untitled

說 力 2 /( 魯 ) LipoDox Liposome Injection 2mg/ml (Doxorubicin HCl ) 1/19 說 料 041037 G5739 LipoDox 粒 (Liposome formulation) doxorubicin HCl 連 methoxypolyethylene glycol(mpeg) 粒 理 pegylation. 粒 LipoDox 2mg/ml pegylated liposomal doxorubicin HCl 10ml 20mgLipoDox doxorubicin HCl Streptomyces peucetius var. caesius 類 (cytotoxicanthracycline antibiotic) Doxorubicin DNA RNA anthracycline DNA 螺 兩 不 臨 ( ) Pegylated liposomal doxorubicin 類 doxorubicin HCl 類 Pegylated 理 粒 doxorubicin HCl doxorubicin HCl 度不 Pegylated liposomal doxorubicin doxorubicin HCl Pegylated liposomal doxorubicin 臨 量 降 量 率 (palmarplantar erythrodysesthesia) ( 參見 不良 ) Pegylated liposomes ( ) 流 度 降 Pegylated liposomal doxorubicin doxorubicin 類 度 療 度 不 不 復 若 Pegylated liposomal doxorubicin 刺 doxorubicin HCl Pegylated liposomal doxorubicin 理

doxorubicin HCl Pegylated liposomes 量 36mg/kg Pegylated liposomal doxorubicin 卵 度 0.25mg/kg/day 量 量 1mg/kg/day Pegylated liposomal doxorubicin 臨 量 量 doxorubicin HCl 老 料 Pegylated liposomal doxorubicin 聯 臨 理 ( ) LipoDox doxorubicin HCl Pegylated 理 粒 (Kaposi's sarcoma) 度 Pegylated liposome hydrophilic polymer methoxypolyethylene glycol(mpeg) 狀 列 MPEG 粒 降 粒 Pegylated liposomal doxorubicin 粒 Pegylated liposome 粒 (100nm) 不 C26 類 (transgenic mice) pegylated liposome Pegylated liposomes doxorubicin 粒 Pegylated liposomal doxorubicin 力 doxorubicin HCl 不 量 (10mg/m 2 20mg/m 2 ) Pegylated liposomal doxorubicin 力 l0mg/m 2 60mg/m 2 力 doxorubicin HCl ( 7001100L/m 2 ) 率 ( 2473L/h/m 2 ) Pegylated liposomal doxorubicin 力 doxorubicin 率 粒 粒 doxorubicin 療 量 Pegylated liposomal doxorubicin 度 doxorubicin HCl Pegylated liposomal doxorubicin doxorubicin 粒 ( doxorubicin HCl 90~95 ) 力 料 Pegylated liposomal doxorubicin 力 料來 10 不 臨 120 Pegylated liposomal doxorubicin 量 l0mg/m 2 60 mg/m 2 力 零 (zero order) MichaelisMenten Pegylated liposomal doxorubicin 率 (mean intrinsic clearance) 0.030L/h/m 2 (0.0080.152 L/h/m 2 (central volume of distribution) 1.93 L/m 2 (0.963.85L/m 2 ) 2423173.9 Pegylated liposomal doxorubicin18 力 料 2/19

