综 www 酰基的水解酶亦是花生四烯酸 前列腺素炎性介质生成 相连接而降低活性 LOX之外 LOX也参与激活炎症反应和变 除了 种基因分型 的限速酶参与多种急慢性炎症过程共有 其中 PLAⅡA具有临床检测意义是许多急慢性炎症的早 述 LOX 态反应性疾病发生过程黄酮类化合物可能同时对 研究了 种黄酮

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1 年第 卷第 期 C P V N 化学与生物工程 舒明勇微波萃取法提取盾叶薯蓣皂苷元及含量分析 安徽 农业科学 L CZZ HYY QF D q w A C A 化学与生物工 李月刘妍微波法提取款冬花总黄酮的研究 程 天津 郭景强微波辅助提取技术及其在中药提取中的应用 药学 郑成李卫杨铃植物有效成分微波萃取的研究进展 世界 科技研究和进展 牛春玲吴胜举沈壮志盾叶薯蓣总皂苷超声提取及动力学 生物加工过程 牛春玲盾叶薯蓣皂苷 皂苷元的超声提取与聚集相行为的研究 D 西安 陕西师范大学硕士学位论文 张黎明徐玮超声波辅助薯蓣总皂苷苷键裂解工艺研究 天 然产物研究与开发 钟玲尹蓉莉张仲林超声提取技术在中药提取中的研究进 西南军医 展 李祥张青赵倩表面活性剂在盾叶薯蓣中萃取皂苷的应用 中国酿造 研究 杨转萍罗仓学李祥超声波 表面活性剂协同萃取黄姜中薯 食品科学 蓣皂苷的工艺研究 刘树兴侯屹李祥超声波 表面活性剂协同提取盾叶薯蓣总皂 苷精细化工 李祥兀浩文星表面活性剂及其复配体系对盾叶薯蓣中薯 中成药 蓣皂苷提取率影响的研究 李祥师春兰王丽萍基于表面活性剂增溶技术的薯蓣皂苷 日用化学工业 萃取研究 戈延茹曹恒杰双水相萃取技术及其在药物提取分离中的应用 近况中国现代应用药学杂志 胡娅梅黄姜中总皂苷的提取方法研究 D 湘潭 湖南科技大学 硕士学位论文 刘琳董悦生修志龙微波辅助双水相提取盾叶薯蓣中的皂苷 过程工程学报 成分 曾云龙胡娅梅唐春然微波辅助乙醇 磷酸氢二钾双水相 应用化工 提取黄姜总皂苷 孔珊盾叶薯蓣的乙醇发酵与皂苷双水相萃取的集成 D 大连 大连理工大学硕士学位论文 朱余玲黄文刘葳利用里氏木霉生物转化制备黄姜薯蓣皂 北京大学学报 自然科 学版 甙元的清洁新工艺 收稿 修回 黄酮类化合物抗炎作用机制研究进展 羊波 摘 要 应茵 陈苓丽 李承乐 浙江省立同德医院 杭州正大青春宝药业有限公司 杭州 黄酮类化合物是植物的次级代谢产物之一广泛存在于多种植物中其药理作用广泛具有抗炎 抗肿瘤 抗菌及病 毒 清除自由基 防止骨质疏松 保护心血管的作用本文通过查阅近年来国内外发表的相关文献从炎症产生的的重要通 路如花生四烯酸代谢途径 细胞因子及其受体 活性氧 NO途径 核因子 细胞间黏附分子来对黄酮类化合物的抗炎作用 机制进行综述以期为黄酮类化合物进一步开发提供理论基础和研究方向 关键词 黄酮类化合物 抗炎 机制 文献标识码 A 中图分类号 R X 文章编号 A A M F Y B Y Y C L LC T H Z P H C C Q P C L ABTRACT F w F B w w w T w KEYWORD F A M 黄酮类化合物是一类以 苯基色黄酮为母核的化合物 来国内外有大量研究证实黄酮类化合物有显著的抗炎作 由于其结构中含有一个酮式羟基且羟基衍生物多呈黄色 用极具药用开发价值本文现就黄酮类化合物抗炎作用机 故称为黄酮最初仅作为染料使用随着临床应用的总结和 制研究进展进行综述 中药化学的发展黄酮类化学物才逐渐进入医药学家的视 花生四烯酸 AA 代谢途径 野以其较强的抗肿瘤 抗菌及病毒 清除自由基 防止骨质 磷脂酶 A 疏松 保护心血管作用活跃于药学研究和应用领域近年 磷脂酶 A PLA 是一种能催化磷脂甘油分子上二位 浙江省中医药科学研究基金项目 编号 ZA 浙江省中西医结合学会临床 基金项目 浙江省自然科学基金项目 编号 LQH LYZD 药学振德专项 编号 通讯作者 羊波 T E

