壹 前言 一 研究動機 今年 8 月 20 日一則新聞 別輕忽! 屁股小黑痣越長越大, 就醫才發現是癌 報導中指出一名 50 多歲男子, 從小右臀部上就有一塊黑痣, 由於從小就有, 男子一直不以為意, 隨著年齡增長, 黑痣也跟著 長大, 直到近日, 痣逐漸突起超過 10 公分, 搔抓後竟出現局部出血

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1 投稿類別 : 生物類 篇名 : 癌症裡的草莓族 物理性壓力對黑色素細胞癌的探討 作者 : 王靖淳 私立復興實驗高級中學 十一年愛班江信寬 私立復興實驗高級中學 十一年愛班楊珮玲 私立復興實驗高級中學 十一年愛班 指導老師 : 王瑜君老師

2 壹 前言 一 研究動機 今年 8 月 20 日一則新聞 別輕忽! 屁股小黑痣越長越大, 就醫才發現是癌 報導中指出一名 50 多歲男子, 從小右臀部上就有一塊黑痣, 由於從小就有, 男子一直不以為意, 隨著年齡增長, 黑痣也跟著 長大, 直到近日, 痣逐漸突起超過 10 公分, 搔抓後竟出現局部出血, 經求診才發現是由先天性黑色素痣轉變而來的 惡性黑色素細胞癌 這則新聞引起我們對身上 先天性的黑色素痣 病變的興趣, 因黑色素細胞癌在前期是容易發覺的癌症, 因為大部分都病變在 皮膚 上, 而最新的一項研究顯示, 黑色素癌的發生和 物理性壓力 有正相關性, 使我們想探討哪些因素會造成黑色素細胞癌的發生, 和壓力的關聯到底是甚麼? 二 研究目的 ( 一 ) 了解黑色素細胞癌的成因 ( 二 ) 探討性別 年齡 人種 身體不同部位對黑色素細胞癌發生的影響 ( 三 ) 透過國內外論文了解物理性壓力和黑色素細胞癌的關係 ( 四 ) 了解如何預防和治療黑色素細胞癌 三 研究方法 透過論文文獻分析法來完成此論文 透過研讀相關論文, 並加以整理 歸納 製圖後整 理出論文內容 四 研究架構 圖一 : 研究架構 ( 圖一資料來源 : 研究者繪製 ) 1

3 貳 正文 一 黑色素細胞癌 ( 一 ) 黑色素細胞癌 黑色素細胞癌是一個由黑色素細胞病變產生的皮膚癌, 為亞洲人第三常見的皮膚惡性腫瘤, 容易轉移, 致死率極高 黑色素細胞癌最常出現在手指 腳趾 手掌 腳掌與趾甲等處, 也會出現在臉部及黏膜組織上 黑色素細胞對人體的助益如吸收紫外線 穩定自由基等, 但若有過量且不正常的黑色素產生, 則可能增大罹患黑色素細胞瘤 (melanoma) 等癌症的可能性 目前已知罹患此癌症的因素包括常曝露在紫外線下, 曾有過嚴重曬傷以致產生水泡 或已疼痛超過兩天者, 皮膚偏白且曬太陽後皮膚容易曬紅或產生雀斑者, 以及身上有多 發性黑色素型痣者 根據研究顯示, 有色人種的黑色素細胞癌最常發生的部位是 腳掌, 黑色素細胞癌可能以顏色不均或不規則的斑塊出現, 有時也會有凸起的腫塊 而東方人好發的型態為 肢端性黑色素細胞癌 可能與日曬或長期外界環境刺激有關, 造成黑色素細胞不正常增生 圖二 : 初期黑色素細胞癌 圖三 : 判別惡性黑色素瘤的 ABCDE 原則 ( 圖二資料來源 : ( 圖三資料來源 : ( 二 ) 如何判別黑色素細胞癌? 黑色素細胞癌若能在早期盡快治療, 存活率大幅提升 如何區別黑色素癌和痣呢? 由 ( 圖三 ) 可知黑色素細胞癌兩側不對稱 邊緣不規則 顏色不均勻 直徑超過零點六公分且有明顯凸起或黑色素細胞腫塊表面不光滑, 以此和普通痣作區分 2

