新 ㄧ 代 治 療 慢 性 B 型 肝 炎 藥 物 ~Entecavir 奇 美 總 院 徐 秉 裕 藥 師 壹 前 言 B 型 肝 炎 在 台 灣 是 一 個 耳 熟 能 詳 的 疾 病, 大 約 有 三 百 萬 以 上 的 國 人 身 上 帶 有 B 型 肝 炎 病 毒, 由 B 型 肝 炎 引

奇 美 藥 訊 一 百 零 一 年 五 月 三 日 第 壹 佰 零 陸 期 奇 美 藥 訊 Chi Mei Medical Center Drug Bulletin 發 行 人 : 邱 仲 慶 主 編 : 藥 劑 部 地 址 : 台 南 市 永 康 區 中 華 路 901 號 ( 奇 美 總 院 ) 總 編 輯 : 奇 美 醫 院 藥 物 諮 詢 室 ( 奇 美 總 院 / 柳 營 奇 美 ) 台 南 市 柳 營 區 太 康 里 201 號 ( 柳 營 奇 美 ) 電 話 : 06-2812811 轉 53102( 總 院 ) 73101( 柳 營 ) E-MAIL:druginfo@mail.chimei.org.tw 網 址 : http://www.chimeipharm.org 本 期 目 錄 藥 物 治 療 新 ㄧ 代 治 療 慢 性 B 型 肝 炎 藥 物 ~Entecavir 認 識 輪 狀 病 毒 疫 苗 藥 物 諮 詢 -Levofloxacin 短 期 使 用 過 量 之 風 險 為 何? 100 年 7-12 月 奇 美 總 院 一 級 交 互 作 用 案 例 統 計 奇 美 總 院 徐 秉 裕 藥 師 柳 營 奇 美 林 幸 佳 藥 師 佳 里 奇 美 黃 淑 芬 藥 師 1

新 ㄧ 代 治 療 慢 性 B 型 肝 炎 藥 物 ~Entecavir 奇 美 總 院 徐 秉 裕 藥 師 壹 前 言 B 型 肝 炎 在 台 灣 是 一 個 耳 熟 能 詳 的 疾 病, 大 約 有 三 百 萬 以 上 的 國 人 身 上 帶 有 B 型 肝 炎 病 毒, 由 B 型 肝 炎 引 發 的 慢 性 肝 病 肝 硬 化 和 肝 癌 更 是 國 人 十 大 死 因 的 榜 首 民 國 七 十 三 年 開 始, 台 灣 是 全 世 界 第 一 個 對 新 生 兒 注 射 B 型 肝 炎 疫 苗 的 國 家, 也 由 於 疫 苗 的 普 遍 施 打, 確 實 降 低 了 嬰 幼 兒 感 染 B 型 肝 炎 的 比 率 貳 B 型 肝 炎 簡 介 一 B 型 肝 炎 病 毒 B 型 肝 炎 病 毒 為 42nm 大 之 雙 股 去 氧 核 醣 核 酸 (DNA) 病 毒 ; 由 27 nm 大 小 之 核 心 (HBcAg), 以 一 層 脂 蛋 白 外 套 包 覆, 此 外 套 包 含 B 型 肝 炎 表 面 抗 原 (HBsAg) 以 免 疫 反 應 來 分,B 型 肝 炎 病 毒 可 分 為 四 種 亞 型, 即 adr adw ayr ayw B 型 肝 炎 病 毒 的 亞 型 與 地 理 分 布 有 關, 例 如, 中 國 人 所 感 染 的 多 半 是 ad 型, 而 ay 型 則 約 在 5% 左 右 ; 南 方 人 主 要 是 adw 型, 北 方 人 則 有 不 少 是 adr 型, 臺 灣 則 以 adw 為 主 此 外,B 型 肝 炎 病 毒 也 是 一 個 專 門 侵 害 人 體 肝 臟 細 胞 的 病 毒, 當 它 進 入 人 體 之 後, 很 快 的 表 面 抗 原 (HbsAg) 就 與 肝 細 胞 結 合, 並 將 核 甘 酸 注 入 肝 細 胞 內, 在 肝 細 胞 核 內 進 行 繁 殖 複 製, 於 是 一 旦 被 感 染 B 型 肝 炎 之 後, 其 血 液 中 可 以 被 檢 測 出 有 表 面 抗 原 (HbsAg), 即 俗 稱 B 型 肝 炎 帶 原 者 當 病 毒 於 肝 細 胞 內 繁 殖 時, 會 製 造 出 一 些 蛋 白 質, 其 中 有 一 種 叫 e 抗 原 (HbeAg), 可 以 在 血 液 中 被 檢 測 出 來, 因 此 也 被 當 成 是 病 毒 正 在 繁 殖 之 指 標 1,2 二 傳 染 途 徑 B 型 肝 炎 病 毒 的 感 染 方 式 有 兩 種, 一 種 是 水 平 感 染, 即 血 液 或 體 液 經 由 皮 膚 或 黏 膜 進 入 人 體 內 感 染 但 飲 食 是 不 會 傳 染 B 型 肝 炎 的, 所 以 打 針 刺 青 或 共 用 牙 刷 刮 鬍 刀 等, 都 可 能 因 為 傷 口 接 觸 到 病 毒 而 感 染 ; 此 外, 性 行 為 也 有 可 能 傳 染 B 型 肝 炎 另 一 種 則 是 垂 直 感 染, 是 指 帶 有 B 型 肝 炎 病 毒 的 母 親 在 生 產 過 程 中, 病 毒 經 由 胎 盤 或 產 道 傳 染 給 胎 兒, 因 此 又 稱 為 母 子 傳 染 2 三 診 斷 肝 炎 多 半 沒 有 症 狀, 因 此 需 要 抽 血 檢 查 做 正 確 的 診 斷 抗 原 抗 體 所 代 表 的 意 義 為 : 表 面 抗 原 (HBsAg) 為 陽 性, 則 表 示 體 內 有 B 型 肝 炎 病 毒, 是 B 型 肝 炎 帶 原 者 B 型 肝 炎 表 面 抗 體 (anti-hbs) 呈 陽 性 反 應, 則 表 示 對 B 型 肝 炎 病 毒 有 免 疫 力 注 射 B 型 肝 炎 疫 苗 或 者 是 感 染 B 型 肝 炎 後 自 然 痊 癒 者, 就 會 有 B 型 肝 炎 表 面 抗 體, 也 就 是 anti-hbs 呈 陽 性 反 應 B 型 肝 炎 核 心 抗 體 (anti-hbc) 呈 陽 性, 則 表 示 曾 經 感 染 過 B 型 肝 炎 病 毒 ; 只 接 受 過 疫 苗 注 射 者, 則 不 會 產 生 B 型 肝 炎 核 心 抗 體 e 抗 原 (HbeAg) 陽 性 表 示 病 毒 活 性 大, 傳 染 性 高, 肝 炎 發 作 及 惡 化 的 機 會 較 大 ; 陰 性 則 表 示 低 活 性, 低 傳 染 性, 維 持 穩 定 的 機 會 大 另 外,B 型 肝 炎 病 毒 脫 氧 核 糖 核 酸 檢 驗 (HBV-DNA) 可 直 接 檢 測 出 B 型 肝 炎 病 毒 的 數 量, 當 血 清 中 出 現 B 型 肝 炎 病 毒 的 DNA 表 示 病 毒 正 在 複 製, 具 有 傳 染 力 2 2

