率 增 加 该 Ⅲ 期 临 床 试 验 将 利 妥 昔 单 抗 / 环 磷 酞 胺 / 多 柔 比 星 / 长 春 新 碱 / 泼 尼 松 (R-CHOP) 和 贝 伐 珠 单 抗 联 用 的 治 疗 与 R-CHOP 不 和 贝 伐 珠 单 抗 联 用 的 治 疗 进 行 了 对 比 虽 然 两 组 的 CHF 发 生 率 都 高 于 之 前 在 多 柔 比 星 治 疗 中 观 察 到 的 结 果, 但 是 R-CHOP 与 贝 伐 珠 单 抗 联 用 治 疗 组 的 发 生 率 更 高 伤 口 愈 合 ( 参 见 注 意 事 项 ) 因 为 贝 伐 珠 单 抗 可 能 对 伤 口 愈 合 产 生 不 良 影 响, 因 此 在 III 期 试 验 中, 没 有 纳 入 在 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 开 始 前 28 天 之 内 接 受 过 重 大 手 术 的 患 者 转 移 性 结 直 肠 癌 临 床 试 验 结 果 显 示, 在 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 开 始 前 天 接 受 过 重 大 手 术 的 患 者 中, 术 后 出 血 或 伤 口 愈 合 并 发 症 的 风 险 未 见 增 加 但 是 在 研 究 中 观 察 到 如 果 患 者 在 手 术 同 时 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗, 那 么 在 重 大 手 术 后 的 60 天 之 内 术 后 出 血 或 伤 口 愈 合 并 发 症 的 发 生 率 就 会 升 10

11 高 发 生 率 在 10%(4/40) 和 20%(3/15) 之 间 在 局 部 复 发 和 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 临 床 试 验 中, 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 3-5 级 的 伤 口 愈 合 并 发 症 的 发 生 率 为 1.1%, 对 照 组 患 者 为 0.9% 在 胶 质 瘤 复 发 患 者 的 研 究 (AVF3708g), 术 后 伤 口 愈 合 并 发 症 发 生 率 ( 颅 骨 切 开 处 伤 口 裂 开 和 脑 脊 液 漏 ) 在 单 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 组 为 3.6%, 在 贝 伐 珠 单 抗 联 合 伊 立 替 康 治 疗 组 为 1.3% 蛋 白 尿 ( 参 见 注 意 事 项 ) 临 床 试 验 结 果 显 示 在 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中, 蛋 白 尿 的 发 生 率 在 0.7%-38% 之 间 蛋 白 尿 的 严 重 性 从 临 床 上 无 症 状 一 过 性 微 量 蛋 白 尿 到 肾 病 综 合 征 在 治 疗 组 患 者 中, 有 多 达 8.1% 的 人 出 现 了 3 级 蛋 白 尿 在 治 疗 组 患 者 中 观 察 到 4 级 蛋 白 尿 ( 肾 病 综 合 征 ) 的 发 生 率 为 1.4% 在 贝 伐 珠 单 抗 临 床 试 验 中 观 察 到 的 蛋 白 尿 与 肾 脏 损 伤 无 关, 而 且 很 少 有 人 需 要 永 久 性 地 终 止 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 时, 具 有 高 血 压 病 史 的 患 者 发 生 蛋 白 尿 的 风 险 可 能 加 大 有 证 据 表 明 1 级 蛋 白 尿 的 发 生 可 能 与 贝 伐 珠 单 抗 的 剂 量 相 关 建 议 在 开 始 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 之 前 检 测 尿 蛋 白 在 大 多 数 临 床 试 验 中, 当 尿 蛋 白 水 平 2g/24 小 时 时, 需 要 推 迟 贝 伐 珠 单 抗 治 疗, 直 到 尿 蛋 白 水 平 恢 复 到 <2 g/24 小 时, 再 开 始 治 疗 超 敏 反 应, 输 液 反 应 ( 参 见 注 意 事 项 ) 某 些 临 床 试 验 中, 与 单 独 化 疗 相 比, 使 用 贝 伐 珠 单 抗 联 合 化 疗 治 疗 的 患 者 较 常 发 生 过 敏 反 应 和 过 敏 样 反 应 这 些 反 应 的 发 生 在 贝 伐 珠 单 抗 的 某 些 试 验 中 常 见 ( 约 5% 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 患 者 ) 卵 巢 衰 竭 / 生 育 力 ( 参 见 注 意 事 项 及 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ) 对 卵 巢 衰 竭 的 评 估 发 现 ( 这 里 采 用 的 卵 巢 衰 竭 的 标 准 为 持 续 3 个 月 或 以 上 的 闭 经,FSH 水 平 30 miu/ml, 以 及 β-hcg 妊 娠 检 测 阴 性 ): 在 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中 卵 巢 衰 竭 不 良 事 件 的 新 发 报 告 更 为 多 见 在 中 止 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 后, 大 部 分 女 性 的 卵 巢 功 能 可 以 恢 复 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 对 生 育 力 的 长 期 影 响 尚 未 明 确 老 年 患 者 在 随 机 临 床 试 验 中, 年 龄 >65 岁 的 患 者 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 时, 发 生 脑 血 管 意 外 短 暂 性 脑 缺 血 发 作 和 心 肌 梗 死 等 动 脉 血 栓 栓 塞 事 件 的 风 险 可 能 大 于 那 些 年 龄 65 岁 的 患 者 ( 参 见 注 意 事 项 和 不 良 反 应, 血 栓 栓 塞 ) 在 65 岁 以 上 患 者 中 观 察 到 的 其 它 发 生 率 较 高 的 不 良 反 应 包 括 3-4 级 的 白 细 胞 减 少 和 血 小 板 减 少, 以 及 各 级 别 的 中 性 粒 细 胞 减 少 腹 泻 恶 心 头 痛 和 疲 劳 在 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 老 年 患 者 (>65 岁 ) 中, 包 括 胃 肠 道 穿 孔 伤 口 愈 合 并 发 症 高 血 11

12 压 蛋 白 尿 充 血 性 心 力 衰 竭 和 出 血 在 内 的 其 它 不 良 反 应 的 发 生 率 并 不 高 于 那 些 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 年 龄 65 岁 的 患 者 贝 伐 珠 单 抗 在 中 国 进 行 的 临 床 研 究 中 的 严 重 不 良 事 件 截 止 到 2009 年 1 月 5 日, 在 中 国 共 收 到 77 名 患 者 86 例 严 重 不 良 事 件 (SAEs) 报 告, 这 些 SAE 来 自 于 在 中 国 进 行 的 7 个 贝 伐 珠 单 抗 的 临 床 研 究, 估 计 625 名 患 者 接 受 了 贝 伐 珠 单 抗 的 治 疗, 其 中 发 生 SAE 的 患 者 为 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 患 者 的 12.3%(77/625) 严 重 不 良 事 件 中,29.1% (25/86) 的 SAE( 包 括 2 例 死 亡 事 件 ) 被 研 究 者 评 估 为 可 能 与 贝 伐 珠 单 抗 有 相 关 性 对 这 些 SAE 报 告 的 医 学 回 顾 显 示, 这 些 SAE 反 映 了 在 本 说 明 书 中 列 出 的 已 知 安 全 性 问 题, 或 者 考 虑 为 这 些 研 究 中 各 种 晚 期 或 者 转 移 性 肿 瘤 患 者 的 病 史 和 伴 随 用 药 情 况 的 预 期 事 件 实 验 室 检 查 异 常 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 可 能 导 致 中 性 粒 细 胞 计 数 减 少 白 细 胞 计 数 减 少, 以 及 出 现 尿 蛋 白 各 项 临 床 试 验 结 果 显 示 与 那 些 对 照 组 的 患 者 相 比 较, 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中, 下 列 3 级 和 4 级 实 验 室 检 查 异 常 的 发 生 率 有 所 增 加 ( 2%): 血 糖 升 高 血 红 蛋 白 降 低 血 钾 降 低 血 钠 降 低 白 细 胞 计 数 减 少 PT( 凝 血 时 间 ) 延 长 标 准 化 比 值 升 高 等 免 疫 原 性 与 所 有 治 疗 性 蛋 白 质 一 样, 本 品 也 存 在 着 潜 在 的 免 疫 原 性 由 于 检 测 的 滴 度 较 低 时 检 测 方 法 的 灵 敏 度 不 够, 因 此 还 未 能 有 足 够 的 方 法 检 测 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中 抗 体 产 生 的 情 况 使 用 了 酶 联 免 疫 吸 附 法 (ELISAs) 对 约 500 名 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 ( 主 要 是 联 合 化 疗 ) 的 患 者 进 行 了 抗 体 检 测, 未 能 检 测 到 高 滴 度 的 人 抗 - 贝 伐 珠 单 抗 抗 体 免 疫 原 性 结 果 主 要 依 赖 于 检 测 方 法 的 敏 感 性 和 特 异 性 另 外, 检 测 抗 体 的 阳 性 也 受 以 下 因 素 影 响 : 包 括 血 样 的 处 理 取 样 的 时 间 合 并 用 药 以 及 合 并 的 疾 病 等 由 于 上 述 原 因, 比 较 贝 伐 珠 单 抗 引 起 的 抗 体 发 生 率 和 其 它 药 物 抗 体 发 生 率 可 能 会 有 误 解 上 市 后 经 验 贝 伐 珠 单 抗 在 国 外 上 市 后 使 用 过 程 中 报 告 了 以 下 不 良 反 应 由 于 这 些 不 良 反 应 报 告 均 为 来 自 样 本 量 不 确 定 人 群 中 的 自 发 性 报 告, 因 此 无 法 真 实 可 靠 地 估 计 其 发 生 率 和 确 立 其 与 药 物 使 用 之 间 的 因 12