數 (120 不 類 ) 力 料類 率 (mean intrinsic clearance) 0.016L/h/m 2 (0.0090.027L/h/m 2 ) (central volume of distribution) 1.46L/m 2 (1.101.64L/m 2 ) 71.5( 45.298.5) 卵 Pegylated liposomal doxorubicin1l 卵 力 料 120 不 類 料類 率 (mean intrinsic clearance) 0.021 L/h/m 2 (0.0090.041 L/h/m 2 ) (central volume of distribution)1.95 L/m 2 (1.672.40 L/m 2 ) 75.0(36.1125) (AIDSKS) 23 (Kaposi's sarcoma) 量 Pegylated liposomal doxorubicin 20mg/m 2 30 力 Pegylated liposomal doxorubicin ( 粒 doxorubicin HCl 量 doxorubicin HCl)20mg/m 2 量 力 參數 Pegylated liposomal doxorubicin 療 AIDSKS 力 參數 臨 療 ( ) Mean ± Standard Error Parameter 20mg/m 2 (n=23) Maximum Plasma Concentration* (µg/ml h) 8.34±0.49 Plasma Clearance (L/h/m 2 ) 0.041±0.004 Volume of Distribution (L/m 2 ) 2.72±0.120 AUC(µg/ml h) 590.00±58.7 λ1 halflife (hours) 5.2±1.4 λ2 halflife (hours) 55.0±4.8 * 30 509 III 臨 了 Pegylated liposomal doxorubicin 不 Doxorubicin 惡 (progressionfree survival, PFS) (HR) 1.00 (95 CI for HR=0.821.22) 來 療 (ITT) 惡 301 Taxane 療 III Pegylated liposomal doxorubicin (Vinorelbine Mitomycine+ Vinblastine) 療 惡 ( PFS ) 卵 III 臨 Pegylated liposomal doxorubicin topotecan platinum 療 卵 療 474 Pegylated liposomal doxorubicin 療 率 (overall survival, OS) topotecan 療 (hazard ratio, HR) 1.216 (95% CI 1.000, 1.478) P=0.050 Pegylated liposomal doxorubicin 年 率 56.3% 34.7% 20.2%topotecan 54. 23.6% 13.2% platinum 療 異 更 1.432 (95% CI 1.066, 1.923) P=0.017 Pegylated liposomal doxorubicin 年 3/19

率 74.1% 51.2% 28.4%topotecan 66.2% 31. 17.5% platinum 療 療 1.069 (95% CI 0.823, 1.387 P=0.618 Pegylated liposomal doxorubicin 年 率 41.5% 21.1% 13.8%topotecan 43.2% 17.2% 9.5% 646 參 III 行 臨 Pegylated liposomal doxorubicin bortezomib 療 bortezomib 療 療 407 惡 (TTP) Pegylated liposomal doxorubicin bortezomib 療 bortezomib 療 35% 降 率 (95% CI 2147%) P<0.0001 bortezomib 療 惡 數 6.9 Pegylated liposomal doxorubicin bortezomib 療 8.9 ( 249 TTP 例 ) 療 惡 降 率 45%(95% CI 2957%) P<0.0001 Bortezomib 療 TTP 數 6.5 Pegylated liposomal doxorubicin bortezomib 療 9.3 療 CD4 數量 (<200CD4, lymphocytes/mm 3 ) AIDS related Kaposi's sarcoma 療 platinum Paclitaxel 療 復 行 卵 療 量 bortezomib 療 療 不 量 Pegylated liposomal doxorubicin 力 不 doxorubicin HCl Pegylated liposomal doxorubicin 理 (cytotoxic agents) / 卵 惡 Pegylated liposomal doxorubicin 50 mg/m 2 量 量 90mg 250 ml 5% 糖 Dextrose 5% in Water 量 90mg( ) 500 ml 5% 糖 不良 降 量 率 不 1mg/min 不良 來 Pegylated liposomal doxorubicin 60 不良 率 量 5% 15 15 率 4/19

90 Pegylated liposomal doxorubicin 60 Pegylated liposomal doxorubicin bortezomib 3 療 4 30mg/m 2 量 bortezomib 立 1 Bortezomib 療 1.3mg/m 2 量 3 1 4 8 11 療 良 量 90mg 250ml 5%(50mg/ml) 糖 量 90mg( ) 500ml 5%(50mg/ml) 糖 5% 糖 若 療 4 48 Bortezomib 72 Pegylated liposomal doxorubicin 90 10 10ml 10 20ml 10 40ml 90 Pegylated liposomal doxorubicin 量若 1 若 狀 90 量 10 10ml 10 20ml 10 40ml 90 (AIDSKS) Pegylated liposomal doxorubicin 2~3 20 mg/m 2 量 10 2~3 療 療 Pegylated liposomal doxorubicin 250ml 5% 糖 30 狀 立 / 率 不 (bolus) Pegylated liposomal doxorubicin 5% 糖 連 Pegylated liposomal doxorubicin Pegylated liposomal doxorubicin 不 不 濾 不良 palmarplantar erythrodysesthesia PPE (stomatitis) 降 量 量 見 見 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria NCICTC 5/19

