投稿類別 : 生物類 篇名 : 蛇毒的作用機制及在醫療上的應用 作者 : 邱俊儒 新竹市立建功高中 高三五班 指導老師 : 邱麗慧老師
壹 前言 一 研究動機 毒蛇是許多人懼怕, 甚至是厭惡的動物, 人們害怕它們那由又尖又大的毒牙注入人體的毒液 雖然毒液很可怕也很危險, 甚至一小滴就可以致人於死地, 不過毒蛇毒液中的成分卻含有很多我們值得探討和利用的地方, 或許有人不知道現在醫學上很多的藥品都是由蛇毒製成的, 例如 : 有些蛇類的毒液可以稀釋血液, 這便可用於治療中風及血液凝結 ; 有些毒液會攻擊血管內的細胞, 可以用來妨礙癌症腫瘤的擴散 ; 另外有些疾病都是用蛇毒提煉而成的藥物治療, 包括 : 氣喘 關節炎 癲癇等 看完這些不禁讓我好奇, 蛇的毒液在人體內是如何作用, 以及在醫療上是如何被用來治療人類的疾病呢? 二 研究目的 藉由這次小論文的研究, 深入探討蛇毒在人體中是如何作用使人體產生中毒反應, 並分析蛇毒的毒素種類 成分, 以及了解蛇毒在醫療上對疾病的治療及抑制作用 期望能利用這個機會學習到相關醫療知識, 並滿足我們對毒蛇的好奇心 三 研究方法 本文主要從學校圖書館的相關書籍中蒐集資料, 及上網至經認證之網站查詢 相關資料, 經詳細閱讀後, 進行資料分析與歸納 貳 正文 一 毒蛇的毒液種類 大自然中有很多種毒蛇, 各種毒蛇的毒液類型又分為許多種類且產生的反應 也大不相同, 在此粗略分為三大類 : 表一 : 毒蛇與毒素之關係表 ( 作者自製 ) 毒素種類 毒蛇種類 1 神經毒素 (Neurotoxin) 飯匙倩 ( 眼鏡蛇 ) 雨傘節 鎖鏈蛇 2 血液毒素 (Hemotoxin) 百步蛇 赤尾鮐 ( 赤尾青竹絲 ) 龜殼花 鎖鏈蛇 3 心臟毒素 (Cardiotoxin) 飯匙倩 ( 眼鏡蛇 ) 海蛇 ( 註 : 鎖鏈蛇毒素為兼具神經毒素 血液毒素之混合型毒素 ; 飯匙倩 ( 眼鏡蛇 ) 毒素 1
為兼具神經毒素及心臟毒素之混和毒素 ) ( 一 ) 神經毒 (Neurotoxin) 神經毒為神經性蛇毒中主要致死成分, 又依據它的作用位置不同, 又可再細分為突觸前膜神經毒素 (Pre-synaptic neurotoxin), 又稱 β 神經毒素 (beta-bungarotoxin) 和突觸後膜神經毒素 (Post-synaptic neurotoxin), 又稱 α 神經毒素 (alpha-bungarotoxin) ( 二 ) 血液毒素 (Hemotoxin) 依照其在人體內產生的結果不同, 可分為促凝血成分及抗凝血成分 ( 三 ) 心臟毒素 ( 細胞毒素 Cardiotoxin) 在眼鏡蛇類蛇毒中占絕大部分, 但卻不是主要致死的成分 二 蛇毒在人體內的作用機制 ( 一 ) 神經毒素 (Neurotoxin) 在人體內的作用機制 1 一般神經作用的傳導 當突觸前神經元接受到訊號, 軸突末梢以胞吐作用的方式釋放出內含神經傳遞物質 ( 例如 : 乙醯膽鹼 Acetylcholine) 的突觸小泡, 再由神經突觸後細胞膜上的受體蛋白接受神經傳遞物質的刺激, 結果可能使細胞去極化 ( 興奮性突觸後電位 Excitatory) 或是過極化 ( 抑制性突觸後電位 inhibitory) 圖一 : 神經傳導示意圖 ( 圖一 : 資料來源 :ENCYCLOPEDIA BRITANNICA Encyclopædia Britannica, Inc.,2002 年 2013 年 10 月 15 日取自 http://www.britannica.com/ebchecked/media/66782/chemical-transmission-of-a-nervet-the-synapse-the) 2
