第一节概述第二节特殊人群的药物代谢动力学第三节新药的临床药物代谢动力学研究第四节群体药物代谢动力学第五节临床药物相互作用研究第六节药物基因组学研究 2

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囿郑
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1 第八章临床药物动力学中国药科大学药代研究中心讲义

2 第一节概述第二节特殊人群的药物代谢动力学第三节新药的临床药物代谢动力学研究第四节群体药物代谢动力学第五节临床药物相互作用研究第六节药物基因组学研究 2

3 第一节概述一. 临床药物动力学的基本概念临床药物代谢动力学 (Clinical Pharmacokinetics) 是药物动力学原理在临床治疗中的应用, 是以药物代谢动力学的基本原理与数学模型为基础, 定量描述药物在人体的动态变化规律的一门学科通过研究各种生理病理因素对药物体内过程的影响, 利用血药浓度检测数据对患者给药剂量进行调整, 从而制定出更加合理的个体化给药方案, 以提高治疗药物的安全性和有效性所以这一工作有时也被称之为治疗药物监测 (Therapeutic Drug Monitoring, TDM)

4 主要研究内容新药的人体药物代谢动力学考察生理状态或者疾病状态下临床药物代谢动力学群体药物代谢动力学研究药物间相互作用研究药物基因组学研究及其在临床个体化给药中的应用 4

5 研究目的某种药物的药动学参数通常是在正常人体或一般病人得到的, 药品说明书中推荐的剂量也是对一般人群适用的, 但在临床上由于每位病人的生理病理状况有所不同, 对药物在体内的吸收转运代谢排泄过程会产生一定的影响所以药品说明书中推荐的剂量对一部分人是适用的, 但对一部分人来说, 由于吸收或代谢等方面的原因, 血药浓度达不到有效的治疗浓度 ; 而对另一部分病人来说, 由于药物在体内消除较慢, 血药浓度超过中毒浓度而出现毒副反应所以开展临床药物动力学研究和应用是十分必要的

6 二发展历程临床药物动力学专著 Evans 等的 Applied Pharmacokinetics, Rowland 等的 Clinical Pharmacokinetics Concept and Application, Winter 的 Basic Clinical Pharmacokinetics, Mangall 等的 Clinical Pharmacokinetics 等我国于 70 年代末开始在部分医院中开展这一工作, 目前我国卫生部门要求一定级别的医院必须具备进行临床药物动力学研究的条件

7 三. 哪些药物需要进行血药浓度监测临床上并非所有药物需要进行血药浓度监测和剂量调整, 这一工作通常适用于治疗指数较窄的药物某些药物的毒性较小, 最小中毒浓度远高于有效浓度, 临床上对这些药物的应用通常采用相对较大的剂量, 所以不需考虑其疗效或毒性问题但对一些毒性较大的药物, 且影响其吸收或消除的因素较多的情况, 则必须进行血药浓度检测和剂量调整

8 常用药物的有效浓度和中毒浓度

9 四. 血药浓度变化的影响因素

10 五. 临床药代动力学研究内容和方法研究内容 1 患者体内的药物动力学研究血药浓度测定和患者个体化给药方案的制订等 2 健康人体的药物动力学研究 3 临床血药浓度测定方法的建立 4 病理生理状态或联合用药对药动学的影响等 5 有时也可通过血药浓度监测来确证病人是否按计划服药

11 研究方法

12 第二节特殊人群的药物动力学一老年人的药物代谢动力学二妊娠期及哺乳期的药物代谢动力学三儿童的药物代谢动力学四在肝功能不全病人中的药物代谢动力学五在肾功能不全病人中的药物代谢动力学

13 一. 老年人的药物代谢动力学 1. 年龄增加对药物吸收的影响进入老年后胃液分泌机能下降, 胃内 ph 值上升, 消化道的运动性能降低, 肠粘膜上皮细胞有减少倾向, 同时随着全身血液循环速度的减慢, 消化道的血流量随之下降, 如 65 岁年龄的人与一般青壮年人相比心输出量约减少 30%, 其消化道血流量的减少可达 45~50%, 这些变化对药物的胃肠道吸收均产生不利影响

14 2. 年龄增加对药物分布的影响随着年龄的增大, 人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势, 这就会引起药物血浆蛋白结合率下降, 游离药物所占比例增大, 药物向组织分布的程度也会随之增加, 使药物的分布容积增大这种作用对血浆蛋白结合率本身比较高的药物的影响会比较明显从另一种角度来看, 随着年龄的增加体内脂肪所占比例也会上升, 这也会对药物分布产生一定影响对油 - 水分配系数较小的药物, 分布容积会下降, 对脂溶性药物分布容积会有所增加年龄增加对大多数药物来说消除速度变慢, 老年人的体重呈减少趋势, 使单位体重的投药量增加, 再加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降, 所以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的

