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1 核 准 日 期 :2007 年 03 月 09 日 修 改 日 期 :2009 年 06 月 26 日 ;2009 年 12 月 09 日 ;2010 年 03 月 25 日 ;2010 年 06 月 07 日 ; 2011 年 05 月 23 日 苯 磺 酸 氨 氯 地 平 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 苯 磺 酸 氨 氯 地 平 片 商 品 名 称 : 络 活 喜 (Norvasc) 英 文 名 称 : Amlodipine Besylate Tablets 汉 语 拼 音 : Benhuangsuan Anlüdiping Pian 成 份 本 品 主 要 成 份 为 苯 磺 酸 氨 氯 地 平, 其 化 学 名 称 为 :3- 乙 基 -5- 甲 基 -2-(2- 氨 基 乙 氧 甲 基 )-4-(2- 氯 苯 基 )-1,4- 二 氢 -6- 甲 基 -3, 5- 吡 啶 二 羧 酸 酯 苯 磺 酸 盐 化 学 结 构 式 : 分 子 式 : C 20 H 25 N 2 O 5 Cl C 6 H 6 O 3 S 分 子 量 : 性 状 本 品 为 白 色 片 适 应 症 1 高 血 压 本 品 适 用 于 高 血 压 的 治 疗 可 单 独 应 用 或 与 其 他 抗 高 血 压 药 物 联 合 应 用 2 冠 心 病 (CAD) 第 1 页, 共 12 页

2 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 本 品 适 用 于 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 的 对 症 治 疗 可 单 独 应 用 或 与 其 他 抗 心 绞 痛 药 物 联 合 应 用 血 管 痉 挛 性 心 绞 痛 (Prinzmetal s 或 变 异 型 心 绞 痛 ) 本 品 适 用 于 确 诊 或 可 疑 的 血 管 痉 挛 性 心 绞 痛 的 治 疗 可 单 独 应 用 也 可 与 其 他 抗 心 绞 痛 药 物 联 合 应 用 经 血 管 造 影 证 实 的 冠 心 病 经 血 管 造 影 证 实 为 冠 心 病, 但 射 血 分 数 40% 且 无 心 衰 的 患 者, 本 品 可 减 少 因 心 绞 痛 住 院 的 风 险 以 及 降 低 冠 状 动 脉 重 建 术 的 风 险 规 格 (1) 5mg;(2)10mg 用 法 用 量 成 人 通 常 本 品 治 疗 高 血 压 的 起 始 剂 量 为 5mg, 每 日 一 次, 最 大 剂 量 为 10mg, 每 日 一 次 身 材 小 虚 弱 老 年 或 伴 肝 功 能 不 全 患 者, 起 始 剂 量 为 2.5mg, 每 日 一 次 ; 此 剂 量 也 可 为 本 品 联 合 其 它 抗 高 血 压 药 物 治 疗 的 剂 量 剂 量 调 整 应 根 据 患 者 个 体 反 应 进 行 一 般 的 剂 量 调 整 应 在 7~14 天 后 开 始 进 行 如 临 床 需 要, 在 对 患 者 进 行 严 密 监 测 的 情 况 下, 也 可 以 快 速 地 进 行 剂 量 调 整 治 疗 慢 性 稳 定 性 或 血 管 痉 挛 性 心 绞 痛 的 推 荐 剂 量 是 5~10 mg, 每 日 一 次, 老 年 及 肝 功 能 不 全 的 患 者 建 议 使 用 较 低 剂 量 治 疗, 大 多 数 患 者 的 有 效 剂 量 为 10mg, 每 日 一 次 ( 见 不 良 反 应 ) 治 疗 冠 心 病 的 推 荐 剂 量 为 5~10 mg, 每 日 一 次 在 临 床 研 究 中, 大 多 数 患 者 需 要 10mg/ 日 的 剂 量 ( 见 临 床 试 验 ) 不 良 反 应 临 床 试 验 中 的 不 良 事 件 由 于 临 床 试 验 进 行 的 条 件 存 在 很 大 差 异, 一 种 药 物 在 临 床 试 验 中 观 察 到 的 不 良 反 应 发 生 率 无 法 与 另 一 种 药 物 在 临 床 试 验 中 不 良 反 应 发 生 率 进 行 直 接 比 较, 可 能 也 不 能 反 映 临 床 实 践 中 观 察 到 的 发 生 率 本 品 的 安 全 性 在 美 国 等 国 外 的 临 床 研 究 中 已 被 证 实, 涉 及 患 者 超 过 名 总 体 而 言, 患 者 对 于 使 用 本 品 每 日 剂 量 达 10mg 范 围 内 均 有 较 好 的 耐 受 性 本 品 治 疗 过 程 中 报 道 的 不 良 反 应, 多 为 轻 到 或 中 度 在 本 品 10mg (N=1730) 直 接 与 安 慰 剂 (N=1250) 对 照 的 临 床 研 究 中, 氨 氯 地 平 组 由 于 不 良 反 应 停 药 的 仅 有 1.5%, 对 比 安 慰 剂 组 ( 约 1%) 没 有 显 著 性 的 差 别 最 常 见 的 副 作 用 为 头 痛 和 水 肿 与 剂 量 相 关 的 副 作 用 发 生 率 (%) 如 下 : 第 2 页, 共 12 页

