小兒族群的藥動學試驗基準

小 兒 族 群 的 藥 動 學 試 驗 基 準 Guidance for Pediatric Pharmacokinetic Studies 行 政 院 衛 生 署 中 華 民 國 九 十 一 年 七 月

序 言 世 界 各 醫 藥 先 進 國 家, 為 確 保 上 市 藥 品 之 安 全 及 有 效 性, 均 明 文 規 定 應 有 足 夠 之 動 物 試 驗 安 全 性 試 驗 及 人 體 臨 床 試 驗 為 依 據, 證 明 該 藥 品 安 全 及 有 效 後 始 得 核 准 上 市 醫 療 法 於 七 十 五 年 十 一 月 二 十 四 日 公 布 施 行 後, 本 署 藥 政 處 負 責 受 理 新 藥 臨 床 試 驗 申 請 案 件, 迄 今 已 十 餘 載, 並 自 七 十 五 年 起 鑑 於 各 醫 院 醫 師 藥 商 等 申 請 新 藥 臨 床 試 驗 時, 對 現 有 申 請 程 序 相 關 法 規 檢 附 之 資 料 計 畫 書 之 內 容 及 試 驗 之 進 行 等 尚 有 疑 義, 乃 持 續 編 印 藥 品 臨 床 試 驗 申 請 須 知 乙 書 供 參 復 因 應 八 十 二 年 二 月 三 日 中 美 保 護 智 慧 財 產 權 諮 商 會 議, 於 八 十 二 年 七 月 七 日 公 告 新 藥 監 視 制 度, 辦 理 新 藥 查 驗 登 記 須 檢 附 國 內 臨 床 試 驗 報 告, 作 為 藥 品 查 驗 登 記 審 核 依 據, 以 取 代 個 別 公 立 醫 院 進 藥 試 驗 並 於 八 十 五 年 公 告 藥 品 優 良 臨 床 試 驗 規 範 (GCP) 八 十 六 年 行 政 院 公 布 加 強 生 物 技 術 產 業 推 動 方 案, 本 署 配 合 推 動 方 案, 制 定 新 藥 研 發 相 關 基 準, 至 今 已 陸 續 公 告 藥 品 非 臨 床 試 驗 安 全 性 規 範 藥 品 非 臨 床 試 驗 優 良 操 作 規 範 藥 品 臨 床 試 驗 一 般 基 準 核 醫 放 射 性 藥 品 臨 床 試 驗 基 準 心 血 管 治 療 藥 品 臨 床 試 驗 基 準 感 染 症 治 療 藥 品 臨 床 試 驗 基 準 癌 症 治 療 藥 品 臨 床 試 驗 1

基 準 內 分 泌 及 新 陳 代 謝 治 療 藥 品 臨 床 試 驗 基 準 肝 功 能 不 全 病 患 的 藥 動 學 試 驗 基 準 年 老 病 患 的 藥 品 臨 床 試 驗 基 準 及 植 物 抽 取 新 藥 臨 床 試 驗 基 準, 期 使 上 述 基 準 之 制 定 能 使 法 規 更 完 善, 以 促 產 業 發 展 本 基 準 係 針 對 進 行 小 兒 族 群 的 藥 動 學 臨 床 試 驗 時, 所 需 注 意 之 一 般 事 項 加 以 整 理 而 成 此, 冀 望 此 基 準 之 公 布, 能 提 供 醫 藥 界 或 學 術 研 究 單 位 進 行 小 兒 族 群 的 藥 動 學 試 驗 者 參 考, 以 提 昇 國 內 臨 床 試 驗 水 準 衛 生 署 藥 政 處 中 華 民 國 九 十 一 年 七 月 2

目 錄 第 一 章 前 言 ------------------------------- 4 第 二 章 背 景 ------------------------------- 6 第 三 章 臨 床 試 驗 設 計 ----------------------- 9 第 四 章 方 法 ------------------------------- 10 第 五 章 標 示 ------------------------------- 13 第 六 章 倫 理 考 量 --------------------------- 14 參 考 文 獻 ----------------------------------- 15 中 英 文 名 稱 對 照 表 --------------------------- 16 3