四 藥 物 治 療 B 型 肝 炎 目 前 有 藥 物 可 以 治 療 但 並 不 是 所 有 的 B 型 肝 炎 帶 原 者 都 需 要 做 治 療, 大 多 數 B 型 肝 炎 帶 原 者 都 是 不 活 動 型 帶 原 者, 不 活 動 型 帶 原 者 是 不 需 要 治 療 的 治 療 慢 性 B 型 肝 炎 的 抗 病 毒 藥 物 可 分 為 兩 大 類, 一 類 屬 於 細 胞 激 素 的 干 擾 素 類 藥 物 如 傳 統 干 擾 素 (interferonα, INF-α) 及 聚 乙 二 醇 化 干 擾 素 (pegylated interferonα, peg INF-α); 另 一 類 為 抑 制 HBV 複 製 的 口 服 核 苷 類 藥 物, 又 可 分 為 : L - 核 苷 類 (L-nucleosides) 如 lamivudine( 干 安 能 ) telbivudine( 喜 必 福 ) 和 去 氧 鳥 苷 類 似 物 (deoxyguanosine analogues) 如 entecavir ( 貝 樂 克 ) 以 及 開 環 磷 酸 核 苷 類 藥 物 (acyclic nucleoside phosphonate) 如 adeofovir( 干 適 能 ) 及 tenofovir( 惠 立 妥 ), 以 上 藥 物 先 後 由 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 核 準 上 市 使 用 ( 圖 1); 雖 然 目 前 lamivudine adefovir 在 臨 床 上 已 經 廣 泛 使 用, 但 根 據 統 計, 連 續 服 用 lamivudine1 年, 大 約 20%~30% 患 者 體 內 的 B 型 肝 炎 病 毒 會 對 之 產 生 抗 藥 性, 連 續 服 用 2 年 出 現 抗 藥 性 之 機 率 增 至 40% 左 右, 連 續 3 年 則 高 達 50% 左 右 ;lamivudine 和 adeofovir 的 作 用 原 理 相 似, 二 者 不 同 的 地 方 在 於,adeofovir 產 生 抗 藥 性 的 機 率 比 lamivudine 低 許 多, 即 使 連 續 服 用 3 年 也 僅 有 5%~10% 左 右 的 病 人 會 產 生 抗 藥 性 至 於 entecavir 本 身 抗 藥 性 在 初 始 治 療 者 2 年 3 年 及 5 年 的 累 計 抗 藥 性 發 生 率 分 別 為 0.4% 1.1% 及 1.2%, 一 旦 出 現 突 變 株 後, 可 加 上 adefovir 合 併 治 療 3,4,5 ( 圖 2) 参 Entecavir 介 紹 一 作 用 機 轉 Entecavir 為 一 種 鳥 嘌 呤 核 苷 類 似 物 (guanosine nucleoside analogue), 在 細 胞 內 會 迅 速 轉 換 成 5'-triphosphate 型, 為 選 擇 性 的 HBV DNA polymerase 抑 制 劑 (nucleoside reverse transcriptase inhibitors), 它 能 很 快 地 磷 酸 化 為 具 有 活 性 的 三 磷 酸 形 態, 經 由 與 自 然 存 在 的 飽 和 性 去 氧 鳥 糞 嘌 呤 咁 三 磷 酸 (deoxyguanosine triphosphate) 競 爭, 三 磷 酸 的 entecavir 在 功 能 上 抑 制 HBV 聚 合 的 三 種 活 性 :(1) 鹼 基 引 發,(2) 從 mrna 反 轉 錄 複 製 HBV 負 股,(3) HBV 正 股 DNA 的 合 成 二 藥 物 動 力 學 6 在 健 康 受 試 者 口 服 投 予 entecavir 之 後,entecavir 的 最 高 血 漿 濃 度 於 0.5 至 1.5 小 時 之 間 出 現 成 人 達 穩 定 血 中 濃 度 時 間 約 6-10 天, 最 高 穩 定 血 中 濃 度 (Cmax) 是 和 劑 量 約 呈 倍 數 相 關 的, 口 服 0.5mg 及 1.0mg 達 Cmax 分 別 為 4-7ng/mL 及 8-12ng/mL 在 健 康 成 人 單 一 劑 量 下,entecavir 有 大 於 50% 以 原 型 由 尿 液 排 除, 平 均 排 除 半 衰 期 為 55 小 時 ; 而 在 多 次 給 藥 模 式 下, 則 延 長 為 約 128-149 小 時 6 三 適 應 症 與 劑 量 Entecavir 在 2005 年 3 月 由 FDA 核 准 上 市 用 於 治 療 有 B 型 肝 炎 複 製 跡 象 的 成 人 慢 性 B 型 肝 炎 患 者, 對 於 初 次 接 受 治 療 的 慢 性 B 型 肝 炎 患 者, 每 日 建 議 用 量 為 一 顆 0.5 毫 克 的 錠 劑 ; 對 lamivudine 已 產 生 抗 藥 性 的 患 者, 每 日 建 議 用 量 為 一 顆 1 毫 克 的 錠 劑 6 3

