Formosa Journal of Clinical Pharmacy 臺 灣 臨 床 藥 學 雜 誌 Vol. 18. No. 3 2010. pp. 57-66 第 18 卷 第 三 期 案 例 報 告 疑 似 Lamotrigine 和 valproic acid 合 併 使 用 引 發 嚴 重 皮 膚 紅 腫 之 案 例 報 告 * 楊 涵 絢 王 春 玉 新 光 吳 火 獅 紀 念 醫 院 藥 劑 部 摘 要 本 案 例 為 一 位 30 歲 女 性 從 馬 來 西 亞 回 來 之 後 開 始 高 燒 骨 頭 痛 及 全 身 紅 腫, 所 以 進 入 本 院 做 進 一 步 檢 查 治 療 當 時 醫 師 診 斷 為 疑 似 登 革 熱 的 感 染, 給 予 acetaminophen 等 藥 品 作 為 支 持 性 療 法 出 院 幾 天 後, 病 患 發 生 更 嚴 重 的 皮 膚 疹, 懷 疑 是 因 為 合 併 使 用 lamotrigine 和 valproic acid 而 造 成 的 皮 膚 過 敏 反 應 當 時 隨 即 將 lamotrigine 停 用 並 給 予 steroid 和 antihistamine 治 療 本 文 藉 由 此 案 例 的 報 導 希 望 提 醒 醫 療 同 仁 對 於 臨 床 藥 事 照 護 服 務 之 警 覺 關 鍵 詞 :lamotrigine,valproic acid, 嚴 重 皮 膚 紅 腫, 登 革 熱 聯 絡 人 : 楊 涵 絢 通 訊 處 :111 台 北 市 士 林 區 文 昌 路 95 號 新 光 吳 火 獅 紀 念 醫 院 藥 劑 部 -57-
疑 似 Lamotrigine 和 valproic acid 合 併 使 用 引 發 嚴 重 皮 膚 紅 腫 之 案 例 報 告 聯 絡 電 話 :(O)02-28332211 前 言 藥 物 所 引 起 的 皮 膚 過 敏 是 臨 床 上 常 見 的 不 良 反 應 之 一 許 多 抗 癲 癇 藥 物 包 括 phenytoin,phenobarbital,carbamazepine 和 lamotrigine 更 是 容 易 造 成 皮 膚 過 敏 反 應 [1] 而 芳 香 環 結 構 的 抗 癲 癇 藥 物 (phenytoin phenobarbital carbamazepine) 會 引 起 所 謂 的 抗 癲 癇 藥 過 敏 性 症 候 群 (anticonvulsant hypersensitivity syndrome, AHS), 其 症 狀 可 能 會 有 發 燒, 皮 膚 疹, 體 內 器 官 的 損 傷 及 嗜 酸 性 白 血 球 過 多 症 [1,2] Lamotrigine 於 1994 年 由 美 國 FDA 核 准 於 治 療 局 部 發 作 癲 癇 ( partial seizures); 於 2003 年 核 准 於 治 療 第 一 型 躁 鬱 ( 雙 極 ) 症 (bipolar first disorder) 和 其 它 傳 統 抗 癲 癇 藥 物 比 較 起 來,lamotrigine 對 於 雙 極 症 所 引 起 的 鬱 期 (depression) 治 療 是 相 當 有 效 的 根 據 研 究 調 查,lamotrigine 雖 然 是 較 新 一 代 的 抗 癲 癇 藥 物, 但 也 有 類 似 引 起 抗 癲 癇 藥 過 敏 性 症 候 群 反 應 的 報 導, 不 管 是 在 單 一 使 用 或 和 valproic acid 合 併 使 用 在 一 個 納 入 3501 名 癲 癇 病 患 的 臨 床 研 究 中, 使 用 lamotrigine 而 發 生 的 皮 膚 疹 約 有 10% [3] 本 案 例 是 由 於 病 人 在 出 國 到 馬 來 西 亞 旅 行 前, 醫 師 新 增 加 藥 品 lamotrigine 來 控 制 病 患 的 第 一 型 躁 鬱 症, 當 時 合 併 其 它 長 期 使 用 的 抗 精 神 藥 物 包 括 valproic acid 返 台 兩 天 後, 病 患 開 始 出 現 皮 膚 疹, 當 時 診 斷 為 疑 似 感 染 登 革 熱 而 造 成 的 皮 膚 疹 出 院 後 幾 天, 病 患 又 再 度 發 生 比 第 一 次 更 嚴 重 的 皮 膚 過 敏 反 應 根 據 病 患 的 臨 床 表 徵, 醫 師 懷 疑 是 藥 物 所 引 起 的 皮 膚 黏 膜 破 損, 於 是 當 下 將 疑 似 藥 物 包 括 抗 癲 癇 藥 物 都 停 止 使 用 之 後 在 steroid 和 antihistamine 治 療 下, 病 人 發 燒 和 皮 膚 疹 現 象 均 有 改 善, 於 是 四 天 後 出 院 由 門 診 追 蹤 觀 察 希 