認 識 肺 炎 鏈 球 菌 認 識 肺 炎 鏈 球 菌 呂 旭 峰 1,2,3 陳 媛 孃 31 振 興 復 健 醫 學 中 心 臨 床 病 理 科 2 輔 仁 大 學 民 生 學 院 3 元 培 科 學 技 術 學 院 醫 技 系 肺 炎 鏈 球 菌 發 現 史 1881 年 美 國 George Sternberg 與 法 國 Louis Pasteur 首 次 各 別 從 唾 液 中 發 現 微 尖 型 的 雙 球 菌,Pasteur 將 患 有 狂 犬 病 病 逝 小 孩 之 唾 液 植 入 兔 子, 而 Sternberg 將 自 己 唾 液 植 入 兔 子, 二 者 結 果 皆 可 在 兔 子 周 邊 血 液 中 分 離 出 雙 球 菌 1886 年 Fraenkel 認 為 應 將 該 菌 歸 類 為 肺 炎 球 菌, 同 年 Weischelbaum 建 議 命 名 為 Diplococcus pneumoniae, 但 是 直 到 1920 年 才 正 式 被 承 認, 而 目 前 的 命 名 Streptococcus pneumoniae 是 在 1974 被 確 定, 主 要 是 經 過 rrna 的 定 序 分 析 而 得 名 1967 年 之 前, 肺 炎 鏈 球 菌 被 公 認 對 penicillin 不 具 抗 藥 性, 最 早 期 MIC(minimal inhibitory concentration) 皆 小 於 0.08mg/L,1965 年 Kislak 發 現 1% 肺 炎 鏈 球 菌 其 MIC 增 加 至 0.125-0.25mg/L,1967 年 Hansman 與 Bullen 分 離 到 MIC 為 0.6 mg/l 之 肺 炎 鏈 球 菌,1971 年 Hansman 再 度 提 出 從 新 幾 內 亞 與 澳 洲 原 住 民 分 離 出 16 株 對 penicillin 具 抗 藥 性 之 肺 炎 鏈 球 菌, 肺 炎 鏈 球 菌 除 了 對 penicillin 具 抗 藥 性 之 外, 同 時 對 各 種 macrolides 抗 生 素 具 有 抗 藥 性, 另 外 對 tetracycline SXT(trimethoprim-sulfamethoxazole) clindamycin chloramphenicol 也 同 時 產 生 抗 藥 性 1980 年 多 重 抗 藥 性 菌 株 迅 速 襲 捲 全 世 界, 尤 其 西 班 牙 保 加 利 亞 南 非 等 地, 逐 漸 形 成 難 以 收 拾 的 局 面 美 國 曾 經 統 計 肺 炎 鏈 球 菌 是 造 成 社 區 感 染 肺 炎 與 腦 膜 炎 排 名 第 一 位 的 細 菌, 並 且 可 引 起 中 耳 炎 菌 血 症, 結 果 可 能 導 致 嚴 重 疾 病 與 致 命, 尤 其 由 肺 炎 鏈 球 菌 所 引 起 的 腦 膜 炎 每 年 發 生 的 病 例 高 達 每 十 萬 人 就 有 一 至 二 個 病 例, 並 且 平 均 高 達 30 到 40% 死 亡 率 肺 炎 鏈 球 菌 所 造 成 的 菌 血 症 每 年 發 生 的 病 例 高 達 每 十 萬 人 就 有 大 約 五 至 十 個, 但 仍 然 高 達 15 到 24% 致 死 率 另 外 肺 炎 鏈 球 菌 引 起 心 包 炎 腦 膿 瘍 鼻 竇 炎 關 節 炎 結 膜 炎 與 蜂 窩 組 織 炎 等 感 染 流 行 病 學 感 染 率 調 查 芬 蘭 每 年 成 人 感 染 率 為 9.1/10 萬 人 口, 丹 麥 每 年 所 有 年 齡 族 群 感 染 率 18/10 萬 人 口, 不 同 年 齡 層 具 有 不 同 的 感 染 率, 年 紀 少 於 5 歲 為 23/10 萬 人 口, 當 年 紀 大 於 65 歲 之 後, 感 染 率 會 隨 著 年 紀 增 加 而 升 高,>65 歲 感 染 率 為 27.1/10 萬 人 口,>75 歲 感 染 率 為 35.8/10 萬 人 口,>85 歲 為 44.5/10 萬 人 口 [1], 美 國 俄 亥 俄 州 調 查 發 現 菌 血 症 感 染 率 為 9.5/10 萬 人 口, 但 >65 歲 老 人 則 為 83/10 萬 人 口, 然 而 阿 拉 斯 加 的 調 查 卻 為 成 年 人 