13 果 关 系 全 身 : 多 ( 发 性 ) 浆 膜 炎 心 血 管 : 肺 动 脉 高 压, 可 逆 性 后 部 脑 病 综 合 征 (PRES), 高 血 压 性 脑 病 消 化 : 肠 坏 死 肠 系 膜 静 脉 闭 塞 吻 合 口 溃 疡 血 液 以 及 淋 巴 : 全 血 细 胞 减 少 肾 脏 : 肾 血 栓 性 微 血 管 病 ( 表 现 为 严 重 的 蛋 白 尿 ) 呼 吸 : 鼻 中 隔 穿 孔 发 声 困 难 胃 肠 功 能 紊 乱 : 胃 肠 溃 疡 肝 胆 功 能 紊 乱 : 胆 囊 穿 孔 ( 发 生 率 未 知 ) 免 疫 系 统 障 碍 : 超 敏 反 应 输 液 反 应 ; 伴 下 列 共 同 表 现 : 呼 吸 困 难 潮 红 / 发 红 / 皮 疹 低 血 压 或 高 血 压 氧 气 饱 和 度 下 降 胸 痛 僵 直 和 恶 心 / 呕 吐 ( 参 见 注 意 事 项 ) 眼 部 疾 病 ( 报 告 来 源 于 未 经 批 准 的 玻 璃 体 内 使 用 ): 感 染 性 眼 内 炎 ( 某 些 情 况 导 致 永 久 性 失 明 ) ( 发 生 率 未 知 ); 眼 内 炎 症 ( 某 些 情 况 导 致 永 久 性 失 明 ) 例 如 : 无 菌 性 眼 内 炎, 葡 萄 膜 炎 和 玻 璃 体 炎 ; 视 网 膜 脱 落 ( 发 生 率 未 知 ); 视 网 膜 色 素 上 皮 撕 裂 ( 发 生 率 未 知 ); 眼 内 压 增 加 ( 发 生 率 未 知 ); 眼 内 出 血, 如 玻 璃 体 出 血 或 视 网 膜 出 血 ( 发 生 率 未 知 ); 结 膜 出 血 ( 发 生 率 未 知 ) 一 项 基 于 美 国 医 疗 保 险 资 料 库 的 观 察 性 研 究, 在 湿 性 年 龄 相 关 性 黄 斑 变 性 的 治 疗 中 将 未 经 批 准 的 玻 璃 体 内 注 射 贝 伐 珠 单 抗 与 已 批 准 的 治 疗 进 行 对 比, 发 现 贝 伐 珠 单 抗 组 感 染 眼 内 炎 的 风 险 增 加 ( 调 整 的 HR: 1.82;99% CI:1.20,2.76)( 发 生 率 为 0.46 件 不 良 事 件 /100 病 人 年 ; 对 照 组 为 0.26 件 不 良 事 件 /100 病 人 年 ), 且 白 内 障 手 术 的 风 险 也 增 加 ( 调 整 的 HR: 1.11;99% CI: 1.01, 1.23) ( 发 生 率 为 6.33 件 不 良 事 件 / 100 病 人 年 ; 对 照 组 为 5.64 件 不 良 事 件 /100 病 人 年 ) 有 报 道 由 于 贝 伐 珠 单 抗 的 混 合 贮 藏 和 处 置 方 法 不 统 一 且 不 正 确, 导 致 大 量 患 者 出 现 严 重 眼 部 不 良 事 件 ( 包 括 感 染 性 眼 内 炎 和 其 他 眼 部 感 染 情 况 ) 全 身 性 事 件 ( 数 据 来 源 于 未 经 批 准 的 玻 璃 体 内 使 用 的 报 告 ): 一 项 基 于 美 国 医 疗 保 险 资 料 库 的 观 察 性 研 究, 在 湿 性 年 龄 相 关 性 黄 斑 变 性 的 治 疗 中 将 未 批 准 的 玻 璃 体 内 注 射 贝 伐 珠 单 抗 与 已 批 准 的 治 疗 进 行 对 比, 发 现 贝 伐 珠 单 抗 组 发 生 出 血 性 脑 卒 中 的 风 险 增 加 ( 调 整 的 HR: 1.57;99% CI: 1.04,2.37)( 发 生 率 为 0.41 件 不 良 事 件 /100 病 人 年 ; 对 照 组 为 0.26 件 不 良 事 件 /100 病 人 年 ), 且 总 体 死 亡 率 的 风 险 亦 增 加 ( 调 整 的 HR: 1.11;99% CI:1.01,1.23)( 发 生 率 为 6.03 件 不 良 事 件 /100 病 人 年 ; 对 照 组 为 5.51 件 不 良 事 件 /100 病 人 年 ) 第 二 个 观 察 性 研 究 发 现 在 全 因 死 亡 率 方 13

14 面 有 类 似 的 结 果 一 项 随 机 对 照 临 床 试 验 在 湿 性 年 龄 相 关 性 黄 斑 变 性 的 治 疗 中 将 未 批 准 的 贝 伐 珠 单 抗 与 已 批 准 的 治 疗 进 行 对 比, 发 现 贝 伐 珠 单 抗 组 发 生 严 重 全 身 性 不 良 事 件 的 风 险 增 加, 其 中 大 部 分 导 致 住 院 治 疗 ( 调 整 后 风 险 比 : 1.29;95% CI:1.01,1.66)( 发 生 率 为 24.1%; 对 照 组 为 19.0%) 肌 肉 / 骨 骼 疾 病 : 在 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中, 观 察 到 有 下 颌 骨 坏 死 (ONJ) 的 情 况, 主 要 与 其 之 前 接 受 过 二 膦 酸 盐 治 疗 或 伴 随 使 用 二 膦 酸 盐 治 疗 有 关 禁 忌 贝 伐 珠 单 抗 禁 用 于 已 知 对 下 列 物 质 过 敏 的 患 者 : 产 品 中 的 任 何 一 种 组 份 ; 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 产 物 或 者 其 它 重 组 人 类 或 人 源 化 抗 体 注 意 事 项 胃 肠 道 穿 孔 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 时, 患 者 发 生 胃 肠 道 穿 孔 和 胆 囊 穿 孔 的 风 险 可 能 增 加 ( 参 见 不 良 反 应 ) 在 发 生 了 胃 肠 道 穿 孔 的 患 者 中, 应 该 永 久 性 地 停 用 贝 伐 珠 单 抗 瘘 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 时, 患 者 发 生 瘘 的 风 险 可 能 增 加 ( 参 见 不 良 反 应 ) 发 生 了 气 管 食 管 (TE) 瘘 或 任 何 一 种 4 级 瘘 的 患 者, 应 该 永 久 性 地 停 用 贝 伐 珠 单 抗 发 生 了 其 它 瘘 而 继 续 使 用 贝 伐 珠 单 抗 的 信 息 有 限 对 发 生 了 胃 肠 道 以 外 的 内 瘘 的 患 者, 应 该 考 虑 停 用 贝 伐 珠 单 抗 出 血 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 出 血 的 风 险 加 大, 特 别 是 与 肿 瘤 有 关 的 出 血 ( 参 见 不 良 反 应 ) 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 过 程 中 发 生 了 3 级 或 4 级 出 血 的 患 者, 应 该 永 久 性 地 停 用 贝 伐 珠 单 抗 通 常 根 据 影 像 学 或 临 床 症 状 体 征 判 断 有 中 枢 神 经 系 统 转 移 的 患 者 都 为 贝 伐 珠 单 抗 临 床 试 验 的 排 除 人 群 因 此, 没 有 相 关 的 前 瞻 性 的 随 机 试 验 评 估 在 这 类 人 群 中 发 生 中 枢 神 经 系 统 出 血 的 风 险 应 该 监 测 患 者 的 中 枢 神 经 系 统 出 血 相 关 症 状 和 体 征, 如 果 一 旦 出 现 了 颅 内 出 血 就 应 该 中 断 贝 伐 珠 单 抗 的 治 疗 14