15 3. 年龄增加对药物代谢的影响大部分药物的代谢是在肝脏中由 P450 酶参与下完成的随着年龄的增加, P450 酶的活性逐渐下降, 使机体对药物的代谢能力降低, 药物在体内的半衰期延长与一般成年人相比, 相同剂量下的血药浓度呈现增高现象, 这种作用在首过效应较大的药物口服给药时会更明显这对药物的疗效和毒性均会产生较大影响年龄增加对不同种类的肝 P450 酶活性的影响有所不同, 对 CYP2C19,CYP3A4, CYP1A2 的降低作用较明显, 而对 CYP2C9,CYP2D6 的活性影响相对不明显除 P450 酶外, 年龄增加可能会导致药物脱水酶活性的增加, 而使结合酶的活性降低, 但尚无试验证实这会对药物在体内的消除速度产生显著影响

16 4. 年龄增加对药物肾排泄的影响老年人在药物肾排泄方面的变化可归结为三种因素作用的结果首先年龄增加会引起肾血流量的减少 ( 每年约减少 1~2%),65 岁年龄时对肾血流量可降低 45-50%, 肾血流量的减少导致肾小球滤过率的下降, 从而使药物的肾消除减慢, 药物在机体的半衰期延长年龄增加会导致肾小管对药物分泌能力的下降, 这对以肾小管分泌为主要排泄途径的药物的消除速度会产生较大影响除上述两种因素外, 老年人体内药物与血浆蛋白结合率的变化也会对药物肾排泄产生影响由于血浆蛋白结合率随年龄增加而下降, 游离性药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加, 从而产生排泄加快的倾向

17 5. 老年人药物不良反应与药物相互作用 (1) 老年人药物不良反应据统计, 约 1/3 因药源性不良反应而住院治疗的病人和约 1/2 药源性死亡的病人都发生在年龄超过 60 岁的老人老人疾病较多, 难以区别是来自疾病本身还是来源于药物不良反应, 因而对不良反应的诊断和处理更为复杂如 : 氨基糖苷类药物引起的急性肾衰与慢性肾衰很难明确诊断 (2) 药物相互作用药物之间联合用药改变合用药物的代谢或清除 ( 胺典酮与地高辛 ); 食物 - 药物直接相互作用 ( 葡萄柚汁与 CYP3A4 底物 )

18 6. 老年病人的用药原则虽然药物在老年人体内的吸收可能会有减少和减慢的倾向, 但这种变化一般不会对药物体内过程产生根本的影响对药物代谢和排泄能力的降低和药物在组织中分布趋势的增加则会对部分药物引起中毒的可能性大为增加, 所以在临床上应根据不同药物的药动学特性和病人的生理病理状态对用药剂量作及时的调整

19 二. 妊娠期及哺乳期的药物代谢动力学 1. 妊娠期药物代谢动力学 (1) 胎盘分泌绒毛膜促性腺激素会抑制胃酸的分泌, 导致消化酶活性降低, 消化功能减弱, 药物在胃肠中停留时间延长, 再者妊娠期会出现恶心呕吐等症状, 从而使药物的口服吸收更慢而且更安全 (2) 孕妇的血容量增加, 药物在血浆中的浓度降低疗效下降同时单位体积内血浆蛋白含量降低药物与血浆蛋白结合率降低, 血浆内游离药物浓度增加, 到达组织和胎盘的药物也相应的增加因此, 在妊娠期要注意加大用药的频率, 尤其是对于高蛋白结合的药物, 但也需考虑对胎儿的影响

20 二. 妊娠期及哺乳期的药物代谢动力学 1. 妊娠期药物代谢动力学 (3) 雌激素水平增高, 胆汁在肝脏中会出现淤积, 从而使药物从肝脏中的代谢和清除减慢因此, 对于肝代谢活性限速药物需要注意调整剂量 (4) 孕妇的肾血流量与肾小球滤过率增加, 药物从肾脏的排泄速度加快

21 二. 妊娠期及哺乳期的药物代谢动力学 2. 哺乳期药物代谢动力学在哺乳期, 几乎所有药物均可通过血浆乳汁屏障转运至乳汁, 故哺乳期用药尤其应重视, 母亲用药的成人剂量将直接影响哺乳儿易进入乳汁的药物主要有青霉素类红霉素类四环素氯霉素卡那霉素等同时脂溶性强的非离子型药物易于乳汁中的脂肪中, 易于被哺乳儿吸收, 反之水溶性药物难以向乳汁转运药物与血浆蛋白结合后难以通过生物膜屏障, 从而难以进入乳汁因此, 蛋白结合率高的药物如磺胺难以转运至乳汁若母体的肝肾功能不全时, 对药物的代谢与排泄都产生一定的影响, 乳汁内药物的浓度也会发生相应的改变