第 一 章 前 言 本 基 準 的 目 的 是 協 助 試 驗 委 託 者 如 何 執 行 小 兒 族 群 (pediatric population) 藥 動 學 試 驗, 並 強 調 執 行 此 類 試 驗 的 一 般 考 量, 以 便 藥 品 可 被 標 示 為 小 兒 使 用 (pediatric use) 以 下 方 式 提 供 數 種 證 據, 以 支 持 安 全 且 有 效 地 在 兒 童 身 上 使 用 的 方 法, 包 括 :(1) 在 特 定 小 兒 族 群 上 執 行 與 成 人 適 應 症 不 同 之 適 當 且 控 制 良 好 (well-controlled) 的 臨 床 試 驗,(2) 在 特 定 小 兒 族 群 上 執 行 與 成 人 適 應 症 相 同 之 適 當 且 控 制 良 好 的 臨 床 試 驗,(3) 當 充 分 證 據 顯 示, 疾 病 的 發 展 與 療 效 之 評 估, 在 小 兒 與 成 人 族 群 上 相 似, 因 此 可 將 藥 品 之 成 人 有 效 性 資 料 外 插 至 小 兒 族 群, 在 上 述 條 件 下, 毋 須 執 行 額 外 的 臨 床 試 驗 如 果 用 第 三 種 方 法, 則 通 常 需 要 藥 動 學 資 料, 以 提 供 小 兒 族 群 適 當 的 給 藥 建 議, 所 以 適 當 的 給 藥 劑 量 可 以 使 成 人 與 小 兒 的 全 身 性 暴 露 量 (systemic exposure) 相 當 若 懷 疑 小 兒 族 群 的 濃 度 與 反 應 相 關 性 的 數 據 與 成 人 不 同, 則 可 能 需 要 執 行 小 兒 族 群 的 藥 動 藥 效 學 試 驗 在 第 三 種 方 法 之 下, 其 他 可 以 支 持 藥 品 在 小 兒 族 群 病 患 的 安 全 性 試 驗 的 結 果, 也 可 作 為 重 要 的 參 考 廣 泛 而 言, 本 基 準 著 重 於 藥 動 學 資 料, 以 便 選 擇 小 兒 族 群 合 適 的 劑 量, 假 設 疾 病 之 發 展 與 劑 量 - 反 應 關 係 (dose-response relationship) 在 小 兒 族 群 與 成 人 十 分 類 似, 則 可 將 成 人 數 據 外 插 應 用 於 小 兒 族 群 本 基 準 不 提 供 :(1) 用 控 制 (controlled) 或 非 控 制 (uncontrolled) 的 試 驗 以 建 立 小 兒 族 群 的 藥 品 安 全 性 與 有 效 性 的 方 法,(2) 如 何 決 定 疾 病 之 發 展 與 藥 品 的 作 用 在 成 人 與 小 兒 族 群 是 否 具 有 類 似 的 標 準,(3) 如 何 執 行 藥 效 4

學 試 驗 以 建 立 藥 效 及 毒 性 之 劑 量 ( 濃 度 )- 反 應 關 係 本 基 準 中 小 兒 族 群 的 定 義 為 : 新 生 兒 (neonate): 出 生 至 1 個 月 嬰 兒 (infant):1 個 月 至 2 歲 兒 童 (children):2 至 12 歲 青 少 年 (adolescent):12 至 未 滿 16 歲 16 歲 或 以 上 者, 其 藥 動 學 與 成 人 類 似 5

