第 27 卷第 1 期 2018 年 2 月激光生物学报 ACTA LASER BIOLOGY SINICA Vol.27No.1 Feb.2018 doi: /j.isn 狼疮性肾炎患者经环磷酰胺治疗前后血清 LP a HCY 水平变化及其

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念楷卓
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1 第 27 卷第 1 期 2018 年 2 月激光生物学报 ACTA LASER BIOLOGY SINICA Vol.27No.1 Feb.2018 doi: /j.isn 狼疮性肾炎患者经环磷酰胺治疗前后血清 LP a HCY 水平变化及其与疗效的关系秦鹏 ( 荆州市中心医院, 湖北荆州 ) 摘要 : 目的 : 探讨狼疮性肾炎 (LN) 患者经环磷酰胺治疗前后血清脂蛋白 a(lp a) 同型半胱氨酸 (HCY) 水平变化及其与疗效的关系方法 : 回顾性选取 2013 年 12 月至 2016 年 12 月我院收治的 LN 患者 100 例作为 LN 组, 依据环磷酰胺治疗结果分为有效组 (n=72) 和无效组 (n=28), 同期选取门诊健康人员 30 例作为健康组, 留取 24h 尿液检测 24h 尿蛋白定量 (24hUAP), 采用酶联免疫吸附法检测血清 LP a HCY 水平, 分析血清 LP a HCY 水平与 24hUAP 疗效的关系结果 : 在 24hUAP 血清 LP a HCY 水平方面,LN 组明显高于健康组, 有效组明显低于无效组, 有效组治疗后明显低于治疗前, 差异有统计学意义 (P<0.05), 无效组治疗前后基本相同, 差异有统计学意义 (P<0.05);Pearson 相关性分析结果显示,24hUAP 与血清 LP a HCY 水平呈正相关 (r 1 = 0.651,P<0.05;r 2 =0.688,P<0.05);Logistic 回归性分析结果显示, 高血清 LP a HCY 水平是 LN 患者治疗无效的独立危险因素 (P<0.05) 结论: 血清 LP a HCY 水平与 LN 患者的发生及其经环磷酰胺治疗后疗效转归有关, 检测上述指标水平可能可作为评估患者病情及疗效的重要指标, 值得临床作进一步推广关键词 : 狼疮性肾炎 ; 环磷酰胺 ; 脂蛋白 a; 同型半胱氨酸 ; 疗效中图分类号 :R394 文献标志码 :A 文章编号 : (2018) ChangesofSerum LP aandhcylevelsinpatientswithlupusnephritis beforeandaftercyclophosphamidetreatmentandtheirrelationship withcurativeefect QINPeng (JingzhouCentralHospital,Jingzhou434020,Hubei,China) Abstract:Objective:Todiscusthechangesofserum lipoproteina(lp a)andhomocysteine(hcy)levelsinpa tientswithlupusnephritis(ln)beforeandaftercyclophosphamidetreatmentandtheirrelationshipwithcurativeefect. Methods:100patientswithLNwereselectedasLNgroupfromDecember2013toDecember2016inourhospital.Ac cordingtothecyclophosphamide,treatmentweredividedintoefectivegroup(n=72)andinefectivegroup(n=28). 30casesofoutpatienthealthypersonnelwereselectedashealthygroup,24hurinesamplesweretakenforquantitative determinationof24hurinaryprotein,serumlevelsoflp a,hcyweredetectedbyenzyme linkedimmunosorbentasay method,therelationshipbetweenserumlp a,hcylevelsand24huap,curativeefectswereanalyzed.results:in 24hUAP,serumLP a,hcylevelsoflngroupweresignificantlyhigherthatthoseinhealthygroup,thevaluesofef 收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 秦鹏 (1979-), 男, 湖北荆州, 汉族, 副主任医师, 主要从事肾病内科工作 ( 电话 )