22 二. 妊娠期及哺乳期的药物代谢动力学 3 妊娠期及哺乳期用药原则 FDA 将妊娠期用药分为 A B C D 和 X 五级, 妊娠期患者必须用药时, 应选取对胎儿安全的药物, 即 A 或 B 级药物, 同时尽量减少药物的种类 ; 哺乳期用药则应尽可能选择向乳汁分泌较少的药物

23 1. 胎儿的药物代谢动力学三. 儿童的药物代谢动力学胎儿期药物吸收主要通过胎盘羊水皮肤吸收 ; 由于胎盘屏障的存在, 大多数药物不易从母体进入胎儿体内, 但一些极性较大的药物有可能通过被动扩散的方式转运到胎儿体内分子量小脂溶性高离子化程度低及血浆蛋白结合率低的药物容易通过胎盘胎儿的肝药酶系统尚不发达, 肾脏的排泄能力也十分低下, 大部分进入胎儿的药物最终通过羊水或其他途径又回到母体内, 由母体完成其消除过程胎儿的血浆蛋白含量较低, 从而导致药物的游离浓度相对较高, 使药物更易分布到胎儿的一些重要器官产生毒副作用, 所以临床上对孕妇的用药应格外慎重

24 2. 在新生儿 (3~30 日 ) 和乳儿 (1~10 个月 ) 体内的药物动力学新生儿又分成熟儿和非成熟儿, 对成熟儿童来说, 出生后肝微粒体酶的活性急剧增加, 如出生后一日的酶活性为正常人的 2~5%, 出生后五日的活性即可达正常人的 15~25%, 而对结合型代谢的增加更快, 出生后三日即可达到正常人的 50% 相比之下, 未成熟儿童的代谢能力增加要缓慢的多, 这是临床上导致灰婴综合症的主要原因

25 药物代谢速度与年龄从新生儿到乳儿的成长过程中药物代谢能力不断得到加强, 对一些药物来说乳儿时期是人一生中药物代谢能力最旺盛的时期, 药物的半衰期从未熟儿, 新生儿到乳儿逐渐变短, 而从乳儿到小儿 (2~8 岁 ), 到成人, 再到老人又逐渐变长应该指出的是, 药物代谢速度从新生儿到乳儿的这一变化受幼儿性别的影响很大, 且随药物的不同而有所差异, 一般来说男婴的增加明显, 而女婴的增加不明显, 对有些药来说, 女婴的代谢能力有可能出现下降的情况

26 四. 在肝功能不全病人中的药物代谢动力学 1. 对药物代谢酶活性的影响 I 相代谢 : 肝功能不全时药物代谢酶 P450 的活性将受到不同程度的影响, 急性肝病时这种影响较小, 在脂肪肝, 慢性肝炎, 肝硬化时 P450 酶的量和活性会依次降低, 据报道肝硬化时肝 P450 酶的含量约下降 1 倍左右, 氨替比林的体内半衰期可由正常人的 6.5 小时延长至 28.9 小时 II 相代谢 : 肝病对不同 P450 酶活性的影响会有所不同, 但目前这方面所做工作较少, 有待于今后进一步研究与 P450 酶相比, 肝病对葡萄糖醛酸结合酶与硫酸结合酶的活性影响较小

27 2. 对药物血浆蛋白结合的影响肝脏是蛋白质合成的重要场所, 与药物结合的主要血浆蛋白 ( 白蛋白和 α- 酸性糖蛋白 ) 均为在肝脏中合成慢性肝炎和肝硬化患者肝合成蛋白质的功能下降, 血浆蛋白浓度降低, 从而导致药物的血浆蛋白结合率下降, 血中游离型药物增加, 这种作用结果会促进药物向组织中的分布, 使药物的作用增强

28 3. 肝血流量减少肝清除率下降肝硬化时, 肝外侧枝循环形成, 门静脉部分血流不经肝而直接进入大循环, 导致肝血流量明显减少肝内在清除率也随之显著下降, 尤其对于肝血流量限速的药物, 如利多卡因在肝血流量减少时, 其内在清除率显著下降但对于肝代谢活性限速药物, 与肝血流量无关, 其肝清除率也无明显改变 28

29 4. 药物首过效应下降生物利用度增加肝硬化时, 门脉回流受阻, 肝血流量减少肝内在清除率降低肝摄取比下降, 导致药物首过效应下降生物利用度提高首过效应明显的药物, 其 AUC 和生物利用度明显增加 ; 但是对于几乎无首过效应的药物如茶碱, 其 AUC 和生物利用度变化不明显 29