望 藉 由 此 案 例 以 提 醒 醫 療 同 仁 對 於 lamotrigine 同 時 和 valproic acid 合 併 使 用 時, 可 能 造 成 嚴 重 的 過 敏 反 應 案 例 報 告 本 案 例 為 一 位 30 歲 女 性 病 患, 身 高 163 公 分, 體 重 54 公 斤, 本 身 有 憂 鬱 症 病 史 自 2008 年 12 月 開 始 服 用 以 下 的 藥 物 : diazepam (2mg) 2# hs estazolam (2mg) 1# hs quetiapine (200mg) 1/2# hs, sertraline (50mg) 1# hs 以 及 valproic acid (500) 1# hs 2009 年 2 月 2 日 門 診 時, 精 神 科 醫 師 增 加 clonazepam (0.5mg) 2# hs 和 lamotrigine (50mg) 1# hs( 表 一 ) 2 月 11 日 自 馬 來 西 亞 旅 遊 (2/9-2/11) 返 台 後 開 始 出 現 間 歇 性 高 燒 (39~40 ) 約 四 天, 之 後 雖 然 有 服 用 藥 物 治 療 但 仍 出 現 背 痛 腰 痛 及 輕 微 的 頭 痛 在 急 診 時 胸 部 x 光 呈 現 雙 側 肺 部 浸 潤 (bilateral infiltration), 白 血 球 (WBC)3.9 10³/uL,c 反 應 性 蛋 白 (CRP)2,AST 32U/L, 血 中 肌 酸 酐 濃 度 (SrCr)0.8mg/dL, 血 小 板 ( PLT ) 203 1000/ul, 嗜 伊 紅 球 (eosinophils)5.9%( 表 一 ) 初 步 懷 疑 是 感 染 登 革 熱, 所 以 將 樣 本 收 集 並 送 疾 病 管 制 局 (Centers for Disease Control,CDC) 2-58-
楊 涵 絢 等 月 16 日 CDC 的 報 告 結 果 是 呈 現 陰 性 住 院 期 間 病 患 在 接 受 支 持 性 療 法 後, 皮 膚 疹 和 發 燒 症 狀 逐 一 減 輕, 所 以 2/18 出 院 改 由 門 診 追 蹤 治 療 病 人 於 2 月 22 日 又 再 度 因 為 發 燒 (38.5~40 ) 全 身 紅 疹 口 腔 粘 膜 發 炎 (oral mucositis) 和 肌 肉 痠 痛 來 到 急 診 當 時 嗜 伊 紅 球 4%,AST 148 U/L,ALT 173 U/L, CRP 7.9, WBC 5.9 10³/uL, PLT 252,000/uL 住 院 期 間 病 患 身 上 出 現 血 管 性 水 腫 ( angioedema ) 和 紫 斑 症 ( purpura formation) 醫 師 高 度 懷 疑 可 能 是 藥 物 所 造 成 的 皮 膚 過 敏 反 應, 經 皮 膚 科 醫 師 診 斷 為 紅 斑 丘 疹 (erythematous maculopapular rash) 所 以 將 疑 似 藥 物 lamotrigine 停 用, 並 給 予 steroid 和 antihistamine 症 狀 治 療 患 者 的 症 狀 逐 漸 好 轉, 所 以 在 住 院 四 天 後 出 院 (2/27) 該 病 患 於 門 診 住 院 期 間 的 藥 物 與 檢 驗 報 告 請 參 見 表 一 案 例 討 論 藥 物 引 起 的 不 良 反 應 身 體 會 以 很 多 種 型 態 呈 現, 從 輕 微 的 局 部 紅 疹 到 嚴 重 的 多 重 器 官 衰 竭 休 克 甚 至 引 發 Stevens-Johnson syndrome(sjs) 但 最 常 見 的 過 敏 反 應 還 是 以 皮 膚 異 常 的 方 式 呈 現 居 多 一 登 革 熱 引 發 皮 膚 疹 登 革 熱 (dengue fever) 依 病 情 嚴 重 度 可 分 成 典 型 登 革 熱 (classic dengue) 和 出 血 型 登 革 熱 (dengue hemorrhagic fever) 典 型 登 革 熱 的 症 狀 在 經 過 4~7 天 的 潛 伏 期 後 [4], 患 者 開 始 會 出 現 發 燒 ( 至 40 ), 皮 膚 出 疹, 四 肢 骨 頭 關 節 痠 痛, 疲 倦, 肌 肉 痛, 背 痛 及 後 眼 窩 痛 在 血 液 檢 查 方 面 則 是 會 出 現 血 小 板 白 血 球 低 下, 肝 功 能 指 數 會 上 升 高 燒 通 常 會 持 續 5~7 天, 有 的 甚 至 在 體 溫 下 降 後 又 再 度 上 升, 一 般 病 程 約 7~10 天 就 可 復 原 而 皮 膚 疹 通 常 是 在 退 燒 後 以 斑 性 丘 狀 發 疹 (maculopapular