2 综 www 酰基的水解酶亦是花生四烯酸 前列腺素炎性介质生成 相连接而降低活性 LOX之外 LOX也参与激活炎症反应和变 除了 种基因分型 的限速酶参与多种急慢性炎症过程共有 其中 PLAⅡA具有临床检测意义是许多急慢性炎症的早 述 LOX 态反应性疾病发生过程黄酮类化合物可能同时对 研究了 种黄酮类成分对哮喘豚鼠的 LOX均产生抑制作用作为重要的 LOX抑制药文 和 抗炎平喘作用实验发现芹菜素 黄芩素 白杨素 总黄酮和 LOX抑制作用对心肌 献报道黄芩素也具有出色的 木犀草素均可降低气道阻力其作用机制与减少 PLA和组 炎 糖尿病有治疗作用 胺的释放有关提示多羟基结构可能是黄酮类化合物抗炎的 C C LG中分离得到具有强 LOX 期标志物L A 从番杏科植物 从枇杷叶中得到不同极性总黄酮萃 O 抑制作用的 羟基木犀草素 β 葡萄糖苷体外活性实 C 取物其中甲醇萃取物能显著抑制 PLAⅡA的活性 C值 为 L 显 著 性 强 于 齐 留 通 验显示其 抗炎活性评价最强提示黄酮类化合物抗炎作 μ L 该化合物同样也具有 LOX抑制活性 重要基团M 发现藤黄双黄酮 用与其酚羟基的数目有关P LOX抑制活性构效关系一样B环中的儿茶酚结构极可 同 A 通过缔合氢键的方式与 PLA酶基底部位的 G 关于非 能是 LOX活性的关键基团这一推测与 P G 和 T 结合是一种潜在的 PLA酶抑制药 黄 酮 类 化 合 物 洲感 应 草 属 植 物 B 环加氧酶途径 LOX抑制活性的研究结论相一致其余羟基与糖残基的取 环氧化酶 COX 是环加氧酶途径的限速酶具有两种结 LOX的活性虽有一些报道 代必然影响到化合物 和诱导型 COX COX 主要存在 构亚型即结构型 COX 限于相关研究的局限性尚没有较全面的报道亟需系统研 于血管 胃正常的组织细胞中催化产生维持正常生理功 究 在正常生理状态下表达不多主要是 能的前列腺素COX 前列腺素 由促炎介 质 诱 导 后 表 达 增 多炎 症 及 各 种 损 伤 因 子 激 活 PLA水解细胞膜磷脂生成的 AA在 COX 的作用下合成前 前列腺素是环加氧酶途径中一类重要的炎症介质AA 在 COX的作用下生成 PGG和 PGH其中 PGH经特异的 是重要的炎症介质与许多 列腺素 E PGE 由于 COX PGE合酶催化生成 PGEPGE不仅能增强组织胺和缓激 是许多新型非甾体 疾病的发生发展密切相关因此 COX 肽的作用提高血管通透性而且还有很强的扩血管和致热 将大豆发酵 抗炎药物的主要作用靶点Kw 致痛作用通过抑制 PGE的产生或释放也是抑制炎症反 个月发现发酵 个月的大豆酱其总黄酮的含量最 应的一种重要途径近年来的研究显示侧柏总黄酮 杭白 NO和 COX RNA的表达具有最强 高且能显著性抑制 菊总黄酮 千里光总黄酮 石荠苧总黄酮 兔儿伞总黄酮 野 的抗炎作用C 研究发现樟桂属植物 O 菊花总黄酮 银杏叶总黄酮及映山红总黄酮均可以降低炎 COX 和 LOX 来发挥抗炎 的乙醇提取物能够抑制 COX 症组织中 PGE的含量其作用亦与抑制炎症因子 PGE的产 作用其 抗 炎 成 