3 不 良 事 件 2.5 mg N= mg N= mg N=268 安 慰 剂 N=520 水 肿 头 晕 潮 红 心 悸 其 他 不 良 反 应 与 剂 量 的 相 关 性 不 确 定, 但 是 在 安 慰 剂 对 照 研 究 中 发 生 率 超 过 1% 的 包 括 : 络 活 喜 (%) (N=1730) 安 慰 剂 (%) (N=1250) 头 痛 疲 劳 恶 心 腹 痛 嗜 睡 个 别 不 良 反 应 显 示 与 药 物 和 剂 量 相 关, 且 女 性 应 用 氨 氯 地 平 的 不 良 反 应 发 生 率 比 男 性 多 的 显 示 如 下 : 不 良 事 件 络 活 喜 安 慰 剂 男 性 % (N=1218) 女 性 % (N=512) 男 性 % (N=914) 女 性 % (N=336) 水 肿 潮 红 心 悸 嗜 睡 在 临 床 对 照 研 究 开 放 研 究 或 上 市 后 应 用 中, 患 者 下 列 事 件 的 发 生 率 <1% 但 是 >0.1%, 其 相 关 性 尚 不 确 定, 在 此 列 出 以 提 醒 医 生 关 注 : 心 血 管 系 统 : 心 律 失 常 ( 包 括 室 性 心 动 过 速 以 及 房 颤 ) 心 动 过 缓 胸 痛 低 血 压 外 周 局 部 缺 血 晕 厥 心 动 过 速 体 位 性 头 晕 体 位 性 低 血 压 血 管 炎 中 枢 及 外 周 神 经 系 统 : 感 觉 减 退 周 围 神 经 病 变 感 觉 异 常 震 颤 眩 晕 胃 肠 系 统 : 食 欲 减 退 便 秘 消 化 不 良 生 1 吞 咽 困 难 腹 泻 肠 胃 胀 气 胰 腺 炎 呕 吐 牙 龈 增 全 身 : 过 敏 性 反 应 乏 力 1 背 痛 潮 热 全 身 不 适 疼 痛 僵 直 体 重 增 加 体 重 下 降 肌 肉 骨 骼 系 统 : 关 节 痛 关 节 病 肌 肉 痛 性 痉 挛 1 肌 痛 精 神 病 学 : 性 功 能 障 碍 ( 男 性 1 和 女 性 ) 失 眠 神 经 质 抑 郁 梦 境 异 常 焦 虑 人 格 障 碍 第 3 页, 共 12 页

4 呼 吸 系 统 : 呼 吸 困 难 1 鼻 衄 皮 肤 及 附 属 物 : 血 管 性 水 肿 多 形 性 红 斑 瘙 痒 1 皮 疹 1 红 斑 疹 斑 丘 疹 特 殊 感 觉 : 视 觉 异 常 结 膜 炎 复 视 眼 痛 耳 鸣 泌 尿 系 统 : 尿 频 排 尿 异 常 夜 尿 自 主 神 经 系 统 : 口 干 多 汗 营 养 代 谢 : 高 血 糖 口 渴 造 血 系 统 : 白 细 胞 减 少 紫 癜 血 小 板 减 少 1 在 安 慰 剂 对 照 研 究 中, 这 些 事 件 的 发 生 率 小 于 1%, 但 是 在 所 有 多 剂 量 的 研 究 中, 这 些 副 反 应 的 发 生 率 在 1% 至 2% 下 列 事 件 发 生 率 <0.1%: 心 衰 心 律 不 齐 早 搏 皮 肤 变 色 荨 麻 疹 皮 肤 干 燥 脱 发 皮 炎 肌 肉 无 力 肌 肉 收 缩 共 济 失 调 肌 张 力 增 加 偏 头 痛 皮 肤 湿 冷 情 感 淡 漠 激 越 健 忘 胃 炎 食 欲 增 加 稀 便 咳 嗽 鼻 炎 排 尿 困 难 多 尿 嗅 觉 障 碍 味 觉 障 碍 视 觉 调 解 异 常 以 及 干 眼 症 其 他 偶 发 的 不 良 反 应 很 难 与 合 用 药 物 的 作 用 或 伴 随 疾 病 相 区 分, 如 心 肌 梗 死 或 心 绞 痛 常 规 试 验 室 检 测 数 据 在 氨 氯 地 平 治 疗 中 并 没 有 临 床 显 著 性 的 变 化 血 钾 血 糖 甘 油 三 酯 总 胆 固 醇 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 尿 酸 尿 素 氮 或 肌 酐 均 没 有 临 床 相 关 变 化 在 CAMELOT 及 PREVENT 研 究 中 ( 见 临 床 试 验 ), 其 不 良 反 应 与 前 面 报 告 的 相 似 ( 见 上 ) 外 周 性 水 肿 是 最 常 见 的 不 良 事 件 上 市 后 报 告 因 为 这 些 反 应 由 未 知 样 本 量 的 人 群 自 愿 报 告, 因 此 无 法 可 靠 评 价 发 生 频 率 或 确 定 与 药 物 暴 露 的 因 果 关 系 以 下 上 市 后 应 用 中 发 生 的 事 件 罕 有 报 道, 与 药 物 的 相 关 性 尚 未 确 定 : 男 性 乳 房 增 大 在 上 市 后 应 用 中, 有 报 道 由 于 使 用 氨 氯 地 平 导 致 患 者 黄 疸 与 转 氨 酶 明 显 增 高 ( 多 与 胆 道 梗 阻 或 肝 炎 的 表 现 相 一 致 ) 而 需 要 住 院 治 疗 在 以 下 患 者 中 使 用 络 活 喜 是 安 全 的 : 慢 性 阻 塞 性 肺 病 代 偿 良 好 的 充 血 性 心 力 衰 竭 冠 心 病 外 周 血 管 性 疾 病 糖 尿 病 以 及 血 脂 异 常 禁 忌 第 4 页, 共 12 页