rash) 呈 現 並 可 能 維 持 2~4 天 其 它 症 狀 還 有 像 臉 部 潮 紅, 淋 巴 腫 大 (lymphadenopathy), 咽 喉 發 炎 (inflamed pharynx) 及 輕 微 的 呼 吸 道 和 腸 胃 症 狀 典 型 登 革 熱 的 治 療 方 式 是 以 症 狀 支 持 性 療 法 為 主, 包 括 給 予 解 熱 鎮 痛 藥 物 acetamoinophen 來 減 低 病 患 痠 痛 及 發 燒 情 形, 臥 床 休 息, 及 液 體 補 充 盡 量 避 免 使 用 aspirin 和 NSAIDs, 因 為 可 能 會 造 成 出 血 的 危 險 [4] 二 Lamotrigine 在 臨 床 上 的 使 用 及 發 生 過 敏 反 應 的 機 率 Lamotrigine 是 一 個 廣 泛 性 的 抗 癲 癇 藥 物, 最 早 是 在 1994 年 核 准 用 於 輔 助 性 治 療 (adjunctive treatment) 成 人 局 部 發 作 癲 癇 (partial seizures) 和 大 於 兩 歲 孩 童 及 成 人 的 泛 發 性 ( generalized seizures ) 的 Lannox-Gastaut 症 候 群 [5] Lamotrigine 在 治 療 雙 極 症 的 主 要 作 用 機 轉 是 抑 制 突 觸 前 的 鈉 離 子 和 鈣 離 子 通 道 的 活 性, 進 而 減 少 麩 胺 酸 (glutamate) 的 釋 放 並 穩 定 神 經 細 胞 膜 (neuronal membrane)[6] 在 治 療 第 一 型 雙 極 性 疾 患 情 感 症 狀, 偏 頭 痛 (migraines) 或 神 經 痛 (neuropathic pain) 也 是 有 被 證 實 有 不 錯 的 療 效 [7] 雖 然 在 臨 床 上 造 成 副 作 用 的 機 率 是 很 低, 但 最 主 要 的 副 作 用 就 是 造 成 皮 膚 發 疹, 嚴 重 時 甚 至 還 會 引 起 -59-
疑 似 Lamotrigine 和 valproic acid 合 併 使 用 引 發 嚴 重 皮 膚 紅 腫 之 案 例 報 告 Stevens-Johnson syndrome 及 毒 性 表 皮 壞 死 溶 解 (toxic epidermal necrolysis,ten) 通 常 發 生 嚴 重 的 皮 膚 疹 約 在 開 始 服 藥 後 的 2 到 8 週 內, 少 數 案 例 則 是 發 生 在 治 療 後 的 6 個 月 內 根 據 文 獻 報 告 中, 患 者 服 用 lamotrigine 造 成 的 皮 膚 疹 約 有 5~10% 的 機 率 [6]; 極 少 數 才 會 發 生 TEN 或 SJS 引 起 的 死 亡 的 案 例 在 Messenhimer 等 人 的 研 究 指 出 [8], 使 用 lamotrigine 治 療 雙 極 性 疾 患 情 感 症 狀 而 發 生 嚴 重 的 皮 膚 疹 約 有 0.1% 另 一 篇 報 導 中 提 到, 如 果 lamotrigine 起 始 劑 量 每 天 超 過 25mg, 同 時 和 valproic acid 或 常 引 起 皮 膚 過 敏 反 應 的 抗 生 素 使 用, 以 及 是 女 性 性 別 等 這 些 因 素 都 會 使 皮 膚 發 生 過 敏 反 應 的 機 會 增 加 [9] 其 它 文 獻 中 也 指 出 當 lamotrigin 併 用 valproic acid 使 用 時, 起 始 劑 量 若 超 過 廠 商 建 議 的 範 圍, 或 增 加 lamotrigine 劑 量 的 速 度 太 快 等, 都 會 使 病 患 產 生 過 敏 的 速 度 及 可 能 性 增 加 [3] Hirsch 等 人 的 回 溯 性 報 告 中 發 現 [10], 如 果 曾 經 對 其 它 抗 癲 癇 藥 物 有 發 生 過 過 敏 反 應, 那 麼 對 於 lamotrigine 產 生 不 良 反 應 的 機 率 約 14% 2002 年 Joseph R. Calabrese 等 人 [11] 也 做 了 研 究 統 計, 在 臨 床 上 使 用 lamotrigine 治 療 bipolar disorder 而 造 成 皮 膚 疹 的 比 率 及 嚴 重 度 在 研 究 中 也 指 出 最 容 易 發 生 皮 膚 疹 的 時 間 是 在 治 療 後 的 8 週 內 產 生 嚴 重 的 皮 膚 疹 ( 定 義 為 不 正 常 肝 功 能 指 數 上 升 或 血 液 學 檢 查 異 常 或 發 生 SJS) 和 起 始 劑 量 及 增 加 劑 量 的 速 度 是 相 關 而 在 這 些 