分 主 要 为 异 槲 皮 苷 和 阿 福 豆 苷M 生和释放有关 K 研究发现山奈酚可显著性抑 在评估吉万提叶各极性部位镇痛抗炎作用时发现其乙 产生的 PGE其作 制脂多糖诱导的巨噬细胞株 RAW 酸乙酯提取物抑制炎症的作用最强通过 HPLC检测发现其 用强度大于同剂量的甲泼尼龙和吲哚 具相似结构的木犀 主要成分为芦丁和槲皮素 草素也得出相同的结论 脂加氧酶途径 作用要强于山奈酚这一构效关系似乎与之前提及的途径相 脂氧合酶是一类普遍存在于动植物组织中的一种以非 血红素铁蛋白为辅基的多功能酶根据其对 AA氧化的位 LOX LOX LOX LOX LOX 和 置 被 分 为 从实验结果看木犀草素的抑制 似耐人寻味 血栓素 A 血栓素 A TXA 是由 PGH在血栓素合酶 TX 的作 LOX 其中 LOX是最重要的一种当机体受到炎症刺激 用下合成的其主要生理作用是收缩血管 支气管和平滑肌 LOX途径生成白三烯 LTB 而后 时释放的 AA会经过 调节血管张力由于炎症过程中常常伴有高凝而越来越多 者在众多疾病中如鼻炎 哮喘 心血管疾病 抑郁和多种癌症 的流行病学和动物数据也证明血小板参与了病理性的炎症 LOX抑制剂一直是当前临床 中被发现和重视因此开发 过程炎症可导致血栓的形成血栓形成又促进炎症进一步 研究的热点L 均研究发现黄芩素可显著性抑制炎 发展因此抗血小板药物能抑制血小板聚集促进微循环 性渗出物中 LTB的生物合成其抗炎作用机制推测与抑制 减轻病理性损伤对控制炎症反应具有积极的作用可作为 LOX活性有关此外槲皮素 木犀草素 二羟基黄 研究抗炎药物的一个新方向 三羟基黄酮 三羟基黄酮 山萘酚 桑色 酮 抑制 AA和 COX来抑制 TXA的生成其本身也可以直接作 LOX抑制药 素和杨梅素也被认为是良好的 R 黄酮类化合物不仅能通过 为 TXA的受体拮抗剂发挥作用 G 发现芹 种黄酮类化合物进行 LOX抑制活性构效关 收集 BOP相 菜素 槲皮素和芦丁能够作为配体与 TXA激动剂 系研究总结发现 B环中儿茶酚结构可能是活性的关键基 结合可抑制由胶原蛋白引起的血小板分泌和聚集这主要 团A环 位羟基取代有利于活性的增加但 C环 位羟基 是通过下调血小板 TXA受体即降低 C 释放和蛋白质磷 取代使活性降低同样过多羟基的取代可能会导致化合物 酸化来实现的但对凝血酶引发的血小板聚集无效同年 疏水性降低使黄酮化合物无法与酶活性部位的疏水性结构 O 证实儿茶素可以通过 AMP 蛋白激酶 A通路的

3 年第 卷第 期 C P V N VA P 磷酸化来对抗凝血酶产生的血小板作用 活性氧 白三烯 LT 氧自由基 OFR 是广泛存在于机体组织细胞内的非特 LOX代谢生成的一组具有广泛生物 白三烯是 AA经 异性损伤因素当机体受炎症刺激时巨噬细胞因 呼吸爆 学活性的脂类介质可促进支气管平滑肌的收缩刺激黏液 发 而产生大量的氧自由基打破了在机体内的动态平衡 分泌增加血管通透性被普遍认为是一种哮喘的强效炎症 失去控制的氧自由基可能会促进炎症因子活跃加剧炎症反 介质 目前上市的白三烯受体拮抗药扎鲁司特 普鲁司 应调节氧自由基的平衡除去多余的氧自由基往往是最直 特 孟鲁司特也多用于哮喘和鼻炎相关疾病的预防和 接有效的方法黄酮类化合物本身具有一定数目的酚羟基 研究发现小春花 醇提取物 主要含黄 治疗Y 这一结构优势使具备较好的自由基清除特性特别是具有邻 酮化合物 对卵蛋白致敏哮喘小鼠具有显著的平喘作用其 苯二酚结 构 的 黄 酮 类 化 合 物 呈 现 出 较 强 的 抗 