4 常見三種皮膚癌的發生比例 鱗狀細胞癌基底細胞癌黑色素瘤 5% 20% 75% 圖四 : 常見三種皮膚癌的發生比例 五 : 年齡性別對黑色素癌的影響 ( 圖四資料來源 : 研究者繪製 ) ( 藍色為男性 紅色為女性 ) ( 圖五資料來源 : ( 三 ) 黑色素細胞癌在皮膚癌的比例和致死率 皮膚癌最常見為基底細胞癌 鱗狀細胞癌 黑色素細胞癌 而皮膚癌中的黑色素細 胞癌雖然發生機率較低, 但致死率卻是三者中最高, 因為黑色素細胞癌非常容易轉移, 且很難治療, 只有在早期切除才比較容易不易復發 二 年齡 性別 人種 不同器官對黑色素癌的影響 ( 一 ) 年齡性別對黑色素癌的影響 黑色素細胞癌在高年齡層比較容易發生, 而在 15 至 50 歲, 男女罹患黑色素細胞癌 的比例都十分相近, 但從 50 歲以上開始, 男性罹患黑色素細胞癌的比例大大提升, 男 女的罹癌比例也有明顯上升的趨勢 男性的發病比例高出女性許多, 原因可能為男性暴露在日光和從事戶外工作的比例較高, 再來多數男性對皮膚的保護較不重視 相較之下, 多數女性會在戶外時使用陽傘及防曬乳液來防止紫外線的傷害 其他因素如抽菸比例較高 較長暴露於化學物質及免疫力受影響等 再加上英國研究曾指出男性皮膚癌較女性有較高的死亡率, 其主要的因素可能為男性通常會到疾病較後期才就醫 3

5 ( 二 ) 人種對黑色素癌的影響 在 ( 圖六 ) 中可見, 白人罹患黑色素細胞癌的比例是最高的, 接下來分別是印度裔美國人和阿拉斯加的原住民, 第三高的則為拉丁裔美國人 因為黑色素皮膚癌病變的部位為黑色, 所以白種人因膚色原因容易先被發現, 而由於缺乏黑色素的白人常常藉由曬太陽來加深膚色, 累積黑色素, 所以發生比率也是所有人種中最高的 性別 人種對黑色素癌的影響 男性 女性 白人黑人美洲印第安人 / 阿拉斯加州亞洲 / 太平洋島民西班牙 1.3 % 0.8 % 6.6 % 5.2 % 1.4 % 1.3 % 4.6 % 4.4 % 20.5 % 31.3 % 圖六 : 性別 人種對黑色素癌的影響 ( 圖六資料來源 : 研究者繪製 ) ( 三 ) 黑色素細胞癌在人體不同器官發生比例 在 ( 圖七 ) 人體各器官中有九成的黑色素細胞癌發生在皮膚的上皮細胞上, 其餘則 分布於眼睛和黏膜等器官 未知 5% 眼睛 3% 黏膜 2% 遠端內部器官 2% 皮膚 88% 黑色素癌在人體不同器官的發生比例 圖七 : 黑色素癌在人體不同器官的發生比例 ( 圖七資料來源 : 研究者繪製 ) 4

6 三 物理性壓力對黑色素細胞癌的影響 ( 一 ) 足部不同區域對黑色素細胞癌發病的影響 大多數人認為皮膚癌的起因為紫外線的照射, 但肢端型黑色素細胞癌通常都發生在陽 光照射不到的地方 在美國的梅澳醫院使用了 2000 至 2016 年的 122 則病例做了比對 受 壓部分被定義為足部的前部 足中部的外側及足跟, 而拱形被定義為不受壓 圖八 : 日本信州大學足部黑色素細胞癌分布區域 ( 圖八資料來源 : 從 ( 圖八 ) 中得知足底表面黑色素細胞癌病變的分佈區域 在圖 A 中, 顯示了足部 的四個區域 根據其 Breslow 厚度繪製每個足部病變的中心並進行顏色編碼 而在圖 B 中, 每個像素的病變區域數量以色標顯示 每個像素尺寸為 5 毫米 5 毫米 在足跟的部位發病的比例最高, 其原因可能為受物理性壓力最多, 而弓形最少, 可能 是因不受物理性壓力所致 1990 年 1 月至 2014 年 12 月在信州大學醫院接受治療的 123 名患者 (54 名男性和 69 名女性 ) 患有足底皮膚黑色素細胞癌的數據, 患者的平均年齡為 73.5 歲 黑色素細胞癌發 生在 61 名患者的左腳底和 62 名患者的右腳底, 左右分布機率相近 5