105/10 萬 人 口 感 染 肺 炎 菌 菌 血 症, 少 於 2 歲 小 孩 感 染 率 高 達 1,195/10 萬 人 口, 比 美 國 其 它 州 高 出 近 數 十 倍 [2] 美 國 南 加 州 發 現 該 州 菌 血 症 感 染 率 由 1975 至 1987 年 增 加 2.5 倍, 然 而 該 菌 之 菌 血 症 所 造 成 之 死 亡 率 由 21% 降 至 18%, 另 外 黑 人 感 染 菌 血 症 為 白 人 的 2.5 倍 埃 及 的 調 查 感 染 率 則 為 14.5/10 萬 人 口, 其 中 4.7/10 萬 人 口 (16-34 歲 ),7.7/10 萬 人 口 (35-54 歲 ),18.1/10 萬 人 口 (55-65 歲 ),51.9/10 萬 人 口 (>65 歲 ), 可 以 發 現 各 國 感 染 率 有 些 許 差 異 菌 血 症 與 季 節 具 相 關 性, 年 底 12 月 至 隔 年 4 月 為 高 峰 期 國 內 也 有 類 似 報 告, 每 10 萬 人 口 發 生 肺 炎 鏈 球 菌 侵 襲 性 感 染 的 比 例 為 1 至 10 另 外 好 發 的 季 節 也 是 在 冬 春 兩 季 [3] 致 病 機 轉 肺 炎 鏈 球 菌 可 移 生 在 健 康 人 的 鼻 咽 腔 肺 炎 鏈 球 菌 可 改 變 基 因 表 現, 當 其 欲 感 染 下 呼 吸 道 的 時 候, 會 轉
變 為 透 明 型 並 與 N-acetyl glucosamine β1-3galactose 接 合, 當 其 進 入 血 液 中, 必 須 轉 變 為 渾 濁 型 才 能 於 血 中 運 行, 整 體 而 論, 該 菌 先 黏 附 在 肺 泡 壁 細 胞 的 glycoconjugate,glycoconjugate 會 將 菌 體 轉 給 血 小 板 活 化 因 子, 再 經 由 內 食 泡 將 細 菌 運 入 人 體 肺 泡 細 胞 內, 過 程 中 因 為 細 胞 壁 的 peptidedoglycan 以 及 含 膽 鹼 的 teichoic acid 會 與 人 類 肺 泡 細 胞 的 血 小 板 活 化 因 子 以 及 CD14 結 合, 產 生 IL-1(Interleukin-1) 與 TNF(tumor necrosis factor), 進 入 細 菌 的 細 胞 核 引 起 基 因 表 現 的 改 變, 刺 激 肺 炎 鏈 球 菌 產 生 細 胞 毒 殺 效 應, 細 菌 本 身 殺 死 自 己 並 同 時 放 出 H2O2 與 pneumolysin 造 成 上 皮 細 胞, 致 使 細 胞 死 亡 2 歲 以 下 幼 兒 因 為 IgG2 及 補 體 含 量 較 低, 較 易 感 染 肺 炎 鏈 球 菌 成 人 與 幼 童 感 染 後 具 有 下 列 顯 著 差 異, 包 括 成 人 較 易 併 發 肺 炎 休 克 死 亡 率 較 高 並 且 常 需 使 用 呼 吸 器 脾 臟 被 切 除 的 病 患 其 感 染 率 提 升 至 92-110/10 萬 人 口, 因 脾 臟 可 清 除 血 管 內 的 肺 炎 鏈 球 菌, 另 外 鐮 刀 狀 貧 血 造 成 脾 臟 失 去 功 能, 所 以 罹 患 該 疾 病 且 年 齡 小 於 2 歲 感 染 率 為 5,700-42,100/10 萬 人 口, 因 此 患 有 鐮 刀 狀 貧 血 的 幼 童 需 接 種 疫 苗 預 防, 腎 臟 病 患 由 於 易 流 失 血 清 中 的 補 體 與 IgG, 因 此 也 易 感 染 肺 炎 鏈 球 菌 有 些 血 液 疾 病 同 樣 具 高 感 染 率, 例 如 Hodgkin's disease 急 性 淋 巴 性 白 血 病 多 發 性 骨 髓 瘤, 慢 性 淋 巴 性 白 血 病 另 外, 糖 尿 病 嗜 酒 肝 硬 化 癌 症 病 患 感 染 菌 血 症 機 率 為 正 常 人 之 2.5 倍 幼 童 鼻 咽 腔 帶 有 肺 炎 鏈 球 菌, 當 免 疫 力 減 低 時, 細 菌 就 有 機 會 引 起 兒 童 中 耳 炎 敗 血 症 肺 炎 及 腦 膜 炎 肺 炎 鏈 球 菌 肺 炎 發 病 常 較 為 急 性, 會 有 寒 顫 高 燒 咳 嗽 時 帶 有 黃 綠 色 痰 或 痰 中 帶 