氧 能 力 作用强度大于孟鲁司特可显著性减少白三烯受体 RNA 的表达此外野菊花总黄酮 也被证实对适量钙离子 载体 A诱导大鼠腹腔巨噬细胞产生的 LTB具有抑制作 用限于研究的局限性单体黄酮类化合物抑制白三烯受体 Z 从薰衣草中分离得到多种黄酮类化合物DPPH 自由基清除法比较抗氧化能力结果显示木犀草素 芹菜素 木犀草素 O D G 芹菜素 O D G 木犀草素 β β O D G β 丙二醛 MDA 是氧自由基脂质过氧化代谢产物也 的研究还比较少尚未发现具有开发潜力的黄酮类新型白三 在追踪侧柏抗炎活性成分的研究 烯受体拮抗剂F 是氧自由基造成损伤的最主要因素而超氧化物歧化酶 中分离得到一种黄酮类成分刺槐素虽然其对 LTB有一 OD 是清除体内氧自由基的主要酶降低 MDA的含量或 定的抑制作用并呈浓度依赖性但作用强度较弱白三烯主 OD的活性均有助于清除体内多余的氧自由基维持 增强 要由肥大细胞 巨噬细胞产生其代谢需经过 PLA的磷酸 动态平衡 化理论上讲控制上述环节及可抑制白三烯的产生 实验中均表现出良好的抗氧化能力可以显著性降低 MDA O 研究发现木犀草素 葡萄糖通过抑制 PLA的磷酸 P 研究发现玉米须总黄酮在体内外 OD和 G H活性其作用效果优于维生素 C对 含量增强 化来减少白三烯的产生这一作用被证实与丝裂原活化蛋白 肝 肾和肺部炎症引起的氧化应激反应有效 的激活有关 激酶 MAPK 一氧化氮 细胞因子及其受体 体内的一氧化氮 NO 由一氧化氮合酶 NO 催化 L 黄酮类化合物的抗炎功效与抑制炎性细胞因子的产生 A 产生NO在炎症级联反应中起到关键的调 精氨酸 L 有关其通过其他途径发挥抗炎功效的同时也会通过影响 节作用特别是在炎症反应的发生和信号传导方面如影响 细胞因子及其受体而发挥抗炎作用炎症反应中产生的细 GMP水平抑制转录因子 NF κb的活化影响多种炎症因 L 胞因子种类很多其中比较重要的包括白细胞介素 β 子的表达黄酮类化合物如芹菜素 木犀草素 白杨素 山 β 白细胞介素 L 白细胞介素 L 肿瘤坏死因 奈酚 金雀异黄素 槲皮素 桑色素 刺槐素 高车前素和香叶 子 TNF α 当前已有大量文献报道黄酮类化合物如槲 NO 和 NO产生的 木素均具有抑制诱导型一氧化氮合酶 皮素 芹菜素 原花青素 山奈酚 甘草素 柚皮素 华中枸骨 作用 O 黄烷 异甘草素 木犀草素木犀草素 葡萄糖苷牡荆素 从毛西番莲中得到 个黄 物具有抑制作用N L β L L 和 TNF 均对 α有抑制能力从而发挥抗 尽管相关报道很多但可能仅少数黄酮类化合 酮类化合物其中仅木犀草素金圣草黄素和芹菜素具有一 除上述几个常见的细胞因子外研究者也尝 甲基醚牡荆素牡 定的抑制作用其他如麦黄酮槲皮素 试通过抑制其他炎症细胞因子来诠释黄酮类化合物的抗炎 O 荆素 木糖苷荭草素几无作用为维持机体内的平 L 属细胞因子中的干扰素家族可以激活巨 作用机制 NO产生的高量 NO需要少量由内皮细胞性一氧化 衡由 L β L L 和 TNF 噬细胞并能在转录水平上强烈抑制 NO产生的 NO来调节因此上调 NO的表达也 氮合酶 炎作用 α的合成y 发现柚皮素可显著性抑制由沙眼衣 可以达到抑制炎症反应保护内皮细胞的作用作为一种新 L 上升这可能与柚皮素下调 T 原体感染的巨噬细胞 三羟基 二甲氧基黄酮可 型精氨酸抑制剂 样受体 TLR和 TLR 有关TH细胞是少数具有免疫调 的活性诱导 NO的表达 以非竞争性抑制精氨酸酶 和 L L L L 和 L 节作用有关的细胞主要分泌 位点 