7 圖九 : 台灣足部黑色素細胞癌分布區域 ( 圖九資料來源 : 對台灣 2000 年至 2015 年間診斷出的 153 例 肢端型黑色素細胞癌 進行了分析 討論的患者的男女比例為 1:1.28, 總共有 67 名 (43.8%) 男性和 86 名 (56.2%) 女性, 平均年齡為 68 歲 大多數患者 (88.2%) 在六十多歲被診斷出來 在掌側表面上形成的黑素瘤以下列頻率觀察 :83.0% 位於鞋底,17.0% 位於腳趾上 而黑色素細胞癌出現在足部是有意義的, 因為他們出現在接收很少或沒有陽光照射, 去除了紫外線的因素, 不像其他的黑色素細胞癌 最近的一項研究表明, 肢端型黑色素細胞癌具有明顯的遺傳特徵, 而紫外線誘導的頻率較低 由於它們的發病的位置, 已經假設創傷可能是肢端型黑色素細胞癌的誘發因素 足底的前部和後部區域所受的機械應力如足底壓力和剪切應力皆是高於足底其他區域 這可能是確定皮膚破裂發生頻率更高的重要特徵 我們發現承受壓力的區域, 尤其是腳的後部和前部, 皆比非承重區域更有利於黑素細胞癌的發展 統整上面所說的資料, 在台灣和信州大學醫院所診斷出的病人都是年紀超過六十歲, 而女性比男性高 在病變部位, 都是 足部的前部及後部 的病變比例最高, 相對於此, 弓形最低, 由 ( 圖九 ) 的資訊也顯示了物理性壓力和黑色素細胞癌的病變有關 雖然在未暴露在陽光下的皮膚區域, 也會因外傷等因素增加罹患黑色素細胞癌的風險, 但我們發現, 相比於外傷的致癌因素, 腳的前 後方的條件更有利於黑色素細胞癌的生成, 因為足部所受的物理性壓力遠高於足部其他區域 統合 ( 圖八 ) ( 圖九 ) 這些觀察結果, 我們總結出物理性壓力是去除紫外線因素外, 未受陽光照射區域的主要致癌原因 6

8 ( 二 ) 物理性壓力對體外培養的乳腺上皮細胞病變遷移並改變細胞骨架型態的研究 圖十 : 肌動蛋白跟微管受物理性壓力的遷移 ( 圖十資料來源 : 使用刮擦傷試驗, 是一個最簡單 最便宜 最直接研究體外培養細胞遷移的方式, 其做 法也很簡單 先將細胞種滿整個細胞槽後, 使用顯微吸管的尖端將細胞創造出一個 創 傷, 由此 創傷 的 癒合 狀況即可方便觀察細胞遷移的現象 物理性壓力試驗中 5 種不同的乳腺上皮細胞的細胞遷移狀況, 刮擦傷試驗中這些細胞具 有增加的遷移的能力, 圖中顯示無壓力 ( 對照 ) 或受到 5.8 mmhg 的壓力 16 小時的比較 (B) 非致瘤的上皮細胞 MCF10A( 上方 ) 和乳腺上皮細胞癌細胞 67NR 細胞 ( 下方 ) 在 16 小時後刮擦傷試驗的創傷癒合了 受物理性壓力的乳腺上皮細胞癌細胞 67NR 細胞表現出比 非致瘤的上皮細胞 MCF10A 更快的定向排列和更快的遷移 (C) 將細胞裸露區域外圍的非致瘤的上皮細胞 MCF10A 和乳腺上皮細胞癌細胞 67NR 細胞的細胞骨架染色 結果顯示受物理壓力後乳腺上皮細胞癌細胞 67NR 細肌動蛋白絲會呈現垂直排列於細胞裸露區域和且微管的重新排列似乎回應物理性壓力, 但非致瘤的上皮細胞 MCF10A 並無明顯的細肌動蛋白和細胞骨架的改變 依據上圖結果顯示物理性壓應力會刺激乳腺上皮細胞癌的遷移並改變細肌動蛋白和微 管的重新排列 7

9 五 了解如何預防和治療黑色素細胞癌 過去, 惡性黑色素瘤的治療局限於手術切除 化療及放射治療 針對晚期癌症患者, 化 療雖然已經普遍使用, 但是因為此為皮膚原發的惡性瘤, 容易在早期時便由淋巴轉移, 因此 對於化療 電療及放射線治療反應不佳 手術切除仍然是惡性黑色素瘤治療上的首要方式, 因此, 能夠及早治療, 早期的病人在 切除後存活率可以到百分之七十, 原位癌甚至可以高達九成, 但是越晚期的病人其於病灶切 除後的存活率越低 ( 一 ) 手術治療 基底細胞癌及鱗狀細胞癌如果能夠早期發現診斷, 通常只需做手術切除且治癒率很 高 但為了避免局部再復發, 必要時連受波及的淋巴組織也得同時摘除 黑色素細胞癌的 治療比較困難, 除了手術切除外, 晚期的惡性黑色素瘤需另作其他治療 ( 二 ) 化學治療 基本上, 化學治療對黑色素細胞癌雖稍有療效, 但結果仍不夠理想 轉移的黑色素細胞癌, 以 Dacarbazine(DTIC) 和 Nitrosourea 等藥物為主的化學治療約有 20% 至 50% 的緩解率, 其中有 1% 至 2% 的病人可以得到較好的長期療效, 而且若超過兩年不再復發的話, 預後極好 ( 三 ) 放射線治療 依病情的需要大致可分為三類 : 手術後的 輔助加強性放射線治療 不需手術或無 法手術時的 全程放射線治療 癌症病變時已發生轉移的 姑息緩和性放射線治療 ( 四 ) 免疫治療 黑色素細胞癌的生物免疫製劑包括干擾素 間白素 -2 和腫瘤壞死因子等 經大規模臨床研究證實, 干擾素和間白素 -2 具有治療效果 對已經完成根除性手術治療的局部嚴重型黑色素細胞癌而言, 數據顯示術後輔助干擾素治療可有效改善這些病患的總體存活率 今年諾貝爾醫學獎所研究的免疫檢查點抑制劑療法也對免疫治療這方面有所貢獻, 而此治療法的主要治療靶點是 CTLA-4 和 PD-1 這兩個免疫抑制受體, 如果它們跟各自的配體結合, 就會抑制 T 細胞的功能和活動力 所以新藥就是要阻斷 PD-1 或 CTLA-4 的功能, 讓我們的免疫系統恢復正常運作 打擊癌細胞 不過, 光是依靠免疫系統其實很難完全 消滅 癌症, 只是, 藉由免疫系統的監控, 有望降低癌細胞的影響力 讓癌症變成能和平共處的慢性病 8