30 5. 肝病病人临床用药原则 1 肝功能不全对病人的药物代谢酶的活性会产生影响, 所以在临床用药中应根据肝功能检查的指标对用药剂量进行调整 ; 2 尽力避免使用对肝脏有损害的药物 ; 3 对于肝病时导致血浆中游离药物增加的现象, 在临床血药浓度监测中可利用测定游离性药物浓度的方法, 调整给药剂量, 提高临床用药的安全性和有效性

31 五. 在肾功能不全病人中的药物动力学肾脏是药物排泄的主要器官之一, 大多数水溶性药物可经肾脏直接排出体外, 肾功能不全时这类药物的生物半衰期就会延长一些脂溶性药物在肝脏经 Ⅰ 型代谢后水溶性增加, 再通过肾脏排泄, 由于某些代谢产物仍具有活性作用, 肾功能不全时这样的代谢物就会在体内积蓄, 并可能导致出现毒副作用

32 蛋白结合的影响与药物对肾脏的损害肾病病人的血浆蛋白浓度通常会有所降低, 这对血浆蛋白结合率高的药物的体内过程会有较大影响, 由于游离药物所占比例增加, 会促进药物的代谢, 排泄, 并使药物在体内的分布容积增大药物对肾功能的影响也是临床用药过程中值得注意的因素, 氨基糖苷类抗生素和部分头孢菌素在较高血药浓度时可引起肾毒性, 由于这些药物主要经肾脏排泄, 肾功能降低可使血药浓度增加, 进一步加重对肾脏的损害程度

33 肾功能不全时给药方案的调整常见的调整剂量方法主要是减少给药剂量而给药间隔时间不变延长给药间隔时间而剂量不变既减少给药剂量又延长给药间隔 ; 如肾功能轻度障碍时, 药物维持量减为正常量的 2/3~1/2, 或给药间隔时间延长至正常的 1.5~2 倍 ; 中度障碍时, 药物维持量减为正常量的 1/2~1/5, 或给药间隔延长至正常的 2~5 倍 ; 重度肾功能障碍时, 药物维持量减为正常量的 1/5~1/10, 或给药间隔延长至正常的 5~10 倍 33

34 第三节新药的临床药物代谢动力学研究一研究的目的和内容临床药物动力学的研究对象包括健康志愿者目标适应症患者和特殊人群其中健康志愿者需要开展的临床药物动力学研究包括单次和多次给药, 饮食对药动学的影响, 药物相互作用研究, 耐受性实验和活性代谢产物的研究特殊人群涵盖了肝肾功能损伤者, 老年人, 儿童和孕妇等同时还需要考察不同个体种族之间的药物动力学研究以及药物动力学与药效动力学的相关性研究

35 第三节新药的临床药物代谢动力学研究一研究的目的和内容新药 Ⅰ 期临床试验中健康受试者的药物动力学研究内容包括单次和多次给药的药物动力学研究 ; 如新药为口服制剂, 应进行进食对药物吸收影响的研究该期临床研究的目的有两个, 一是研究药物对人体的作用, 即人体的耐受程度试验, 同时也研究人体对药物的作用, 即研究药物的人体药物动力学特性为保重安全, 本期试验是在在严格控制的条件下, 给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者正常成年人中进行的 Ⅰ 期临床试验的目的是通过初步的临床药理学及人体安全性评价试验观察人体对于新药的耐受程度和药物动力学, 为制定给药方案提供依据

36 第三节新药的临床药物代谢动力学研究一研究的目的和内容新药 Ⅱ 期或 Ⅲ 期临床试验的药物动力学研究内容包括新药在患者体内的药物动力学研究, 若新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除的药物, 需进行新药的代谢途径代谢结构及其药物动力学的研究 ; 根据新药管理学特点临床用药需要及试验条件的可行性, 研究者可选择性地进行 : 1) 新药与其它药物相互作用中的药物动力学研究 ; 2) 新药特殊人群药物动力学研究 ( 包括肝肾功能受损, 老年人等因素对药物动力学的影响 ); 3) 不同种族的药物动力学研究 ; 4) 人体内血药浓度和临床药理效应相关性, 即 PK-PD 结合研究等

37 二. 临床试验应遵循的原则赫尔辛基宣言是人体生物医学研究的国际性道德指南, 它于 1964 年在芬兰的赫尔辛基召开的第十八届世界医学大会上通过, 并于 1975 年在日本 ( 第二十九届 ),1983 年在威尼斯 ( 第三十五届 ),1989 年在香港 ( 第四十一届 ) 的世界医学大会上进行过修改其原则是公正尊重人力求使受试者受益避免伤害等