列 量 卵 臨 量 療 AIDSrelated KS 療 量 量 卵 臨 量 AIDSKS 量 見 不良 Pegylated liposomal doxorubicin 量 ( ) PALMAR PLANTAR ERYTHRODYSESTHESIA PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN 數 六 1 ( 不 ) 歷 量降 25% 復 歷 2 ( 量降 25% 復 不 兩 ) 3 ( 行 ) 4 ( 不 ) 數 六 1 ( ) 2 ( ) 3 ( 不 ) 4 ( ) 歷 歷 6/19 降 量 25% 復 降 量 25% 復 (ANC or Platelets) 卵 量 ANC PLATELETS MODIFICATION 1 1,500 1,900 75,000 150,000 不 量 2 1,000 < 1,500 50,000 < 75,000 ANC 1500 75,000 不 量

3 500 < 1,000 25,000 < 50,000 ANC 1500 75,000 不 量 4 < 500 < 25,000 ANC 1500 75,000 降 25% 量 量 Pegylated liposomal doxorubicin bortezomib 療 Pegylated liposomal doxorubicin 量 若 更 bortezomib 量 參見 bortezomib Pegylated liposomal doxorubicin bortezomib* 療 量 狀 38 ( ) ANC < 1,000/mm 3 Platelet count < 25,000/mm 3 Hemoglobin < 8g/dl ANC < 500/mm 3 3 4 Pegylated liposomal doxorubicin 若 4 不 若 4 降 量 25% 若 4 不 若 4 來 bortezomib 降 量 降 量 25% Bortezomib 降 量 25% 不 若 來 降 量 25% 不 復 2 量 25% 不 復 2 量 25% 不 量 參見 bortezomib 說 * bortezomib 量 更 參見 bortezomib 數 力 不 Pegylated liposomal doxorubicin 卵 臨 降 量 量 1.23.0 mg/dl 量 降 25 3.0 mg/dl 量 降 50 度良 量 降 量 25 量 降 量 5 量 75 量 Pegylated liposomal doxorubicin Pegylated liposomal doxorubicin 數 ALT/AST alkaline phosphatase doxorubicin 不 量 力 廓 率 30156 ml/min Pegylated liposomal doxorubicin 力 廓 率 30 ml/min 力 料 切 AIDSKS Pegylated liposomal doxorubicin 切 不 臨 料 量 60mg/m 2 7/19

Pegylated liposomal doxorubicin 良 立 老年 年 (2175 ) Pegylated liposomal doxorubicin 力 / 理 若 粒 不 Pegylated liposomal doxorubicin 若 Pegylated liposomal doxorubicin 立 Pegylated liposomal doxorubicin 理 Pegylated liposomal doxorubicin 量 量 來 量 Pegylated liposomal doxorubicin Pegylated liposomal doxorubicin 5% 糖 Dextrose 5% in Water 量 90mg 5% 糖 250ml 量 90mg 5% 糖 500ml benzyl alcohol Pegylated liposomal doxorubicin 不 Pegylated liposomal doxorubicin5% 糖 連 不 濾 ( ) 不 ( ) 療 療 女惡 臨 Pegylated liposomal doxorubicin doxorubicin HCl Pegylated liposomal doxorubicin doxorubicinpegylated liposomal doxorubicin 230 ( 卵 ) 療 Cyclophosphamide taxanes vinorelbine AIDSKS doxorubicin HCl cyclophosphamide 6mercaptopurine 若 更 不良 ( ) 臨 (I97328)254 療 療 Pegylated liposomal doxorubicin 50mg/m 2 量 4 療 不良 palmerplanter erythrodysesthesia PPE (48.) (37.) ( 參見 ) 度 度 ( ) 率 17% 3% PPE ( ) 度 療 ( 7% ) 落 ( 落 ) 8/19