2 突觸前膜神經毒素 主要作用於神經與肌肉接合處之突觸前神經元軸突末梢的細胞膜 上, 抑制了乙醯膽鹼的釋放, 使突觸後神經元軸突末梢的細胞膜無法 去極化, 造成肌肉癱瘓, 導致呼吸衰竭而死 3 突觸後膜神經毒素 可與神經與肌肉接合處的突觸後神經元軸突末梢的細胞膜上的乙 醯膽鹼受體結合, 阻斷乙醯膽鹼之作用, 促使突觸後神經元軸突末梢 的細胞膜無法去極化, 同樣造成肌肉癱瘓, 導致呼吸衰竭而死 圖二 : 神經毒素作用位置示意圖 ( 圖二 : 資料來源 :Illustrated lecture notes on Tropical Medicine ITM 2013 年 10 月 15 日取自 http://itg.content-e.eu/generated/pubx/173/snakes/clinic.htm) ( 二 ) 血液毒素 (Hemotoxin) 在人體內的作用機制 1 促凝血毒素作用 可使血液中凝血酶原轉變為凝血酶, 造成血纖維蛋白原變成血纖維 蛋白, 故可發生凝血作用 2 抗凝血毒素作用 抗凝血毒素蛋白中的一段胺基酸構造跟血纖維蛋白原構造相似, 可 搶先血纖維蛋白與血小板上的受體 (receptor) 連接, 造成血纖維蛋白失去 結合目標而失去凝血功能 ( 三 ) 心臟毒素 (Cardiotoxin) 在人體內的作用機制 能使心肌 平滑肌 骨骼肌及神經細胞之細胞膜去極化, 造成肌肉停 3
止收縮及神經訊息無法傳遞, 而且能破壞紅血球, 釋出血紅素 以及干擾細 胞離子通道的平衡 甚至可造成細胞毒化, 導致組織壞死 ( 四 ) 磷脂質水解酶 (Phospholipase A2, 簡稱 PLA2) PLA2 被發現會和心臟毒素產生相互加成的作用, 使心臟毒素的毒性更強 ( 馮志維 2002) PLA2 之水解產物脂肪酸 (Fatty Acid) 脫脂酸脂質 (Lysophospholipid), 具有似清潔劑之特性, 可幫助心臟毒素之紅血球溶血作用 ( 許游章 1999) 因為蛇毒 PLA2 具有酵素的活性 藥理的毒性, 在人體內的作用機制中有著舉足輕重的地位, 包括 : 1 突觸前 突觸後神經毒性 2 心臟毒性 3 肌肉毒性 4 抗凝血作用 5 誘發或抑制血小板凝集 6 間接引起溶血作用 7 其他 : 降低血壓 促使小腸收縮 抑制粒線體的呼吸作用 三 蛇毒在醫療上的應用及作用機制 表二 : 蛇毒在醫療上的應用 ( 作者自製 ) 種類 適應症 實例 1 預防心臟病 預防不穩定心絞痛或由心肌梗塞引起之缺血性心臟病 Tirofiban HCl 雅瑞濃縮輸注液 (Aggrastat ) 2 止痛 鎮痛 惡性腫瘤疼痛 關節疼痛 慢性病疼 Nyloxin 痛 頑固性疼痛 帶狀皰疹引起之疼痛等 3 促凝血 內外科 婦產科多種出血疾病治療 爬蟲類酶 (Reptilase ) 4 抗蛇毒血清 蛇咬傷之中毒反應 抗龜殼花及赤尾鮐蛇毒血清 抗雨傘節及飯匙倩蛇毒血清 抗百步蛇毒血清以及抗鎖鏈蛇毒血清 5 其他 抑制癌症擴散 4
( 一 ) 蛇毒預防心肌梗塞製劑 Tirofiban HCl 雅瑞濃縮輸注液 (Aggrastat ) 新一代預防血小板凝集藥物, 可降低心肌梗塞發生的機率 ( 花蓮慈 濟醫院藥劑部團隊 2012) 圖三 :Tirofiban HCl 雅瑞濃縮輸注液 ( 圖三 : 資料來源 : 台北榮民總醫院 台北榮民總醫院藥劑部,2012 年 3 月 2013 年 10 月 16 日取自 http://www7.vghtpe.gov.tw/drugsh/asp/showdata.asp?i=1329) 1 適應症 Aggrastat 通常與肝素 (Heparin) 一起使用, 用於預防不穩定心絞痛病人或非 Q 波之心肌梗塞病人發生缺血性心臟病發作 而 肝素可抑制凝血酶的活化, 減少凝血酶原轉化成凝血酶 加強 Heparin 因子的活化作用, 而形成血漿中抗凝血酶的化合物 ( 陳長安 2010), 由於這些化合物可以有效抑制血纖維蛋白之活化, 故可防止血纖維蛋白之血塊形成, 達到抗凝血之目的 2 作用機制 (1) 血塊形成原因 心肌梗塞發生時是由於血塊把心臟冠狀動脈堵塞住, 使血流無法流過, 導致組織產生不可逆的壞死 一般血塊的形成是當血管受損後, 血小板會與受損血管的內皮下層所曝露出來的膠原黏附, 再進一步刺激其他化學物質的釋放, 這些化學物質可以活化血小板上的受體 (receptor), 而血纖維蛋白原經過修飾與改變形狀後, 可使血小板產生連結, 形成血塊 5