發 生 嚴 重 的 皮 膚 疹 中 有 大 部 分 的 人 是 同 時 和 valproic acid 併 用 表 二 是 根 據 文 獻 [8] 列 出 使 用 lamotrigine 所 造 成 抗 癲 癇 藥 過 敏 性 症 候 群 的 案 例 如 果 曾 發 生 過 因 使 用 lamotrigine 引 起 的 皮 膚 疹, 則 是 不 建 議 再 度 使 用 此 藥 物 [5] 三 藥 物 交 互 作 用 Valproic acid 和 lamotrigine 併 用 會 增 加 lamotrigine 的 半 衰 期 ( 影 響 lamotrigine 的 代 謝 ), 使 lamotrigine 濃 度 上 升 進 而 造 成 皮 膚 疹 的 危 險 性 增 加 [5] 在 一 篇 文 章 中 比 較 單 獨 使 用 lamotrigine 及 valproic acid 和 lamotrigine 合 併 使 用 時, 合 併 使 用 會 減 少 lamotrigine 的 清 除 率 約 有 21%, 並 且 使 lamotrigine 的 半 衰 期 從 37.4 小 時 增 加 至 48.3 小 時 [12] 資 料 也 顯 示,lamotrigine 會 降 低 valproic acid 濃 度 約 25% [12] 另 一 篇 研 究 中 也 指 出, 在 16 位 癲 癇 病 人 合 併 使 用 valproic acid 和 lamotrigine 時,valproic acid 會 使 lamotrigine 的 濃 度 上 升 兩 倍 [13] 這 樣 的 交 互 作 用 雖 然 會 增 加 藥 物 的 療 效, 但 同 時 也 會 使 副 作 用 發 生 的 比 率 增 加 包 括 SJS [14] 四 案 例 回 顧 針 對 本 文 所 報 告 的 病 例, 病 人 自 馬 來 西 亞 回 來 後 開 始 出 現 疑 似 登 革 熱 症 狀, 包 括 高 燒 及 全 身 皮 膚 出 現 紅 疹 加 上 病 人 當 時 從 登 革 熱 流 行 地 區 回 國, 醫 生 高 度 懷 疑 是 登 革 熱 所 造 成 的 臨 床 症 狀, 而 忽 略 了 併 用 lamotrigine 和 valproic acid 可 能 造 成 的 嚴 重 過 敏 反 應, 造 成 病 人 第 二 次 入 院 治 療 此 病 患 過 去 並 無 任 何 藥 物 過 敏 史 且 無 使 用 其 它 中 藥 或 保 健 食 品 由 於 clonazepam 並 無 確 定 的 研 究 報 告 會 造 成 嚴 重 的 皮 膚 疹, 所 以 決 定 先 停 用 lamotrigine 在 停 藥 4 天 後, 病 人 -60-
楊 涵 絢 等 皮 膚 疹 逐 漸 消 失, 也 無 發 燒 ; 於 藥 物 不 良 反 應 評 估 表 (Naranjo s Score) 的 分 數 為 4 分, 是 屬 於 可 能 ( 表 三 ) CDC 報 告 的 結 果 為 陰 性 反 應, 因 此 推 斷 第 二 次 所 發 生 的 嚴 重 皮 膚 過 敏 反 應 最 有 可 能 是 lamotrigine 所 導 致 最 主 要 原 因 可 能 是 病 患 當 時 所 使 用 lamotrigine 起 始 劑 量 每 天 50mg 是 超 過 建 議 的 上 限 根 據 文 獻 的 建 議, 如 果 和 valproic acid 合 併 使 用, 則 起 始 劑 量 建 議 從 每 天 12.5mg( 第 1~2 週 ) 之 後 再 往 上 調 到 每 天 25mg( 第 3~4 週 )[3] 通 常 停 藥 後, 病 患 症 狀 很 快 消 失 極 少 數 案 例 可 能 在 停 藥 後 還 會 持 續 惡 化, 然 後 才 慢 慢 改 善 如 果 病 人 曾 發 生 嚴 重 的 過 敏 反 應 ( 全 身 性 反 應 ), 一 旦 再 次 給 予 lamotrigine, 則 症 狀 是 立 即 發 生, 所 以 應 盡 量 避 免 再 次 使 用 應, 以 避 免 藥 物 造 成 更 嚴 重 的 傷 害 及 延 誤 治 療 的 時 間 結 論 雖 然 lamotrigine 合 併 使 用 valproicacid 引 起 的 皮 膚 過 敏 反 應 已 有 不 少 相 關 文 獻 報 告, 但 本 案 例 疑 似 出 現 感 染 登 革 熱 之 症 狀, 而 忽 略 當 時 病 患 出 國 前 所 新 增 的 藥 物 lamotrigine 根 據 許 多 文 獻 統 計,lamotrigine 主 要 的 副 作 用 為 皮 膚 疹 如 果 同 時 和 valproic acid 使 用 且 未 從 建 議 的 低 劑 量 開 始, 發 生 皮 膚 疹 的 比 例 則 大 幅 增 加 希 望 藉 由 此 案 例 能 提 醒 醫 療 人 員, 合 併 使 用 lamotrigine 和 valproic acid 治 療 時 須 注 意 劑 量 上 的 調 整 及 告 知 病 人 可 能 出 現 的 不 良 反 -61-
