疾 病 名 肺 囊 性 纤 维 化 英 文 名 cystic pulmonary fibrosis 缩 写 别 名 Cystic fibrosis of the lung;pulmonary cystic fibrosis; 肺 囊 性 纤 维 病 ; 肺 纤 维 囊 泡 症 ICD 号 J98.8 概 述 囊 性 肺 纤 维 化 (cystic pulmonary fibrosis,cpf 或 CF) 是 一 种 具 有 家 族 常 染 色 体 隐 性 遗 传 性 的 先 天 性 疾 病 在 北 美 洲 白 人 中 最 常 见, 每 2500 人 中 大 约 有 1 人 受 累,25 人 中 有 1 人 为 携 带 者, 其 他 人 种 则 极 少 见 作 为 一 种 外 分 泌 腺 的 病 变, 胃 肠 道 和 呼 吸 道 常 累 及 其 诊 断 依 据 是 汗 液 中 NaCl 含 量 增 高, 反 映 外 分 泌 腺 的 功 能 异 常 由 于 Na 和 Cl 的 转 运 异 常, 胰 管 和 某 一 其 他 外 分 泌 腺 的 管 道 充 满 了 黏 液, 从 而 导 致 梗 阻 由 于 支 气 管 中 的 黏 液 增 多, 可 使 支 气 管 阻 塞, 使 某 些 细 菌 ( 如 金 黄 色 葡 萄 球 菌 铜 绿 假 单 胞 菌 等 ) 易 于 生 长 繁 殖, 进 一 步 引 起 肺 支 气 管 的 反 复 感 染, 继 之 引 起 囊 性 肺 纤 维 化, 严 重 损 害 肺 功 能, 随 着 肺 部 疾 病 及 肺 功 能 损 害 的 加 重, 进 一 步 导 致 右 心 肥 大, 心 力 衰 竭 由 于 胰 酶 的 缺 乏, 也 可 引 起 消 化 不 良 及 发 育 障 碍 等 临 床 表 现 本 病 如 果 能 得 到 早 期 诊 断 和 合 理 的 综 合 治 疗, 多 数 病 人 可 能 成 活 到 20 多 岁 或 更 长 有 关 各 种 详 细 治 疗 方 法 的 研 究, 目 前 正 在 进 行 中 流 行 病 学 本 病 为 染 色 体 隐 性 遗 传 性 疾 病, 多 见 于 白 种 人, 据 统 计 美 国 国 内 发 病 率 为 1/3300, 非 洲 美 洲 人 后 裔 为 1/15000, 拉 丁 美 洲 人 种 后 裔 为 1/9500, 亚 裔 为 1/3200 我 国 迄 今 尚 无 病 例 报 道 病 因 研 究 认 为 CF 的 发 生 与 跨 膜 调 节 因 子 基 因 (CFTR) 突 变 而 直 接 导 致 铜 绿 假 单 胞 菌 感 染 有 关 ( 图 1) 铜 绿 假 单 胞 菌 感 染 的 直 接 后 果 是 导 致 气 道 黏 液 梗 阻 和 进 行 性 肺 组 织 坏 死
发 病 机 制 囊 性 肺 纤 维 化 (CF) 是 一 种 常 染 色 体 隐 性 遗 传 性 的 先 天 性 外 分 泌 腺 疾 病, 是 呼 吸 道 和 胃 肠 道 最 易 受 累 的 器 官 目 前 对 CF 发 病 机 制 的 研 究 已 在 分 子 水 平 研 究 结 果 显 示 其 特 异 性 为 15% 的 患 者 胰 腺 功 能 足 够, 属 功 能 足 够 型 另 一 些 患 者 胰 腺 功 能 不 足, 属 功 能 不 足 型 美 国 和 加 拿 大 科 学 家 认 为 CF 的 基 因 是 第 1 个 仅 仅 根 据 结 合 分 析 决 定 其 位 点 而 被 克 隆 的 基 因 ( 位 点 基 因 ), 研 究 还 显 示 CF 基 因 定 位 于 第 7 号 染 色 体,CF 基 因 旁 边, 围 绕 1 个 约 150 万 碱 基 对 的 区 域, 由 于 染 色 体 跳 动 和 染 色 体 移 动 技 术 的 结 合, 克 隆 了 1 个 500kb 的 DNA, 