血, 生 肺 炎 之 前, 病 患 常 有 上 呼 吸 道 感 染, 胸 部 X 光 可 見 肺 實 質 化, 有 些 病 患 會 有 肺 容 積 減 少 現 象, 多 半 以 下 葉 病 變 為 主, 常 伴 隨 肋 膜 積 水, 甚 至 發 展 成 肺 膿 瘍 肺 炎 病 患 無 論 是 由 PRSP(penicillin-resistant, S. pneumoniae)pssp(penicillin-susceptibles. pneumoniae) 所 感 染 其 臨 床 症 狀 差 異 並 不 大, 甚 至 於 死 亡 率 也 差 異 不 大 肺 炎 鏈 球 菌 所 引 起 的 死 亡 率 在 美 國 各 州 具 不 同 結 果 例 如 波 士 頓 約 為 28% 紐 約 24.7% 華 盛 頓 30.5% 不 同 國 家 具 不 同 結 果, 例 如 瑞 典 為 7% 另 外 老 人 感 染 後 死 亡 率 較 幼 童 為 高 4 正 常 人 的 上 呼 吸 道 中 可 移 生 致 病 性 的 S. pneumoniae 但 一 般 呼 吸 道 黏 膜 細 胞 都 具 有 相 當 程 度 的 抵 抗 性, 只 有 在 宿 主 免 疫 功 能 不 全 或 呼 吸 道 有 傷 口 時, 才 容 易 使 肺 炎 鏈 球 菌 造 成 進 一 步 的 感 染 另 外, 肺 炎 鏈 球 菌 並 非 產 生 毒 素 而 致 病, 其 致 病 力 主 要 是 由 莢 膜 所 造 成 莢 膜 可 保 護 此 菌 逃 避 吞 噬 細 胞 的 吞 噬, 而 在 人 體 組 織 中 大 量 繁 殖 而 致 病 美 國 科 學 家 日 前 已 訂 出 了 肺 炎 鏈 球 菌 的 完 整 基 因 圖 譜 藉 此 協 助 人 類 徹 底 了 解 該 細 菌 的 毒 性, 開 發 新 的 疫 苗 藉 由 肺 炎 鏈 球 菌 的 基 因 定 序, 可 開 發 出 新 的 抗 生 素 此 菌 基 因 組 包 含 2,236 個 編 碼 區 域, 其 中 64% 具 有 生 物 學 功 能 基 因 組 中 的 與 細 胞 黏 性 和 細 胞 表 面 蛋 白 有 關 的 序 列, 以 及 肺 炎 鏈 球 菌 不 同 菌 株 之 間 的 基 因 序 列 差 別, 這 些 差 異 導 致 了 菌 株 毒 性 的 差 別 研 究 並 發 現, 肺 炎 鏈 球 菌 似 乎 " 偏 愛 甜 食 ", 因 為 它 擁 有 大 量 負 責 糖 代 謝 的 基 因, 與 其 他 已 測 序 的 細 菌 相 比, 肺 炎 鏈 球 菌 含 的 糖 分 運 輸 器 的 百 分 比 最 高 肺 炎 鏈 球 菌 菌 株 之 鑑 定 與 分 型 肺 炎 鏈 球 菌 較 其 他 的 細 菌 更 具 嚴 格 的 生 長 條 件, 培 養 亦 較 困 難, 而 且 其 營 養 需 求 度 相 當 高, 所 以 很 少 存 在 於 自 然 環 境 中, 一 般 說 來, 他 們 會 分 佈 在 身 體 上, 如 : 在 人 的 身 上 以 眼 耳 鼻 處 較 多 ; 其 次 為 腸 道 皮 膚 及 泌 尿 系 統 等, 該 菌 是 人 類 呼 吸 道 的 正 常 菌 叢 肺 炎 鏈 球 菌 鏡 檢 為 柳 葉 刀 狀 (lancet-shaped) 的 革 蘭 氏 陽 性 雙 球 菌, 為 兼 性 厭 氧 其 莢 膜 非 常 明 顯, 無 芽 孢 及 鞭 毛, 所 以 不 具 運 動 性 直 徑 約 為 0.5-.25μm, 而 且 大 多 為 成 對 存 在, 只 有 少 數 菌 體 單 獨 存 在 或 許 多 菌 體 排 列 成 鏈 狀 具 有 莢 膜 的 菌 株 會 在 血 液 培 養 基 上 呈 現 圓 形 半 透 明 扁 平 且 表 面 光 滑 的 菌 落