四 療 效 方 面 根 據 2006 年 新 英 格 蘭 醫 學 期 刊 發 表 追 蹤 關 於 抗 B 型 肝 炎 病 毒 新 藥 entecavir 第 三 期 臨 床 試 驗 結 果 中 發 現, 在 B 型 肝 炎 帶 原 且 e 抗 原 呈 陽 性 組 方 面,entecavir 抑 制 病 毒 量 的 效 果 ( 血 清 中 HBV DNA 降 低 的 效 果, 定 義 為 HBV bdna 值 <0.7 meq/ml) 與 lamivudine 比 較, 為 67% 比 36%; 在 e 抗 原 陰 性 組 為 90% 比 72%; 另 外, 在 已 知 含 有 lamivudine 抗 藥 性 病 毒 株 組 為 55% vs 28%; 充 分 顯 示 entecavir 在 抑 制 B 肝 病 毒 複 製 的 能 力 上 具 有 更 佳 的 效 果 至 於 副 作 用 方 面, 兩 種 藥 物 並 沒 有 明 顯 差 異 7,8 2007 年 在 Clinical Drug Investigation 期 刊 發 表 的 第 三 期 臨 床 試 驗 指 出, 在 B 型 肝 炎 帶 原 且 e 抗 原 呈 陽 性 及 陰 性, 服 用 藥 物 12 個 月, 病 人 血 中 病 毒 偵 測 不 到 的 比 率 以 及 ALT 值 正 常 化, entecavir 均 優 於 adefovir 9 五 副 作 用 與 使 用 禁 忌 常 見 的 副 作 用 為 噁 心 嘔 吐 頭 暈 頭 痛 疲 勞, 嚴 重 時 會 產 生 肝 腫 大 或 再 發 性 肝 炎 ; 此 外, 食 物 會 降 低 entecavir 的 吸 收, 故 entecavir 需 在 餐 前 或 餐 後 兩 小 時 服 用 肆 結 論 治 療 B 肝 需 長 期 服 藥, 但 長 期 服 藥 所 產 生 的 抗 藥 性, 卻 成 為 治 療 上 的 一 大 挑 戰, 因 此, 患 者 在 第 一 次 接 受 治 療 時, 若 需 長 期 使 用, 低 抗 藥 性 的 抗 病 毒 藥 物 便 成 為 首 選, 對 於 後 續 治 療 相 對 重 要 Entecavir 的 問 世, 無 疑 是 在 B 型 肝 炎 治 療 上 的 另 一 項 新 選 擇, 目 前 已 在 美 國 歐 洲, 中 國 日 本 韓 國 台 灣, 建 議 使 用 於 成 人 慢 性 B 型 肝 炎, 其 低 抗 藥 性 表 現 與 有 效 降 低 HBV DNA 的 血 清 值 更 優 於 lamivudine 及 adefovir, 對 於 entecavir 能 否 根 除 或 是 長 效 地 抑 制 病 毒 的 複 製 還 需 要 持 續 研 究 追 蹤, 但 長 期 使 用 有 效 抗 病 毒 藥 物, 持 續 壓 抑 病 毒, 將 成 為 未 來 慢 性 B 型 肝 炎 的 主 要 治 療 方 式 圖 1 美 國 FDA 核 準 使 用 的 B 型 肝 炎 抗 病 毒 藥 物 11 4

圖 2 Antiviral resistance after therapy for chronic hepatitis B 10 伍 參 考 文 獻 1. Seeger C, Mason WS: Hepatitis B virus biology. Microbiol MolBiol Rev 2000; 64(1):51 68. 2. World Health Organization: Hepatitis B. World Health Organization Fact Sheet 204 (Revised August 2008). World Health Organization 2007. 3. Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al: A oneyear trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998;339:61-8. 4. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al: Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2673-81. 5. Chang T-T, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, Chao Y-C, et al for the BEHoLD A1463022 Study Group. A randomized comparison of entecavir to lamivudine for treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B N Engl J Med 2006;354:1001-1010. 6. MICROMEDEX 7. Chang TT, Gish GR, de Man R, et al: A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAgpositive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1001-10. 8. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al: Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAgnegative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1011-20. 9. Dienstag JL, Wei LJ, Xu D, et al: Cross-study analysis of the relative efficacies of oral antiviral therapies for chronic hepatitis B infection in nucleoside-naive patients. Clin Drug Investig 2007;27:35-49. 10. Marc G. Ghany,Edward C. Doo, et al: Antiviral Resistance and Hepatitis B Therapy. Hepatology. 2009 May ; 49(5 Suppl): S174 S184. 11. 臺 灣 醫 界 2011, Vol.54, No.7 5