2 70 激光生物学报第 27 卷 fectivegroupwassignificantlylowerthanthoseininefectivegroup,thevaluesofefectivegroupaftertreatmentwassig nificantlylowerthanthoseinbeforetreatment.thediferenceswerestatisticalysignificant(p<0.05).inefective groupbeforeandaftertreatmentwerebasicalythesame,thediferenceswerestatisticalysignificant(p<0.05).pear soncorelationanalysisshowedthat,24huapandserum LP a,hcylevelswerepositive(r 1 =0.651,P<0.05; r 2 =0.688,P<0.05);Logisticregresionanalysisshowedthat,highserum LP a,hcylevelsweretheindependent riskfactorsofinefectivetreatmentinpatientswithln(p<0.05).conclusions:thelevelsofserumlp a,hcyare relatedtotheoccurenceoflnandtheprognosisofpatientsaftercyclophosphamidetreatment,thedetectionofthesein dexesmaybeanimportantindextoevaluatethepatients conditionandcurativeefect,it sworthforfurtherclinical promotion. Keywords:lupusnephritis;cyclophosphamide;lipoproteina;homocysteine;curativeefect 狼疮性肾炎 (LN) 是指系统性红斑狼疮 (SLE) 合并肾免疫性损害的疾病, 其发病主要与环境感染自身免疫等因素有关, 可导致肾功能损伤而表现为蛋白尿, 其主要的治疗方法为对症治疗和环磷酰胺等药物治疗, 但若未能及时有效的治疗, 会导致慢性肾衰竭的发生, 严重影响患者的身体健康 [1 2] 近年来, 深入研究同型半胱氨酸 (HCY) 的结构和生物学功能, 相关研究表明,HCY 可能参与了肾脏组织炎症损伤, 与 LN 的发生发展有关 [3] 而脂蛋白 a(lp a) 则是一种富含胆固醇类似低密度脂蛋白的脂质, 其在糖尿病肾病 (DN) 患者中呈高表达, 提示其可能参与了机体的肾损害病理过程 [4] 对此, 本研究通过检测 LN 患者经环磷酰胺治疗前后蛋白尿血清 LP a HCY 水平, 并分析血清 LP a HCY 水平与环磷酰胺疗效的关系, 以评价血清 LP a HCY 水平对 LN 病情及环磷酰胺疗效的评估意义, 现报道如下 1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性选取 2013 年 12 月至 2016 年 12 月我院收治的 LN 患者 100 例作为 LN 组, 同期选取门诊健康人员 30 例作为健康组, 纳入标准 :1LN 均经临床症状实验室影像学肾活检等确诊 [5] ;2 入院前无激素免疫抗感染调脂抗炎等治疗史 ;3 签署知情同意书 ;4 无精神病病史年龄 >18 岁排除标准 :1 有原发性甲状旁腺功能亢进凝血功能障碍严重出血倾向等 ;2 有心脑肺等严重性疾病 ;3 拒绝或中途参与本次研究 ;4 妊娠期哺乳期女性 LN 组 : 男 59 例女 41 例, 年龄岁平均 (47.82± 10.57) 岁, 病程 3 14 个月平均 (6.93±2.18) 个月, 病理类型为 Ⅲ 型 27 例 Ⅳ 型 58 例 Ⅴ 型 15 例健康组 : 男 21 例女 9 例, 年龄岁平均 (46 97± 10 22) 岁 LN 组与健康组在性别年龄等比较无显著差异 (P>0 05), 其中 LN 组依据环磷酰胺治疗结果分为有效组 (n=72) 和无效组 (n=28) 有效组: 男 42 例女 30 例, 年龄岁平均 (47 82± 10 57) 岁, 病程 3 14 个月平均 (7 01±2 11) 个月, 病理类型为 Ⅲ 型 20 例 Ⅳ 型 41 例 Ⅴ 型 11 例无效组 : 男 17 例女 11 例, 年龄岁平均 (48 75± 10 61) 岁, 病程 3 13 个月平均 (6 84±2 06) 个月, 病理类型为 Ⅲ 型 7 例 Ⅳ 型 17 例 Ⅴ 型 4 