7% Pegylated liposomal doxorubicin 療 doxorubicin 54 不良 度 度 度 理 見 率 5. 4. 2. 1. ( ) 率 < 1. (growth factor) 例 ( 5.1% 5.5%) ( 參見 量 ) 臨 數 異 ( ) Total bilirubin (2.4%) AST (1.6%) ALT 見 () 臨 數 (4.3%) (3.9%)(1.6%) (1.2%) 率 1% 臨 (serum creatinine) III 臨 (C/I96352) 150 Taxane 療 Pegylated liposomal doxorubicin 50mg/m 2 量 4 料 量 臨 ( 參見 六 ) 臨 數 異 率 數 了 20 數 254 Pegylated liposomal doxorubicin 療 六 療 不良 來 臨 ( I97328 I96352) ( Pegylated liposomal doxorubicin 療 率 5%) 度 類 不良 I97328 不良 % I97328 不良 % C / I96352 不良 % C/ I96352 不良 % 3% 5% 力 勞 便 不良 爛 1 7% 12% 8% 6% 3% 8% 11% 8% 7% 3% 5% 23% 37% 22% 19% 1% 1% 1% 1% 4% 3% 5% 9% 6% 2 4% 5% 4% 11% 5% 1 5% 14% 31% 21% 19% 1% 2% 4% 3% 3% 5% 4% 5% 1% 2% 2% 1% 6% 3% 9/19

PPE* 不 2 2% 48% 8% 3% 1 2% 17% 2% *PPE palmarplantar erythrodysesthesia C/I96352 臨 () 例 I97328 臨 例 404 Pegylated liposomal doxorubicin 療 不良 率 1%~5% 臨 ( 1%) 不良 律不 濾 / / () 異 鱗 流淚 卵 臨 512 卵 ( 來 876 ) Pegylated liposomal doxorubicin 50mg/m 2 量 療 療 不良 palmerplanter erythrodysesthesia PPE (46.1%) (stomatitis)(38.9 )( 參見 ) 度 度 ( ) 率 19.5 8. ( ) 度 率 0.6% 0.8% 不 療 ( 5% 1%) 3% 5% 37% 5% 15% 5% 19% 2% 療 不良 來 卵 臨 ( Pegylated liposomal doxorubicin 療 率 5%) COSTART 類 (n=512) 不良 力 異 便 不良 淋 % 6.6% 3.1% 0.4% 1.8% 1. 8. 4.1% 4.3% 0.4% 0.6% 1.6% 0.4% 7. 5.5% 9. 1.2% % 0.8% 0.2% 0.6% 1.6% 0.4% 2.9% 0.2% % 34. 14.5% 9.4% 8.2% 7.4% 38.9% 38.1% 24.4% 12.9% 12.1% 11.7% 5.5% 33.2% 32.2% 31.6% 10.7% 10/19

異 0.2% 0.4% 7.6% 5.1% 咽 0.6% 6.4% * *=PPE 19.5% 3.3% 1.2% 0.6% 0.2% 46.1% 25. 17.4% 6.1% 5.9% 度 度 療 理 不良 ( ) 率 1.6%0.4%2.9% 0.2%(growth factor) 例 5% 15 ( 參見 量 ) (15%) 不良 串 爛 冷 異 落 異 暈 流 不 尿 狀 惡 爛 尿 410 卵 料 臨 臨 異 ( )(5%)(5%) 量 臨 (11.4%) (5.7%) (1.2%) 不 AST 例 () 見 () (Solid tumor) 929 ( 卵 ) 料 50 mg/m 2 量 4 不良 率 卵 臨 III 臨 646 療 318 bortezomib 1.3mg/m 2 量 3 1 4 8 11 Pegylated liposomal doxorubicin 30mg/m 2 1 療 bortezomib 療 參見 5% Pegylated liposomal doxorubicin bortezomib 療 不良 Pegylated liposomal doxorubicin bortezomib 療 bortezomib 療 不良 3 4 率 療 療 (28% 14%) 3 4 率 療 療 (22% 14%) 11/19

率 療 (7% 5%) 療 (16%) 療 (3%) 數 2 更不 療 2% 3 4 療 (4 28%) 療 (32% 5%) 數 度 1 2 38% 不良 療 bortezomib Pegylated liposomal doxorubicin 見 不良 率 (ejection fraction) 勞 療 不良 MMY3001 臨 (Pegylated liposomal doxorubicin 30mg/m 2 I.V. on day 4 bortezomib) ( Pegylated liposomal doxorubicin 療 率 1%) 度 MedDRA 類 不良 度 n=318 (%) 12/19 3/4 n=318 (%) 8 0 狀 6 1 咽 3 0 念 1 0 3 2 4 <1 淋 18 7 3 3 8 5 淋 2 <1 33 28 29 22 16 1 降 8 <1 3 <1 2 <1 1 <1 3 2 2 0 1 <1 2 <1 5 0 暈 6 1 1 0 不良 5 0 10 <1