圖四 : 血小板凝集示意圖 ( 圖四 : 資料來源 :The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE Jeffrey Lefkovits,1995 年 6 月 8 日 2013 年 10 月 16 日取自 http://www.tzuchi.com.tw/file/divintro/drug/%c3%c4%b0t/%c3%c4%b0t/ med35/m2.htm) (2)Aggrastat 的作用機制 Aggrastat 的作用機制則是藉由阻斷血纖維蛋白原和血小板上的受體結合, 抑制血小板的凝集, 達到抗凝血的作用 Aggrastat 還可以有效增強體內血纖維蛋白溶解系統的活性 降低血液黏度 擴張血管, 改善微血管血液循環, 預防血栓形成 ( 二 ) 蛇毒鎮痛製劑 (Nyloxin ) 圖五 :Nyloxin 止痛劑 ( 圖五 : 資料來源 :Nyloxin // Chronic Pain Relief Nutra Pharma Corporation,2012 年 10 月 1 日 2013 年 10 月 17 日取自 http://www.mynyloxin.com/content/products.aspx) 1 適應症 Nyloxin 用於治療關節痛 慢性病疼痛 帶狀皰疹所產生的疼痛 6
2 作用機制 Nyloxin 作用在可接受乙醯膽鹼刺激的周圍神經細胞和免疫系統細胞受體上, 而 Nyloxin 可藉由其結構中的蛋白質堵住乙醯膽鹼受體, 阻斷活化機制, 抑制神經的傳導以及免疫系統的活化, 故可減緩疼痛和發炎反應 另外在一些臨床的研究中顯示 Nyloxin 亦可以緩解長期的慢性肌肉疼痛及關節疼痛 ( 三 ) 促凝血藥物 ( 爬蟲類酶 Reptilase ) 1 適應症 包含內外科 婦產科多種出血疾病治療 2 作用機制 爬蟲類酶可將血纖維蛋白原直接分解成血纖維蛋白 (fibrinopeptide), 所以可以避開肝素 抗凝血酶系統的作用, 因而產生纖維血塊 所以爬蟲類酶凝血時間在肝素中毒的時候也還是能正常作用, 達到止血作用 圖六 : 爬蟲類酶 ( 圖六 : 資料來源 :Medi Myanmar Group Ltd. Troikaa Pharmaceuticals Ltd.,2002 年 8 月 7 日 2013 年 10 月 17 日取自 http://www.medimyanmargroup.com/our-products/cvs-system/haemostatic-drug/reptilase -injection) ( 四 ) 抗蛇毒血清 現在台灣一共有四種抗蛇毒血清, 包含抗龜殼花及赤尾鮐蛇毒血清 抗雨傘節及飯匙倩蛇毒血清 抗百步蛇毒血清以及抗鎖鏈蛇毒血清 7
圖七 : 抗龜殼花及赤尾鮐蛇毒血清 ( 圖七 : 資料來源 : 高雄市立小港醫院 高雄市立小港醫院藥品查詢系統 2013 年 10 月 20 日取 自 http://www.kmhk.kmu.edu.tw/medhome/intra_med/med_o/search/images/a1/antivenin2.jpg) 1 適應症 各種毒蛇咬傷之治療 2 作用機制 當蛇毒進入人體以後, 被視為一種抗原, 可活化人體免疫系統產生抗體對付之, 但活化需要一定時間, 在此段時間中蛇毒可能已對身體造成不可逆傷害 而抗蛇毒血清即為抗體, 可中和抗原, 因此在被毒蛇咬傷後立即施打抗蛇毒血清, 可迅速活化免疫系統, 使抗原被吞噬細胞吞噬, 大大降低對人體的傷害 3 製作流程 抗蛇毒血清是由將採取到的蛇毒經過無毒化的手續及混和佐劑後, 注入蛇毒免疫馬匹體內, 大約經過兩個月後抽出馬血漿, 經過分離後收集馬的血清, 在經過純化 精緻後, 成為在醫療上用於被毒蛇咬傷治療之藥劑 4 最近相關研究 目前台灣在抗蛇毒血清方面正在嘗試用鴨蛋來製作抗蛇毒血清, 鴨蛋製作的抗蛇毒血清不會產生抗補體反應 過敏的反應 ; 另外在研究上也指出鴨蛋的蛋黃免疫球蛋白在液體的狀態下可以保存十年久, 這樣就可以延長製品的安全度, 也可以降低現在以馬匹製作抗蛇毒血清的成本 8