38 Good Clinical Procedure --- GCP 我国目前已颁布中国药物临床试验管理规范 ( 中国的 GCP) 着重强调了对受试者的权益保护, 如必须有专业人员和非专业人员组成的伦理委员会对试验方案进行审阅和批复, 保证试验参加人员, 试验方案受试者的选用及报酬 / 补偿的合理性 ; 受试者在试验前必须签订知情同意书等对试验研究者的职责申报主办者的职责监视员数据记录处理临床试验的质量保证等均作了具体要求

39 三. 新药 Ⅰ 期临床药物动力学试验设计 1. 受试者 : 以正常成年人进行试验, 试验前和试验后进行体格检查, 受试者最好男女相等 ; 例数一般为例 2. 受试剂量的确定预测剂量 : 由于整个试验是从小剂量到大剂量进行的, 所以选择初试剂量必须十分慎重首先以保证安全为准则, 应参考动物的试验剂量如 ED 50 LD 50 慢毒剂量和药物动力学参数, 共同讨论一个预测剂量

40 三. 新药 Ⅰ 期临床药物动力学试验设计初试计量 : 以预测剂量的分数剂量作为人体试验的初试剂量 (1) 若有同样药临床耐受性试验, 可取其起始剂量的 1/2; (2) 若有同类药临床耐受性试验, 可取其起始剂量的 1/4; (3) 若有同类药临床有效量, 可取该剂量的 1/10 作为起始剂量 ; ( 4 ) 若无参考时, 可以根据临床前动物实验结果, 由改良 Blaehwell 法 Dollry 法改良 Fibonaeei 法等推算起始剂量耐受性实验是试验药物首次用于人体, 一定要注意受试者的安全新药耐受性试验中经常采用改良的 Blaehwell 法, 这种方法更多考虑到了安全性

41 三. 新药 Ⅰ 期临床药物动力学试验设计最大剂量 : 试验前还必须确定本试验的最大剂量最大剂量的设计一般有两种方法 : 一般等于临床应用该类药物的最大剂量若有同样药同类药或结构相近的药物, 则可取其单次最大剂量 ; 若只有动物长毒试验数据, 则可取引起中毒症状或者脏器出现可逆性变化剂量的 1/10 或其最大耐受量的 1/5-1/2 同时最大剂量范围内应包括预期的有效剂量

42 三. 新药 Ⅰ 期临床药物动力学试验设计剂量级别 : 从起始剂量到最大剂量间分成几个剂量级别, 这要根据药物安全范围大小, 根据需要而定单次给药试验剂量递增的方案通常也称为爬坡试验常用的方法有 : 费氏递增法不同剂量组之间递增的速度不同, 比如 +100%,+67%,+ 50%,+30%~+35%... 这种方法开始递增快, 之后按照 1/3 速度递增 ; 定比递增法, 递增系数为 1 时较危险, 1/3 太慢,1/2 也少用

43 三. 新药 Ⅰ 期临床药物动力学试验设计爬坡实验需要根据药物的安全性和有效性合理的设计剂量递增系数, 递增系数过大, 会增加受试者的危险性, 过小会增加不必要的实验例数从起始剂量到最大剂量间一般分成 6-8 个剂量级别, 这要根据药物安全范围大小而定每个剂量组的人数设定通常低剂量在 2-3 人 / 组, 接近治疗剂量时 6-8 人 / 组若达到了最大剂量仍无出现毒性反应即可终止试验如在剂量递增过程中出现了某种不良反应, 虽未达到规定的最大剂量也应终止试验同一受试者只能接受一个剂量试验, 不得参加剂量递增和累积试验

44 三. 新药 Ⅰ 期临床药物动力学试验设计 3. 给药途径应根据新药的药物动力学药效学性质和用药目的选择给药途径, 如静脉注射或口服给药等无论选择何种给药途径均须准备好抢救措施 4. 取血时间应包括药物的吸收相, 分布相, 消除相等, 可参考动物的药物动力学试验结果, 也可根据预实验数据进行设计 5. 血药浓度测定血药浓度测定方法的建立和考核标准同生物利用度实验

45 6. 数据处理方法 (1) 判断药物的消除动力学性质 : 即属线性动力学或是非线性动力学, 一般以药物的消除特征及 AUC 与剂量的关系进行判断 (2) 房室模型判别 : 判断药物体内过程属于何种房室模型 (3) 药物的消除途径 : 可通过尿药排泄量, 得出尿排泄分数 f=x n /X 0 和肾清除率 Clr=X n /AUC 若药物主要经过肝和肾消除, 也可得出肝清除率 Cl L =(X 0 -X n )/AUC (4) 主要药物动力学参数, 包括 t 1/2, C max, t max, K a, K, V 等