第 二 章 背 景 藥 動 學 是 描 述 藥 品 被 身 體 所 處 理 的 情 形 藥 動 學 測 量 數 值 如 曲 線 下 面 積 (area under the curve, AUC), 最 高 濃 度 (concentration at the maximum, Cmax ) 與 從 這 些 測 量 數 值 衍 生 計 算 的 參 數 如 清 除 率 (clearance) 半 衰 期 (half-life) 分 佈 體 積 (volume of distribution) 等, 反 映 出 藥 品 在 體 內 的 吸 收 (absorption, 簡 稱 A) 分 佈 (distribution, 簡 稱 D) 與 排 除 (elimination, 簡 稱 E) 藥 品 可 以 原 態 藥 品 排 泄 (excretion) 或 代 謝 (metabolism, 簡 稱 M) 成 為 一 種 多 種 具 活 性 不 具 活 性 的 代 謝 物 排 除 出 體 外 此 全 部 過 程 通 常 稱 為 ADME, 它 掌 管 了 藥 品 給 予 後, 藥 品 及 其 代 謝 物 的 全 身 性 暴 露 量 全 身 性 暴 露 量 是 由 血 漿 中 藥 品 ( 代 謝 物 ) 的 濃 度 表 示, 通 常 與 劑 量 療 效 及 不 良 作 用 有 關 所 有 藥 品 皆 表 現 出 藥 動 學 測 量 數 值 ( 參 數 ) 個 體 間 (inter-individual) 個 體 內 (intra-individual) 的 變 異 數 (variance), 變 異 數 有 時 可 能 相 當 大 在 小 兒 族 群, 生 長 與 發 育 會 改 變 影 響 ADME, 也 會 影 響 藥 動 學 測 量 數 值 ( 參 數 ) 的 改 變 為 了 達 到 與 成 人 相 近 而 有 效 安 全 的 曲 線 下 面 積 最 高 濃 度 數 值, 必 要 時 須 評 估 在 各 年 齡 層 中 小 兒 用 藥 族 群 的 藥 動 學 若 生 長 與 發 育 快 速 進 行 時, 為 了 維 持 穩 定 的 藥 品 全 身 性 暴 露 量, 必 要 時 病 患 須 隨 時 間 而 調 整 劑 量 在 計 劃 小 兒 族 群 藥 動 學 試 驗 時 有 幾 個 方 向 特 別 重 要 : 一 吸 收 (Absorption) 小 兒 族 群 的 發 育 會 影 響 藥 品 吸 收, 包 括 胃 酸 胃 腸 排 空 速 率 吸 收 表 面 積 負 責 主 動 將 藥 品 運 送 通 過 胃 腸 黏 膜 的 酵 素 系 統 胃 腸 通 透 性 膽 功 能 (biliary function) 等 同 樣 的, 皮 膚 肌 肉 脂 肪 ( 包 括 水 含 量 和 血 管 化 程 度 ) 的 發 育 改 變, 也 會 影 響 藥 品 經 肌 肉 皮 下 或 經 皮 吸 收 6

二 分 佈 (Distribution) 藥 品 的 分 佈 會 被 身 體 的 組 成 所 影 響, 例 如 全 身 水 份 和 脂 肪 組 織 的 改 變, 不 一 定 隨 全 身 體 重 而 成 比 例 改 變 隨 生 長 與 發 育 而 改 變 身 體 組 成 所 造 成 的 血 漿 蛋 白 質 組 織 結 合 的 變 化, 也 會 影 響 藥 品 分 佈 三 代 謝 (Metabolism) 藥 品 通 常 於 肝 臟 代 謝, 但 有 時 也 在 血 液 胃 腸 壁 腎 臟 肺 臟 和 皮 膚 發 生 因 發 育 而 改 變 的 代 謝 能 力 會 影 響 吸 收 和 排 除, 應 視 腸 道 肝 臟 的 代 謝 程 度 而 定 雖 然 發 育 的 改 變 是 可 見 的, 但 某 特 定 藥 品 在 新 生 兒 嬰 兒 兒 童 中 代 謝 之 資 訊 卻 相 當 有 限 大 體 而 言, 可 以 假 設 藥 品 在 兒 童 與 成 人 一 樣 經 過 氧 化 還 原 水 解 結 合 的 途 徑 產 生 一 樣 的 代 謝 物, 但 是 兩 者 形 成 代 謝 物 的 速 率 卻 可 能 不 同 因 此 藥 品 在 開 發 早 期 所 進 行 的 體 外 試 驗, 對 兒 童 與 成 人 藥 品 代 謝 途 徑 之 研 究 很 有 幫 助 四 排 泄 (Excretion) 藥 品 由 腎 臟 排 泄 主 要 受 制 於 由 腎 絲 球 過 濾 腎 小 管 分 泌 及 腎 小 管 再 吸 收 所 影 響 因 為 小 兒 族 群 在 這 些 過 程 的 發 育 速 度 有 所 不 同, 因 此 當 腎 臟 為 藥 品 主 要 排 除 途 徑 時, 年 齡 會 影 響 藥 品 全 身 性 暴 露 量 此 外, 也 應 考 慮 其 他 排 泄 途 徑 的 成 熟 性 ( 包 括 膽 及 肺 臟 ) 五 蛋 白 質 結 合 度 (Protein Binding) 蛋 白 質 結 合 度 會 因 年 齡 疾 病 而 改 變 在 某 些 情 況 下, 必 須 了 解 蛋 白 質 結 合 度 以 解 釋 血 液 濃 度 測 量 的 數 據 並 決 定 合 適 的 劑 量 調 整 體 外 血 漿 蛋 白 質 結 合 度 試 驗 可 以 決 定 原 態 藥 品 與 主 要 活 性 代 謝 物 的 結 合 度, 並 辨 別 特 殊 結 合 的 蛋 白 質, 例 如 白 蛋 白 (albumin) 及 -1 酸 醣 蛋 白 7