其 中 约 有 256kb 是 CF 基 因, 该 基 因 的 一 部 分 用 来 作 为 1 个 来 自 汗 腺 导 管 细 胞 的 mrna 的 cdna 文 库 的 探 针, 从 而 得 到 证 实 这 些 细 胞 表 现 了 CF 患 者 盐 转 运 功 能 缺 失, 找 到 了 阳 性 的 克 隆, 并 对 cdna 进 行 了 测 序, 这 个 cdna 长 度 约 6000bp, 包 含 1 个 开 放 的 阅 读 区 与 编 码 的 1 个 蛋 白 一 致, 进 一 步 的 研 究 对 正 常 人 和 患 者 的 cdna 序 列 比 较, 揭 示 了 1 个 有 趣 的 突 变,3 个 碱 基 的 缺 少, 导 致 基 因 蛋 白 产 物,508 位 1 个 苯 丙 氨 酸 碱 基 (CF508) 的 缺 少, 这 种 突 变 仅 在 CF 患 者 中 可 见, 正 常 人 从 未 见 到 病 理 改 变 : 由 于 外 分 泌 腺 的 功 能 异 常, 使 呼 吸 道 分 泌 物 增 多 而 且 黏 稠, 加 上 纤 毛 清 除 功 能 的 损 害, 导 致 支 气 管 黏 液 堵 塞, 随 之 产 生 继 发 感 染 一 般 情 况 下, 患 者 出 生 时 并 无 呼 吸 道 病 变 发 现 疾 病 早 期 出 现 支 气 管 腺 体 肥 大, 杯 状 细 胞 变 性, 以 后 支 气 管 黏 液 腺 分 泌 出 黏 稠 的 分 泌 物, 使 黏 膜 纤 毛 上 皮 活 动 受 到 抑 制, 黏 液 引 流 不 畅 导 致 支 气 管 堵 塞, 继 发 化 脓 性 支 气 管 炎 肺 部 炎 症 如 肺 部 感 染 反 复 发 生, 可 进 一 步 引 起 肺 不 张 肺 脓 肿 支 气 管 扩 张, 尤 其 是 囊 性 支 气 管 扩 张, 肺 部 广 泛 性 纤 维 化 及 阻 塞 性 肺 气 肿 后 期 发 生 肺 动 脉 高 压, 肺 源 性
心 脏 病, 心 力 衰 竭 等 本 病 开 始 多 发 生 于 右 上 叶 支 气 管, 常 侵 犯 亚 段 支 气 管 及 细 支 气 管, 这 两 部 位 的 支 气 管 扩 张, 是 本 病 的 特 点 镜 下 可 见 囊 性 支 气 管 扩 张, 腺 体 导 管 扩 张 及 分 泌 亢 进, 支 气 管 壁 炎 性 肿 胀, 浆 细 胞 和 淋 巴 细 胞 浸 润 胰 腺 病 变 早 期 有 腺 管 扩 张, 上 皮 细 胞 变 平, 以 后 引 起 胰 腺 退 变 和 纤 维 化, 最 后 可 诱 发 糖 尿 病 肝 脏 病 变 和 胰 腺 相 似, 早 期 可 见 胆 管 扩 张 增 生, 少 数 发 展 为 门 脉 性 肝 硬 化, 汗 腺 结 构 和 汗 液 黏 稠 度 正 常, 但 汗 液 中 Na K Cl 浓 度 增 高 也 是 本 病 特 点 大 约 有 10% 患 儿 由 于 胃 肠 道 外 分 泌 腺 异 常 可 致 胎 粪 性 肠 梗 阻 临 床 表 现 典 型 的 临 床 表 现 是 患 儿 有 反 复 呼 吸 道 及 肺 部 感 染, 并 且 有 胰 外 分 泌 腺 不 足 的 表 现, 如 大 量 脂 肪 便 临 床 上 又 可 以 有 不 同 类 型, 它 反 应 囊 性 肺 纤 维 化 在 分 子 水 平 上 的 特 异 性 15% 的 患 儿 残 存 胰 腺 功 能 足 够, 分 类 为 胰 腺 功 能 足 够 型, 这 些 患 儿 的 情 况 好 于 残 存 胰 腺 功 能 不 足 型 如 果 其 他 家 属 受 累, 必 须 获 得 该 患 者 的 家 族 史, 有 时 婴 儿 出 生 时 就 会 出 现 胰 腺 功 能 不 足 的 表 现, 由 于 黏 稠 的 胎 粪 可 导 致 胎 粪 性 肠 梗 阻 呼 吸 