46 第四节群体药物动力学一关于群体药物动力学的基本概念群体药物动力学 (population pharmacokinetics PPK) 这一概念是上世纪七十年代由 Sheiner 等药物动力学专家将经典的药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药动学理论群体药物动力学可以将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来, 并作为病人临床个体化给药的依据

47 二群体药动学的研究意义群体药代动力学通过收集大量患者零散的临床常规监测的药物浓度数据, 应用专业软件建立群体模型, 计算相关的群体药动学参数, 然后结合患者的 1-2 个药物浓度测定值和患者的个体生物学信息, 利用药物群体药动学参数混合运算和 Bayesian 反馈法, 即可得到该患者的个体药代动力学参数群体药动学免除了患者多次采样的痛苦, 充分利用了零散的治疗药物监测常规数据, 还能快速求算出个体的群体药动学参数, 预测血药浓度, 制订个体化给药方案, 为特殊人群的合理用药提供了强有力的工具

48 群体药动学的优点 1) 取样点少, 适合临床开展, 易被病人接受, 且节约成本 2) 用于患者的研究, 而不是用健康受试者, 更加符合临床实际情况, 结果也更具有临床意义 3) 可以定量地考察不同生理病理等因素对药物体内过程的影响, 使影响 PK 过程的因素明确化 4) 可以考察药物与药物相互作用的影响, 从 PK 的层次了解不同药物间的相互影响, 并把这种关系定量化 5) 不同个体取样时间不必均一化, 更加有利于临床实施 6) 可以把 PK 参数和治疗效果紧密地联系起来, 有利于开展个体化用药

49 三群体药动学参数的估算方法分类群体药动学参数的估算方法可分为参数法和非参数法两种, 常见的有以下几种 : 1 单纯聚集分析法(naive pooled data method, NPD) 2 二步法(two-Stage method, TS) 3 非线性混合效应模型法(nonlinear mixed effect model method, NONMEM), 4 非参数期望极大值法(nonparametric expectation maximization algorithm, NPEM).

50 PPK 常用工具软件常用工具软件有 PCNONLIN PPARM MODFIT MKMODEL NONMEM 等, 同时不断有新软件出现 Christine 等 [2] 将 PK-fit 与其他软件进行比较, 应用不同软件对多个数据组进行估算, 结果表明无论 PK 还是 PD 参数都没有显著性差异, 证实 PK-fit 是进行 PPK PPD 研究又一有效的软件 Jonsson [3] 提出一个新的软件 MCSim 用于进行群体模型估算, 并进行了相应药物模型的估算 Macrco 等 [4] 推出名为 POPED 软件, 专门进行 PPK 试验设计

51 1. 非线性混合效应模型法 (NONMEM 法 ) NONMEM 法是上世纪 70 年代由 Sheiner 等药动学专家提出的一种临床药动学参数计算方法其中确定性变异通过固定效应模型估算, 随机性变异由统计学模型确定, 将固定效应和随机效应统一考察, 即为混合型效应模型该模型适用于各类数据, 能定量考察固定效应对参数的影响, 较好地解决估算复杂模型参数的权重问题 NONMEM 法只需要对病人采集 2-3 次血样, 所得参数的误差相对较小

52 2. 非参数期望极大值法 (NPEM 法 ) NPEM 法是利用概率密度分布的手段将药物动力学参数看成参数值在一定范围内的群体集聚, 以确定群体参数估算值的概率分布和概率密度目前这一方法已有相应的应用程序, 比如 USC*PACK 软件该软件是 1995 年美国南加州大学应用药代动力学专家组根据非参数期望极大值法和迭代二步贝叶斯法编制的, 和 NONMEM 一样得到了美国 FDA 的认可并能将结果用三维立体图直观显示, 被认为也是一种较好的估算群体药动学参数的方法

53 四群体药动学在临床的应用 1. 群体药动学参数结合 Bayesian 反馈法优化个体给药方案 Bayesian 法是 Sheiner 等于 1977 年提出的一种由群体药物动力学参数预报 Bayesian 法是在群体药物动力学参数的基础上, 采用病人的 1~2 个血药浓从 Bayesian 法提出至今, 已有大量文献资料报道了 Bayesian 法在药物临床

54 54

55 第五节临床药物相互作用研究体内药物相互作用 (drug-drug interaction,ddi) 是指一种药物引起其他药物的体内代谢或药效发生改变药物相互作用可以分为对临床有益的和不利的两种有益的药物相互作用可因提高临床疗效减少不良反应节约治疗成本用而被临床积极应用 ; 不利的药物相互作用可导致疗效降低, 无效甚至发生不良反应临床上应避免不利的药物相互作用, 积极利用有利的药物相互作用