5 对 本 品 中 任 何 成 分 过 敏 的 病 人 禁 用 注 意 事 项 1. 低 血 压 症 状 性 低 血 压 可 能 发 生, 特 别 是 在 严 重 的 主 动 脉 狭 窄 患 者 中 因 本 品 的 扩 血 管 作 用 是 逐 渐 产 生 的, 服 用 本 品 后 发 生 急 性 低 血 压 的 情 况 罕 有 报 道 2. 心 绞 痛 加 重 或 心 肌 梗 死 极 少 数 患 者 特 别 是 伴 有 严 重 冠 状 动 脉 阻 塞 性 疾 病 的 患 者, 在 开 始 使 用 络 活 喜 治 疗 或 增 加 剂 量 时, 可 出 现 心 绞 痛 恶 化 或 发 生 急 性 心 肌 梗 死 3. β 受 体 阻 滞 剂 停 药 β 受 体 阻 滞 剂 突 然 停 药 可 能 出 现 危 险, 由 于 氨 氯 地 平 不 是 β 受 体 阻 滞 剂, 其 对 因 β 受 体 阻 滞 剂 停 药 出 现 的 危 险 不 能 给 予 有 效 保 护 ; 任 何 一 种 β 受 体 阻 滞 剂 均 应 逐 步 停 药 4. 肝 功 能 受 损 病 人 的 使 用 因 络 活 喜 通 过 肝 脏 大 量 代 谢, 并 且 肝 功 能 不 全 患 者 的 血 浆 清 除 半 衰 期 (t 1/2 ) 为 56 小 时, 因 此 络 活 喜 用 于 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 时 应 缓 慢 增 量 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 分 类 C 在 妊 娠 妇 女 中 未 进 行 充 足 且 良 好 对 照 的 研 究 只 有 当 潜 在 受 益 超 过 对 胎 儿 的 潜 在 风 险 时, 才 可 在 妊 娠 期 间 使 用 氨 氯 地 平 当 妊 娠 大 鼠 及 兔 在 各 自 的 主 要 器 官 形 成 时 期 经 口 接 受 高 达 10 mg 氨 氯 地 平 /kg/ 天 ( 根 据 mg/m 2 基 础 换 算, 分 别 是 人 类 最 大 推 荐 剂 量 10 mg 的 8 倍 和 23 倍 按 照 患 者 体 重 50 kg 计 算 ) 的 马 来 酸 氨 氯 地 平 时, 未 发 现 致 畸 性 或 其 他 胚 胎 / 胎 儿 毒 性 然 而 在 交 配 前 整 个 交 配 和 受 孕 期 间 接 受 马 来 酸 氨 氯 地 平 ( 剂 量 相 当 于 10 mg 氨 氯 地 平 /kg/ 天 ) 治 疗 14 天 的 大 鼠 中, 观 察 到 窝 数 显 著 减 少 ( 大 约 50%), 子 宫 内 死 亡 数 量 显 著 增 加 ( 约 5 倍 ) 研 究 已 证 明, 马 来 酸 氨 氯 地 平 在 该 剂 量 下 能 够 延 长 大 鼠 的 受 孕 期 和 分 娩 期 尚 不 知 本 品 能 否 通 过 乳 汁 分 泌, 服 药 的 哺 乳 期 妇 女 应 中 止 哺 乳 儿 童 用 药 6 至 17 岁 儿 童 高 血 压 患 者 应 用 本 品 的 推 荐 剂 量 为 2.5mg 至 5mg, 每 日 一 次 尚 无 儿 童 患 者 每 日 应 用 本 品 5mg 以 上 剂 量 的 研 究 ( 见 临 床 试 验 ) 尚 无 本 品 对 6 岁 以 下 儿 童 患 者 的 血 压 影 响 资 料 老 年 用 药 第 5 页, 共 12 页

6 目 前 尚 没 有 充 分 的 临 床 研 究 以 确 定 老 年 患 者 (65 岁 以 上 ) 与 年 轻 患 者 对 本 品 的 反 应 是 否 不 同 其 他 的 临 床 应 用 中 没 有 发 现 老 年 患 者 与 年 轻 患 者 在 反 应 上 的 差 别 一 般 来 说, 考 虑 到 多 数 情 况 下 老 年 人 有 肝 肾 或 心 功 能 的 减 退 及 并 发 其 他 疾 病 或 合 用 其 他 药 物 的 可 能 更 大, 老 年 患 者 的 剂 量 选 择 要 谨 慎, 通 常 开 始 宜 用 剂 量 范 围 内 的 低 剂 量 老 年 患 者 对 本 品 的 清 除 率 降 低, 导 致 曲 线 下 面 积 (AUC) 增 加 约 40~60%, 因 此 宜 从 小 剂 量 起 始 ( 见 用 法 用 量 ) 药 物 相 互 作 用 1. 体 外 数 据 体 外 研 究 数 据 显 示 : 络 活 喜 不 影 响 地 高 辛 苯 妥 英 钠 华 法 林 或 吲 哚 美 辛 与 血 浆 蛋 白 的 结 合 2. 