疑 似 Lamotrigine 和 valproic acid 合 併 使 用 引 發 嚴 重 皮 膚 紅 腫 之 案 例 報 告 參 考 資 料 1. DiPiro JT. Allergic and Pseudoallergic Drug Reactions. In: DiPiro JT, Robert LT, Gary CY, Gary RM, Barbara GW, Michael Posey, editors. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 7e [cited 2009 Dec 29]. Available from: http://www.accesspharmacy.com. 2. Mansur AT, Yasar SP, Goktay F. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: clinical and laboratory features. International Journal of Dermatology 2008; 47(11): 1184-9. 3. Calabrese JR, Sullivan JR, Bowden CL, Suppes T, Goldberg JF, Sachs GS, et al. Rash in multicenter trials of lamotrigine in mood disorders: clinical relevance and management. J Clin Psychiatry 2002; 63: 1012-19. 4. Wilder-Smith A, Schwartz E. Dengue in travelers. N Engl J Med 2005; 353:924-32. 5. Lamotrigine: Drug information. 2009 Up To Date [cited 2009 Dec 29]. Available from: http://www.uptodate.com. 6. Goldsmith, David R, Wagstaff, Antona J, Ibbotson, Tim, et al. Lamotrigine. Drug 2003; 63(19):2029-50. 7. Malik S, Arif H, Hirsch LJ. Lamotrigine and its applications in the treatment of epilepsy and other neurological and psychiatric disorders. Expert Rev. Neurotherapeutics 2006; 6(11):1609-27. 8. Messenhimer J, Mullens EL, Giorgi L, Young F. Safety review of adult clinical trial experience with lamotrigine. Drug Saf 1998; 18(4):281-96. 9. Schlienger RG, Knowles SR, Shear NH. Lamotrigine associated anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Neurology 1998; 51:1172-75. 10. Hirsch LJ, Weintraub DB, Buchsbaum R. Predicators of lamotrigine-associated rash. Epilepsia 2006; 47(2):318-22. 11. Buzan RD, Dubovsky SL. Recurrence of lamotrigine-associated rash with rechallenge (letter). J Clin Psychiatry 1998; 59:87. 12. Tatro DS. Drug Interaction Facts. Wolters Kluwer Health; 2009.p. 948. 13. Binnie CD, Emde Boas WV, Korte RA. Acute effects of lamotrigine (BW430C) in persons with epilepsy. Epilepsia 1986; 27(3):248-54. 