56 1 药物相互作用对药物吸收的影响肠道存在的代谢酶和转运体所介导的药物间相互作用可改变药物吸收速率和程度举例 : 酮康唑抑制 CYP3A4 活性后, 能显著增加奥美拉唑生物利用度利福平是典型的 P 糖蛋白的诱导剂, 连续服用可显著降低他利洛尔的 AUC

57 1 药物相互作用对药物吸收的影响除此之外, 发生在药物吸收环节的相互作用因素还包括 : 1 引起胃肠道 ph 改变对于弱酸性或弱碱性药物, 当合并用药改变了胃肠道 ph 时, 可能会改变药物的解离度影响其吸收 2 形成难吸收的复合物药物与硫酸亚铁, 氢氧化铝凝胶等阳离子金属药物同服易发生螯合反应产生络合物, 难以吸收 3 有些可通过影响胃肠蠕动功能或改变肠道菌群而改变其他药物的吸收速度与程度

58 2 药物相互作用对药物分布的影响 1 竞争血浆蛋白 : 治疗窗较窄, 蛋白结合率较高的药物易引发药物相互作用, 产生不良反应 2 组织血流量受到影响 3 靶器官上转运体受到影响 : 如血脑屏障血睾屏障等分布的外排转运体受到抑制

59 2 药物相互作用对药物代谢的影响影响药物代谢而产生的药物相互作用约占药代动力学相互作用的 40%, 是最具有临床意义的一类相互作用这种药物相互作用的发生, 主要是药物对生物转化酶系统诱导和抑制的结果 (1) 药物的酶诱导酶的诱导一般是长期的, 可使药物代谢增加, 易导致药物浓度降低药效下降

60 2 药物相互作用对药物代谢的影响 (2) 药物的酶抑制酶抑制作用所致代谢性药物相互作用的临床意义远大于酶诱导作用, 约占全部相互作用的 70%, 酶诱导作用占 23%, 其他为 7% 酶的抑制作用发生较快, 发生率较高, 常表现为消除速度减慢血药浓度升高, 药效增强甚至中毒

61 2 药物相互作用对药物代谢的影响 (2) 药物的酶抑制通常药物代谢酶的抑制作用会受到如下因素的影响 : 1 抑制剂剂量的增加会伴随抑制能力的增强, 抑制剂血药浓度达到稳态的时候其抑制能力是最强的 ; 2 抑制剂的半衰期会影响酶抑制作用的时间 ; 3 低摄取比的药物肝清除受肝血流量影响较小, 主要受酶活力的限制, 相对而言更容易发生酶的抑制作用

62 2 药物相互作用对药物排泄的影响肾排泄环节引发药物相互作用的因素主要有两个 : 一是尿液 ph 值影响肾小管的重吸收 ; 二是肾近曲小管存在的药物主动分泌系统存在竞争性如果合用药物对上述药物排出体外的过程产生影响, 就可影响药物在体内的停留时间和血液浓度, 最终影响药效

63 第六节药物基因组学研究 (pharmacogenomics) 两患者诊断相同一般症状相同同一药物治疗血药浓度相同, 但疗效却大相径庭用传统的 PK 原理是无法解释与药物作用相关的位点 ( 如受体等 ) 是否发生了变异? 是什么水平的变异? 药物作用的位点的变异可能发生在基因水平, 当然也可能发生在转录翻译等水平, 基因水平的变异相对比较容易鉴定, 研究也表明基因的变异与药物效应的差异更具相关性研究基因突变与药效关系的药物基因组学是个体化给药发展的一里程碑

64 一药物基因组学定义与研究内容药物基因组学 (Pharmacogenomics) 是指从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系, 即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响, 以此为平台开发药物, 指导合理用能药, 提高用药的安全性和有效性药物基因组学所要研究的基因多态性主要包括药物代谢酶药物转运体和药物作用受体或靶点等三个方面这些多态性的存在可能导致了药物治疗中药效和不良反应的个体及种族差异

65 二药物代谢酶的基因多态性 P450 酶基因多态性是造成不同个体药物代谢差异的主要根源 CYP 主要有 3 个基因家族 CYP1 CYP2 CYP3, 涉及体内大多数药物代谢的亚型包括 CYP2D6,2C9,2C19,3A,2E1,1A1, 1A2,1B1,2B6 和 2C8 等都存在基因多态性的现象不同的突变类型会对 P450 酶的活性产生不同影响, 根据个体按照代谢的快慢分为强代谢型和弱代谢型