15 在 具 有 先 天 性 出 血 素 质 和 患 有 获 得 性 凝 血 病 的 患 者 中, 或 者 在 开 始 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 之 前 服 用 全 剂 量 抗 凝 血 剂 治 疗 血 栓 栓 塞 的 患 者 中, 还 没 有 获 得 有 关 贝 伐 珠 单 抗 安 全 性 的 信 息, 因 为 此 类 患 者 往 往 被 排 除 在 临 床 试 验 之 外 因 此, 在 此 类 患 者 中 首 次 采 用 贝 伐 珠 单 抗 进 行 治 疗 之 前, 应 该 进 行 慎 重 的 考 虑 但 是, 在 接 受 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 中 发 生 了 静 脉 血 栓 的 患 者, 同 时 采 用 全 剂 量 华 法 令 和 贝 伐 珠 单 抗 进 行 治 疗 时,3 级 或 3 级 以 上 出 血 的 发 生 率 没 有 出 现 增 高 因 混 合 用 于 未 经 批 准 的 玻 璃 体 内 使 用 而 引 起 的 严 重 眼 部 感 染 ( 参 见 不 良 反 应 ) 有 报 道 将 批 准 用 于 癌 症 患 者 静 脉 内 给 药 的 安 维 汀 瓶 装 制 剂 混 合 用 于 未 经 批 准 的 玻 璃 体 内 使 用 后 引 起 个 别 及 群 体 性 严 重 眼 部 不 良 事 件 ( 包 括 感 染 性 眼 内 炎 和 其 他 眼 部 感 染 情 况 ) 其 中 某 些 事 件 导 致 不 同 程 度 的 视 力 下 降, 包 括 永 久 性 失 明 贝 伐 珠 单 抗 不 可 用 于 玻 璃 体 内 使 用 肺 出 血 / 咯 血 ( 参 见 不 良 反 应 ) 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 可 能 面 临 着 发 生 严 重 的 在 某 些 病 例 中 甚 至 是 致 命 的 肺 出 血 / 咯 血 的 风 险 ( 参 见 出 血 ) 最 近 发 生 过 肺 出 血 / 咯 血 (>1/2 茶 匙 的 鲜 红 血 液 ) 的 患 者 不 应 该 采 用 贝 伐 珠 单 抗 进 行 治 疗 高 血 压 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中, 观 察 到 高 血 压 的 发 生 率 有 所 升 高 临 床 安 全 性 数 据 表 明 高 血 压 的 发 生 可 能 具 有 剂 量 依 赖 性 对 于 有 高 血 压 病 史 的 患 者, 在 开 始 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 之 前, 应 该 对 先 前 所 患 有 的 高 血 压 给 予 充 分 的 控 制 在 开 始 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 时 血 压 尚 未 控 制 的 患 者 中, 还 没 有 贝 伐 珠 单 抗 影 响 的 信 息 建 议 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 过 程 中, 对 血 压 进 行 监 测 ( 参 见 不 良 反 应 ) 在 大 多 数 病 例 中, 出 现 高 血 压 的 患 者 都 可 以 根 据 个 体 情 况 采 用 标 准 的 抗 高 血 压 治 疗 充 分 地 控 制 血 压 对 于 采 用 抗 高 血 压 治 疗 不 能 充 分 控 制 的 明 显 高 血 压 患 者, 或 者 发 生 了 高 血 压 危 象 或 高 血 压 脑 病 的 患 者, 应 该 永 久 性 地 停 用 贝 伐 珠 单 抗 ( 参 见 不 良 反 应 以 及 上 市 后 经 验 ) 可 逆 性 后 部 脑 病 综 合 征 ( PRES) 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 患 者 产 生 可 逆 性 后 部 脑 病 综 合 征 (PRES ) 样 征 候 / 症 状 的 报 告 极 少,PRES 是 一 种 罕 见 的 神 经 学 疾 患, 表 现 为 癫 痫 发 作 头 痛 精 神 状 态 改 变 视 觉 障 碍, 或 者 皮 层 盲, 伴 有 或 者 不 伴 有 高 血 压 PRES 的 诊 断 需 要 由 大 脑 影 像 学 检 查 结 果 确 认, 首 选 核 磁 共 振 成 像 在 发 生 了 PRES 的 患 者 中, 建 议 采 用 包 括 控 制 高 血 压 在 内 的 特 异 性 对 症 治 疗, 同 时 停 用 贝 伐 珠 单 抗 目 前 还 不 了 解 在 先 前 发 生 过 PRES 的 患 者 中, 重 新 开 始 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 安 全 性 ( 参 见 上 市 后 经 验 ) 15

16 动 脉 血 栓 栓 塞 ( 参 见 不 良 反 应 ) 在 临 床 试 验 中 观 察 到 在 接 受 贝 伐 珠 单 抗 联 合 化 疗 的 患 者 中, 包 括 脑 血 管 意 外 短 暂 性 脑 缺 血 发 作 (TIA) 和 心 肌 梗 死 (MI) 在 内 的 动 脉 血 栓 栓 塞 的 发 生 率 高 于 那 些 只 接 受 化 疗 的 患 者 对 于 已 经 发 生 了 动 脉 血 栓 栓 塞 的 患 者, 应 该 永 久 性 地 停 用 贝 伐 珠 单 抗 有 动 脉 血 栓 栓 塞 史 或 者 年 龄 大 于 65 岁 的 接 受 贝 伐 珠 单 抗 与 化 疗 联 合 治 疗 的 患 者, 在 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 过 程 中 发 生 动 脉 血 栓 栓 塞 的 风 险 增 高 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 对 此 类 患 者 进 行 治 疗 时, 应 该 慎 重 静 脉 血 栓 栓 塞 ( 参 见 不 良 反 应 ) 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 时, 患 者 可 能 面 临 着 发 生 包 括 肺 栓 塞 在 内 的 静 脉 血 栓 栓 塞 性 事 件 的 风 险 如 果 患 者 发 生 了 威 胁 生 命 (4 级 ) 的 静 脉 栓 塞 事 件, 包 括 肺 栓 塞, 应 该 停 用 贝 伐 珠 单 抗 对 于 栓 塞 事 件 3 级 的 患 者 需 要 进 行 密 切 的 监 测 充 血 性 心 力 衰 竭 ( 参 见 不 良 反 应 ) 在 临 床 试 验 中 曾 经 报 告 了 符 合 充 血 性 心 力 衰 竭 (CHF) 诊 断 标 准 的 事 件 从 无 症 状 性 的 左 心 室 射 血 分 数 下 降 到 需 要 治 疗 或 者 住 院 的 有 症 状 性 CHF 在 使 用 本 品 治 疗 有 临 床 重 度 心 血 管 病 的 患 者 ( 如 有 冠 心 病 史 或 充 血 性 心 力 衰 竭 ) 时 应 谨 慎 大 部 分 发 生 CHF 的 患 者 都 患 有 转 移 性 乳 腺 癌, 并 且 在 此 之 前 接 受 过 蒽 环 类 药 物 的 治 疗, 或 者 之 前 左 胸 壁 接 受 过 放 射 治 疗, 或 者 具 有 其 它 发 生 CHF 的 危 险 因 素 在 患 有 临 床 明 显 心 血 管 疾 病 或 先 前 曾 经 患 有 充 血 性 心 力 衰 竭 的 患 者 中, 采 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 时 应 该 慎 重 中 性 粒 细 胞 减 少 症 已 经 观 察 到 与 单 独 采 用 化 疗 的 患 者 相 比 较, 在 某 些 骨 髓 毒 性 化 疗 方 案 联 合 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 的 患 者 中, 严 重 的 中 性 粒 细 胞 减 少 中 性 粒 细 胞 减 少 性 发 热 或 者 伴 有 严 重 中 性 粒 细 胞 减 少 的 感 染 ( 其 中 某 些 病 例 甚 至 发 生 了 死 亡 ) 的 发 生 率 有 所 增 加 伤 口 愈 合 并 发 症 贝 伐 珠 单 抗 可 能 对 伤 口 愈 合 产 生 不 良 影 响 重 大 手 术 后 至 少 28 天 之 内 不 应 该 开 始 贝 伐 珠 单 抗 治 疗, 或 者 应 该 等 到 手 术 伤 口 完 全 愈 合 之 后 再 开 始 贝 伐 珠 单 抗 的 治 疗 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 过 程 中 发 生 了 伤 口 愈 合 并 发 症 的 患 者, 应 该 暂 停 贝 伐 珠 单 抗 治 疗, 直 到 伤 口 完 全 愈 合 需 要 进 行 择 期 手 术 的 患 者 也 应 该 暂 停 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 ( 参 见 不 良 反 应 ) 16

17 蛋 白 尿 ( 参 见 不 良 反 应 ) 临 床 试 验 结 果 显 示 在 接 受 贝 伐 珠 单 抗 与 化 疗 联 合 治 疗 的 患 者 中, 蛋 白 尿 的 发 生 率 高 于 那 些 只 接 受 化 疗 的 患 者 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 进 行 治 疗 的 患 者 中,4 级 蛋 白 尿 ( 肾 病 综 合 征 ) 并 不 常 见 如 果 出 现 了 4 级 蛋 白 尿, 就 应 该 永 久 性 地 终 止 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 超 敏 反 应, 输 液 反 应 ( 参 见 不 良 反 应 ) 患 者 可 能 处 于 发 生 输 液 反 应 / 超 敏 反 应 的 高 风 险 建 议 应 当 与 所 有 治 疗 用 人 源 化 单 抗 输 注 时 一 样, 在 贝 伐 珠 单 抗 给 药 期 间 和 给 药 后 密 切 观 察 患 者 如 发 生 反 应, 应 中 止 输 注, 并 采 取 适 当 的 治 疗 全 身 性 预 防 给 药 不 能 防 止 此 类 反 应 发 生 卵 巢 衰 竭 / 生 育 力 ( 参 见 不 良 反 应 及 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ) 贝 伐 珠 单 抗 可 能 损 害 女 性 生 育 力 因 此, 在 使 用 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 前, 应 当 与 有 潜 在 生 育 力 的 妇 女 讨 论 生 育 力 的 保 护 方 法 驾 驶 和 使 用 机 器 的 能 力 有 关 贝 伐 珠 单 抗 对 驾 驶 和 使 用 机 器 的 能 力 的 影 响 还 没 有 进 行 过 研 究 但 是, 没 有 证 据 表 明 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 可 能 增 加 导 致 驾 驶 或 机 器 操 作 能 力 削 弱 的 或 者 导 致 心 智 能 力 下 降 的 不 良 事 件 的 发 生 率 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 期 研 究 已 经 表 明 血 管 生 成 对 胎 儿 的 发 育 至 关 重 要 给 予 贝 伐 珠 单 抗 后 对 血 管 生 成 产 生 的 抑 制 作 用 可 能 导 致 不 良 的 妊 娠 结 局 在 妊 娠 妇 女 中 还 没 有 开 展 过 充 分 的 研 究 ( 参 见 致 畸 性 ) 已 知 IgG 可 以 穿 过 胎 盘 屏 障, 而 且 贝 伐 珠 单 抗 可 能 抑 制 胎 儿 的 血 管 生 成 因 此, 在 妊 娠 期 间 不 应 该 使 用 贝 伐 珠 单 抗 建 议 育 龄 妇 女 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 进 行 治 疗 时, 应 该 采 取 适 当 的 避 孕 措 施 出 于 药 代 动 力 学 考 虑, 建 议 在 最 后 一 次 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 后 的 至 少 6 个 月 内 都 要 采 取 避 孕 措 施 生 育 力 ( 参 见 不 良 反 应 和 注 意 事 项 ) 动 物 的 重 复 剂 量 安 全 性 研 究 表 明 贝 伐 珠 单 抗 可 能 对 女 性 的 生 育 力 有 不 良 影 响 ( 参 见 药 理 毒 理 ) 一 项 295 名 绝 经 前 妇 女 参 加 的 亚 研 究 发 现, 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 组 的 卵 巢 衰 竭 的 发 生 率 比 对 照 组 高 中 止 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 后, 大 部 分 患 者 的 卵 巢 功 能 得 以 恢 复 贝 伐 珠 单 抗 对 生 育 力 的 长 期 影 响 尚 未 明 确 17