14. Anderson GD, Yau MK, Gidal BE. Bidirectional interaction of valproate and lamotrigine in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 1996; 60(2):145-56. 15. Wong ICK, Mawer GE, Sander JW. Factors influencing the incidence of lamotriginerelated skin rash. Ann Pharmacother 1999; 33:1037-42. 16. Naranjo CA, Sellers EM, Sandor P. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30:239-45. -62-
楊 涵 絢 等 表 一 病 患 用 藥 記 錄 表 和 相 關 檢 驗 數 據 藥 名 / 劑 量 / 頻 次 途 徑 97 12/01 98 2/2 2/13 14 17 22 Clonazepam 1mg hs Diazepam 4mg hs Lamotrigine 50mg hs Quetiapine 100mg hs Sertraline 50mg hs Valproate sodium 500mg hs Acetaminophen 500mg q6h Estazolam 2mg hs AST (5-35 U/L) 64 85 48 ALT (10-50 U/L) 58 138 173 WBC (3.8-10 1000/ul) 3.7 5.5 5.9 Eosinophil (0-5%) 3.5 3.5 4 PLT (140-450 1000/ul) 180 271 252-63-
疑 似 Lamotrigine 和 valproic acid 合 併 使 用 引 發 嚴 重 皮 膚 紅 腫 之 案 例 報 告 表 二 使 用 lamotrigine 引 起 抗 癲 癇 藥 過 敏 性 症 候 群 的 案 例 摘 要 [7] -64-
楊 涵 絢 等 表 三 藥 物 不 良 反 應 評 估 表 (Naranjo s Score)[16] -65-
疑 似 Lamotrigine 和 valproic acid 合 併 使 用 引 發 嚴 重 皮 膚 紅 腫 之 案 例 報 告 A Case Report of Coadministration of Lamotrigine with Valproic Acid Induced Severe Rash H. S. Yang *, C. Y. Wang Department of Pharmacy, Shin Kong Wu Ho-Su Memorial Hospital, Taipei, Taiwan ABSTRACT This is a case of 30-year-old female started having fever, bone pain and systemic rash after came back from Malaysia. Due to the patient s sign and symptoms and dengue epidemics in Malaysia, she was diagnosed as having dengue and given acetaminophen for supportive treatment. After few days of discharge, she had developed even more severe skin rash over whole body than the first time of admission. The severe skin rash may occur with the use of both lamotrigine and valproic acid. Lamotrigine was then discontinued and she was given steroid and antihistamine for symptom relief. Based on our case report, clinicians should be aware of the possible severe skin rash when coadministration of lamotrigine with valproic acid. Key words: lamotrigine, valproic acid, severe rash, dengue -66-