西 咪 替 丁 与 西 咪 替 丁 合 用 不 改 变 氨 氯 地 平 的 药 代 动 力 学 3. 葡 萄 柚 汁 不 推 荐 络 活 喜 与 葡 萄 柚 或 葡 萄 柚 汁 同 服, 因 在 特 定 患 者 中 可 能 会 增 加 生 物 利 用 度, 从 而 加 强 降 压 作 用 4. 镁 铝 氢 氧 化 物 抗 酸 药 同 时 服 用 镁 铝 氢 氧 化 物 抗 酸 药 和 单 剂 量 络 活 喜, 未 见 对 氨 氯 地 平 的 药 代 动 力 学 有 明 显 影 响 5. 西 地 那 非 单 剂 量 100mg 西 地 那 非 不 影 响 原 发 性 高 血 压 患 者 中 氨 氯 地 平 的 药 代 动 力 学 二 药 合 用, 每 种 药 品 都 能 独 立 地 发 挥 其 降 压 效 果 6. 阿 托 伐 他 汀 10mg 本 品 多 次 给 药 合 并 使 用 80mg 阿 托 伐 他 汀, 阿 托 伐 他 汀 的 稳 态 药 代 动 力 学 参 数 无 明 显 改 变 7. 地 高 辛 合 用 络 活 喜 和 地 高 辛 不 改 变 正 常 志 愿 者 血 浆 地 高 辛 水 平 或 肾 脏 的 地 高 辛 清 除 率 8. 乙 醇 ( 酒 精 ) 10mg 的 本 品 单 次 或 多 次 给 药, 对 乙 醇 的 药 代 动 力 学 无 显 著 的 影 响 9. 华 法 林 本 品 与 华 法 林 合 用 不 改 变 华 法 林 的 凝 血 酶 原 反 应 时 间 10. CYP3A4 抑 制 剂 本 品 在 年 轻 患 者 中 与 红 霉 素 同 服, 及 在 老 年 患 者 中 与 地 尔 硫 卓 同 服, 氨 氯 地 平 血 浆 浓 度 分 别 升 高 22% 和 50% CYP3A4 强 抑 制 剂 ( 如 酮 康 唑 伊 曲 康 唑 利 托 那 韦 ) 可 能 较 地 尔 硫 卓 增 加 氨 氯 地 平 血 浆 浓 度 更 多 氨 氯 地 平 与 CYP3A4 抑 制 剂 同 服 时 应 慎 重, 然 而 未 见 此 药 物 相 关 作 用 导 致 的 不 良 事 件 报 道 11. CYP3A4 诱 导 剂 第 6 页, 共 12 页

7 目 前 没 有 与 CYP3A4 诱 导 剂 对 氨 氯 地 平 作 用 的 相 关 数 据 氨 氯 地 平 与 CYP3A4 诱 导 剂 同 服 时 应 慎 重 12. 与 药 物 / 实 验 室 检 查 的 相 互 作 用 尚 不 清 楚 药 物 过 量 严 重 过 量 可 能 导 致 外 周 血 管 过 度 扩 张 伴 有 显 著 的 低 血 压 以 及 反 射 性 心 动 过 速 人 体 研 究 中, 络 活 喜 有 意 过 量 应 用 的 资 料 有 限 分 别 给 予 小 鼠 和 大 鼠 等 价 于 40 mg 氨 氯 地 平 /kg 和 100 mg 氨 氯 地 平 /kg 的 马 来 酸 氨 氯 地 平 单 次 口 服 剂 量 导 致 死 亡 给 予 犬 等 价 于 氨 氯 地 平 4mg/kg 的 马 来 酸 氨 氯 地 平 ( 根 据 mg/m 2 换 算, 为 人 类 最 大 推 荐 剂 量 的 至 少 11 倍 ) 单 次 口 服 剂 量 引 起 明 显 的 周 围 血 管 扩 张 和 低 血 压 如 果 有 超 大 量 服 药, 应 积 极 进 行 心 肺 监 测 频 繁 的 血 压 测 量 十 分 必 要 如 果 发 生 低 血 压, 应 提 供 心 血 管 支 持 治 疗, 包 括 将 四 肢 抬 高 以 及 准 确 补 液 如 果 应 用 这 些 保 守 治 疗, 低 血 压 仍 然 不 缓 解, 可 考 虑 给 予 血 管 收 缩 剂 ( 如 : 苯 肾 上 腺 素 ), 注 意 循 环 液 体 量 和 尿 量 静 脉 注 射 葡 萄 糖 酸 钙 对 逆 转 钙 拮 抗 剂 的 效 应 也 是 有 益 的 由 于 本 品 与 血 浆 蛋 白 结 合 率 高, 所 以 透 析 治 疗 是 无 益 的 临 床 试 验 1. 对 于 高 血 压 的 作 用 成 人 患 者 络 活 喜 的 降 压 疗 效 在 15 个 双 盲 随 机 安 慰 剂 对 照 的 研 究 中 得 到 了 证 实, 其 中 络 活 喜 组 800 人, 安 慰 剂 组 538 人 安 慰 剂 校 正 后, 接 受 每 天 一 次 本 品 给 药 治 疗 的 轻 中 度 高 血 压 患 者 用 药 后 24 小 时 卧 位 和 立 位 血 压 下 降 有 统 计 学 意 义, 平 均 立 位 血 压 降 低 12/6mmHg, 卧 位 血 压 降 低 13/7mmHg 间 隔 24 小 时 给 药 观 察 到 药 物 降 压 作 用 可 持 续 24 小 时 ( 降 压 峰 值 和 谷 值 效 果 几 乎 相 同 ) 用 药 时 