(alpha-1 acid glycoprotein) 最 佳 預 測 蛋 白 質 結 合 度 是 否 呈 線 性 相 關, 可 經 由 測 試 最 高 與 最 低 的 觀 察 濃 度 而 得 之 六 藥 效 學 試 驗 (Pharmacodynamic Study) 雖 然 不 在 本 基 準 範 圍 之 內, 但 有 時 應 考 慮 在 小 兒 族 群 進 行 臨 床 試 驗 過 程 中, 收 集 藥 效 學 評 估 指 標 (endpoint) 將 有 助 於 描 述 血 中 濃 度 與 藥 效 毒 性 的 關 係 這 些 數 據 也 許 可 以 幫 助 了 解 成 人 與 兒 童 的 劑 量 ( 濃 度 )- 反 關 係 是 否 相 同 七 其 他 因 素 (Additional Factors) 生 長 與 發 育 對 ADME 的 影 響 之 外, 亦 對 小 兒 族 群 的 體 型 和 習 性 有 相 當 大 的 影 響 因 此, 藥 動 學 測 量 數 值 ( 參 數 ) 也 許 必 須 以 年 齡 的 函 數 來 描 述, 並 建 立 與 體 型 測 量 如 身 高 體 重 體 表 面 積 之 關 聯 性 8

第 三 章 臨 床 試 驗 設 計 大 體 而 言, 小 兒 族 群 的 藥 動 學 試 驗 應 該 決 定 如 何 調 整 小 兒 族 群 的 劑 量, 以 達 到 與 成 人 相 同 安 全 且 有 效 的 程 度 當 決 定 藥 品 在 小 兒 族 群 使 用 時, 應 在 各 年 齡 層 的 小 兒 族 群 進 行 試 驗, 以 便 在 不 同 成 長 期 間 作 為 劑 量 調 整 的 依 據 在 成 人 呈 線 性 藥 動 學 的 藥 品, 單 一 劑 量 試 驗 通 常 足 以 評 估 小 兒 族 群 的 藥 動 學 若 藥 品 在 成 人 呈 非 線 性 的 吸 收 分 佈 及 排 除, 且 藥 品 的 作 用 隨 給 藥 期 間 而 改 變 時, 應 考 慮 在 小 兒 族 群 進 行 藥 品 血 中 濃 度 達 穩 定 狀 態 (steady state) 之 研 究 因 為 有 關 新 生 兒 或 嬰 兒 安 全 劑 量 的 訊 息 有 限, 起 始 試 驗 的 劑 量 使 用 應 特 別 謹 慎 考 慮 的 因 素 包 括 :(1) 新 配 方 與 成 人 配 方 的 相 對 生 體 可 用 率 (relative bioavailability);(2) 小 兒 族 群 的 年 齡 ;(3) 藥 品 的 治 療 指 數 (therapeutic index);(4) 成 人 族 群 的 藥 動 學 數 據 ;(5) 小 兒 試 驗 族 群 的 體 型 起 始 劑 量 ( 毫 克 / 平 方 公 尺 毫 克 / 公 斤 ) 應 根 據 成 人 的 體 重 或 體 表 面 積 及 劑 量 推 算 得 知 結 合 成 人 族 群 的 ADME 資 訊 和 小 兒 試 驗 族 群 的 生 理 發 育 以 調 整 起 始 劑 量 起 始 劑 量 應 由 成 人 藥 品 全 身 性 暴 露 量 計 算 而 來, 依 上 述 因 素 及 是 否 有 小 兒 族 群 使 用 經 驗 而 定 接 下 來 的 臨 床 觀 察, 以 及 從 生 物 體 液 中 藥 品 及 其 代 謝 物 的 快 速 分 析, 應 可 決 定 以 後 的 劑 量 調 整 9