降 2 0 3 <1 14 3 8 1 異 9 <1 9 2 10 <1 6 0 暈 1 <1 3 0 2 0 1 <1 4 1 3 <1 1 0 3 0 5 <1 2 <1 力 2 <1 7 <1 1 0 便 22 <1 35 7 2 0 不良 5 <1 2 <1 爛 1 0 40 2 16 2 4 <1 28 4 1 0 2 0 2 0 5 0 3 0 3 0 2 0 * 16 5 3 <1 11 <1 3 0 4 <1 2 0 力 2 0 13/19

1 0 1 0 3 0 5 0 1 <1 狀 力 16 5 4 0 勞 27 5 2 <1 流 狀 3 <1 3 0 4 0 18 <1 Alanine aminotransferase 1 0 Aspartate aminotransferase 3 0 Blood creatinine 2 0 Ejection fraction 降 3 0 降 8 0 *Palmarplantar erythrodysesthesia ( ) Pegylated liposomal doxorubicin 量 20mg/m 2 療 AIDSKS 見 不良 見 狀 療 降 量 療 數 (absolute neutrophil count, ANC)1000/mm 3 / 50,000/mm 3 Pegylated liposomal doxorubicin 療 若 ANC 1000/mm 3 GCSF( GMCSF) 療 數 Pegylated liposomal doxorubicin 療 卵 度 AIDSKS ( 參見 卵 療 ) 見 ( 5%) 力 見 ( 5%) AIDSKS KS Pegylated liposomal doxorubicin 療 見 HIV 不 見 念 (candidiasis)(cytomegalovirus) (herpessimplex) (Pneumocystis carinii pneumonia) (mycobacterium avium complex) 見 不良 (<5%) 串 暈 便 異 亂 Pegylated liposomal doxorubicin 臨 臨 數 異 見 ( 率 5% ) alkaline phosphatase AST 14/19

Pegylated liposomal doxorubicin (<5%) 更 見 (<l%) 不 HIV Pegylated liposomal doxorubicin 929 100 (10.8%) Pegylated liposomal doxorubicin 療 列 Costart 來 不良 暈 咽 流 療 率不 見 2% 臨 率 (12.4%) 療 率 1.5% 不良 Pegylated liposomal doxorubicin bortezomib 療 3 AIDSKS / 率 510 見 療 療 降 率 狀 不 療 狀 復 Pegylated liposomal doxorubicin 療 復 狀 Pegylated liposomal doxorubicin 療 Pegylated liposomal doxorubicin 療 見 doxorubicin HCl 療 Pegylated liposomal doxorubicin 療 不 療 不 量 力 12 禮 降 量 狀 療兩 不論 corticosteroid 療 數 12 pyridoxine 量 50150mg/day 來 療 PPE 療 PPE Pegylated liposomal doxorubicin 療 47 冷 () ( 不 ) 量 療 12 降 量 若 療 doxorubicin HCl 療 累 量 450mg/m 2 更 量 率 l0 Pegylated liposomal doxorubicin 療 累 量 460 mg/m 2 AIDSKS 9 切 anthracycline Pegylated liposomal doxorubicin 療 AIDSKS 量 23 20 mg/m 2 累 AIDSKS (>400 mg/m 2 ) 4060 療 20 療 8 Pegylated liposomal doxorubicin 累 量 509 mg/m 2 1680 mg/m 2 行了 切 Billingham 數 01.5 數 doxorubicin 臨 10/254 15/19