生 長 時 H2O2 會 堆 積, 導 致 自 溶 現 象, 而 使 得 菌 落 中 央 凹 陷 呈 火 山 口 狀, 呈 α 型 溶 血, 依 膽 鹽 溶 解 試 驗 (bile solubility) 陽 性 及 Optochin 紙 錠 感 受 性 陽 性 結 果 鑑 定 之 培 養 基 中 必 需 含 有 血 液 或 血 清 時 才 能 生 長, 主 因 血 液 中 含 有 過 氧 化 氫 酉 每, 可 移 除 肺 炎 鏈 球 菌 所 產 生 的 過 氧 化 氫 雖 然 此 菌 能 在 微 酸 性 環 境 下 生 長, 但 過 分 酸 性 則 會 立 即 死 亡 另 外 S. pneumoniae 大 部 分 能 量 都 來 自 葡 萄 糖 的 發 酵, 而 伴 隨 所 產 生 的 乳 酸 會 抑 制 其 生 長, 若 此 血 液 培 養 基 中 若 含 有 葡 萄 糖, 則 能 刺 激 莢 膜 的 產 生 肺 炎 鏈 球 菌 的 血 清 型 分 佈 會 隨 著 時 間 及 地 理 位 置 不 同 而 有 所 差 異, 同 時 年 齡 層 也 可 能 與 血 清 型 分 佈 有 關, 台 灣 地 區 的 相 關 研 究 顯 示 在 中 部 地 區 最 常 見 的 血 清 型 依 次 為 23 型 ( 佔 23.4%),14 型 ( 佔 18.2%),6 型 ( 佔 16.9%),9 型 ( 佔 9.1%),19 型 ( 佔 7.8%),3 型 ( 佔 7.8%)[5] 南 台 灣 常 見 的 血 清 型 依 次 為 14 型 ( 佔 19.1%),3 型 ( 佔 17.4%), 以 及 23 型 ( 佔 15.7%)[6] 而 全 國 的 調 查 發 現, 最 常 見 的 血 清 型 分 別 是 23 型 (22.9%),6 型 (18.8%) 14 型 (17.7%) 及 19 型 (8.7%)[3] 世 界 各 國 抗 生 素 感 受 性 概 況 針 對 台 灣 地 區 侵 襲 性 肺 炎 鏈 球 菌 感 染 的 病 人 研 究, 發 現 penicillin 的 抗 藥 性 高 達 76%, 對 紅 黴 素 的 抗 藥 性 更 高 達 90.6%, 美 國 兒 童 的 抗 藥 性 只 有 25-30%, 因 抗 藥 性 強, 台 灣 兒 童 感 染 肺 炎 鏈 球 菌 的 死 亡 率 高 達 9.6%, 比 美 國 的 2% 死 亡 率 高 出 將 近 四 倍 [3] 另 外 在 北 部 地 區, 從 健 康 的 孩 子 身 上 分 離 出 的 肺 炎 鏈 球 菌, 其 penicillin 的 抗 藥 性 也 高 達 85%[7] 而 南 部 地 區 篩 檢 2905 名 健 康 兒 童, 咽 喉 內 之 肺 炎 鏈 球 菌 對 penicillin 抗 藥 性 為 71%, 對 紅 黴 素 達 95% 抗 藥 性 亦 即 台 灣 兒 童, 即 使 不 生 病, 不 吃 藥, 仍 可 能 在 托 兒 所 幼 稚 園 感 染 到 抗 藥 性 細 菌, 增 加 以 後 生 病 時 治 療 上 的 困 難 [8] 1996 年 至 1997 年 間, 共 996 株 肺 炎 鏈 球 菌 由 亞 洲 11 個 國 家 分 離 出, 並 評 估 抗 藥 性 情 形 對 penicillin 不 具 感 受 性 的 菌 株 統 計, 其 中 以 韓 國 的 分 離 率 最 高, 為 79.7%; 日 本 次 之, 分 離 率 為 65.3%, 越 南 第 三 位, 分 離 率 為 60.8% 再 依 序 為 泰 國 斯 里 蘭 卡 台 灣 新 加 坡 等 [9] 由 世 界 各 國 對 penicillin 抗 藥 性 分 析 可 了 解 隨 時 間 遞 增, 抗 藥 性 遞 增 相 當 迅 速, 尤 其 在 1995-2000 年, 西 班 牙 匈 牙 利 希 臘 與 美 國 已 經 接 近 50-60% 抗 藥 性, 此 時 亞 洲 國 家 例 如 韓 國 與 日 本 已 經 接 近 80%, 日 本 則 由 1995 年 36.3% 迅 速 於 1999 年 竄 升 至 65.3%, 至 於 國 家 的 文 明 程 度 與 抗 藥 性 比 例 則 無 相 關 性 可 言 世 界 各 國 家 之 間 的 抗 藥 性 差 距 相 當 大, 這 其 中 的 原 因 很 多, 基 本 上 可 能 是 抗 生 素 使 用 的 情 況 不 同, 而 導 致 不 同 抗 藥 性 菌 株 的 產 生, 而 某 些 抗 藥 性 菌 株 亦 僅 在 某 些 區 域 流 行 而 已, 可 能 是 由 於 各 區 域 常 流 行 的 菌 株 血 清 型 分 佈 不 同, 然 而, 也 可 能 是 研 究 菌 株 數 量 不 夠 所 造 成 統 計 誤 差, 況 且, 我 們 並 不 清 楚 參 與 的 實 驗 室 是 否 完 全 遵 照 NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards) 建 議 的 流 程 來 操 作 再 則 檢 体 種 類 與 採 檢 者 的 年 齡 層 可 能 也 有 不 同 結 果 例 如 Anna Marton 研 究 匈 牙 利 肺 炎 鏈 球 菌 流 行 情 形, 發 現 了 痰 液 的 抗 藥 性 高 於 血 液 與 腦 脊 髓 檢 體, 幼 童 的 PRSP 高 於 成 人 [10] NCCLS 抗 生 素 感 受 性 的 標 準 規 範 根 據 NCCLS2002 年 之 規 範 含 有 2-5% 被 溶 解 馬 血 的 Mueller-Hinton 為 執 行 抗 藥 性 之 規 定 培 養 基 (2001 年 為 羊 血 ) amoxicillin ampicillin cefepime cefotaxime ceftriaxone cefuroxime imipenem meropenem 可 以 被 用 作 治 療 肺 炎 鏈 球 菌, 但 是 常 規 的 紙 錠 擴 散 法 報 告 正 確 性 是 不 可 靠 的, 必 須 使 用 MIC 方 法 才 可 靠 臨 床 上 若 是 由 腦 脊 髓 液 分 離 出 肺 炎 鏈 球 菌, 則 penicillin meropenem 以 及 cefotaxime ceftriaxone 二 者 擇 一 必 須 要 有 抗 藥 性 報 告, 除 此 之 外 還 必 須 附 上 vancomycin 抗 藥 性 報 告, 但 vancomycin 可 以 使 用 紙 錠 擴 散 法 或 MIC 方 法, 建 議 常 規 使 用 1μg oxacillin disks 以 紙 錠 擴 散 法 來 預 測 肺 炎 鏈 球 菌 對 penicillin 的 敏 感 性, 假 若 1μg oxacillin disk 的 抑 制 環 大 於 20mm, 代 表 對 penicllin
具 敏 感 性, 同 時 對 amoxicillin ampicillin cefepime cefotaxime ceftriaxone cefuroxime imipenem meropenem amoxicillin-clavulanic acid ampicillin-sulbactam cefaclor cefdinir cefetamet cefixime cefprozil ceftibuten cefpodoxime ceftizoxime loracarbef 皆 具 敏 感 性, 不 需 要 實 驗 室 測 試 假 若 1μg oxacillindisk 的 抑 制 環 小 於 或 等 於 19mm, 代 表 此 株 菌 對 penicllin 有 可 能 是 感 受 性 中 間 型 或 抗 藥 性, 必 須 再 使 用 MIC 方 法 更 進 一 步 定 量, 若 MIC 小 於 或 等 於 0.06 mg/l(μg/ml), 代 表 此 菌 株 仍 為 感 受 性 另 外 當 1μg oxacillin disk 的 抑 制 環 小 於 或 等 於 19mm 的 時 候, 還 必 須 以 MIC 方 法 定 量 meropenem 以 及 cefotaxime ceftriaxone 二 者 擇 一, 筆 者 曾 經 發 現 cefotaxime ceftriaxone 二 者 紙 錠 擴 散 法 與 MIC 方 法 結 果 差 異 甚 大 甚 至 會 造 成 抗 生 素 無 效 卻 通 報 有 效 任 何 肺 炎 鏈 球 菌 對 vancomycin 抑 制 圈 皆 大 於 17mm, 若 發 現 小 於 17mm 則 必 須 送 至 參 考 實 驗 室 做 進 一 步 鑑 定 結 論 由 於 肺 炎 鏈 球 菌 對 penicillin 的 抗 藥 性 增 加, 同 時 也 發 現 多 重 抗 藥 性 細 菌 的 不 斷 增 加, 尤 其 對 第 二 三 代 頭 芽 孢 素 產 生 抗 藥 性 使 治 療 由 肺 炎 鏈 球 菌 所 引 起 的 腦 膜 炎 更 加 困 難, 因 此 可 警 醒 世 人 治 療 侵 襲 性 疾 病 不 是 發 明 更 強 悍 的 抗 生 素, 而 是 如 何 管 理 抗 生 素 的 使 用 目 前 隨 著 