第 四 章 方 法 藥 動 學 評 估 方 式 有 兩 種 : 一 種 是 標 準 藥 動 處 理 方 式 (standard pharmacokinetic approach), 另 一 種 是 群 體 藥 動 處 理 方 式 (population pharmacokinetic approach) 一 標 準 藥 動 處 理 方 式 (Standard Pharmacokinetic Approach) 標 準 藥 動 處 理 方 式 常 用 於 藥 動 學 的 評 估, 此 方 式 乃 是 以 單 劑 量 或 多 劑 量 給 藥, 需 要 較 少 的 試 驗 族 群 ( 如 6 至 12 人 ) 較 多 的 採 血 次 數 及 偶 爾 採 集 尿 液 樣 品 樣 品 採 集 的 時 間 間 隔 應 依 據 該 藥 品 的 吸 收 半 衰 期 而 定, 其 後 並 分 析 樣 品 中 的 藥 品 及 其 相 關 代 謝 物 的 濃 度 ( 藥 品 之 總 濃 度 或 未 與 蛋 白 質 結 合 的 藥 品 濃 度 ) 模 式 相 關 (model-dependent) 及 模 式 無 關 (model-independent) 的 處 理 方 式 都 可 用 來 建 立 藥 動 學 測 量 ( 如 曲 線 下 面 積 最 高 濃 度 ) 和 藥 動 學 參 數 ( 如 清 除 率 分 佈 體 積 半 衰 期 ), 以 描 述 濃 度 與 時 間 的 關 係 數 據 通 常 以 上 述 藥 動 學 測 量 ( 參 數 ) 的 平 均 值 和 個 體 間 的 變 異 數 表 示 本 方 式 必 須 有 足 夠 的 樣 本 數, 以 便 能 合 理 的 估 算 變 異 性 (variability) 假 設 在 單 劑 量 或 是 多 劑 量 給 藥 之 後, 重 覆 執 行 此 藥 品 給 予 方 式, 則 有 助 於 了 解 藥 動 參 數 中 個 體 內 的 變 異 性 二 群 體 藥 動 處 理 方 式 (Population Pharmacokinetic Approach) 另 一 種 使 用 於 小 兒 族 群 的 方 式 是 群 體 藥 動 處 理 方 式, 此 方 式 比 標 準 藥 動 處 理 方 式 需 要 較 大 的 試 驗 族 群 較 少 的 採 血 次 數, 以 決 定 藥 動 學 測 量 及 參 數 群 體 藥 動 處 理 方 式 常 用 於 以 治 療 為 目 的 的 病 人, 而 較 少 用 於 兒 童 的 非 治 療 研 究 ( 兒 童 被 視 為 易 被 傷 害 的 族 群 ) 因 為 小 兒 族 群 有 時 血 液 採 集 不 易, 此 方 式 使 用 於 小 兒 族 群 的 優 點 是 准 許 少 次 採 10

血, 如 每 人 2 至 4 次, 通 常 在 門 診 執 行 樣 品 採 集, 同 時 可 採 集 其 他 血 液 尿 液 樣 品, 並 可 重 覆 採 集 因 為 大 量 的 病 人 參 與 試 驗 且 在 不 同 時 間 點 採 樣, 若 群 體 藥 動 學 試 驗 設 計 適 當, 則 可 以 預 測 族 群 與 個 體 平 均 值 個 體 內 與 個 體 間 的 變 異 性 在 採 集 血 液 尿 液 的 過 程, 可 同 時 監 測 藥 效 學 的 評 估 指 標, 所 以 群 體 藥 動 學 試 驗 也 可 以 了 解 藥 效 和 毒 性 的 濃 度 - 反 應 關 係 群 體 藥 動 學 研 究 之 特 殊 考 量 包 括 : ( 一 ) 如 果 可 能 的 話, 無 論 在 單 一 試 驗 或 多 個 試 驗, 試 驗 的 族 群 樣 本 大 小 (sample size) 年 齡 分 佈 應 該 恰 當, 以 提 供 各 年 齡 層 小 兒 族 群 的 藥 品 資 訊 ( 二 ) 若 有 其 他 影 響 該 藥 品 的 藥 動 學 的 因 素 ( 如 同 時 給 予 其 他 藥 品 或 有 其 他 疾 病 ), 應 有 足 夠 的 試 驗 組 及 對 照 組 參 與 試 驗 ( 三 ) 樣 品 採 集 設 計 應 謹 慎, 以 最 少 的 樣 品 而 得 到 最 多 的 資 訊 ( 四 ) 先 前 成 人 或 小 兒 族 群 的 經 驗, 可 用 以 設 計 樣 品 採 集 時 間 三 樣 品 採 集 (Sample Collection) 小 兒 族 群 藥 動 學 試 驗 應 特 別 留 意 安 全 性, 尤 其 需 要 考 量 採 血 量 及 次 數 血 液 樣 品 可 以 直 接 從 靜 脈 或 經 血 管 內 導 管 取 得 重 覆 靜 脈 抽 血, 可 能 造 成 該 部 位 疼 痛 及 瘀 青, 故 可 考 慮 使 用 血 管 內 導 管 採 血 由 於 從 小 兒 族 群 採 血 較 困 難, 應 在 最 佳 的 時 間 使 用 特 殊 方 法 採 血 ; 利 用 微 量 藥 品 濃 度 分 析 方 法 和 少 次 採 血 技 術, 可 將 採 血 量 和 次 數 減 到 最 低, 對 於 新 生 兒 的 研 究 特 別 重 要 雖 然 現 代 分 析 技 術 可 以 使 用 微 量 樣 品 測 定 藥 品 濃 度, 當 樣 品 的 量 不 足 以 重 覆 測 定 某 些 異 常 結 果 時, 數 據 的 品 質 就 會 受 到 影 響 血 液 樣 品 應 由 流 動 的 血 液 而 來, 而 非 滯 留 在 導 管 或 其 他 裝 置 內 的 血 液 採 樣 時 間 樣 品 運 送 及 保 存 樣 品 處 理 技 術 等 皆 應 11