66 二药物代谢酶的基因多态性 1.CYP2D6 (1)CYP2D6 亚家族是第一个被发现具有遗传多态性的 P450 药物代谢酶基因, 其是在抗高血压药异喹胍的代谢缺陷现象中发现的 (2)CYP2D6 大约是 25% 药物的代谢酶, 尤其是碱性药物, 包括布非洛尔帕罗西汀等 (3) 所有参与药物代谢的细胞色素 P450 基因家族中, CYP2D6 是唯一不能被诱导的酶, 其基因多态性对酶的个体活性有重要影响 (4)CYP2D6 的基因多态性可表现为 4 种表型 : 慢代谢型 (PM) 中间代谢型 (IM) 有效代谢型 (EM) 超快代谢型 (UM) (5)CYP2D6 等位基因存在明显的种族和人群差异

67 二药物代谢酶的基因多态性 2 CYP2C9 (1)CYP2C9 是 CYP2C 亚家族中的一种同功酶, 主要分布在肝脏组织, 约占肝微粒体 CYP 酶总量的 20% (2) 大约 10% 的临床常用药物经由 CYP2C9 氧化代谢, 主要包括双氯芬酸布洛芬萘普生吲哚美辛苯妥英卡马西平格列本脲等 (3)CYP2C9 主要有 3 种代谢表型的基因, 分别为 CYP2C9*1( 野生纯合子 ) 和 CYP2C9*2( 突变杂合子 ) 和 CYP2C9*3( 突变纯合子 ) (4)CYP2C9 的遗传多态性存在明显的种族差异

68 二药物代谢酶的基因多态性 3 CYP2C19 (1)S- 美芬妥因的羟化代谢呈现出快慢两种代谢类型, 后被证实 CYP2C19 基因多态性相关所以 CYP2C19 也称为 S- 美芬妥因羟化代谢酶基因. (2)CYP2C19 主要有 4 种代谢表型的基因, 分别为 CYP2C19*1 ( 强代谢型 ) CYP2C19*2( 弱代谢型 ) CYP2C19*3( 弱代谢型 ) 和 CYP2C19*17( 超强代谢型 ) (3) 除了美芬妥因外,CYP2C19 的代谢底物包括抗抑郁药阿米替林丙米嗪等, 抗惊厥药苯妥英苯巴比妥等, 质子泵抑制剂奥美拉唑兰索拉唑等 (4)CYP2C19 的遗传多态性存在明显的种族差异

69 二药物代谢酶的基因多态性 4. CYP3A (1)CYP3A 家族是最重要的药物代谢酶之一, 参与了 50% 临床常用药的代谢 (2) 其在成人肝和肠中主要表现为 CYP3A4 和 3A5, 二者与底物的结合特征相似, 但是 CYP3A5 的酶活性较 CYP3A4 低 (3)CYP3A4 肝脏 CYP450 酶总量的 25%, 代谢 38 个类别约 150 种药物, 代谢临床药物 60% 个体 CYP3A4 活性差异 85% 是由遗传因素决定咪哒唑仑硝苯地平辛伐他汀环孢素 A 等代谢与 CYP3A4 活性显著相关 (4) 目前发现 CYP3A4 基因多态性的变异率较低, 而 CYP3A5 更为常见在 CYP3A5 多个基因变异型中,CYP3A5*3 是最常见的 CYP3A5*3 在高加索人的发生频率为 62-83%, 尼格罗人种发生频率为 27-55%, 中国人为 71-76%

70 三药物转运体的基因多态性药物转运蛋白在机体内负责内外源性物质的摄取和外排, 继而影响药物在机体内的吸收分布代谢及排泄过程相对于药物代谢酶的基因多态性, 目前临床上经过确认的转运体相关的显著基因多态性并不多见, 但是其研究也愈来愈受到关注如 MDR1 和 SLCO1B1 的基因多态性

71 四临床药物基因组学的应用 1. 指导临床用药, 实现个体化治疗通过对用药个体基因组多态性及其对药物反应相关性的分析, 可制定基于个体遗传学特征之上的个体化治疗 2. 促进新药的研究和开发应用药物基因组学开发新药就是利用基因组数据库, 经生物信息学分析高通量基因表达筛选等现代生物技术快速高效的研发新药

72 思考题 1 何谓临床药物动力学? 其研究目的是什么? 2 试从药物吸收分布代谢排泄的角度分析老年人对药物代谢能力的变化 3 肝肾疾患对药物代谢分别会产生哪些影响? 4 试述新药 I 期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点 5 何谓群体药物动力学? 群体药动学参数可分为那几类? 6 举例说明药物相互作用对药物代谢的影响 7 简述药物基因组学的研究内容与临床应用

对象方法

对象方法艾永飞赵连友章燕薛玉生赵小燕侯小玲景晓娟高血压血管加压素一氧化氮氨氯地平替米沙坦对象方法统计学处理一般资料及血压各组药物降压效果比较表治疗前后各组血压心率的比较用药时间和剂量对血压达标率的影响表用药时间和剂量对各组血压达标率的影响治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化