penicillin 抗 藥 性 菌 株 分 離 率 增 加, 實 驗 室 的 藥 敏 試 驗 對 於 治 療 的 過 程 及 結 果 就 顯 得 日 益 重 要, 雖 然 遵 循 NCCLS 的 操 作 建 議, 再 三 被 提 醒, 然 而, 只 有 少 數 的 實 驗 室 可 以 使 用 昂 貴 的 E test 或 broth dilution 的 方 法 取 代 傳 統 紙 錠 擴 散 法, 但 因 為 實 驗 室 講 求 成 本, 因 此 將 會 影 響 報 告 品 質, 二 者 不 易 並 存 致 謝 誠 摯 感 謝 振 興 醫 院 葉 明 陽 副 院 長 與 疾 病 管 制 局 陳 英 彥 先 進 的 鼎 力 支 持 參 考 資 料 1.Nielsen SV, Henrichsen J: Incidence of invasive pneumococcal disease and distribution of capsular types of pneumococci in Denmark, 1989-1994. Epidemiol Infect 1996;117:411-6. 2.Davidson M, Schraer CD, Parkinson AJ, et al: Invasive pneumococcal disease in an Alaskanative population 1980 through 1986. JAMA 1989;261:715-8. 3.Siu LK, Chu ML, Ho M, et al: Epidemiology of invasive pneumococcal infection in Taiwan: Antibiotic resistance, serogroup distribution and ribotypes analysis. Microb Drug Resist 2002;8:201-8.
4.Marrie TJ: Pneumococcal pneumonia: epidemiology and clinical features. Sem Resp Infect 1999;14:227-36. 5.Lu HF, Tsai WC, Tsou MF, et al: Surveillance of Antimicrobial Resistance and Serotype of Streptococcus pneumoniae Strains at medical center in central Taiwan from 1998 to 1999. J Biomed Lab Sci 2001;13:108-16. 6.Hsueh PR, Chen HM, Wu JJ, et al: Antimicrobial resistance and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae strains isolated in southern Taiwan. J Formos Med Assoc 1996;95:29-36. 7. 醫 療 - 醫 療 環 境 - 抗 藥 性 危 機 侵 襲 台 灣 摘 自 http://www.commonhealth.com.tw/new-med /environment/anti.asp 8. 摘 自 http://www.uhealthy.com/chinese/uhealthy-network/healthy-bulletin/new s-014.htm 9.Song JH, Lee NY, Satoshi I, et al: Spread of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in Asian countries: Asian network for surveillance of resistant pathogens (ANSORP) study. Clin Infect Dis 1999;28:1206-11. 10.Marton A: Pneumococcal antimicrobial resistance: The problem in Hungary. Clin InfectDis 1992;15:106-11.