詳 盡 紀 錄 腦 脊 髓 液 或 支 氣 管 分 泌 物 的 採 樣 較 具 侵 入 性 (invasive), 臨 床 上 必 要 時 才 須 執 行 如 文 獻 上 已 證 實 非 侵 入 性 (noninvasive) 的 採 集 樣 品 如 尿 液 唾 液 與 藥 品 血 中 濃 度 有 相 關 性 時, 亦 可 採 用 四 樣 品 分 析 (Sample Analysis) 定 量 藥 品 及 其 代 謝 物 在 體 液 中 的 分 析 方 法 應 該 準 確 精 密 靈 敏 專 一 及 具 再 現 性 理 想 的 方 法 應 相 當 迅 速 立 即 適 用 且 使 用 最 少 量 的 檢 體 採 樣 必 要 時, 應 可 考 慮 執 行 蛋 白 質 結 合 度 試 驗 五 共 變 數 (Covariate) 通 常 由 每 位 受 試 者 取 得 下 列 共 變 數 : 身 高 體 重 體 表 面 積 新 生 兒 的 妊 娠 週 數 (gestational age) 出 生 重 量 及 相 關 的 實 驗 室 檢 驗 以 反 映 負 責 排 除 藥 品 的 器 官 之 功 能 同 時 給 予 及 近 期 使 用 之 藥 品 也 應 紀 錄 應 有 合 適 的 統 計 方 法 及 試 驗 設 計, 以 分 析 上 述 資 料 與 藥 動 學 之 關 係 六 數 據 分 析 (Data Analysis) 小 兒 族 群 藥 動 學 試 驗 的 基 本 目 的 是 調 整 小 兒 劑 量 以 達 到 和 成 人 相 當 的 全 身 性 暴 露 量 的 測 量 ( 參 數 ) 為 得 上 述 目 的, 可 依 據 藥 動 學 測 量 ( 參 數 ) 之 對 數 轉 換 平 均 值 (log-transformed mean) 之 比 較, 而 進 行 劑 量 調 整 有 些 情 況 下, 應 用 適 當 的 統 計 方 法 得 到 的 相 關 性 (correlation), 可 幫 助 了 解 藥 動 學 測 量 ( 參 數 ) 與 小 兒 族 群 的 生 長 成 熟 (maturation) 及 其 他 共 變 數 的 變 化 12