促进 NO在内皮细胞中的释放这可能与诱导 C O 发现山奈酚及其糖苷山奈酚 鼠李糖可 L L L 粒细胞 以显著性抑制 TH细胞因子 巨 C F 是一种多效性的造血生长因 噬细胞集落刺激因子 GM 处的磷酸化和二聚化有关 核因子 核因子 κb是一种具有转录调节功能的蛋白质分子可 C F网络假说提出以来被认为是重要的炎症因 子自 GM 高效诱导调节 TNF α 白介素 黏附因子 集落刺激因子和 β 发现仅黄酮 芹菜 子参与多种自身免疫性疾病L 干扰素多种细胞因子的表达参与调节与机体免疫 炎症 C FRNA的表达其余 类黄酮即二 素 能显著降低 GM 反应 细胞分化有关的基因转录NF κb并不是调节这些促 氢黄酮 柚皮素 黄酮醇 山奈酚和槲皮素 和黄烷 汉黄芩 炎因子的唯一转录因子它能与其他转录因子如活化蛋白 素 下调作用较弱甚至无作用 柚皮素 其构效关系有待探 AP 起共同调节作用因此抑制 NF κb及相关转录因 索 子的活 性 可 阻 断 炎 症 的 关 键 启 动 步 骤 及 其 次 级 炎 症 反

4 综 www 应 有研究发现在 LP诱导的 巨噬细胞炎症模型 黄酮 黄豆苷元 金雀异黄素 异鼠李素 山萘酚和槲皮素 中 NO的 κb的活化来抑制 黄酮类化合物能通过降低 NF RNA和蛋白表达 在整个 NF κb信号通路中发挥主 述 ACNú V T P AP A C B Kw C DC Y A 二聚体它调控着 NF 要作用的是 κb相关的基因表 D LP 亚基会与固定的 DNA序列相结合启动基因转录 达 RAW N R 亚基的表达是抑制 NF 因此抑制 κb激活的关键t 发现樱花素可以通过抑制 NF κb的表达来降 L β和 M C F水平抵消肺重塑和氧化应激缓 α 低 TNF 和 的表达 解弹性蛋白酶引起的小鼠肺气肿此外 也会起到抑制 NF κb激活的作用野黄芩素 皮素 山奈酚和槲 激酶活性来调控过度表达的 能够显著抑制 蛋白磷酸化抑制 NF κb的活化当外界炎症信号刺激时 KK 活化的 KK磷 级联信号会迅速激活 κb激酶复合物 P DA MHD A N C FBC O P A O B R W D M K w MKM K A A A A C T B C M A F L R W A AV M P P R 和 位的丝氨酸使 位赖氨酸 κbn端 κbα 酸化 黄凯蒋世云陈柳军 中国生物化 脂氧合酶及其抑制剂 学与分子生物学报 发生泛素化降解并脱离 NF κb核定位信号区由此暴露而促 LLZ H LT H L 进 NF κb活化有研究发现非瑟酮 和二氢杨梅素 能 够抑制 κbα的磷酸化从而抑制 NF κb的活化 HGLA CTAMá M A A 细胞间黏附分子 F L D M CAM 又名 CD是黏附分子家 细胞间黏附分子 族中免疫球蛋白超家族的一员其主要功能是介导中性粒细 胞与内皮细胞的加强黏附富集中性粒细胞到炎症区参与 AK 细胞内信号转导主要涉及到细胞内 PKC MAPK及 TAT信号通路如 CAM 的表达被下调或细胞因子诱 CAM 表达被抑制则炎症反应会减弱 导的 有研究 发现槲皮素可能通过介入 PKC EGFR ERK信号通路来 抑制人呼吸道上皮细胞 MUCAC的表达从而抑制慢性气 道炎症疾病中黏液的过多分泌 槲皮素与山萘酚均可抑 CAM 血管细胞间黏附分子 的表达 制 木犀草素可 以通过 MAPK和 NFκB途径来抑制 BALF细胞中的 TNF α CAM 的表达 和 D T E R DF MT é M LOX E M C