18 哺 乳 期 母 亲 目 前 还 不 知 道 贝 伐 珠 单 抗 是 否 可 以 通 过 人 乳 排 泄 因 为 母 体 IgG 可 以 通 过 乳 汁 排 泄, 而 且 贝 伐 珠 单 抗 可 能 危 害 婴 儿 的 生 长 和 发 育, 因 此 应 该 建 议 妇 女 在 采 用 贝 伐 珠 单 抗 进 行 治 疗 时 停 止 哺 乳, 并 且 在 最 后 一 次 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 后 的 至 少 6 个 月 内 不 要 采 取 母 乳 喂 养 儿 童 用 药 贝 伐 珠 单 抗 用 于 儿 童 和 青 少 年 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 不 明 确 老 年 用 药 参 见 动 脉 血 栓 栓 塞 内 容 药 物 相 互 作 用 与 其 它 药 品 的 相 互 作 用 以 及 其 它 形 式 的 相 互 作 用 抗 肿 瘤 药 物 对 贝 伐 珠 单 抗 药 代 动 力 学 的 影 响 根 据 群 体 PK 分 析 的 结 果, 没 有 观 察 到 合 用 的 化 疗 与 贝 伐 珠 单 抗 代 谢 之 间 存 在 具 有 临 床 意 义 的 相 互 作 用 贝 伐 珠 单 抗 单 药 治 疗 与 贝 伐 珠 单 抗 联 合 α-2a 干 扰 素 或 者 其 它 化 疗 (IFL, 5-FU/LV, 卡 铂 / 紫 杉 醇, 卡 培 他 滨 或 多 柔 比 星, 顺 铂 / 吉 西 他 滨 ) 相 比, 对 贝 伐 珠 单 抗 清 除 率 的 影 响 既 不 具 有 统 计 学 意 义, 也 不 具 有 临 床 方 面 的 相 关 差 异 贝 伐 珠 单 抗 对 其 它 抗 肿 瘤 药 物 的 药 代 动 力 学 的 影 响 药 物 间 相 互 作 用 研 究 AVF3135g 的 结 果 显 示, 贝 伐 珠 单 抗 对 伊 立 替 康 及 其 活 性 代 谢 产 物 SN38 的 药 代 动 力 学 没 有 明 显 影 响 研 究 NP18587 的 结 果 表 明 贝 伐 珠 单 抗 对 卡 培 他 滨 及 其 代 谢 产 物 的 药 代 动 力 学 没 有 明 显 影 响, 同 时 通 过 测 定 游 离 铂 和 总 铂 确 定 对 奥 沙 利 铂 的 药 代 动 力 学 也 没 有 显 著 性 影 响 研 究 BO17705 的 结 果 证 实 贝 伐 珠 单 抗 对 α-2a 干 扰 素 的 药 代 动 力 学 没 有 显 著 性 影 响 研 究 BO17704 的 结 果 表 明 贝 伐 珠 单 抗 对 顺 铂 的 药 代 动 力 学 没 有 产 生 明 显 影 响 由 于 患 者 之 间 存 在 高 变 异 性, 而 且 样 本 量 有 限, 因 此 根 据 BO17704 的 结 果 无 法 得 出 有 关 贝 伐 珠 单 抗 对 吉 西 他 滨 药 代 动 力 学 影 响 的 确 切 结 论 18

19 贝 伐 珠 单 抗 与 苹 果 酸 舒 尼 替 尼 联 合 使 用 在 两 项 转 移 性 肾 细 胞 癌 的 临 床 研 究 中, 贝 伐 珠 单 抗 ( 每 2 周 10mg/kg) 与 苹 果 酸 舒 尼 替 尼 ( 每 天 50mg) 联 合 使 用 治 疗 的 19 名 患 者 中 有 7 名 患 者 报 告 发 生 了 微 血 管 溶 血 性 贫 血 (MAHA) MAHA 是 一 种 溶 血 性 疾 患, 表 现 为 红 细 胞 破 碎 贫 血 和 血 小 板 减 少 此 外, 在 一 些 患 者 上 观 察 到 高 血 压 ( 包 括 高 血 压 危 象 ) 肌 酐 升 高 和 神 经 病 学 症 状 所 有 这 些 发 现 随 着 贝 伐 珠 单 抗 和 舒 尼 替 尼 的 停 用 而 恢 复, 均 为 可 逆 性 的 ( 见 注 意 事 项 高 血 压 蛋 白 尿 PRES ) 放 射 治 疗 目 前 还 没 有 确 定 采 用 放 射 治 疗 和 贝 伐 珠 单 抗 进 行 联 合 治 疗 的 安 全 性 和 有 效 性 药 物 过 量 在 人 类 测 试 的 最 高 剂 量 (20 mg/kg 体 重, 每 2 周 一 次, 静 脉 内 给 药 ) 可 能 在 某 些 患 者 中 引 起 严 重 的 偏 头 痛 临 床 试 验 转 移 性 结 直 肠 癌 (mcrc) 国 外 研 究 在 三 项 随 机 对 照 临 床 试 验 中, 研 究 了 采 用 推 荐 剂 量 的 贝 伐 珠 单 抗 (5 mg/kg 体 重, 每 2 周 给 药 一 次 ) 与 氟 尿 嘧 啶 为 基 础 的 一 线 化 疗 联 合 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 的 安 全 性 和 有 效 性 在 研 究 中, 将 贝 伐 珠 单 抗 与 两 种 化 疗 方 案 联 合 应 用 : AVF2107g: 伊 立 替 康 联 合 快 速 注 射 的 5- 氟 尿 嘧 啶 / 甲 酰 四 氢 叶 酸 (IFL 方 案 ), 每 周 给 药 一 次, 共 4 周, 每 6 周 为 一 疗 程 AVF0780g: 与 快 速 注 射 的 5- 氟 尿 嘧 啶 / 甲 酰 四 氢 叶 酸 (5-FU/LV) 联 合 应 用, 每 周 给 药 一 次, 共 6 周, 每 8 周 为 一 疗 程 (Roswell Park 方 案 ) AVF2192g: 对 于 不 适 合 接 受 伊 立 替 康 一 线 治 疗 的 患 者, 给 予 快 速 注 射 的 5- 氟 尿 嘧 啶 / 甲 酰 四 氢 叶 酸 (5-FU/LV) 联 合 应 用, 每 周 给 药 一 次, 共 6 周, 每 8 周 为 一 疗 程 (Roswell Park 方 案 ) 另 外 两 项 用 于 转 移 性 结 直 肠 癌 的 一 线 治 疗 (NO16966) 和 二 线 治 疗 (E3200) 的 研 究 中, 按 照 以 19