第 五 章 標 示 產 品 的 標 示 應 反 映 試 驗 結 果 中 年 齡 和 發 育 對 藥 動 學 及 藥 效 學 的 影 響 若 適 合 的 話, 此 訊 息 可 列 入 臨 床 藥 理 學 用 法 用 量 注 意 事 項 - 小 兒 使 用 的 項 目 中 一 臨 床 藥 理 學 (CLINICAL PHARMACOLOGY) 應 陳 述 成 人 和 小 兒 族 群 ADME 的 差 異 二 用 法 用 量 (DOSAGE AND ADMINISTRATION) 應 根 據 年 齡 和 體 重 調 整 小 兒 病 患 的 劑 量, 儘 量 將 此 資 訊 轉 變 成 毫 克 / 公 斤 及 毫 克 / 平 方 公 尺, 此 為 小 兒 科 醫 師 最 常 用 於 計 算 兒 童 劑 量 的 方 式 三 注 意 事 項 (PRECAUTION)- 小 兒 使 用 應 依 照 年 齡 描 述 藥 品 在 兒 童 的 安 全 性 和 有 效 性, 即 使 來 自 於 少 數 受 試 者 或 短 期 觀 察 之 資 料, 皆 應 清 楚 描 述 於 標 示 中 13

第 六 章 倫 理 考 量 試 驗 主 持 人 及 醫 院 人 體 試 驗 委 員 會 應 確 保 小 兒 受 試 者 的 安 全 尤 其 應 參 考 國 際 法 規 協 合 會 (International Conference on Harmonisation, ICH) 的 藥 品 優 良 臨 床 試 驗 基 準 中 兒 童 非 治 療 性 試 驗 部 分 如 上 所 述, 群 體 藥 動 處 理 方 式 可 解 決 在 執 行 小 兒 藥 動 學 試 驗 時 的 一 些 問 題 14

參 考 文 獻 1. 行 政 院 衛 生 署 (2002). 藥 品 臨 床 試 驗 申 請 須 知 2. 行 政 院 衛 生 署 (2002). 藥 品 優 良 臨 床 試 驗 規 範 3. 行 政 院 衛 生 署 (2001). 臨 床 試 驗 基 準 4. 行 政 院 衛 生 署 (2000). 藥 品 非 臨 床 試 驗 安 全 性 規 範 5. 行 政 院 衛 生 署 (2000). 藥 品 非 臨 床 試 驗 優 良 操 作 規 範 6. 行 政 院 衛 生 署 (1999). 藥 品 查 驗 登 記 審 查 準 則 7. Guidance for Industry, General Considerations for Pediatric Pharmacokinetic Studies for Drugs and Biological Products. FDA, USA, 1998. 15

中 英 文 名 稱 對 照 表 Absorption ( 簡 稱 A) 吸 收 Adolescent 青 少 年 Albumin 白 蛋 白 Alpha-1 acid glycoprotein -1 酸 醣 蛋 白 Area under the curve ( 簡 稱 AUC) 曲 線 下 面 積 Biliary function 膽 功 能 Children 兒 童 Clearance 清 除 率 Clinical pharmacology 臨 床 藥 理 學 Concentration at the maximum ( 簡 稱 Cmax) 最 高 濃 度 Controlled 控 制 Correlation 相 關 性 Covariate 共 變 數 Data analysis 數 據 分 析 Distribution ( 簡 稱 D) 分 佈 Dosage and administration 用 法 用 量 Dose-response relationship 劑 量 - 反 應 關 係 Elimination ( 簡 稱 E) 排 除 Endpoint 評 估 指 標 Excretion 排 泄 Gestational age 妊 娠 週 數 Half-life 半 衰 期 Infant 嬰 兒 Inter-individual 個 體 間 Intra-individual 個 體 內 International Conference on Harmonisation ( 簡 稱 ICH) 國 際 法 規 協 合 會 16

Invasive Log-transformed mean Maturation Metabolism ( 簡 稱 M) Model-dependent Model-Independent Neonate Noninvasive Pediatric population Pediatric use Pharmacodynamic study Population pharmacokinetic approach Precaution Protein binding Relative bioavailability Sample analysis Sample collection Sample size Standard pharmacokinetic approach Steady state Systemic exposure Therapeutic index Uncontrolled Variability Variance Volume of distribution Well-controlled 侵 入 性 對 數 轉 換 平 均 值 成 熟 代 謝 模 式 相 關 模 式 無 關 新 生 兒 非 侵 入 性 小 兒 族 群 小 兒 使 用 藥 效 學 試 驗 群 體 藥 動 處 理 方 式 注 意 事 項 蛋 白 質 結 合 度 相 對 生 體 可 用 率 樣 品 分 析 樣 品 採 集 樣 本 大 小 標 準 藥 動 處 理 方 式 穩 定 狀 態 全 身 性 暴 露 量 治 療 指 數 非 控 制 變 異 性 變 異 數 分 佈 體 積 控 制 良 好 17