( 五 ) 在醫療上其他應用 根據資料指出, 1967 年 Branganca 從印度眼鏡蛇毒中分離出細胞毒素 P6, 該細胞毒素對實驗性腫瘤細胞, 有良好的抑制作用 ( 覃公平 1994) 在台灣的實驗中發現在試管中或動物活體內, 蛇毒蛋白可以有效抑制腫瘤細胞刺激內皮細胞增生為新血管的的過程 因此, 腫瘤細胞無法得到血管中的養分, 也就無法生長 擴散, 達到預防癌症擴散或治療腫瘤的目的 在 2008 年台灣由蛇毒蛋白研發出的抗癌新藥已經授權美國藥廠進行人體實驗 參 結論 現在蛇毒已經被用來做很多治療人類的疾病, 而蛇毒製成的藥藥效快速, 停藥後也鮮少出現嚴重的副作用, 在價格上相較其他藥品也是便宜的多, 現今世界上也有許多人因為蛇毒製成之藥品保住了性命 雖然現在我們對蛇毒的了解還是很有限或對其作用機制以及作用位置一無所知, 但當我們解開這些謎團後或許現代人類很多的不治之症都能獲得有效的治療或舒緩, 現在在中國臨床實驗已經有把蛇毒製成的止痛藥劑用來取代用於癌症末期的止痛藥嗎啡 (Morphine), 而蛇毒止痛藥劑也發揮了很好的療效, 再者相較於嗎啡所產生的成癮性蛇毒止痛製劑所造成的成癮性更是微乎其微, 效果更是不遜於嗎啡, 甚至有更長的藥效時間 在實驗中也證明蛇毒在治療或抑制癌症方面有著顯著的效果, 或許在不久的將來癌症將會有治療的藥 而未來癌症將不再是國人十大死因也說不定 ; 又或許以後可以發明一種隨身攜帶的血栓溶解劑, 當心肌梗塞發生時可以在第一時間就做出治療, 不會浪費時間再送醫的路途上, 也可以大大降低死亡的機率 在了解蛇毒的功效後, 往後在野外看到毒蛇時, 我們應該抱持著一種尊敬心態, 因為它不僅救了世界上千千萬萬的人, 也讓鄉下的農村免於遭受鼠患的侵襲 或許在未來的某一天在你危及生死的關頭上, 蛇毒製劑可以把你從死神的手中搶救回來 在很多地方的蛇類都受到迫害, 但是在我們厭惡 殺害毒蛇之前我們是否應該先好好想一想它對我們的貢獻呢? 有一天他們不存在於這個世界上時, 人類將會因為沒有好好保護這大自然給我們的禮物而感到後悔 9
肆 引註資料 註一 : 覃公平 (1994) 中國毒蛇學 南寧市: 廣西科學技術出版社 註二 : 許游章 (1999) 眼鏡蛇蛇毒與細胞膜作用之機制研究 清華大學生命科學系 : 博士論文 註三 : 馮志維 (2002) 台灣眼鏡蛇心臟毒素對細胞產生細胞死亡的研究 清華大學生命科學系 : 碩士論文 註四 : 花蓮慈濟醫院藥劑部團隊 (2012) 15 大國民用藥事典 台北市 : 經典雜誌 註五 : 陳長安 (2010) 常用藥物治療手冊 全國藥品年鑑雜誌社 註六 : 楊玉齡 羅時成 (1996) 台灣蛇毒傳奇 台灣科學史上輝煌的一頁 天下文化出版社 註七 : 中華百科全書 2013 年 10 月 15 日取自 http://ap6.pccu.edu.tw/encyclopedia_media/main-usesc.asp?id=6432&lpage=1&cp age=1 註八 : 我們的島台灣蛇毒傳奇 2013 年 10 月 15 日取自 http://www.youtube.com/watch?v=m7yr4jinp_o 註九 : 化毒為藥 - 蛇毒研究 ( 上 ) 2013 年 10 月 17 日取自 https://www.youtube.com/watch?v=bt-wocpzxyg 註十 : 化毒為藥 - 蛇毒研究 ( 下 ) 2013 年 10 月 17 日取自 https://www.youtube.com/watch?v=hqzcbkztzsi 10