B A q F N F N A B C M D A TAB CO PF L C N P R P ATN CM KE B F C G A M P B M C BK M P V A A P R E P B 展望 F M F 作为一种极具药用潜力的天然产物虽然每年有大量黄 T CL YHC H A 酮类化合物抗炎作用的文章被报道其抗炎生物活性与作用 C L RAW O R 机制日益得以阐明但迄今为止并没有相关的药物进入市 场一方面是炎症疾病的范畴比较宽泛部分慢性炎症疾病 K HP GL T D F K M A R RAK 的发病机制并非十分清楚另一方面黄酮类化合物的种类 RAKM T M D 繁多其生物活性构效关系的研究也仅刚刚起步对应各型 炎症的药物结构优化及临床应用仍有不少工作需要开展 因此更深层次的研究及化合物结构的创新亟需进行以期 将高效低毒的药物制剂应用到具体临床治疗当中 参 考 文 献 L YK MK C F R L O DK MY ATP B P T L C A A M D 陈增修血栓烷 A TXA 抑制剂的研究进展 中华全科医 学 G HAA AMN M C F T R G AN N LL ML F T A w T A M KY BA BA TP éag L A H E N N M í B C P

5 年第 卷第 期 C P V N OW C H K HH E G H A P E C AMP D M A T 中华医学会呼吸病学分会哮喘学支气管哮喘防治指南 中华 M B HKP B C O C N M C K EN WB 结核和呼吸杂志 Y YY OYZW C T T MH A F N TYTDCT E E P N P C 张骏艳张磊金涌 野菊花总黄酮抗炎作用及部分机制 Hw HML HM B AN A D 安徽医科大学学报 F YZ HWP YH T N M F H C D P E T P L F E MH KHC HWL O L CP D P R E F A E K BYC WK H B P M M A P K P T TR TF A N Cγ A M B M w D M C B P B T LP NMO CR A B Y MM MO AT E Q A T L R M A A M NF R κb P R LDZR QT R N YM Y K YC R R N L K P P K A ZDN H E G W ZZ HK C H M P B R W C T H P F A T H M E Y AN RM L F N AP C HMC YC Y F A P C M A P K M M M D P w N F w A κbp C M P RP C W F C O H XLT QW WQ R D F A A NF MAPK P κb HK HP E L HP N P w 唐光华黄启福姜良铎艾麻口服液对慢性支气管炎大鼠支气 B B P CAM 蛋白及 RNA表达的影响 中国病理生理杂 管 TNFα 志 L NH YHCTF LNLQZ XD T q AC w F D A Z XFH H E L CHW OLF P D L P P V D C P O E C F LHL MFC FL L K MYL C A A R A L MAPK NF B w w P KZY XDZ HL E V V A A F R E M F C T 收稿 修回

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