间 达 到 1 年 的 患 者 未 显 示 对 药 物 的 耐 受 性 3 个 平 行 固 定 剂 量 的 剂 量 反 应 研 究 显 示 : 在 推 荐 剂 量 范 围 内, 卧 位 和 立 位 血 压 的 降 低 是 呈 剂 量 相 关 的 药 物 对 年 轻 人 和 老 年 人 患 者 舒 张 压 的 作 用 效 果 相 仿 对 老 年 患 者 收 缩 压 的 影 响 大 些, 可 能 与 其 收 缩 压 基 线 较 高 有 关 对 黑 色 人 种 与 白 色 人 种 的 作 用 相 仿 儿 童 患 者 268 名 6 岁 至 17 岁 的 高 血 压 患 者 首 先 随 机 接 受 氨 氯 地 平 2.5 或 5 mg, 每 日 一 次, 4 个 星 期, 然 后 再 次 随 机 接 受 同 样 剂 量 的 氨 氯 地 平 或 安 慰 剂 治 疗 4 个 星 期 在 8 周 结 束 后, 接 受 2.5mg 或 5mg 氨 氯 地 平 治 疗 患 者 的 收 缩 压 要 明 显 低 于 再 次 随 机 给 予 安 慰 剂 患 者 药 物 降 压 强 度 难 以 量 化, 但 是 应 用 5mg 的 剂 量 收 缩 压 下 降 小 于 5mmHg, 应 用 2.5mg 剂 量 的 收 缩 压 下 降 3.3mmHg 不 良 事 件 与 成 人 相 似 2. 对 于 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 的 作 用 络 活 喜 5~10 mg/ 日, 在 运 动 诱 发 的 心 绞 痛 中 的 作 用, 已 在 8 个 安 慰 剂 对 照, 双 盲 的 临 床 研 究 中 得 到 评 估, 研 究 持 续 时 间 为 6 周, 共 包 括 1038 名 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 患 者 (684 人 使 用 络 活 喜,354 人 使 用 安 慰 剂 ) 其 中 5 个 研 究, 应 用 10mg 剂 量, 其 运 动 ( 脚 踏 车 或 活 动 平 板 ) 时 间 显 著 增 加 络 活 喜 第 7 页, 共 12 页

8 10mg 与 5mg, 其 症 状 限 制 性 活 动 时 间 平 均 增 加 分 别 为 12.8% (63 秒 ) 以 及 7.9% (38 秒 ) 在 一 些 研 究 中, 络 活 喜 10mg 也 能 延 长 发 生 1mm ST 段 偏 离 的 时 间 和 降 低 心 绞 痛 的 发 作 频 率 络 活 喜 的 持 久 功 效 在 心 绞 痛 患 者 的 长 期 研 究 中 已 被 证 实 心 绞 痛 患 者 中 血 压 的 降 低 (4/1mmHg) 和 心 率 的 变 化 (+0.3bpm) 没 有 显 著 临 床 意 义 3. 对 于 血 管 痉 挛 性 心 绞 痛 的 作 用 一 个 持 续 4 周, 包 含 50 名 患 者 的 双 盲 安 慰 剂 对 照 临 床 研 究, 络 活 喜 治 疗 能 够 减 少 大 约 4 次 / 周 的 心 绞 痛 发 作, 安 慰 剂 组 能 够 减 少 大 约 1 次 / 周 的 心 绞 痛 发 作 (p<0.01) 由 于 临 床 症 状 改 善 不 足 而 退 出 研 究 的 患 者 络 活 喜 组 为 2/23, 安 慰 剂 组 为 7/27 4. 对 于 已 证 实 的 冠 心 病 的 作 用 PREVENT 研 究 入 选 了 825 名 经 血 管 造 影 证 实 为 冠 心 病 的 患 者, 随 机 给 予 络 活 喜 (5~10mg, 每 日 一 次 ) 或 安 慰 剂 并 随 访 3 年 虽 然 本 项 研 究 通 过 冠 状 动 脉 造 影 并 没 有 发 现 主 要 终 点 冠 状 动 脉 管 腔 直 径 发 生 显 著 变 化, 但 数 据 显 示 冠 心 病 患 者 因 心 绞 痛 发 作 入 院 的 比 例 和 需 行 冠 脉 重 建 术 的 比 例 有 降 低 趋 势 CAMELOT 研 究 入 选 了 1318 名 最 近 通 过 血 管 造 影 术 证 实 为 冠 心 病 的 患 者, 冠 状 动 脉 左 主 支 无 病 变, 不 伴 随 射 血 分 数 <40% 或 心 衰 患 者 (76% 男 性,89% 白 种 人,93% 美 国 人,89% 具 有 心 绞 痛 历 史,52% 未 行 PCI 术,4% 行 PCI 但 未 置 入 支 架,44% 行 支 架 置 入 术 ) 被 随 机 分 配 至 双 盲 治 疗 组, 在 标 准 治 疗 ( 其 中 接 受 阿 司 匹 林 占 89%, 他 汀 类 药 物 83%,β- 阻 滞 剂 74%, 硝 酸 甘 油 50%, 抗 凝 药 物 40%, 利 尿 剂 32%, 但 是 排 除 其 他 的 钙 离 子 通 道 拮 抗 剂 ) 基 础 上 接 受 络 活 喜 