認 識 輪 狀 病 毒 疫 苗 柳 營 奇 美 林 幸 佳 藥 師 壹 前 言 病 毒 性 腸 胃 炎 常 見 於 已 開 發 國 家 和 開 發 中 國 家, 可 能 引 起 腸 胃 炎 的 致 病 原 包 括 細 菌 病 毒 和 寄 生 蟲 等, 最 常 引 起 病 毒 性 腸 胃 炎 的 病 毒 為 諾 羅 病 毒 (Norovirus ) 及 輪 狀 病 毒 (Rotavirus) 在 台 灣, 諾 羅 病 毒 好 發 於 人 口 密 集 的 長 期 養 護 機 構, 而 輪 狀 病 毒 是 導 致 嬰 幼 兒 嚴 重 急 性 腸 胃 炎 的 主 因, 依 據 美 國 疾 病 管 制 局 2003 年 的 全 球 統 計, 顯 示 已 開 發 國 家 中 小 於 五 歲 的 孩 童 大 多 已 經 感 染 過 輪 狀 病 毒, [1] 我 國 之 流 病 年 齡 層 分 布 亦 相 同, 以 下 將 說 明 輪 狀 病 毒 引 起 的 腸 胃 炎 以 及 輪 狀 病 毒 疫 苗 的 介 紹 貳 輪 狀 病 毒 簡 介 一 病 原 學 1973 年 澳 洲 微 生 物 學 者 Ruth Bishop 的 團 隊 從 急 性 腹 瀉 病 童 的 十 二 指 腸 取 出 切 片 組 織 檢 查, 在 電 子 顯 微 鏡 下 的 影 像, 小 腸 黏 膜 的 上 皮 細 胞 充 滿 了 車 輪 狀 的 病 毒 ( 如 圖 一 ), 因 此 特 徵 來 將 它 命 名 為 輪 狀 病 毒, 這 是 輪 狀 病 毒 首 度 被 鑑 定 出 造 成 嬰 幼 兒 腹 瀉 的 病 原 [2] 輪 狀 病 毒 是 一 種 RNA 雙 鏈 病 毒, 顆 粒 直 徑 約 70nm, 病 毒 分 類 屬 於 Reoviridae 家 族, 目 前 發 現 輪 狀 病 毒 分 為 A~G 七 群 會 對 人 類 以 及 動 物 造 成 感 染, 其 中 A B C 群 對 人 類 有 致 病 性,A 群 是 人 類 的 主 要 感 染 源 [3], 為 了 分 辨 不 同 的 輪 狀 病 毒 可 根 據 圖 一 病 毒 表 面 外 膜 蛋 白 的 VP7(G 血 清 型 ) 及 VP4(P 血 清 型 ) 差 異 性 做 進 一 步 的 分 類, 目 前 發 現 病 G 血 清 型 有 14 種, P 血 清 型 有 20 種, 分 別 用 數 字 加 以 編 號 全 球 大 部 分 的 輪 狀 病 毒 腸 胃 炎 是 由 PG1,PG2,PG3 和 PG4 所 感 染 [7], 近 年 來 不 同 血 清 型 的 輪 狀 病 毒 逐 漸 被 發 現 二 流 行 病 學 根 據 研 究 報 告 指 出, 每 年 輪 狀 病 毒 感 染 造 成 的 腸 胃 炎 當 中, 約 一 億 一 千 一 百 萬 位 病 例 僅 需 在 家 中 照 顧 即 可, 二 千 五 百 萬 位 病 例 必 須 就 醫, 二 百 萬 位 病 例 需 要 住 院, 且 在 5 歲 以 下 幼 童 造 成 平 均 每 年 44 萬 位 病 童 死 亡 每 位 幼 童 成 長 至 5 歲 之 前, 幾 乎 6

都 曾 經 感 染 過 輪 狀 病 毒 腸 胃 炎, 且 每 5 位 就 有 1 位 需 要 就 醫, 每 65 位 就 有 1 位 需 要 住 院, 大 約 每 293 位 中 會 有 1 [4] 位 死 亡 ( 如 圖 二 ) 輪 狀 病 毒 感 染 的 主 要 對 象 為 是 五 歲 以 下 的 孩 童, 六 個 月 大 到 兩 歲 的 嬰 幼 兒 是 最 容 易 被 感 染 的 年 齡 [5] 輪 狀 病 毒 感 染 之 季 節 性, 在 溫 帶 氣 候 的 國 家 中, 輪 狀 病 毒 感 染 情 形 具 有 季 節 性 差 異, 主 要 是 發 生 在 冬 季, 而 台 灣 是 屬 於 熱 帶 國 家, 輪 狀 病 毒 感 染 則 是 全 年 皆 有 可 能 發 生 [6] 輪 狀 病 毒 的 傳 染 途 徑 主 要 是 經 由 糞 口 傳 染, 如 經 由 與 病 人 的 密 切 接 觸 ( 例 如 : 透 過 與 病 人 分 享 食 物 水 器 皿 接 觸 到 病 人 的 嘔 吐 物 排 泄 物 或 病 人 曾 接 觸 的 物 體 表 面 ) 吃 到 或 喝 到 汙 染 的 食 物 或 飲 料, 在 某 些 情 形 也 可 能 藉 由 飛 沫 傳 染 [1] 圖 二 全 球 輪 狀 病 毒 感 染 盛 行 率 三 致 病 機 轉 輪 狀 病 毒 進 入 人 體 時, 會 感 染 小 腸 絨 毛 頂 端, 在 小 腸 絨 毛 細 胞 內 進 行 複 製, 造 成 絨 毛 萎 縮, 此 時 未 成 熟 腺 窩 細 胞 (crypt cell) 會 增 生 重 建 絨 毛 頂 端, 破 壞 腸 細 胞 正 常 功 能 的 運 作, 使 雙 醣 活 性 降 低 以 及 減 少 水 分 和 電 解 質 的 吸 收, 導 致 水 份 流 失 及 