例有效组与无效组在性别年龄病理分型病程等比较无显著差异 (P>0 05) 1.2 方法 (1) 治疗方法,PGN 组患者给予卧床休息利尿激素抗炎和低脂低钠盐低蛋白饮食 ( g/ kg/d) 等对症治疗, 并给予 2mg/kg/d 环磷酰胺 ( 广州白云山光华制药股份有限公司, 国药准字 H ,50mg) 间断性空腹口服冲击治疗, 前 6 个月频率为 1 次 / 月, 后改为 1 次 /3 月, 随访 6 个月后评估疗效 (2)24h 尿蛋白定量检测, 健康组人员入院后 2h 内 PGN 组患者于肾穿刺前 1d 指导在排除大便阴道分泌物等下留取当天上午 8 时排空膀胱后直至次日上午 8 时的尿液, 通过购自芬兰 Orion 有限公司的 Quickread101 型尿微量蛋白分析仪及其配套试剂盒采用免疫比浊法检测并计算 24h 尿蛋白定量 (3) 血清 LP a HCY 水平检测, 健康组人员入院后 2h 内 PGN 组患者于肾穿刺前 1d 抽取早晨空腹静脉血 6mL 置入无菌试管中, 分离 (3000r/min 10min 离心半径 8 5cm) 血清后, 采用采用酶联免疫吸附法检测血清 LP a HCY 水平, 试剂盒均购自上海康朗生物科技有限公司 [6] 1.3 指标观察和标准记录和分析所有研究对象 24h 尿蛋白定量血

3 第 1 期秦鹏 : 狼疮性肾炎患者经环磷酰胺治疗前后血清 LP a HCY 水平变化及其与疗效的关系 71 清 LP a HCY 水平和 LN 组治疗疗效情况, 其中尿蛋白定量 <2 0g/L 血清白蛋白 30g/L 无明显肾外狼疮活动等症状为有效, 尿蛋白定量 2 0g/L 血清白蛋白 <30g/L 有明显肾外狼疮活动等症状或病情加重为无效 1.4 统计学数据处理采用 SPSS22 0 统计软件处理数据, 对计数资料比较以 (%) 表示采用 x 2 检验, 对计量资料比较以 ( 均数 ± 标准差 ) 表示采用 t 检验,24hUAP 与血清 LP a HCY 水平的关系采用 Pearson 相关性分析, 血清 LP a HCY 水平与 LN 患者疗效的关系采用 Logis tic 回归性分析, 在 P<0 05 时, 差异有统计学意义 2 结果 2.1 两组 24hUAP 血清 LP a HCY 水平比较 LN 组 24hUAP 血清 LP a HCY 水平明显高于健康组, 差异有统计学意义 (P<0.05), 见表 LN 不同疗效患者 24hUAP 血清 LP a HCY 水平比较在 24hUAP 血清 LP a HCY 水平方面, 有效组明显低于无效组, 有效组治疗后明显低于治疗前, 差异有统计学意义 (P<0.05), 无效组治疗前后基本相同, 差异有统计学意义 (P<0.05), 见表 hUAP 与血清 LP a HCY 水平的 Pearson 相关性分析 Pearson 相关性分析结果显示,24hUAP 与血清 LP a HCY 水平呈正相关 (r 1 =0 651,P<0 05;r 2 = 0 688,P<0 05), 见图血清 LP a HCY 水平与 LN 患者疗效的 Lo gistic 回归性分析 Logistic 回归性分析结果显示, 高血清 LP a HCY 水平是 LN 患者治疗无效的独立危险因素 (P< 0.05), 见表 3 表 1 两组 24hUAP 血清 LP a HCY 水平比较 Tab.1 Comparisonof24hUAP,serumLP aandhcylevelsintwogroups 组别 Groups 例数 Cases LP a(mmol/l) HCY(μmol/L) 24hUAP(g/L) 健康组 Healthgroup ± ± ±0.01 LN 组 LNgroup ± ± ±0.55 t P <0.001 <0.001 <0.001 表 2 LN 不同疗效患者 24hUAP 血清 LP a HCY 水平比较 Tab.2 Comparisonof24hUAP,serumLP aandhcylevelsinlnpatientswithdiferenttherapeuticefects 组别 Groups 时间 Time 例数 Cases LP a(mmol/l) HCY(μmol/L) 24hUAP(g/L) 无效组 Inefectivegroup 治疗前 Beforetreatment ± ± ±1.37 无效组 Inefectivegroup 治疗后 Aftertreatment ± ± ±1.32 t P 有效组 Efectivegroup 有效组 Efectivegroup 治疗前 Beforetreatment 治疗后 Aftertreatment ± ± ± ± ± ±0.30 t P <0.001 <0.001 <0.001 注 : 与无效者治疗后比较, P<0.05 Note:Comparedwiththeaftertreatmentininefectivegroup, P<0.05.