5~10mg/ 日 治 疗 或 者 安 慰 剂 治 疗 随 访 的 平 均 时 间 为 19 个 月 患 者 首 发 以 下 事 件 之 一 的 时 间 为 主 要 终 点 : 心 绞 痛 入 院 ; 冠 状 动 脉 重 建 术 ; 心 肌 梗 死 ; 心 血 管 死 亡 ; 心 跳 复 苏 ; 心 衰 入 院 ; 脑 卒 中 /TIA; 或 外 周 血 管 性 疾 病 络 活 喜 组 和 安 慰 剂 组 分 别 发 生 110(16.6%) 和 151(23.1%) 次 首 发 事 件, 风 险 比 为 (95% CI: , p= 0.003) 主 要 终 点 的 概 括 见 图 1 这 个 研 究 的 结 论 主 要 来 自 药 物 对 于 因 心 绞 痛 发 作 而 入 院 及 对 于 冠 脉 重 建 术 的 预 防 作 用 ( 见 表 1) 图 2 显 示 不 同 亚 组 的 效 果 CAMELOT 研 究 亚 组 中, 行 冠 脉 造 影 的 人 群 (274 例 ), 与 安 慰 剂 相 比, 氨 氯 地 平 并 未 降 低 冠 脉 斑 块 体 积 ( 血 管 内 超 声 检 查 ) 图 1: 络 活 喜 组 与 安 慰 剂 组 复 合 临 床 终 点 的 Kaplan-Meier 分 析 第 8 页, 共 12 页

9 图 2: 在 所 有 亚 组 分 析 中 络 活 喜 对 比 安 慰 剂 对 于 主 要 终 点 的 影 响 在 下 表 1 中 概 述 了 有 显 著 意 义 的 各 种 复 合 终 点 的 临 床 结 果, 其 他 主 要 终 点 包 括 心 血 管 死 亡, 心 跳 复 苏, 心 肌 梗 死, 心 衰 入 院, 脑 卒 中 /TIA, 或 外 周 血 管 性 疾 病, 氨 氯 地 平 组 与 安 慰 剂 组 没 有 显 著 性 的 差 别 表 1:CAMELOT 主 要 临 床 结 果 的 发 生 率 临 床 结 果 N(%) 氨 氯 地 平 (N=663) 安 慰 剂 (N=655) 危 险 降 低 (p 值 ) 复 合 心 血 管 终 点 110(16.6) 151(23.1) 31%(0.003) 心 绞 痛 入 院 治 疗 * 51(7.7) 84(12.8) 42%(0.002) 冠 状 动 脉 重 建 术 * 78(11.8) 103(15.7) 27%(0.033) * 事 件 总 人 数 5. 在 心 力 衰 竭 患 者 中 的 研 究 络 活 喜 在 四 项 为 期 8-12 周 的 研 究 中 与 安 慰 剂 进 行 了 比 较, 研 究 包 括 NYHA 分 级 II/III 级 的 心 衰 患 者 697 名 通 过 测 定 运 动 耐 力,NYHA 分 级 临 床 症 状 或 左 心 室 射 血 分 数, 研 究 证 实 络 活 喜 没 有 使 心 衰 加 重 的 证 据 在 一 个 络 活 喜 的 长 期 ( 随 访 至 少 6 个 月, 平 均 13.8 月 ) 安 慰 剂 对 照 发 病 率 / 死 亡 率 的 研 究 中,1153 名 NYHA III 级 (n=931) 或 NYHA IV 级 (n=222) 的 心 衰 患 者, 在 接 受 稳 定 剂 量 的 利 尿 剂 地 高 辛 和 ACEI 的 基 础 上, 接 受 络 活 喜 5~10 mg, 络 活 喜 对 研 究 的 主 要 终 点 NYHA 分 级, 或 心 衰 症 状 没 有 影 响 这 些 复 合 终 点 是 指 所 有 原 因 导 致 的 死 亡 率 以 及 心 血 管 发 病 率 第 9 页, 共 12 页

10 ( 特 指 致 死 性 心 律 失 常, 急 性 心 肌 梗 死 或 心 衰 加 重 而 入 院 ) 络 活 喜 组 与 安 慰 剂 组, 所 有 原 因 的 死 亡 以 及 心 血 管 事 件 的 总 数 分 别 为 222/571 (39%) 与 246/583 (42%), 研 究 中, 心 血 管 病 事 件 约 占 研 究 终 点 事 件 的 25% 另 外 一 个 随 机 化 研 究 (PRAISE-2) 中,NYHA III (80%) 或 IV (20%) 的 心 衰 患 者 未 伴 有 临 床 症 状 或 明 确 的 缺 血 性 疾 病, 在 接 受 稳 定 剂 量 的 ACEI(99%), 洋 地 黄 (99%) 以 及 利 尿 剂 (99%) 治 疗 的 基 础 上, 接 受 安 慰 剂 (n=827) 或 络 活 喜 (n=827) 治 疗, 随 访 平 均 33 个 月 的 时 间, 所 有 原 因 致 死 率 的 主 要 终 点 在 本 品 以 及 安 慰 剂 组 并 没 有 显 著 性 的 差 别 (95% 的 可 信 区 间, 络 活 喜 组 从 下 降 8% 至 增 加 29%) 但 络 活 喜 组 有 更 多 的 肺 水 肿 报 道 药 理 毒 理 临 床 药 理 学 作 用 机 理 : 氨 氯 