碳 水 化 合 物 吸 收 功 能 下 降, 因 此 輪 狀 病 毒 的 感 染 會 造 成 滲 透 性 腹 瀉 四 臨 床 症 狀 輪 狀 病 毒 感 染 的 表 現 從 無 臨 床 症 狀, 輕 微 到 嚴 重 腹 瀉, 嚴 重 時 若 沒 有 及 時 治 療 可 能 會 有 致 命 性 的 脫 水 輪 狀 病 毒 感 染 的 症 狀 通 常 是 從 嘔 吐 開 始, 接 著 伴 隨 頻 繁 的 水 瀉, 如 果 沒 有 適 時 補 充 體 液, 則 可 能 會 發 生 脫 水 或 電 解 質 不 平 衡 的 情 形, 嚴 重 脫 水 是 輪 狀 病 毒 感 染 最 常 見 的 死 因 [9], 其 他 症 狀 包 括 腹 痛 發 燒 咳 嗽 流 鼻 涕 等 類 似 感 冒 的 症 狀 症 狀 發 生 之 前 大 約 會 有 兩 天 的 潛 伏 期, 通 常 第 一 次 感 染 輪 狀 病 毒 是 最 嚴 重 的, 之 後 感 染 的 症 狀 則 會 漸 漸 輕 微 [8], 病 程 大 約 3~9 天, 營 養 不 良 或 免 疫 功 能 不 足 及 持 續 性 乳 糖 不 耐 症 的 病 童 會 延 長 症 狀 時 間 7

五 治 療 目 前 針 對 輪 狀 病 毒 感 染 之 治 療 方 針, 大 多 是 給 予 支 持 性 治 療, 其 中 主 要 是 補 充 水 分 和 維 持 電 解 質 平 衡, 口 服 電 解 質 液 可 用 來 來 預 防 及 治 療 脫 水, 藥 物 治 療 則 是 緩 解 症 狀 目 前, 給 予 輪 狀 病 毒 疫 苗 是 防 止 輪 狀 病 毒 感 染 最 好 的 方 式, 以 下 將 介 紹 國 內 目 前 用 來 預 防 輪 狀 病 毒 感 染 的 兩 種 口 服 疫 苗 參 輪 狀 病 毒 疫 苗 介 紹 一 Rotarix ( 羅 特 律 ) 適 應 症 為 預 防 輪 狀 病 毒 所 引 起 的 腸 胃 炎 (G1 與 非 G1 血 清 型 如 G2 G3 G4 和 G9), 是 由 葛 蘭 素 藥 廠 研 發 的 人 類 減 毒 型 單 價 輪 狀 病 毒 疫 苗, 泡 製 後 每 劑 (1 毫 升 ) 含 有 活 性 減 毒 人 類 輪 狀 病 毒 RIX4414 病 毒 株 至 少 106.0 CCID50, 完 整 疫 苗 接 種 程 序 共 須 接 種 兩 劑, 最 好 在 出 生 後 六 至 十 六 週 接 種, 並 且 必 須 在 出 生 後 二 十 四 週 內 完 成 兩 劑 間 隔 不 得 少 於 四 週 [10] 二 RotaTeq ( 輪 達 停 ) 適 應 症 為 預 防 輪 狀 病 毒 所 引 起 的 腸 胃 炎 (G1 G2 G3 G4 以 及 含 有 P1 之 G 血 清 型 如 G9) 為 一 內 含 5 種 活 性 基 因 重 置 (reassortant) 輪 狀 病 毒 的 活 性 口 服 五 價 疫 苗 這 些 基 因 重 置 株 的 母 株 係 由 人 類 宿 主 及 牛 宿 主 身 上 分 離 而 得 其 中 四 種 基 因 重 置 株 各 表 現 一 種 源 自 人 類 輪 狀 病 毒 母 株 的 外 鞘 蛋 白 (G1 G2 G3 或 G4), 以 及 源 自 牛 輪 狀 病 毒 母 株 的 吸 附 蛋 白 (P7) 第 五 種 基 因 重 置 株 則 表 現 源 自 人 類 輪 狀 病 毒 母 株 的 吸 附 蛋 白 P1A ( 基 因 型 P [8] ), 以 及 源 自 牛 輪 狀 病 毒 母 株 的 外 鞘 蛋 白 G6 [11] 三 疫 苗 重 大 安 全 事 件 美 國 的 食 品 藥 物 管 理 局 (FDA) 曾 經 於 2010 年 3 月 發 表 一 份 Early Communication on Rotarix Vaccine, 發 現 GSK 藥 廠 製 造 的 輪 狀 病 毒 疫 苗 羅 特 律 (Rotarix ) 遭 到 第 一 型 豬 環 狀 病 毒 (Porcine circovirus 1, PCV1) 的 汙 染 同 年 5 月,MSD 藥 廠 製 造 之 同 型 疫 苗 RotaTeq 中, 也 經 精 密 方 法 檢 測 出 含 有 第 一 及 第 二 型 豬 環 狀 病 毒 (PCV1 及 PCV2) 經 過 研 究 與 深 入 探 討 之 後, 得 到 以 下 共 識 [12] :1. 兩 廠 牌 輪 狀 病 毒 疫 苗 自 2006 年 上 市 至 今, 全 世 界 已 使 用 超 過 一 億 劑, 臨 床 試 驗 及 上 市 後 監 測 資 料 亦 未 發 現 有 重 大 安 全 疑 慮 2. 目 前 並 無 證 據 顯 示 兩 型 豬 環 狀 病 毒 PCV1 及 PCV2 對 人 類 有 致 病 性 3. 現 階 段 使 用 此 疫 苗 之 臨 床 效 益 仍 高 於 可 能 存 在 風 險 FDA 於 2010 年 5 月 14 日 作 出 進 一 步 的 決 定, 認 定 Rotarix 與 RotaTeq 疫 苗 還 是 安 全 的, 可 以 繼 續 使 用, 未 來 將 持 續 監 測 其 安 全 性 [12] 8