道 初 发 症 状 为 咳 嗽, 主 要 为 干 咳, 痰 黏 稠 不 易 咳 出, 以 后 呈 阵 发 性 咳 嗽, 痰 量 增 多 由 于 呼 吸 道 的 感 染, 很 多 患 儿 因 发 热 起 病, 然 后 住 院 作 进 一 步 检 查 经 询 问 病 史 及 做 有 关 检 查 方 被 确 诊 由 于 患 儿 呼 吸 道 的 感 染 严 重, 痰 不 易 咳 出, 也 不 会 咳, 所 以 可 以 有 胸 闷 憋 气 及 呼 吸 困 难 等 缺 氧 表 现, 这 些 症 状 可 持 续 数 周 甚 至 数 月, 不 少 患 儿 虽 然 疾 病 严 重, 但 到 10 多 岁 才 得 到 诊 断 囊 性 肺 纤 维 化 也 可 累 及 生 殖 系 统, 因 此 大 多 数 患 病 男 女 是 不 育 的 如 合 并 支 气 管 扩 张 时 有 反 复 咯 血, 后 期 可 以 有 发 绀 和 杵 状 指, 往 往 合 并 肺 源 性 心 脏 病 及 心 力 衰 竭 等 严 重 并 发 症, 常 于 10 岁 前 死 亡 相 反, 假 如 能 得 到 早 期 诊 断 和 合 理 的 综 合 治 疗, 多 数 患 者 可 活 到 20 多 岁 甚 至 更 长 并 发 症 如 合 并 支 气 管 扩 张 时 有 反 复 咯 血, 后 期 可 以 有 发 绀 和 杵 状 指, 往 往 合 并 肺 源 性 心 脏 病 及 心 力 衰 竭 等 严 重 并 发 症 实 验 室 检 查 1. 汗 液 试 验 阳 性 2. 胰 腺 刺 激 试 验 测 定 胰 酶, 胰 酶 显 著 下 降 或 接 近 正 常, 但 碳 酸 氢 盐 明 显 减 少
其 他 辅 助 检 查 CF 除 临 床 症 状 以 外, 在 辅 助 检 查 方 面,X 线 CT MRI 可 以 提 供 一 定 的 诊 断 依 据 1.X 线 检 查 (1) 肺 纹 理 改 变 : 病 变 早 期, 支 气 管 扩 张 表 现 为 肺 纹 理 增 强 (2) 小 叶 性 肺 炎 样 改 变 : 表 现 为 段 以 下 支 气 管 阻 塞 感 染, 形 成 小 斑 片 状 模 糊 阴 影 (3) 肺 野 改 变 : 肺 门 周 围 有 环 状 阴 影, 它 是 支 气 管 起 始 部 囊 状 腔 隙 的 重 要 X 线 征 象, 这 种 环 状 阴 影 为 异 常 的 支 气 管 扩 张, 而 不 是 真 正 的 空 洞, 以 上 叶 较 为 明 显, 也 可 以 有 下 叶 空 气 积 蓄 征 象, 它 包 括 周 围 血 管 分 布 的 丧 失 和 膈 肌 低 平 同 时 可 出 现 局 限 性 阻 塞 性 肺 不 张, 肺 气 肿 肺 脓 肿 及 肺 源 性 心 脏 病 (4) 支 气 管 造 影 检 查 : 表 现 为 轻 中 度 柱 状 支 气 管 扩 张, 常 发 生 在 两 肺 上 叶 2. 胸 部 CT 检 查 (1) 支 气 管 壁 增 厚 支 气 管 扩 张 : 可 广 泛 分 布 于 两 肺 各 叶, 尤 其 是 两 肺 上 叶 多 见 支 气 管 扩 张 主 要 是 轻 中 度 柱 状 支 气 管 扩 张 支 气 管 壁 增 厚 既 可 发 生 于 扩 张 的 支 气 管, 也 可 发 生 于 非 扩 张 的 支 气 管, 常 为 轻 度 增 厚, 管 壁 内 外 比 较 光 滑 (2) 两 肺 弥 漫 性 肺 气 肿 : 表 现 为 肺 野 密 度 低 而 不 均, 在 不 同 病 例 病 变 程 度 轻 重 不 一, 婴 儿 或 儿 童 患 者 多 见 (3) 支 气 管 黏 液 栓 : 由 于 黏 液 分 泌 物 潴 留 在 气 管 内 形 成, 依 据 黏 液 存 留 的 支 气 管 走 向 不 同 而 形 态 各 异, 多 呈 圆 形 椭 圆 形 