地 平 是 一 种 二 氢 吡 啶 钙 拮 抗 剂 ( 亦 称 钙 离 子 拮 抗 剂 或 慢 通 道 阻 滞 剂 ), 它 能 够 抑 制 钙 离 子 跨 膜 进 入 血 管 平 滑 肌 和 心 肌 实 验 数 据 表 明 氨 氯 地 平 与 二 氢 吡 啶 及 非 二 氢 吡 啶 的 结 合 位 点 均 可 结 合 心 肌 和 血 管 平 滑 肌 的 收 缩 过 程 依 赖 于 细 胞 外 钙 离 子 通 过 离 子 通 道 进 入 细 胞 内 来 完 成 氨 氯 地 平 可 选 择 性 抑 制 钙 离 子 跨 膜 转 运, 对 血 管 平 滑 肌 细 胞 的 作 用 要 比 心 肌 细 胞 的 作 用 强 体 外 实 验 可 观 察 到 该 药 存 在 负 性 肌 力 作 用, 但 临 床 治 疗 剂 量 在 活 体 动 物 实 验 中 未 观 察 到 这 一 作 用 氨 氯 地 平 不 影 响 血 清 钙 的 浓 度 在 生 理 酸 碱 度 范 围 内, 氨 氯 地 平 是 一 种 离 子 化 的 复 合 物 (pka=8.6), 通 过 与 钙 通 道 受 体 在 结 合 位 点 缓 慢 地 结 合 / 分 解 实 现 其 逐 步 起 效 的 作 用 氨 氯 地 平 是 一 个 外 周 动 脉 血 管 扩 张 剂, 它 直 接 作 用 于 血 管 平 滑 肌, 从 而 降 低 外 周 血 管 阻 力 和 血 压 氨 氯 地 平 能 够 缓 解 心 绞 痛 的 具 体 机 制 还 未 完 全 确 定, 但 考 虑 与 以 下 因 素 有 关 : 劳 力 型 心 绞 痛 : 络 活 喜 通 过 降 低 外 周 血 管 阻 力 ( 心 脏 后 负 荷 ) 使 心 率 - 收 缩 压 乘 积 降 低, 实 现 不 同 运 动 量 级 别 的 心 肌 需 氧 量 的 下 降 血 管 痉 挛 型 心 绞 痛 : 络 活 喜 在 动 物 实 验 以 及 体 外 人 冠 状 血 管 实 验 中 已 经 被 证 实 : 可 以 抑 制 血 管 痉 挛, 恢 复 冠 状 动 脉 以 及 小 动 脉 的 血 流 灌 注, 从 而 适 应 钙, 肾 上 腺 素 钾, 血 清 素 以 及 血 栓 素 A2 异 构 体 的 变 化 在 血 管 痉 挛 性 (Prinzmetal s 或 变 异 型 ) 心 绞 痛 中, 络 活 喜 的 作 用 主 要 来 自 于 其 对 冠 状 动 脉 痉 挛 的 抑 制 药 效 学 血 液 动 力 学 : 高 血 压 患 者 服 用 治 疗 剂 量 的 络 活 喜 后, 可 引 起 血 管 舒 张 导 致 仰 卧 和 站 立 血 压 下 降 长 期 给 药, 血 压 的 下 降 并 不 伴 随 心 率 或 血 浆 儿 茶 酚 胺 浓 度 的 显 著 变 化 在 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 患 者 的 血 液 动 力 学 研 究 中 发 现, 快 速 静 脉 内 给 予 络 活 喜 可 降 低 动 脉 血 压 并 增 加 心 率, 但 是 在 血 压 正 常 的 心 绞 痛 患 者 的 临 床 研 究 中 长 期 口 服 氨 氯 地 平, 对 心 率 或 血 压 并 没 有 显 著 的 影 响 长 期 口 服 络 活 喜 每 日 一 次, 对 血 压 的 控 制 效 果 至 少 维 持 24 小 时 年 轻 及 老 年 患 者 的 降 压 效 果 均 与 血 浆 浓 度 相 关 应 用 氨 氯 地 平 血 压 下 降 的 程 度 也 与 治 疗 前 血 压 升 高 的 程 度 相 关 ; 因 此, 中 度 高 血 压 ( 舒 张 压 105~114mmHg) 患 者 的 降 压 效 果 要 比 轻 度 高 血 压 ( 舒 张 压 90~104mmHg) 患 者 强 50% 正 常 血 压 受 试 者 的 血 压 并 没 有 显 著 的 临 床 变 化 (+1/ 2 mmhg) 第 10 页, 共 12 页

11 肾 功 能 正 常 的 高 血 压 患 者, 络 活 喜 的 治 疗 剂 量 可 导 致 肾 血 管 阻 力 下 降, 肾 小 球 滤 过 率 增 加, 以 及 有 效 肾 血 流 增 加, 不 影 响 滤 过 分 数 和 蛋 白 尿 与 其 他 钙 离 子 通 道 拮 抗 剂 一 样, 在 正 常 心 功 能 的 患 者 应 用 络 活 喜 治 疗 后, 心 脏 功 能 的 血 液 动 力 学 检 测 在 静 止 和 运 动 ( 或 踏 步 ) 时 均 显 示 心 脏 指 数 有 小 幅 度 的 增 加, 且 不 伴 有 dp/dt 或 左 心 室 舒 张 末 期 压 或 体 积 的 变 化 在 血 液 动 力 学 的 研 究 中, 动 物 或 人 体 应 用 治 疗 剂 量 范 围 内 的 络 活 喜, 即 便 是 在 人 体 中 与 β 受 体 阻 滞 剂 联 合 应 用, 也 