Rotarix [10,11] 表 二 兩 疫 苗 比 較 表 RotaTeq 製 造 藥 廠 GSK MSD 適 應 症 預 防 輪 狀 病 毒 引 起 的 腸 胃 炎 預 防 輪 狀 病 毒 引 起 的 腸 胃 炎 疫 苗 病 毒 株 的 來 源 人 類 單 價 輪 狀 病 毒 人 牛 重 組 五 價 輪 狀 病 毒 疫 苗 型 態 晶 凍 乾 燥, 使 用 前 泡 製 液 體 保 存 方 法 2~8 2~8 使 用 方 式 與 劑 數 口 服, 共 2 劑 口 服, 共 3 劑 劑 量 每 劑 共 1ml 每 1ml 含 有 : 每 劑 共 2ml 每 2ml 含 有 : G1P[8] 10 6 CCID 50 G1 2.2 x 10 6 infectious units 使 用 時 間 第 一 劑 :6 至 16 週 兩 劑 間 隔 時 間 不 得 少 於 四 週 建 議 24 週 內 兩 劑 使 用 完 畢 G2 2.8 x 10 6 infectious units G3 2.2 x 10 6 infectious units G4 2.0 x 10 6 infectious units P1A [8] 2.3 x 10 6 infectious units 第 一 劑 :6 至 12 週 4 至 10 週 的 間 隔 時 間 投 予 後 續 的 劑 次 建 議 32 週 內 三 劑 使 用 完 畢 建 議 接 種 時 程 出 生 2 4 個 月 出 生 2 4 6 個 月 餵 乳 餵 哺 母 乳 對 於 疫 苗 效 果 有 輕 微 而 可 忽 略 的 影 響, 在 接 種 疫 接 種 前 後 對 嬰 兒 的 飲 食 攝 取 ( 包 括 母 乳 ) 均 無 任 何 限 制 苗 之 前 或 之 後, 嬰 兒 的 飲 食 ( 包 括 母 乳 ) 均 無 任 何 限 制 不 良 反 應 煩 躁 喪 失 食 慾 發 燒 嘔 吐 發 燒 嘔 吐 腹 瀉 易 怒 禁 忌 症 1. 已 知 對 此 疫 苗 之 任 何 成 分 有 過 敏 病 史 者 2. 胃 腸 道 畸 形 (Meckel s diverticulum) 3. 免 疫 功 能 缺 陷 (immunodeficiency) 1. 已 知 對 此 疫 苗 之 任 何 成 分 有 過 敏 病 史 者 2. 胃 腸 疾 患 3. 免 疫 功 能 低 弱 族 群 注 意 事 項 1. 急 性 嚴 重 發 燒 性 疾 病 及 腹 瀉 或 嘔 吐 症 狀 患 者 應 延 後 接 種 2. 切 勿 採 用 注 射 方 式 投 藥 1. 發 燒 性 疾 病, 可 能 必 須 延 後 接 種 2. 勿 將 此 疫 苗 和 任 何 其 他 疫 苗 或 溶 液 混 合 使 用 3. 切 勿 泡 製 或 稀 釋 價 格 市 價 約 2000~2500 元 市 價 約 1800~2000 元 9

肆 結 語 輪 狀 病 毒 感 染 所 引 起 的 急 性 腸 胃 炎 是 一 種 盛 行 率 極 高 的 傳 染 性 疾 病, 是 造 成 兒 童 嚴 重 腹 瀉 常 見 的 致 病 原 因 之 ㄧ, 每 個 幼 童 成 長 至 5 歲 之 前, 幾 乎 都 曾 經 感 染 過 輪 狀 病 毒 腸 胃 炎, 而 輪 狀 病 毒 感 染 所 造 成 疾 病 的 後 果, 雖 然 大 多 不 會 立 即 對 生 命 產 生 威 脅, 但 對 幼 兒 健 康 的 傷 害 社 會 醫 療 成 本 照 料 者 心 理 及 經 濟 層 面 的 負 擔 是 難 以 估 計 的 為 了 不 讓 幼 兒 免 受 輪 狀 病 毒 的 感 染, 衛 生 習 慣 的 保 持 對 於 傳 染 病 的 預 防 是 有 絕 對 必 要, 但 若 希 望 藉 由 一 般 消 毒 劑 的 清 潔 方 式 來 有 效 預 防 輪 狀 病 毒 的 傳 染, 成 效 是 有 限 的 因 此, 預 防 輪 狀 病 毒 感 染 具 有 其 必 要 性, 而 藉 輪 狀 病 毒 疫 苗 使 人 體 產 生 免 疫 力, 減 少 感 染 的 機 會, 降 低 感 染 的 嚴 重 度 是 目 前 最 有 效 的 方 式 伍 參 考 文 獻 1. 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 http://www.cdc.gov.tw/sp.asp 2. Bishop RF, et al. Virus particles in epithelial cells of duodenal mucosa from children with acute non-bacterial gastroenteritis. Lancet 1973, 2(7841): 1281-3. 3. Estes MK. Rotaviruses and their replication. In:Knipe DM, Howley PM, eds. Fields virology,4th edn. Philadephia: Lippincott Williams and Wilkins 2001:1747-85. 4. Parashar, et al. Emerg Infect Dis 2003, 9: 565-72. 5. Huang LY, et al. Characteristics of gastroenteritis and rotavirus infection in young children. 台 灣 衛 誌 2005, 24:146-53. 6. Cook SM, et al. Global seasonality of rotavirus infections. World Health Organ 1990, 68 (2): 171-7. 7. Santos N, et al. Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the development and implementation of an effective rotavirus vaccine. Rev Med Virol 2005, 15:29-56. 8. Velazquez FR, et al. Rotavirus infections in infants as protection against subsequent infections. N Engl J Med 1996, 335:1022-28. 9. Maldonado YA, et al. Rotavirus. Baillieres Clin Gastroenterol 1990, 4 (3): 609-25. 10. Rotarix 藥 品 仿 單 11. RotaTeq 藥 品 仿 單 12. FDA Revises Recommendation for Rotavirus vaccines. May 14,2010. 10