20 下 方 案, 给 予 贝 伐 珠 单 抗 联 合 FOLFOX4(5-FU/LV/ 奥 沙 利 铂 ) 或 XELOX( 卡 培 他 滨 / 奥 沙 利 铂 ) 治 疗 NO16966: 贝 伐 珠 单 抗 7.5 mg/kg 体 重, 每 3 周 给 药 一 次, 同 时 口 服 卡 培 他 滨 和 静 脉 输 注 奥 沙 利 铂 (XELOX), 或 者 贝 伐 珠 单 抗 5mg/kg 体 重, 每 2 周 给 药 一 次, 同 时 静 脉 给 予 奥 沙 利 铂, 甲 酰 四 氢 叶 酸 加 5- 氟 尿 嘧 啶 快 速 注 射, 随 后 给 予 5- 氟 尿 嘧 啶 静 脉 输 注 (FOLFOX-4) E3200: 贝 伐 珠 单 抗 10mg/kg 体 重, 每 2 周 给 药 一 次, 同 时 静 脉 给 予 奥 沙 利 铂, 甲 酰 四 氢 叶 酸 和 5- 氟 尿 嘧 啶 快 速 注 射, 随 后 给 予 5- 氟 尿 嘧 啶 静 脉 输 注 (FOLFOX-4) AVF2107g: 这 是 一 项 随 机 双 盲 活 性 对 照 的 III 期 临 床 试 验, 目 的 是 评 价 贝 伐 珠 单 抗 与 IFL 联 合 一 线 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 的 效 果 813 名 患 者 被 随 机 分 配 接 受 IFL+ 安 慰 剂 (1 组 ) 或 IFL+ 贝 伐 珠 单 抗 (5 mg/kg, 每 2 周 给 药 一 次,2 组 ) 的 治 疗 第 3 组 的 110 名 患 者 接 受 快 速 注 射 5-FU/LV+ 贝 伐 珠 单 抗 (3 组 ) 治 疗 按 照 预 先 设 计, 一 旦 贝 伐 珠 单 抗 联 合 IFL 方 案 的 安 全 性 得 到 确 认, 而 且 被 认 为 是 可 以 接 受 的, 则 终 止 第 3 组 的 入 组 试 验 的 主 要 疗 效 参 数 是 总 生 存 期 在 IFL 治 疗 方 案 中 加 入 贝 伐 珠 单 抗 后, 总 生 存 期 无 进 展 生 存 期 和 总 缓 解 率 都 出 现 了 具 有 统 计 学 显 著 性 意 义 的 改 善 ( 详 细 信 息 请 参 见 表 2) 采 用 生 存 期 作 为 测 量 指 标 时, 在 所 有 预 先 设 定 的 患 者 亚 组 中, 其 中 包 括 按 照 年 龄 性 别 功 能 状 况 原 发 肿 瘤 部 位 受 累 器 官 的 数 量 以 及 转 移 性 疾 病 的 病 程 等 分 类 的 各 个 亚 组, 都 观 察 到 了 贝 伐 珠 单 抗 的 临 床 获 益 表 2. 研 究 AVF2107g 的 疗 效 结 果 AVF2107g 1 组 IFL+ 安 慰 剂 2 组 IFL+ 贝 伐 珠 单 抗 患 者 人 数 总 生 存 期 中 位 时 间 ( 月 ) %CI b 风 险 比 (p= ) 无 进 展 生 存 期 中 位 时 间 ( 月 ) 风 险 比 0.54 (p<0.0001) 总 缓 解 率 % 34.8% 44.8% a 20

21 (p<0.0036) a 5 mg/kg, 每 2 周 给 药 一 次 b 相 对 于 对 照 组 在 终 止 入 组 之 前 被 随 机 分 配 到 3 组 (5-FU/LV+ 贝 伐 珠 单 抗 ) 的 110 名 患 者 中, 总 体 的 中 位 生 存 期 是 18.3 个 月, 中 位 无 进 展 生 存 期 是 8.8 个 月 AVF2192g 这 是 一 项 随 机 双 盲 活 性 对 照 的 II 期 临 床 试 验, 目 的 是 在 那 些 不 适 合 接 受 一 线 伊 立 替 康 治 疗 的 转 移 性 结 直 肠 癌 患 者 中, 探 讨 贝 伐 珠 单 抗 与 5-FU/LV 联 合 给 药 作 为 一 线 治 疗 的 效 果 105 名 患 者 被 随 机 分 配 到 5-FU/LV+ 安 慰 剂 组,104 名 患 者 被 随 机 分 配 到 5-FU/LV+ 贝 伐 珠 单 抗 (5 mg/kg, 每 2 周 给 药 一 次 ) 所 有 治 疗 都 将 持 续 到 出 现 疾 病 进 展 为 止 在 5-FU/LV 方 案 中 加 入 贝 伐 珠 单 抗 5 mg/kg, 每 2 周 给 药 一 次, 与 单 纯 5-FU/LV 化 疗 对 照 组 相 比 较, 客 观 缓 解 率 提 高, 无 进 展 生 存 期 明 显 延 长, 而 且 生 存 期 具 有 延 长 的 趋 势 NO16966 这 是 一 项 随 机 双 盲 ( 对 于 贝 伐 珠 单 抗 ) 的 III 期 临 床 试 验, 目 的 是 探 讨 贝 伐 珠 单 抗 7.5 mg/kg 每 3 周 给 药 联 合 口 服 卡 培 他 滨 和 静 脉 注 射 奥 沙 利 铂 (XELOX) 或 者 贝 伐 珠 单 抗 5 mg/kg 每 2 周 给 药 联 合 奥 沙 利 铂 静 脉 输 注, 甲 酰 四 氢 叶 酸 和 5-FU 快 速 注 射, 随 后 给 予 5-FU 静 脉 输 注 (FOLFOX- 4) 的 治 疗 效 果 研 究 包 括 两 部 分 : 开 始 是 分 成 两 个 组 的 开 放 性 试 验 ( 第 I 部 分 ), 患 者 被 随 机 分 配 到 两 个 不 同 的 治 疗 组 中 (XELOX 和 FOLFOX-4), 随 后 是 包 括 4 个 组 的 2 2 析 因 试 验 ( 第 II 部 分 ), 患 者 被 随 机 分 配 到 四 个 治 疗 组 (XELOX+ 安 慰 剂,FOLFOX-4+ 安 慰 剂,XELOX+ 贝 伐 珠 单 抗,FOLFOX-4+ 贝 伐 珠 单 抗 ) 中 ( 表 3) 在 第 II 部 分 中, 有 关 贝 伐 珠 单 抗 的 治 疗 分 配 是 双 盲 的 在 第 II 部 分 试 验 的 四 个 研 究 组 中, 每 个 组 中 大 约 随 机 分 配 了 350 名 患 者 表 3. 研 究 NO16966 (mcrc) 的 治 疗 方 案 FOLFOX-4 或 者 FOLFOX-4+ 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 开 始 剂 量 时 间 安 排 奥 沙 利 铂 85 mg/m 2 IV 2h 第 1 天 给 予 奥 沙 利 铂 甲 酰 四 氢 叶 酸 200 mg/m 2 IV 2h 第 1 天 和 第 2 天 给 予 甲 酰 四 氢 叶 酸 5- 氟 尿 嘧 啶 400 mg/m 2 IV 快 速 注 射 第 1 天 和 第 2 天, 每 天 给 600 mg/m 2 IV 22h 予 5- 氟 尿 嘧 啶 IV 快 速 注 射 / 输 注 21

22 安 慰 剂 或 贝 伐 珠 单 抗 5 mg/kg IV min 在 给 予 FOLFOX-4 的 前 一 天, 每 2 周 给 药 一 次 XELOX 或 者 奥 沙 利 铂 130 mg/m 2 IV 2h 第 1 天 给 予 奥 沙 利 铂 XELOX+ 贝 伐 珠 单 抗 卡 培 他 滨 1000 mg/m 2, 口 服, 每 天 两 次 卡 培 他 滨, 口 服, 每 天 两 次, 持 续 2 周 ( 随 后 1 周 治 疗 间 歇 ) 安 慰 剂 或 贝 伐 珠 单 抗 7.5 mg/kg IV min 在 给 予 XELOX 的 前 一 天, 每 3 周 给 药 一 次 5- 氟 尿 嘧 啶 : 给 予 甲 酰 四 氢 叶 酸 后 立 即 快 速 注 射 试 验 的 主 要 疗 效 参 数 是 无 进 展 生 存 期 此 项 研 究 有 两 个 主 要 目 的 : 证 明 XELOX 的 治 疗 效 果 并 不 亚 于 FOLFOX-4, 以 及 证 明 贝 伐 珠 单 抗 与 FOLFOX-4 或 XELOX 化 疗 联 合 治 疗 的 效 果 优 于 单 独 采 用 化 疗 的 效 果 结 果 表 明 研 究 的 两 个 主 要 目 的 都 达 到 了 : i) 在 符 合 方 案 人 群 中, 总 体 的 比 较 结 果 证 明 XELOX 组 无 进 展 生 存 期 和 总 生 存 期 不 亚 于 FOLFOX-4 组 ii) 在 意 向 治 疗 人 群 中, 总 体 的 比 较 结 果 证 明 了 贝 伐 珠 单 抗 组 的 无 进 展 生 存 期 优 于 单 独 化 疗 组 ( 见 表 4) 根 据 独 立 审 查 委 员 会 (IRC) 和 基 于 治 疗 中 患 者 的 疗 效 评 价 进 行 的 次 要 无 进 展 生 存 期 分 析 肯 定 了 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 为 患 者 带 来 了 具 有 明 显 优 效 的 临 床 获 益 ( 在 表 4 中 显 示 了 亚 组 分 析 结 果 ), 这 与 在 汇 总 分 析 中 观 察 到 的 具 有 统 计 学 显 著 性 意 义 的 获 益 是 一 致 的 表 4. 优 效 性 分 析 的 关 键 疗 效 结 果 (ITT 人 群,NO16966) 终 点 ( 月 ) FOLFOX-4 FOLFOX-4 P 值 或 XELOX + 安 慰 剂 (n=701) 或 XELOX + 贝 伐 珠 单 抗 (n=699) 主 要 终 点 中 位 无 进 展 生 存 期 **( 月 ) 风 险 比 (97.5% CI) a 0.83 ( ) 次 要 终 点 中 位 无 进 展 生 存 期 ( 治 疗 中 患 者 )**( 月 ) < 风 险 比 (97.5% CI) 0.63 ( ) 中 位 无 进 展 生 存 期 ( 独 立 审 查 委 员 会 评 价 )**( 月 ) < 风 险 比 (97.5% CI) 0.70 ( ) 总 缓 解 率 ( 研 究 者 评 价,%)** 49.2% 46.5% 22