均 没 有 出 现 负 性 肌 力 作 用 在 正 常 健 康 人 及 代 偿 良 好 的 心 衰 患 者 中 使 用 其 他 具 有 显 著 的 负 性 肌 力 作 用 的 药 物 也 有 相 似 的 发 现 电 生 理 学 作 用 : 活 体 动 物 实 验 和 临 床 实 验 中, 络 活 喜 不 影 响 窦 房 结 或 房 室 传 导 功 能 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 患 者, 静 脉 给 药 10mg, A-H H-V 传 导 以 及 起 搏 后 窦 房 结 恢 复 时 间 并 没 有 显 著 性 的 改 变 β- 阻 滞 剂 与 络 活 喜 联 合 用 药 患 者 亦 可 观 察 到 类 似 结 果 在 高 血 压 或 心 绞 痛 患 者 中 联 合 应 用 氨 氯 地 平 以 及 β 受 体 阻 滞 剂 的 临 床 研 究 中, 未 观 察 到 对 心 电 图 参 数 的 不 良 影 响 仅 有 心 绞 痛 的 患 者, 应 用 氨 氯 地 平 没 有 改 变 心 电 图 的 传 导 间 期, 亦 没 有 增 加 AV 传 导 阻 滞 致 癌 作 用, 致 畸 作 用, 生 殖 毒 性 : 大 鼠 和 小 鼠 经 食 物 给 予 氨 氯 地 平 和 2.5mg/kg/ 日, 连 续 2 年, 未 见 致 癌 作 用 对 小 鼠 使 用 的 最 大 剂 量 按 mg/m 2 换 算 相 当 于 人 体 最 大 推 荐 剂 量 3 10mg 大 鼠 的 最 大 用 药 剂 量 按 mg/m 2 换 算, 为 人 体 最 大 推 荐 剂 量 3 10mg 的 两 倍 氨 氯 地 平 的 致 畸 研 究 显 示 无 论 是 在 基 因 还 是 染 色 体 水 平 均 未 见 与 药 物 相 关 的 致 畸 作 用 大 鼠 ( 雄 性 大 鼠 交 配 前 64 天 起, 雌 性 大 鼠 交 配 前 14 天 起 ) 给 予 剂 量 达 10mg/kg/ 日 的 氨 氯 地 平 ( 按 mg/m 2 换 算,8 倍 于 人 体 最 大 推 荐 剂 量 3 ), 对 生 殖 力 未 见 影 响 3 根 据 患 者 体 重 为 50kg 计 算 药 代 动 力 学 给 予 口 服 络 活 喜 治 疗 剂 量 后, 6~12 小 时 血 药 浓 度 达 至 高 峰, 绝 对 生 物 利 用 度 约 为 64~90%, 络 活 喜 的 生 物 利 用 度 不 受 摄 入 食 物 的 影 响 氨 氯 地 平 通 过 肝 脏 被 广 泛 ( 约 90%) 代 谢 为 无 活 性 的 代 谢 产 物, 其 他 10% 以 原 药 形 式 排 出,60% 的 代 谢 物 经 尿 液 排 出, 体 外 研 究 表 明, 在 高 血 压 患 者 中, 血 浆 蛋 白 结 合 率 约 为 93% 其 血 浆 清 除 率 为 双 相 性, 终 末 消 除 半 衰 期 约 为 35~50 小 时 连 续 每 日 给 药 7~8 天 后, 氨 氯 地 平 的 血 药 浓 度 达 至 稳 态 氨 氯 地 平 的 药 代 动 力 学 不 受 肾 功 能 损 害 的 影 响 因 此 肾 功 能 衰 竭 患 者 仍 应 接 受 常 规 初 始 剂 量 治 疗 老 年 患 者 以 及 肝 功 能 不 全 的 患 者 中, 氨 氯 地 平 的 药 物 清 除 率 减 慢, 从 而 导 致 曲 线 下 面 积 (AUC) 增 加 约 40-60%, 因 此 可 能 需 要 选 用 较 低 的 起 始 剂 量 在 中 重 度 心 衰 患 者 中 也 观 察 到 了 相 似 的 AUC 增 加 儿 童 患 者 : 在 62 名 年 龄 6 岁 至 17 岁 的 儿 童 高 血 压 患 者 中 进 行 了 1.25mg 至 20mg 络 活 喜 的 治 疗, 体 重 校 正 后 的 药 物 清 除 率 和 分 布 容 积 与 成 年 人 相 似 第 11 页, 共 12 页

12 贮 藏 遮 光 密 封 保 存 包 装 铝 塑 水 泡 眼 包 装,5mg: 7 片 / 盒,14 片 / 盒,28 片 / 盒 ;10mg: 30 片 / 盒 聚 乙 烯 瓶 包 装, 10mg:500 片 / 瓶 有 效 期 5mg:60 个 月 ; 10mg:24 个 月 执 行 标 准 WS 1 -(X-010)-2001Z 批 准 文 号 5mg: 国 药 准 字 H ; 10mg: 国 药 准 字 H 生 产 企 业 企 业 名 称 : 辉 瑞 制 药 有 限 公 司 生 产 地 址 : 辽 宁 省 大 连 市 大 连 经 济 技 术 开 发 区 大 庆 路 22 号 邮 政 编 码 : 电 话 号 码 : 传 真 号 码 : 第 12 页, 共 12 页

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