藥 物 諮 詢 -Levofloxacin 短 期 使 用 過 量 之 風 險 為 何? 佳 里 奇 美 黃 淑 芬 藥 師 Q: 某 主 治 醫 師 致 電 藥 局 藥 師, 某 病 人 抱 怨 於 本 次 急 診 轉 住 院 時, 一 天 之 內 給 了 levofloxacin1250 mg, 導 致 腹 瀉, 是 否 為 levofloxacin 過 量 造 成? 壹 問 題 整 理 : 一 Levofloxacin 一 般 建 議 的 劑 量 為 何? 過 量 之 副 作 用 有 哪 些? 二 為 何 於 一 天 之 內 給 了 1250mg levofloxacin? 可 以 電 腦 輔 助 管 控 嗎? 貳 病 人 當 日 就 醫 資 料 簡 述 : 70 歲 男 性, 有 高 血 壓 糖 尿 病 慢 性 肺 部 阻 塞 性 疾 病 及 心 房 顫 動 等 病 史, 因 感 冒 呼 吸 急 促 已 數 日, 故 於 101 年 3 月 1 日 至 本 院 急 診 求 診 雖 病 人 經 治 療 後, 呼 吸 情 況 得 到 緩 解, 但 胸 部 X 光 片 顯 示 有 肺 炎 跡 象, 另 血 液 及 生 化 等 檢 驗 報 告 結 果 如 下 : WBC 7.83 x 103/ul Hb 12.3 g/dl Segment 86.5 % CRP>200 mg/l BUN 27 mg/dl Creatinine 1.7 mg/dl 醫 師 初 步 診 斷 為 肺 炎, 給 予 Levofloxacin 500mg stat(am 5:00) 及 其 它 相 關 藥 物 後, 轉 住 院 治 療 轉 病 房 後, 病 房 主 治 醫 師 開 立 levofloxacin 750mg qd, 護 理 人 員 依 照 醫 囑 於 當 日 早 上 9 點 給 予 750 mg 參 問 題 回 覆 : 一 Levofloxacin 建 議 劑 量 : (1) 根 據 電 子 資 料 庫 -UpToDate,Levofloxacin 用 在 成 人 方 面 ( 已 核 准 ) 的 建 議 劑 量 如 下 : 感 染 症 Anthrax(inhalational) Chronic bronchitis(acute bacterial exacerbation) Pneumonia Prostatitis Sinusitis(acute bacterial) Skin and skin structure infections 500mg qd for 60 days 建 議 劑 量 Oral,IV 500mg qd for at least 7 days Oral,IV 500mg qd for at 7-14 days or 750mg qd for 5 days Oral,IV 500mg qd for 28 days Oral,IV 500mg qd for at 10-14 days or 750mg qd for 5 days Oral,IV Uncomplicated 250mg qd for 3 day Complicated 250mg qd for 10 days or 750mg qd for 5 days 11

給 藥 速 率 避 免 太 快,500mg 的 輸 注 時 間 應 超 過 60 分 鐘,750mg 的 輸 注 時 間 應 超 過 90 分 鐘 ; 否 則 易 導 致 病 人 低 血 壓 (2) 發 生 率 1~10% 的 副 作 用 摘 要 如 下 : Cardiovascular chest pain (1%) edema(1%) Central nervous headache(6%) insomnia(4%) dizziness(3%) system fatigue(1%) pain(1%) Dermatologic rash(2%) pruritus(1%) nausea(7%) diarrhea(5%) Gastrointestinal constipation(3% )abdominal pain(2%) dyspepsia(2%) vomiting(2%) (3) 文 獻 探 討 Levofloxacin 若 服 用 過 量, 並 不 會 輕 易 對 人 體 產 生 重 大 危 害 ; 在 動 物 試 驗 中, 觀 察 到 的 過 量 症 狀 有 : 身 體 協 調 問 題 眼 皮 下 垂 身 體 活 動 力 減 少 呼 吸 短 促 震 顫 癲 癇 等 ; 超 高 劑 量 (extremely high dose) 則 會 導 致 大 白 鼠 死 亡 在 人 類 的 反 應 又 是 如 何? 