4 72 激光生物学报第 27 卷图 1 24hUAP 与血清 LP a 水平的 Pearson 相关性分析 Fig.1 Pearsoncorelationanalysisof24hUAPand serumlp alevel 图 2 24hUAP 与血清 HCY 水平的 Pearson 相关性分析 Fig.2 Pearsoncorelationanalysisof24hUAPand serumhcylevel 表 3 血清 LP a HCY 水平与 LN 患者疗效的 Logistic 回归性分析 Tab.3 LogisticregresionanalysisofserumLP aandhcylevelsinpatientswithln 因子 Factors β Walds P OR 95%CI LP a HCY 讨论 LN 是 SLE 常见的严重并发症之一, 其发病与免疫复合物形成免疫细胞和其他炎症细胞因子等异常有关, 除 SLE 的全身表现外, 还有血尿蛋白尿肾功能不全等临床表现 [7 8] 目前, 对症治疗和环磷酰胺是 LN 的一线治疗方案, 对症治疗可有效缓解患者的临床症状, 环磷酰胺则可在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺再分解成酰胺氮芥丙烯醛, 使酰胺氮芥干扰 DNA 及 RNA 功能及与 DNA 发生交叉联结, 抑制病灶细胞的 DNA 合成而发挥其细胞毒作用, 从而达治疗的作用 [9 10] 但临床中, 有部分 LN 患者对治疗不敏感, 尤其是患者大量的蛋白尿症状, 会加快肾脏疾病进展和促进肾小球硬化, 加重肾脏的受损程度影响 [11 12], 故早期如何有效评估患者的疗效对指导转变其他治疗方案以提高患者疗效具有重要的临床价值蛋白尿是 LN 的一个重要特征, 其中 24hUAP 为肾脏损伤程度及疾病预后的一个重要评价指标, 临床上常通过检测患者的 24hUAP 并结合临床症状体征实验室等结果以判别 LN 病情转归情况, 但其检测结果受影响因素较多, 如患者大便阴道分泌污染尿液氧气对尿液氧化等, 加之上述检查出现异常时, 提示患者的肾脏损害已较为严重, 导致其在早期评估病情及预后中存在一定的局限性 [13 14] 而有研究显示, 脂代谢异常与进行性肾小球硬化有关, 其中 LP a 是一种低密度脂蛋白, 在肾脏病患者中呈明显的高水平状态, 其可在肾小球沉积氧化或糖化修饰后刺激肾脏组织细胞增殖肥大细胞外基质堆积, 改变肾小球基底膜的磷酸脂成分或引起基底膜的葡萄糖胺糖化, 导致肾小球硬化超滤能力血管阻力受损 [15 16] 此外, 相关研究表明,HCY 是一种可直接损失血管内皮细胞影响低密度脂蛋白氧化促进血小板聚集的含硫基氨基酸, 为蛋氨酸代谢过程的中间产物, 其水平在慢性肾炎患者血清中明显升高, 可能参与了肾脏组织炎症损伤和肾动脉的动脉粥样硬化, 能够作为肾炎性损害的重要参考指标 [17 18] 而本文本研究通过检测 LN 患者经环磷酰胺治疗前后 24hUAP 血清 LP a HCY 水平, 结果显示, LN 组 24hUAP 血清 LP a HCY 水平明显高于健康组,Pearson 相关性分析结果显示,24hUAP 与血清 LP a HCY 水平呈正相关, 表明血清 LP a HCY 水平可能与 LN 的发生有关, 二者水平异常升高在患者的肾脏损害中发挥着重要的作用这可能是由于 LN 的发生, 使患者出现了明显的蛋白尿表现, 大量的蛋

5 第 1 期秦鹏 : 狼疮性肾炎患者经环磷酰胺治疗前后血清 LP a HCY 水平变化及其与疗效的关系 73 白尿不仅加重了肾脏的受损程度, 还可能促使了机体 HCY 水平上升, 使 HCY 直接损害肾脏的血管内皮细胞, 加剧了患者的肾脏组织炎症反应, 引起了肾脏血管内的氧化应激反应, 并促进了肾动脉的动脉粥样硬化进展, 对血管细胞的细胞膜造成严重的损伤, 尤其是加速了 LP a 等低密度脂蛋白氧化和促进了肾脏血管中血小板的聚集, 使肾小球超滤能力血管阻力受损而处于高滤过状态, 造成了肾脏的结构和功能异常, 而这又会进一步加重了肾脏损害而使蛋白尿表现加重, 加剧了 PGN 恶化程度的进展此外, 本研究中在 24hUAP 血清 LP a HCY 水平方面, 有效组明显低于无效组, 有效组治疗后明显低于治疗前, 无效组治疗前后无明显变化, 表明 24hUAP 血清 VF HCY 水平可能影响了患者经环磷酰胺治疗后的疗效而 Logistic 回归性分析结果显示, 高血清 LP a HCY 水平是 LN 患者经环磷酰胺治疗后无效的独立危险因素, 则进一步提示了血清 VF HCY 水平升高可能会增加患者不良预后的风险这可能是由于血清 VF HCY 水平高者, 其肾脏组织糖脂代谢紊乱肾脏组织炎症反应肾动脉的动脉粥样硬化等病理生理损害较为严重, 导致经环磷酰胺治疗后未能有效改善患者的肾功能, 而这又会使患者未能有效对 HCY 进行代谢和排泄及改善肾脏的脂糖代谢紊乱, 进一步影响了患者的疗效而若设想对 LN 患者进行血清 VF HCY 水平检测, 并对水平异常升高者给予针对性的干预治疗, 使其水平稳定且正常, 则可能有效进一步改善患者上述的肾脏病理生理损害, 尽可能地改善蛋白尿表现, 或可能有效提高患者的治疗疗效综上所述, 血清 LP a HCY 水平与 LN 患者的发生及其经环磷酰胺治疗后疗效转归有关, 且血清 LP a HCY 水平的检测方法具有操作简便稳定性高特异性强等特点 [19 20], 检测上述指标水平可能可作为评估患者病情及疗效的重要指标, 值得临床作进一步推广参考文献 [1] 陈晓青, 苑克晶, 王婉宁, 等. 