管 状 或 尖 端 指 向 肺 门 的 V 形 或 Y 形 高 密 度 阴 影, 密 度 均 匀, 边 缘 光 滑 锐 利,CT 值 一 般 为 15±10HU, 但 存 留 较 久 的 黏 液 栓 CT 值 可 高 达 40~80HU, 增 强 扫 描 无 强 化 (4) 薄 壁 含 气 囊 腔 : 因 支 气 管 扩 张, 气 肿 性 肺 大 泡 及 间 质 性 气 囊 肿 形 成 大 小 不 一 之 囊 腔, 主 要 分 布 在 两 肺 上 部 (5) 斑 片 状 阴 影 : 表 现 为 感 染 性 支 气 管 肺 炎 和 亚 段 肺 不 张, 呈 1~3cm 大 小 不 等 的 斑 片 状 高 密 度 影, 上 肺 野 常 见 或 上 肺 野 病 灶 分 布 较 多 3. 胸 部 MRI 检 查 MRI 表 现 囊 性 纤 维 化 在 呼 吸 系 统 的 病 理 改 变 是 由 分 泌 物 堵 塞 支 气 管 以 及 继 发 感 染,MRI 能 较 好 显 示 支 气 管 黏 液 栓 子 及 肺 部 感 染 性 病
T 变, 黏 液 栓 子 呈 稍 短 和 长 异 常 信 号, 信 号 均 匀, 边 缘 光 滑 锐 利, 其 形 态 各 异, 尖 端 指 向 肺 门, 继 发 性 感 染 主 要 为 小 叶 肺 炎 样 变 诊 断 囊 性 肺 纤 维 化 有 用 的 实 验 室 检 查 是 定 量 的 毛 果 云 香 碱 电 渗 入 疗 法 汗 试 验 因 为 汗 液 中 存 在 高 浓 度 的 NaCl, 一 般 情 况 下,Cl <60mmol/L, 如 测 定 结 果 C1 >70mmol/L 即 为 阳 性, 有 诊 断 价 值 再 结 合 患 儿 有 胰 腺 管 等 外 分 泌 腺 功 能 异 常, 大 便 量 多, 且 以 脂 肪 便 为 多, 患 儿 经 常 容 易 发 生 呼 吸 道 感 染, 呼 吸 道 黏 液 性 分 泌 物 增 多, 容 易 引 起 气 道 阻 塞, 再 结 合 家 族 史 X 线 CT MRI 等 一 般 还 是 可 以 诊 断 的 鉴 别 诊 断 囊 性 肺 纤 维 化 常 会 出 现 囊 性 支 气 管 扩 张, 所 以 需 和 一 些 引 起 囊 性 支 气 管 扩 张 的 疾 病 鉴 别, 囊 性 支 气 管 扩 张 是 复 发 性 或 慢 性 感 染 的 并 发 症, 其 表 现 可 类 似 多 发 性 空 洞, 它 不 是 真 正 的 空 洞, 而 是 多 发 性 支 气 管 扩 张 伴 有 囊 状 腔 隙 的 表 现 1. 丙 种 球 蛋 白 缺 乏 症 该 患 者 易 于 发 生 复 发 性 细 菌 感 染, 继 发 气 道 阻 塞 和 囊 性 支 气 管 扩 张, 有 时 和 囊 性 肺 纤 维 化 不 易 鉴 别, 但 该 患 者 血 中 丙 种 球 蛋 白 明 显 减 少 或 缺 乏, 且 汗 液 中 无 高 浓 度 的 NaCl 存 在, 因 此 可 以 鉴 别 2. 复 发 性 细 菌 性 肺 炎 反 复 发 作 时 可 以 造 成 支 气 管 扩 张, 早 期 这 种 支 气 管 扩 张 可 呈 圆 柱 形, 并 且 是 可 逆 的, 但 在 多 次 肺 炎 发 作 后, 由 于 支 气 管 损 害 可 发 展 成 静 脉 曲 张 状 或 囊 性 支 气 管 扩 张, 位 于 下 叶 是 其 特 点, 感 染 早 期 胸 片 是 正 常 的, 在 肺 底 有 线 状 阴 影 聚 集, 这 时 支 气 管 造 影 可 显 示 支 气 管 扩 张 当 支 气 管 扩 张 进 一 步 发 展, 则 可 呈 小 囊 状 支 气 管 扩 张, 用 高 分 辨 率 CT(HRCT) 可 取 代 支 气 管 造 影 而 获 得 诊 断 3. 