23 总 缓 解 率 ( 独 立 审 查 委 员 会 评 价,%)** 37.5% 37.5% 中 位 总 生 存 期 *( 月 ) 风 险 比 (97.5% CI) 0.89 ( ) * 临 床 截 止 日 期 2007 年 1 月 31 日 的 总 生 存 期 分 析 ** 临 床 截 止 日 期 2006 年 1 月 31 日 的 主 要 分 析 a 相 对 于 对 照 组 ECOG E3200 这 是 一 项 随 机 对 照 开 放 性 III 期 研 究, 目 的 是 了 解 在 先 前 接 受 过 治 疗 的 晚 期 结 直 肠 癌 患 者 ( 二 线 治 疗 ) 中 给 予 贝 伐 珠 单 抗 10 mg/kg 联 合 奥 沙 利 铂 静 脉 输 注, 甲 酰 四 氢 叶 酸 和 5- 氟 尿 嘧 啶 快 速 注 射, 随 后 5- 氟 尿 嘧 啶 静 脉 输 注 (FOLFOX-4), 每 2 周 一 次 的 治 疗 效 果 其 中 FOLFOX-4 方 案 采 用 了 与 研 究 NO16966 表 3 中 相 同 的 剂 量 和 时 间 安 排 试 验 的 主 要 疗 效 参 数 是 总 生 存 期, 定 义 是 从 随 机 分 组 到 由 于 任 何 原 因 而 死 亡 的 时 间 829 名 患 者 参 加 了 随 机 分 组 (FOLFOX-4 组 292 人, 贝 伐 珠 单 抗 +FOLFOX-4 组 293 人, 贝 伐 珠 单 抗 单 药 治 疗 组 244 人 ) 在 FOLFOX-4 方 案 中 加 入 贝 伐 珠 单 抗 后, 患 者 的 生 存 期 出 现 了 具 有 统 计 学 显 著 性 意 义 的 延 长 同 时 还 观 察 到 无 进 展 生 存 期 和 客 观 缓 解 率 都 出 现 了 具 有 统 计 学 显 著 性 意 义 的 改 善 ( 参 见 表 5) 表 5. 研 究 E3200 的 疗 效 结 果 E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4+ 贝 伐 珠 单 抗 患 者 人 数 总 生 存 期 中 位 时 间 ( 月 ) %CI b 风 险 比 (p =0.0012) 无 进 展 生 存 期 中 位 时 间 ( 月 ) 风 险 比 (p <0.0001) 客 观 缓 解 率 (%) 8.6% 22.2% (p <0.0001) a 10 mg/kg, 每 2 周 给 药 一 次 a b 相 对 于 对 照 组 23

24 研 究 结 果 显 示 接 受 贝 伐 珠 单 抗 单 药 治 疗 的 患 者 与 接 受 FOLFOX-4 治 疗 的 患 者 的 总 生 存 期 没 有 显 著 性 差 异 而 贝 伐 珠 单 抗 单 药 治 疗 组 的 无 进 展 生 存 期 和 客 观 缓 解 率 均 低 于 FOLFOX-4 组 辅 助 治 疗 结 肠 癌 (acc) BO17920 这 是 一 项 3 组 的 随 机 开 放 性 III 期 研 究, 旨 在 评 价 贝 伐 珠 单 抗 ( 单 剂 量 为 2.5 mg/kg 体 重 / 周, 每 2 周 一 次 与 FOLFOX-4 联 用, 或 每 3 周 一 次 与 XELOX-4 联 用, 以 单 用 FOLFOX-4 方 案 作 为 对 照 ) 作 为 辅 助 化 疗 在 3451 例 高 危 2 期 和 3 期 结 肠 癌 患 者 中 的 有 效 性 和 安 全 性 与 对 照 组 相 比 较, 在 贝 伐 珠 单 抗 的 两 组 中 观 察 到 更 多 的 由 于 疾 病 进 展 引 起 的 复 发 和 死 亡 在 3 期 结 肠 癌 患 者 中, 任 一 化 疗 方 案 联 合 贝 伐 珠 单 抗 未 能 达 到 延 长 无 进 展 生 存 期 的 主 要 目 的 FOLFOX-4+ 贝 伐 珠 单 抗 组 的 无 进 展 生 存 期 风 险 比 为 1.17(95%CI: ), 而 XELOX-4+ 贝 伐 珠 单 抗 组 的 风 险 比 则 为 1.07(95%CI: ) 国 内 研 究 BO20696 BO20696 是 一 项 随 机 开 放 的 临 床 试 验, 旨 在 评 价 贝 伐 珠 单 抗 (5 mg/kg 体 重, 每 2 周 一 次 ) 一 线 治 疗 中 国 转 移 性 结 直 肠 癌 患 者 的 安 全 性 和 有 效 性 主 要 有 效 性 指 标 为 6 个 月 无 进 展 生 存 率 和 无 进 展 生 存 期 (PFS),PFS 是 基 于 研 究 者 对 肿 瘤 的 评 估 次 要 终 点 包 括 客 观 缓 解 率 (ORR, 研 究 者 评 估 ), 总 生 存 期 (OS), 缓 解 时 间 (DoR) 和 安 全 性 共 有 214 例 中 国 患 者 按 照 1:2 随 机 入 组 接 受 伊 立 替 康 /5-FU/LV 治 疗 (m-ifl 组 ) 或 伊 立 替 康 /5- FU/LV 联 合 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 ( 贝 伐 珠 单 抗 + m-ifl 组 ) 研 究 治 疗 持 续 至 有 记 录 的 疾 病 进 展 或 出 现 不 可 耐 受 的 毒 性 反 应 正 如 方 案 所 定 义 的, 在 最 后 1 例 患 者 入 组 后 10 个 月 时 进 行 了 最 终 分 析 最 终 的 疗 效 分 析 在 全 分 析 集 人 群 (FAS, N=203) 进 行, 结 果 见 表 6: 表 6. BO20696 研 究 的 有 效 性 结 果 ( 全 分 析 集 人 群 ) m-ifl 组 贝 伐 珠 单 抗 + m-ifl 组 患 者 数 无 进 展 生 存 期 中 位 时 间 ( 月 ) %CI 3.7~ ~8.9 p 值 (Log-Rank 检 验 ) <0.001 风 险 比 %CI

25 m-ifl 组 贝 伐 珠 单 抗 + m-ifl 组 总 生 存 期 中 位 时 间 ( 月 ) %CI p 值 (Log-Rank 检 验 ) 风 险 比 %CI 客 观 缓 解 率 (%) 百 分 比 17.2% 35.3% 95%CI % % p 值 (Pearson 卡 方 检 验 ) m-ifl: 伊 立 替 康 125 mg/m 2, 静 脉 输 注 90 分 钟, 随 后 亚 叶 酸 20 mg/m 2, 静 脉 推 注 1-2 分 钟,5- 氟 尿 嘧 啶 500 mg/m 2 静 脉 输 注 6-8 小 时, 每 周 1 次, 共 4 次 每 6 周 为 1 个 周 期 在 意 向 治 疗 人 群 (ITT,N=214) 和 符 合 方 案 集 人 群 (PP, N=171) 中 进 行 的 分 析 结 果 进 一 步 支 持 了 FAS 人 群 的 疗 效 结 果 安 全 性 结 果 : 最 终 的 安 全 性 分 析 是 基 于 安 全 分 析 人 群 (N=211) 进 行 的 总 体 上 在 化 疗 基 础 上 加 用 贝 伐 珠 单 抗 的 耐 受 性 较 好, 已 知 的 化 疗 相 关 不 良 反 应 发 生 率 轻 度 增 加 与 全 球 关 键 性 研 究 中 已 知 的 贝 伐 珠 单 抗 安 全 性 资 料 相 比, 在 中 国 人 群 中 未 观 察 到 有 新 的 安 全 性 信 息 出 现 在 贝 伐 珠 单 抗 联 合 化 疗 组 发 生 的 特 别 关 注 的 不 良 事 件 包 括 :3 级 高 血 压 3 级 蛋 白 尿 3 级 出 血 事 件 3 级 心 肌 缺 血 1/2 级 静 脉 炎 3 级 直 肠 穿 孔 3 级 肠 瘘 各 组 几 乎 所 有 患 者 都 出 现 过 至 少 1 次 不 良 事 件 ( 单 纯 化 疗 组 98.6%, 贝 伐 珠 单 抗 联 合 化 疗 组 97.2%) 两 组 3-5 级 不 良 事 件 发 生 率 接 近 ( 单 纯 化 疗 组 61.4%, 贝 伐 珠 单 抗 联 合 化 疗 组 68.8%) 因 不 良 事 件 导 致 退 出 所 有 治 疗 的 患 者 比 例 在 单 纯 化 疗 组 (13/70, 18.6%) 要 高 于 贝 伐 珠 单 抗 联 合 化 疗 组 (14/141, 9.9%) 大 多 数 不 良 事 件 是 已 知 的 化 疗 不 良 反 应 贝 伐 珠 单 抗 联 合 化 疗 组 有 3 例 (2.1%) 患 者 死 于 严 重 不 良 事 件, 单 纯 化 疗 组 有 1 例 (1.4%) 患 者 死 于 严 重 不 良 事 件 总 体 而 言, 贝 伐 珠 单 抗 在 中 国 人 群 中 观 察 到 的 安 全 性 和 有 效 性 结 果 与 全 球 进 行 的 关 键 性 研 究 结 果 接 近 25