10 ( 五 ) 標靶治療 標靶治療可針對基因突變的細胞治療 目前針對轉移性黑色素細胞癌首先應安排相關 的基因檢測, 像是 BRAF 及 C-KIT, 基因檢測可協助醫師決定後續藥物治療方向 ( 六 ) 預後 台灣人罹黑色素細胞癌的預後比起白種人差, 主因是由於東方人好發的肢端型黑色素 細胞癌較惡性 黑色素細胞癌分期為影響預後最重要的因子, 早期發現的治療效果仍然不 錯, 但第 ⅢD 期及 IV 期的黑色素瘤五年存活率不到 10% 目前已知道造成皮膚癌的最大主因是紫外線, 為了減少紫外線長期對皮膚的傷害, 持 續的防曬工作就成為非常重要的預防方法 日常預防與及早發現是預後的最重要因素 參 結論 黑色素細胞癌是致死率極高的皮膚癌, 人們卻常輕忽這個疾病, 但透過提早的發現, 就 能大大降低致死率 一般人的認知都是認為皮膚癌是因為紫外線照射過多發生的, 且和人 種 性別 年齡和身體不同部位有關 但我們卻發現, 在腳底, 陽光不會照射到的地方, 黑色素細胞癌的發生機率也是十分的高 經過資料的調查, 我們發現物理性壓力和黑色素細胞癌的發生有極大的關聯, 在整個腳底 足部的前部 足中部的外側及足跟受物理性壓力最頻繁的的區域發生黑色素細胞癌的機率最高, 而弓形的機率為最低, 證明物理性壓力確實影響了黑色素細胞癌發生 且在體外培養的乳腺上皮細胞受物理性壓力刺激後, 也發現會使細胞骨架改變並造成病變遷移 在現代的社會, 科技發展越來越進步, 美國洛克菲勒大學研發了能自動偵測黑色素細胞癌的工具, 病患的病變途經過電腦的推斷, 分析後給出 Q-score 的分數, 分數越高代表黑痣轉為黑色素細胞癌的機率越高 這個工具能提早發現黑色素細胞癌, 提升了病患的存活率, 而今年的諾貝爾醫學獎免疫檢查點抑制劑療法更是創下了癌症免疫療法的里程碑, 期待黑色素細胞癌在未來的治療能有更大的突破 肆 參考文獻 張曉實 (2010) 黑色素瘤基礎與臨床 2010 年 11 月 17 日 郭軍 (2014) 黑色素瘤 2014 年 5 月 1 日 CSCO 黑色素瘤專家委員會 (2015) 中國黑色素瘤診治指南 2015 年 9 月 8 日版 9

11 Nina G. Jablonski(2002). 科學人雜誌 12 月 1 日,2002 版 國泰綜合醫院 (2016) 今周刊 4 月 22 日,2016 版 不痛不癢卻致死率高! 皮膚出現這 5 狀況當心黑色素瘤 (2018) 2018 年 2 月 22 日, 取自 康健網站 (2017) 康健雜誌 11 月 24 日,2017 版 取自 A clinic pathological analysis of 153 acral melanomas and the relevance of mechanical stress(2017) 年 7 月 17 日 取自 Melanomas and Mechanical Stress Points on the Plantar Surface of the Foot(2016) 年 6 月 16 日 取自 United States Cancer Statistics: Data Visualizations(2015). 取自 Mechanical compression drives cancer cells toward invasive phenotype(2012) 年 1 月 17 日 取自 台灣癌症基金會 - 皮膚癌 取自 Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 (2018) 年 10 月 1 日 取自 科技新報 (2017) 2017 年 1 月 1 日 取自 10

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