Pegylated liposomal doxorubicin ( 量 50 mg/m 2 4 ) 48/255 doxorubicin 療 療 量 ( left ventricular ejection fraction, LVEF) 數 降 20 量 LVEF) 不 ( ) 數 降 l0 Pegylated liposomal doxorubicin anthracycline 量 doxorubicin(hr[doxorubicin/pegylated liposomal doxorubicin]=3.16,p 0.001) 狀 10 Pegylated liposomal doxorubicin 療 LVEF 48 doxorubicin 療 LVEF 10 狀 ( 卵 ) 50 mg/m 2 量 療 累 類 療 (anthracycline) 量 1532 mg/m 2 臨 率 929 50mg/m 2 Pegylated liposomal doxorubicin 療 418 量 (left ventricular ejection fraction, LVEF) 量 MUGA 418 88 anthracycline 累 量 400mg/m 2 doxorubicin 療 量 88 13 (15%) LVEF 臨 ( LVEF 45 降 20 )( 累 量 944mg/m 2 ) 狀 臨 Pegylated liposomal doxorubicin 刺 粒 doxorubicin HCl 若 ( 刺 ) 立 30 降 Pegylated liposomal doxorubicin 不 度 療 Pegylated liposomal doxorubicin 狀 塞 Pegylated liposomal doxorubicin 療 不 見 塞 見 ( ) 若 doxorubicin HCl Pegylated liposomal doxorubicin 不 Pegylated liposomal doxorubicin AIDSKS 若 療 α interferon 療 療 不 Pegylated liposomal doxorubicin 療 Pegylated liposomal doxorubicin 療 ECG T ST 良 律不 不 療 若 QRS complex 16/19

降 切 anthracycline ( 參見 不良 ) ECG 來 更 (MUGA) 量 量 Pegylated liposomal doxorubicin 療 療 來 III 臨 Pegylated liposomal doxorubicin(50mg/m 2 / 4 ) doxorubicin (60mg/m 2 / 3 ) anthracycline 類 療累 量 Pegylated liposomal doxorubicin doxorubicin (HR=3.16 p<0.001) Pegylated liposomal doxorubicin 累 量 450 mg/m 2 600mg/m 2 不 anthracycline 類 療 Pegylated liposomal doxorubicin 累 量 600mg/m 2 anthracycline 類 療 ( epirubicin doxorubicin) doxorubicin anthracycline 類 療累 量 450 mg/m 2 Pegylated liposomal doxorubicin (LVEF) Pegylated liposomal doxorubicin 累 量 100 mg/m 2 LVEF anthracycline 類 療 ECG 量 切 若 Pegylated liposomal doxorubicin 療 了 療 療 療利 不 例 量 療 / 量 ( 例 <45%) 切 療 不 療數 若 anthracycline 類 療 Doxorubicin HCl 量 ( ) anthracyclines/anthraquinones, 5fluorouracil anthracycline 累 量 450 mg/m 2 cyclophosphamide 療 卵 量 (50mg/m 2 / 4 ) 20mg/m 2 / 2 量 ( 參見 不良 ) Pegylated liposomal doxorubicin 療 HIV 療 Pegylated liposomal doxorubicin 卵 臨 Pegylated liposomal doxorubicin 量 50mg/m 2 度 復 聯 topotecan 卵 臨 療 Pegylated liposomal doxorubicin 17/19

topotecan 率 率 Pegylated liposomal doxorubicin 療 臨 卵 臨 量 不良 (doselimiting adverse event) 療 行 數 Pegylated liposomal doxorubicin 行 卵 見 不 力 量 Pegylated liposomal doxorubicin 不 doxorubicin HCl Pegylated liposomal doxorubicin 療 Pegylated liposomal doxorubicin 卵 量 療 療 立 糖尿 Pegylated liposomal doxorubicin 糖 5 糖 狀 流 / Pegylated liposomal doxorubicin 見 狀 不 療 療 狀 ( 類 ) 便 立 狀 復 Pegylated liposomal doxorubicin 療 復 狀 Pegylated liposomal doxorubicin 療 了 量 不 1mg/min 度 ( 參見 不良 ) 不良 量 狀 參見 不良 車 Pegylated liposomal doxorubicin 不 車 臨 數 (<5%) 暈 車 女 ( ) Pegylated liposomal doxorubicin 老 流 女 Pegylated liposomal doxorubicin 女不 女 Pegylated liposomal doxorubicin 療 6 不 Pegylated liposomal doxorubicin 泌 HIV 女 不 HIV 量 ( ) Doxorubicin HCl 量 惡 18/19

量 療 粒 狀 療 LipoDox2mg/ml Pegylated liposomal Doxorubicin HCl 10 ml 20mg10ml/vial x 10vials 見 2 ~8 不 冷 Dextrose 5% in Water 立 2 ~8 不 24 料 路 838 北 31 3 樓 0 8 0 0 0 8 6 2 8 8 19/19