过 敏 性 支 气 管 肺 曲 菌 病 发 生 哮 喘 时 可 伴 有 支 气 管 囊 状 扩 张, 但 一 般 此 病 发 病 年 龄 较 晚, 无 家 族 遗 传 史, 纤 维 支 气 管 镜 检 查 可 找 到 曲 菌 丝, 糖 皮 质 激 素 可 治 愈 4. 结 核 性 支 气 管 扩 张 症 结 核 是 囊 状 支 气 管 扩 张 症 的 另 一 原 因, 在 长 期 结 核 菌 感 染 后, 在 肺 尖 及 全 肺 可 发 生 空 洞, 这 些 透 明 区 除 了 坏 死 性 空 洞 外, 还 必 须 考 虑 有 支 气 管 扩 张, 尤 其 是 囊 状 支 气 管 扩 张 症, 但 结 核 引 起 的 支 气 管 扩 张 一
般 有 中 毒 症 状, 如 低 热 盗 汗 等, 痰 中 可 找 到 结 核 杆 菌, 通 过 抗 结 核 治 疗 病 情 会 逐 渐 好 转, 所 以 临 床 上 诊 断 是 不 难 的 治 疗 囊 性 肺 纤 维 化 如 果 能 详 细 询 问 病 史, 得 到 早 期 诊 断 和 合 理 的 综 合 治 疗, 预 后 还 是 乐 观 的, 多 数 病 人 可 存 活 到 20 多 岁 甚 至 更 长 否 则 很 多 病 儿 多 在 10 岁 前 因 反 复 呼 吸 道 感 染 最 后 导 致 严 重 肺 功 能 损 害, 右 心 负 荷 过 大 肺 源 性 心 脏 病 心 功 能 不 全 而 夭 折 治 疗 上 由 于 患 儿 有 反 复 呼 吸 道 感 染, 所 以 必 须 应 用 抗 生 素 治 疗, 以 控 制 呼 吸 道 及 肺 部 炎 症, 防 止 疾 病 进 一 步 发 展 其 他 治 疗 包 括 胰 酶 的 补 充 体 疗 高 热 量 饮 食, 补 充 多 种 维 生 素, 尤 其 是 维 生 素 C E 1 组 研 究 表 明 CF 患 者 中 存 在 氧 化 物 和 非 氧 化 物 的 不 平 衡, 维 生 素 C 含 量 显 著 丢 失, 补 充 维 生 素 C 可 以 调 节 平 衡, 但 是 大 剂 量 维 生 素 C 治 疗 CF 病 人 的 临 床 效 果 尚 需 进 一 步 大 规 模 试 验 研 究 对 于 呼 吸 道 有 黏 稠 分 泌 物, 可 以 采 用 体 位 引 流 及 雾 化 吸 入, 以 促 进 黏 稠 分 泌 物 排 出, 其 他 药 物 如 沐 舒 坦 稀 化 黏 素 等 有 时 也 可 考 虑 应 用 随 着 对 CF 发 病 机 制 认 识 的 提 高, 人 们 用 脂 多 糖 拮 抗 剂 和 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 来 减 少 黏 液 的 生 成, 从 而 导 致 发 病 率 和 死 亡 率 显 著 下 降 1 组 研 究 用 氢 化 可 的 松 治 疗 囊 性 肺 纤 维 化 婴 幼 儿 下 呼 吸 道 疾 病 可 使 患 儿 出 院 后 肺 功 能 获 得 提 高, 目 前 使 用 雾 化 的 重 组 人 DNA 酶 制 剂 来 消 化 呼 吸 道 中 的 微 生 物, 证 实 是 有 用 的 研 制 特 定 的 药 物 来 作 用 于 或 改 善 突 变 的 CFTR 蛋 白 功 能, 这 些 正 处 于 积 极 探 索 中 另 一 项 研 究 证 明 对 来 自 CF 患 者 的 培 养 细 胞 导 入 编 码,CFTR 蛋 白 的 cdna 能 明 显 纠 正 Cl 转 运 的 缺 陷, 预 计 将 来 CF 的 治 疗 前 景 是 美 好 的, 对 这 种 疾 病 将 会 获 得 满 意 的 治 疗 预 后 本 病 如 果 能 得 到 早 期 诊 断 和 合 理 的 综 合 治 疗, 多 数 病 人 可 能 成 活 到 20 多 岁 或 更 长 预 防 目 前 尚 无 资 料