查 詢 micormedex 電 子 資 料 庫, 服 用 levofloxacin 過 量 可 能 引 致 暈 眩 方 向 感 喪 失 口 齒 不 清 噁 心 嘔 吐 震 顫 等, 多 為 中 樞 神 經 系 統 方 面 的 反 應 目 前 無 資 料 顯 示, 要 服 用 到 多 高 的 劑 量, 才 會 產 生 毒 性 反 應 以 levofloxacin overdose 關 鍵 字 至 Pubmed 醫 學 期 刊 文 獻 資 料 庫 進 行 檢 索 ; 僅 找 到 4 篇, 但 均 非 levofloxacin; 有 3 篇 是 1999 至 2000 年 間 發 表,ofloxacin 過 量 的 案 例 報 告 茲 將 其 中 一 篇 內 容 摘 述 如 下 : 一 名 26 歲 女 性 因 左 上 葉 肺 炎 入 院 治 療, 醫 師 處 方 ofloxacin(iv) 400mg q12h, 其 他 併 用 藥 物 有 albuterol( 吸 入 劑 ) beclomethasone( 吸 入 劑 ) terbutaline( 口 服 藥 ) theophylline( 口 服 藥 ) 等 於 前 3 天 的 治 療 中, 病 人 對 藥 物 的 耐 受 良 好 ; 第 4 天 早 上,400mg 誤 給 成 4000mg, 於 給 藥 開 始 後 45 分 鐘 ( 進 入 病 人 體 內 的 藥 量 已 有 3000mg), 病 人 開 始 出 現 噁 心 思 睡 口 齒 不 清 輕 微 至 中 度 的 方 向 感 喪 失 等 症 狀 ; 在 病 人 出 現 異 狀 後, 藥 品 輸 注 隨 即 被 停 止, 於 停 藥 後 1 小 時, 病 人 除 仍 有 暈 眩 噁 心 感 外, 其 他 症 狀 均 消 失 ;9 小 時 後 暈 眩 感 亦 獲 緩 解, 病 人 在 第 5 天 早 上 即 恢 復 正 常 本 案 例 在 5 小 時 內 給 了 1250mg( 日 建 議 劑 量 可 至 1000mg), 與 案 例 報 告 中 的 過 藥 量 尚 有 一 段 距 離 ; 且 其 發 生 的 腹 瀉 反 應 亦 是 在 建 議 劑 量 下 就 可 能 發 生, 如 前 段 所 述 艱 難 梭 菌 引 致 腹 瀉 (Clostridium difficile-associated diarrhea, 以 下 簡 稱 CDAD) 的 發 生 機 率, 則 與 使 用 時 間 有 關, 使 用 的 時 間 越 就 長 越 容 易 發 生, 因 此 應 非 本 案 腹 瀉 之 原 因 12

肆 結 論 本 案 例 於 3 月 1 日 先 在 急 診 使 用 levofloxacin 500mg stat, 數 小 時 後 於 病 房 處 方 levofloxacin 750mg qd, 可 提 出 討 論 的 是 病 房 的 處 方 醫 師 是 否 有 注 意 到 病 人 在 數 小 時 前 才 給 了 相 同 的 藥 物? 是 否 需 電 腦 輔 助 管 控? 經 與 本 院 感 染 科 醫 師 討 論, 其 意 見 為 不 建 議 電 腦 鎖 檔, 因 病 房 醫 師 若 認 為 急 診 給 予 劑 量 不 足, 上 病 房 後 可 能 需 要 給 loading 劑 量 ; 若 強 制 鎖 檔, 可 能 會 造 成 臨 床 治 療 的 困 擾 若 有 要 避 免 類 似 狀 況 發 生 的 共 識, 可 考 慮 增 加 電 腦 提 示 : 病 患 於 24 小 時 內 曾 使 用 levofloxacin, 以 維 護 病 人 用 藥 安 全 伍 參 考 資 料 1. Liu et al. Safety profile of the fluoroquinolones. Drug safety 2010 33(5):353-369. 2. Nathan et al. Infectious diseases in clinical practice. 2011 19(4):262-264. 3. Heemslerk et al. Intensified treatment with high dose rifampicin and levofloxacin compared to standard treatment for adult patients with tuberculous meningitis (TBM-IT): protocol for a randomized controlled trial. Trials 2011, 12: 25. 4. Kohler et al. Accidental overdose of intravenous ofloxacin with benign Outcome. Antimicrobiak agents and chemotherapy 1991 35(6):1239-1240. 13

100 年 7 ~ 12 月 奇 美 總 院 一 級 藥 物 交 互 作 用 案 例 統 計 100 年 7 月 ~12 月 奇 美 總 院 電 腦 搜 尋 住 院 病 患 一 級 藥 物 交 互 作 用 案 例 數 共 計 1539 件 ; 未 有 發 生 不 良 反 應 症 狀 之 案 例 案 例 數 百 分 比 5% 之 一 級 藥 物 交 互 作 用 資 料 表 列 如 下 : 一 級 交 互 作 用 藥 物 品 項 ( 總 案 例 數 1165) A 藥 spironolactone 給 藥 途 徑 口 服 B 藥 potassium chloride 給 藥 途 徑 案 例 數 ( 百 分 比 ) digoxin 口 服 furosemide 口 服 / 注 射 152(9.9%) 可 能 發 生 之 不 良 反 應 發 生 不 良 反 應 案 例 數 目 注 射 218(14.2%) 心 跳 異 常 0 噁 心 嘔 吐 心 律 不 整 spironolactone 口 服 captopril 口 服 84(5.5%) 心 跳 異 常 0 spironolactone 口 服 perindopril 口 服 80(5.2%) 心 跳 異 常 0 spironolactone 口 服 valsartan 口 服 81(5.2%) 心 跳 異 常 0 0 14