26 药 理 毒 理 毒 理 研 究 长 期 用 药 毒 性 发 育 不 良 : 在 猕 猴 中 进 行 的 长 达 26 周 的 研 究 中, 贝 伐 珠 单 抗 引 起 了 发 育 异 常 发 育 异 常 的 特 征 主 要 是 生 长 板 软 骨 增 厚 软 骨 下 骨 板 形 成 和 生 长 板 血 管 侵 入 受 到 抑 制 根 据 平 均 血 清 浓 度 可 知 产 生 这 一 效 应 的 剂 量 0.8 倍 的 人 类 治 疗 剂 量, 而 且 暴 露 水 平 略 低 于 预 期 的 人 类 临 床 暴 露 剂 量 但 是, 值 得 注 意 的 是 发 育 异 常 只 发 生 于 具 有 开 放 性 生 长 板 的 生 长 活 跃 的 动 物 因 为 贝 伐 珠 单 抗 最 有 可 能 给 予 具 有 封 闭 性 生 长 板 的 成 年 患 者, 因 此 在 临 床 人 群 中 不 太 可 能 出 现 发 育 异 常 肾 功 能 : 在 正 常 的 猕 猴 中, 采 用 贝 伐 珠 单 抗 每 周 给 药 一 次 或 两 次, 最 长 至 26 周, 对 肾 功 能 未 产 生 可 测 量 的 影 响, 而 且 在 家 兔 中 给 予 两 次 剂 量 高 达 100 mg/kg( 大 约 是 临 床 建 议 剂 量 的 80 倍 ) 的 贝 伐 珠 单 抗 后, 在 肾 脏 中 也 没 有 发 生 蓄 积 在 家 兔 中 采 用 肾 功 能 不 全 模 型 进 行 的 毒 性 研 究 显 示 贝 伐 珠 单 抗 没 有 加 剧 牛 血 清 白 蛋 白 引 起 的 肾 小 球 损 伤 或 者 由 顺 铂 引 起 的 肾 小 管 损 伤 白 蛋 白 : 在 雄 性 猕 猴 中, 将 贝 伐 珠 单 抗 以 10 mg/kg 的 剂 量 每 周 给 药 两 次 或 者 以 50 mg/kg 的 剂 量 每 周 给 药 一 次,26 周 后, 白 蛋 白 和 白 蛋 白 / 球 蛋 白 比 值 出 现 了 具 有 统 计 学 显 著 性 意 义 的 降 低, 而 球 蛋 白 出 现 了 具 有 统 计 学 显 著 性 意 义 的 增 加 停 药 后, 这 些 效 应 都 是 可 逆 的 因 为 这 些 终 点 参 数 都 保 持 在 正 常 参 考 值 范 围 之 内, 因 此 认 为 这 些 改 变 不 具 有 临 床 意 义 凝 血 : 在 猕 猴 中 进 行 的 长 达 26 周 的 非 临 床 毒 理 学 研 究 中 发 现 包 括 血 小 板 计 数 凝 血 酶 原 和 活 化 的 部 分 凝 血 活 酶 时 间 在 内 的 血 液 学 或 凝 血 参 数 都 没 有 发 生 变 化 在 家 兔 中 采 用 凝 血 模 型 探 讨 了 贝 伐 珠 单 抗 对 血 栓 形 成 的 影 响, 结 果 显 示 相 对 于 贝 伐 珠 单 抗 赋 形 剂 对 照 给 药 的 动 物, 贝 伐 珠 单 抗 组 动 物 的 血 块 形 成 速 度 或 其 它 任 何 一 种 血 液 学 参 数 都 没 有 改 变 一 般 药 理 伤 口 愈 合 : 26

27 在 家 兔 中 研 究 了 贝 伐 珠 单 抗 对 圆 形 伤 口 愈 合 的 影 响 在 家 兔 中, 在 两 个 星 期 的 时 间 内, 给 予 五 次 剂 量 在 2-50 mg/kg 范 围 内 的 贝 伐 珠 单 抗 后, 表 皮 细 胞 再 生 延 迟, 而 且 观 察 到 具 有 剂 量 依 赖 关 系 的 趋 势 对 伤 口 愈 合 的 影 响 程 度 与 给 予 皮 质 类 固 醇 时 产 生 的 效 应 相 似 给 予 动 物 2 mg/kg 或 10 mg/kg 的 贝 伐 珠 单 抗, 停 药 后, 伤 口 完 全 闭 合 2 mg/kg 的 较 低 剂 量 大 约 相 当 于 建 议 的 临 床 剂 量 在 家 兔 中 还 对 另 外 一 个 更 灵 敏 的 线 性 伤 口 愈 合 模 型 进 行 了 研 究 在 mg/kg 范 围 内 的 三 个 剂 量 的 贝 伐 珠 单 抗 都 可 以 导 致 伤 口 的 抗 张 强 度 出 现 具 有 剂 量 依 赖 性 的 显 著 性 的 降 低, 从 而 使 伤 口 愈 合 延 迟 0.5 mg/kg 的 低 剂 量 比 临 床 建 议 剂 量 低 5 倍 因 为 在 家 兔 中, 在 低 于 临 床 建 议 剂 量 的 剂 量 水 平 上 即 观 察 到 了 伤 口 愈 合 效 应, 因 此 应 该 密 切 关 注 在 人 类 贝 伐 珠 单 抗 对 伤 口 愈 合 产 生 的 不 良 影 响, 避 免 该 类 人 群 使 用 在 猕 猴 中, 贝 伐 珠 单 抗 对 线 性 切 口 愈 合 的 影 响 具 有 高 度 的 变 异 性, 而 且 不 存 在 明 确 的 剂 量 效 应 关 系 高 血 压 : 在 猕 猴 中 以 高 达 50 mg/kg 的 剂 量 每 周 给 药 两 次, 结 果 显 示 贝 伐 珠 单 抗 对 血 压 没 有 影 响 致 癌 性 尚 无 贝 伐 珠 单 抗 的 致 癌 性 研 究 致 突 变 性 尚 无 贝 伐 珠 单 抗 的 致 突 变 性 研 究 生 殖 毒 性 生 育 力 的 损 伤 在 动 物 中 尚 无 专 门 的 研 究 来 评 价 贝 伐 珠 单 抗 对 生 育 力 的 影 响 在 以 猕 猴 为 研 究 对 象 进 行 的 重 复 给 药 毒 性 研 究 中 观 察 到 贝 伐 珠 单 抗 对 雄 性 生 殖 器 官 没 有 产 生 不 良 影 响 采 用 贝 伐 珠 单 抗 对 猕 猴 进 行 13 周 或 26 周 的 给 药, 贝 伐 珠 单 抗 对 卵 巢 功 能 的 抑 制 作 用 表 现 为 卵 巢 和 / 或 子 宫 重 量 降 低 以 及 黄 体 数 量 减 少, 子 宫 内 膜 增 殖 功 能 减 弱, 而 且 卵 泡 的 成 熟 也 受 到 抑 制 根 据 雌 猴 的 平 均 血 清 浓 度 可 知 产 生 这 种 效 应 的 剂 量 是 人 类 治 疗 剂 量 的 4 倍 以 上 或 者 人 类 预 期 暴 露 剂 量 的 2 倍 以 上 在 家 兔, 给 予 50 mg/kg 的 贝 伐 珠 单 抗 后, 导 致 卵 巢 重 量 和 黄 体 数 量 明 显 降 低 停 药 后, 猕 猴 和 家 兔 的 结 果 都 是 可 逆 的 给 予 贝 伐 珠 单 抗 后 对 血 管 生 成 的 抑 制 作 用 可 能 对 雌 性 生 育 力 具 有 不 良 影 响 致 畸 性 27