霉酚酸酯和环磷酰胺诱导治疗狼疮性肾炎的系统评价 [J]. 中国老年学杂志,2015,35 (2): CHENXiaoqing,YUANKejing,WANG Wanning,etal.The systematicevaluationofmycophenolatemofetilandcyclophospha mideinthetreatmentoflupusnephritis[j].chinesejournalof Gerontology,2015,35(2): [2] GARGIULOM L,GOMEZG,KHOURYM,etal.Asociation betweenthepresenceofanti Clqantibodiesandactivenephritis inpatientswithsystemiclupuserythematosus.[j].medicina(b Aires),2015,75(1): [3] 常雄. 血清胱抑素 C 同型半胱氨酸及 CXC 趋化因子 16 对狼疮性肾炎预后的影响 [J]. 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ), 2015,7(5): CHANGXiong.Efectoftreatmentandprognosisofserumcysta tinc,homocysteineandcxcl16inlupusnephritis[j].chi nesejournalofthefrontiersofmedicalscience(electronicver sion),2015,7(5): [4] 杨志, 张骥, 唐立萍. 早期糖尿病肾病患者血清 RBP NE FA FKN 含量与尿蛋白排泄及肾小球滤过功能损伤的关系 [J]. 海南医学院学报,2016,22(23): YANG Zhi,ZHANG Ji,TANG Liping.Relationshipofserum RBP,NEFAandFKNcontentwithurinaryproteinexcretionand glomerularfiltrationfunctiondamageinpatientswithearlydiabet icnephropathy[j].jhainanmeduniv,2016,22(23): [5] 美国风湿病协会.ACR 发布最新狼疮性肾炎治疗指南 [J]. 药学与临床研究,2012,20(3): AmericanRheumatism Asociation.ACR guidelinesforthere leaseofthelatesttreatmentforlupusnephritis[j].pharm Clin Res,2012,20(3): [6] 谢志娟, 邓进. 多靶点与静脉环磷酰胺冲击诱导治疗狼疮性肾炎的 Meta 分析 [J]. 重庆医学,2013,42(31): XIEZhijuan,DENGJin.Ameta analysisofmultipletargetswith cyclophosphamideintheinductiontreatmentoflupusnephritis [J].ChongqingMedicalJournal,2013,42(31): [7] 艾伟鹏, 马林, 陈东生, 等. 吗替麦考酚酯与他克莫司治疗狼疮性肾炎的成本效果循证医学分析 [J]. 医药导报, 2011,30(10): AIWeipeng,MALin,CHENDongsheng,etal.Thecostefec tivenesanalysisofmycophenolatemofetilandtacrolimusinthe treatmentoflupusnephritis[j].heraldmed,2011,30(10): [8] SCHIFFERL,WORTHMANNK,HALLERH,etal.CXCL13 asanewbiomarkerofsystemiclupuserythematosusandlupus nephritis from bench tobedside? [J]. Clin Exp Immunol, 2015,179(1): [9] 王先惠, 熊瑛, 谢亚萍, 等. 环磷酰胺治疗狼疮性肾炎患者临床疗效及对血清胱抑素 C 同型半胱氨酸和趋化因子配体 16 的影响 [J]. 疑难病杂志,2016,15(2): WANGXianhui,XIONGYing,XIEYaping,etal.Influenceof cyclophosphamideonserum cystatinc,homocysteineandcx CL16inpatientswithlupusnephritis[J].ChinJDificand ComplCas,2016,15(2): [10] ESCHKJ,SCHAUTRG,LAMBIM,etal.Activationofau tophagyandnucleotide bindingdomainleucine richrepeat con taining likereceptorfamily,pyrindomain containing3inflam masomeduringleishmaniainfantum asociatedglomerulonephri tis[j].amjpathol,2015,185(8):

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