28 将 贝 伐 珠 单 抗 给 予 家 兔 时, 结 果 显 示 它 具 有 胚 胎 毒 性 和 致 畸 性 观 察 到 的 效 应 包 括 母 亲 和 胎 儿 的 体 重 下 降, 胎 儿 吸 收 数 目 增 多, 而 且 胎 儿 的 特 异 性 大 体 和 骨 骼 改 变 的 发 生 率 升 高 在 mg/kg 之 间 的 各 个 检 测 剂 量 水 平 上 都 观 察 到 了 不 良 的 胎 儿 结 局 药 理 作 用 贝 伐 珠 单 抗 是 一 种 重 组 的 人 源 化 单 克 隆 抗 体, 可 以 选 择 性 地 与 人 血 管 内 皮 生 长 因 子 (VEGF) 结 合 并 阻 断 其 生 物 活 性 贝 伐 珠 单 抗 中 包 含 人 类 抗 体 的 框 架 区 以 及 可 结 合 VEGF 的 人 源 化 鼠 抗 体 的 抗 原 结 合 区 采 用 重 组 DNA 技 术 在 哺 乳 动 物 细 胞 表 达 系 统 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 中 产 生 贝 伐 珠 单 抗, 然 后 采 用 包 括 病 毒 灭 活 和 去 除 步 骤 在 内 的 工 艺 进 行 纯 化 成 品 中 检 测 到 的 庆 大 霉 素 浓 度 0.35 ppm 贝 伐 珠 单 抗 中 含 有 214 种 氨 基 酸, 分 子 量 大 约 为 149,000 道 尔 顿 贝 伐 珠 单 抗 可 以 抑 制 VEGF 与 其 位 于 内 皮 细 胞 上 的 受 体 Flt-1 和 KDR 相 结 合 通 过 使 VEGF 失 去 生 物 活 性 而 减 少 了 肿 瘤 的 血 管 形 成, 从 而 抑 制 了 肿 瘤 的 生 长 将 贝 伐 珠 单 抗 或 其 鼠 亲 本 抗 体 给 予 裸 鼠 肿 瘤 异 种 移 植 模 型 后, 可 以 对 包 括 结 肠 癌 乳 腺 癌 胰 腺 癌 和 前 列 腺 癌 在 内 的 多 种 人 类 肿 瘤 产 生 广 泛 的 抗 肿 瘤 活 性 结 果 是 转 移 性 疾 病 的 进 展 受 到 了 抑 制, 而 且 微 血 管 浸 润 也 有 所 减 少 药 代 动 力 学 贝 伐 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 参 数 都 是 通 过 分 析 血 清 总 的 贝 伐 珠 单 抗 浓 度 来 评 估 的 ( 即 检 测 方 法 不 能 区 分 游 离 的 贝 伐 珠 单 抗 和 与 VEGF 结 合 的 贝 伐 珠 单 抗 ) 贝 伐 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 数 据 来 自 于 10 项 在 实 体 瘤 患 者 中 进 行 的 研 究 在 所 有 试 验 中, 贝 伐 珠 单 抗 采 用 静 脉 输 注 的 方 式 给 药 输 注 的 速 率 基 于 患 者 的 耐 受 性, 首 次 静 脉 输 注 时 间 需 持 续 90 分 钟 在 1~10 mg/kg 的 剂 量 范 围 内, 贝 伐 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 呈 线 性 关 系 吸 收 不 适 用 分 布 女 性 和 男 性 患 者 的 典 型 中 央 室 体 积 (Vc) 值 分 别 为 2.73L 和 3.28L, 都 在 所 描 述 的 IgG 和 其 它 单 克 隆 抗 体 的 范 围 之 内 当 贝 伐 珠 单 抗 与 抗 肿 瘤 药 物 合 用 时, 女 性 和 男 性 患 者 的 典 型 的 外 周 室 体 积 (Vp) 值 分 别 为 1.69L 和 2.35L 对 体 重 进 行 校 正 以 后, 男 性 患 者 的 Vc 值 高 于 女 性 患 者 (+ 20%) 代 谢 28

29 在 家 兔 中, 通 过 IV 单 剂 量 给 予 125 I- 贝 伐 珠 单 抗 后, 对 贝 伐 珠 单 抗 的 代 谢 进 行 评 价, 结 果 表 明 它 的 代 谢 特 性 与 那 些 未 与 VEGF 结 合 的 天 然 IgG 的 预 期 结 果 相 似 贝 伐 珠 单 抗 的 代 谢 与 消 除 与 内 源 性 IgG 相 似, 即 主 要 通 过 人 体 包 括 内 皮 细 胞 的 蛋 白 水 解 分 解 代 谢, 不 是 主 要 通 过 肾 脏 和 肝 脏 的 消 除 IgG 与 FcRn 的 结 合 保 护 其 不 被 细 胞 代 谢, 具 有 长 的 终 末 半 衰 期 清 除 女 性 和 男 性 患 者 的 平 均 清 除 值 分 别 相 当 于 和 L/ 天 对 体 重 进 行 校 正 后, 男 性 患 者 的 贝 伐 珠 单 抗 清 除 率 高 于 女 性 (+17%) 根 据 双 室 模 型, 典 型 女 性 患 者 的 清 除 半 衰 期 估 计 值 为 18 天, 典 型 男 性 患 者 为 20 天 特 殊 人 群 的 药 代 动 力 学 对 群 体 药 代 动 力 学 进 行 了 分 析 以 对 人 口 学 特 征 的 影 响 进 行 评 价 结 果 显 示, 贝 伐 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 在 不 同 年 龄 之 间 没 有 显 著 差 异 儿 童 与 青 少 年 : 贝 伐 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 在 有 限 数 量 的 儿 童 患 者 上 进 行 了 研 究 产 生 的 药 代 动 力 学 数 据 提 示, 贝 伐 珠 单 抗 的 分 布 容 积 和 清 除 率 与 实 体 瘤 成 年 患 者 的 相 当 肾 损 害 : 没 有 进 行 肾 损 伤 患 者 的 贝 伐 珠 单 抗 药 代 动 力 学 研 究, 因 为 肾 脏 不 是 贝 伐 珠 单 抗 代 谢 或 者 排 泄 的 主 要 器 官 肝 损 害 : 没 有 在 肝 损 害 患 者 上 进 行 贝 伐 珠 单 抗 的 药 代 动 力 学 研 究, 因 为 肝 脏 不 是 贝 伐 珠 单 抗 代 谢 或 者 排 泄 的 主 要 器 官 国 内 患 者 的 药 代 动 力 学 BP20689 是 一 项 在 患 有 晚 期 恶 性 肿 瘤 的 中 国 患 者 上 进 行 的 关 于 贝 伐 珠 单 抗 安 全 性 及 药 代 动 力 学 特 征 的 I 期 研 究 对 贝 伐 珠 单 抗 的 三 个 剂 量 水 平 (5mg/kg, 10mg/kg 和 15mg/kg) 进 行 了 评 价 共 有 39 名 受 试 者 参 与 该 试 验 试 验 结 果 显 示, 在 5-15mg/kg 范 围 内, 贝 伐 珠 单 抗 为 线 性 药 代 动 力 学 贝 伐 珠 单 抗 多 次 用 药 的 药 动 学 参 数 与 单 次 用 药 的 相 似 多 次 用 药 与 单 次 用 药 的 清 除 率 中 央 分 布 容 积 稳 态 分 布 容 积 的 参 数 均 值 比,5mg/kg 分 别 为 0.85, 1.01 和 1.21;10mg/kg 分 别 为 0.97, 1.01 和 1.02;15mg/kg 分 别 为 1.01, 1.01 和 1.01 本 研 究 中, 中 国 受 试 者 在 5mg/kg 和 10mg/kg 贝 伐 珠 单 抗 多 次 给 药 后, 血 清 贝 伐 珠 单 抗 的 PK 参 数 与 在 美 国 进 行 的 3mg/kg 和 10mg/kg 的 I 期 研 究 (AVF0737g) 所 获 得 的 PK 参 数 接 近 ( 表 7) 表 7. 西 方 受 试 者 (AVF0737g) 与 中 国 受 试 者 (BP20689) 间 PK 结 果 的 比 较 29

30 研 究 美 国 AVF0737g 中 国 BP20689 剂 量 (mg/kg) 清 除 率 (ml/day/kg) 中 央 分 布 容 积 (ml/kg) 根 据 该 药 代 动 力 学 研 究 结 果 和 国 外 临 床 试 验 结 果 的 比 较, 未 发 现 贝 伐 珠 单 抗 存 在 种 族 差 异 贮 藏 贝 伐 珠 单 抗 应 该 在 包 装 上 标 示 的 有 效 期 之 前 使 用 避 光,2-8 在 原 包 装 中 保 存 和 运 输 不 要 冷 冻 保 存 不 要 摇 动 贝 伐 珠 单 抗 中 不 含 有 任 何 抗 菌 防 腐 剂, 因 此, 必 须 小 心 地 保 证 制 备 溶 液 的 无 菌 性 已 经 证 实 了 在 2-30 条 件 下, 在 0.9% 的 氯 化 钠 溶 液 中, 贝 伐 珠 单 抗 在 使 用 过 程 中 的 化 学 和 物 理 稳 定 性 可 以 保 持 48 个 小 时 从 微 生 物 学 角 度, 产 品 配 制 后 应 该 立 即 使 用 如 果 不 能 立 即 使 用, 使 用 者 有 责 任 保 证 使 用 过 程 中 的 贮 存 时 间 和 条 件, 严 格 控 制 和 确 认 在 无 菌 的 条 件 下 进 行 稀 释, 正 常 情 况 下, 在 2-8 条 件 下 的 保 存 时 间 不 宜 超 过 24 小 时 包 装 西 林 瓶 装 1 瓶 / 盒 有 效 期 24 个 月 执 行 标 准 进 口 注 册 标 准 : JS

31 批 准 文 号 进 口 药 品 注 册 证 号 : 100mg(4ml)/ 瓶 : S mg(16ml)/ 瓶 : S 生 产 企 业 公 司 名 称 :Roche Pharma (Schweiz) Ltd. 地 址 :Schoenmattstrasse 2, 4153 Reinach, Switzerland 生 产 厂 :Roche Diagnostics GmbH 地 址 :Sandhofer Strasse 116, Mannheim, Germany 包 装 厂 :F. Hoffmann-La Roche Ltd. 地 址 :Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland 国 内 联 系 : 上 海 罗 氏 制 药 有 限 公 司 地 址 : 上 海 市 龙 东 大 道 1100 号 电 话 : 传 真 : 咨 询 电 话 : 或 由 于 说 明 书 更 新 较 快, 如 需 参 阅 最 新 批 准 的 中 文 说 明 书, 请 访 问 罗 氏 中 国 网 站 : 31