疾 病 名 小 儿 肝 母 细 胞 瘤 英 文 名 pediatric hepatoblastoma 缩 写 别 名 小 儿 肝 毒 细 胞 瘤 ; 小 儿 肝 胚 细 胞 瘤 ICD 号 C22.2 概 述 肝 母 细 胞 瘤 (hepatoblastoma) 是 儿 童 最 常 见 的 肝 脏 肿 瘤, 约 占 儿 童 原 发 性 肝 脏 恶 性 肿 瘤 的 62% 该 病 起 源 于 肝 脏 胚 胎 原 基 细 胞, 属 上 皮 来 源 的 肝 脏 恶 性 肿 瘤 1896 年,Walter 首 先 以 癌 瘤 为 名 报 道 此 病, 也 有 称 肝 胚 胎 瘤 婴 幼 儿 肝 细 胞 癌 肝 母 细 胞 瘤 多 为 单 发, 大 小 不 等 本 病 恶 性 程 度 高, 可 通 过 血 液 和 淋 巴 途 径 广 泛 转 移, 较 常 见 的 转 移 部 位 有 肺 腹 腔 淋 巴 结 和 脑 流 行 病 学 肝 母 细 胞 瘤 基 本 上 是 小 儿 肿 瘤,Kassai 等 报 道 90% 的 病 人 年 龄 小 于 3 岁,5 岁 以 上 较 少 见, 成 人 罕 见 病 人 男 女 之 比 为 2.5 1 本 病 以 北 美 日 本 及 欧 洲 较 多 见, 占 儿 童 期 肿 瘤 的 0.2%~5.8%; 英 国 15 岁 以 下 儿 童 发 病 率 约 1/10 万, 美 国 波 士 顿 儿 童 医 院 医 疗 中 心 的 住 院 患 儿 中 的 罹 患 率 约 为 1/1 万, 我 国 西 安 地 区 统 计 占 3% 肝 母 细 胞 瘤 有 家 族 性 发 病 倾 向, 有 报 道 一 家 姐 妹 和 兄 弟 发 病 的 记 载 并 与 家 族 性 腺 瘤 样 息 肉 病 (FAP) 之 间 的 家 族 性 有 关 有 人 报 道 5 个 家 族 有 此 两 种 病 同 时 存 在 有 FAP 家 族 病 史 的 发 病 率 0.42%, 一 般 人 群 仅 为 1/10 万 病 因 病 因 可 能 是 胚 胎 结 缔 组 织 的 异 常 发 育, 是 由 肝 脏 胚 胎 原 基 细 胞 发 生 的 恶 性 肿 瘤 新 生 儿 可 能 在 子 宫 内 发 生, 有 文 献 报 道 发 生 于 妊 娠 7 个 月 胎 儿 成 年 人 可 能 是 胚 胎 性 肝 细 胞 在 肝 内 多 年 后, 才 发 生 恶 性 肿 瘤 发 病 机 制 肝 母 细 胞 瘤 多 发 生 在 肝 右 叶, 约 半 数 病 例 侵 犯 两 叶 或 为 多 中 心 型 一 般 为 单 发, 圆 形, 界 限 清 楚, 瘤 体 直 径 在 5~25cm 不 等 肿 瘤 的 大 体 表 现 与 所 含 的 骨 样 软 骨 或 纤 维 组 织 等 间 叶 组 织 成 分 有 关 通 常 来 说, 肿 瘤 呈 粗 糙 结 节 状 或 分 叶 状 隆 起 于 肝 表 面, 界 限 清 楚, 半 数 有 包 膜, 质 地 较 硬 肿 瘤 颜 色 为 棕 褐 色 至 灰 白 色, 剖 面 质 地 均 匀 一 致, 可 发 生 出 血 坏 死 和 钙 化, 多 不 伴 有 肝 硬 化
镜 下 显 示, 肿 瘤 由 成 熟 期 不 同 生 长 阶 段 的 上 皮 成 分 和 间 质 变 异 成 分 所 构 成 根 据 肿 瘤 细 胞 的 分 化 程 度, 可 分 为 胎 儿 型 ( 高 分 化 型 ) 胚 胎 型 ( 低 分 化 型 ) 与 混 合 型 1. 胎 儿 型 胎 儿 型 肝 细 胞 比 正 常 肝 细 胞 小, 呈 多 边 形, 胞 界 清 楚, 胞 浆 呈 嗜 酸 性 颗 粒 状, 可 有 空 泡, 细 胞 核 浆 比 例 为 1 4~1 2, 核 呈 圆 形 或 卵 圆 形, 染 色 质 粗 细 不 一, 含 单 个 核 仁, 核 分 裂 象 少 见 细 胞 排 列 成 两 个 细 胞 厚 的 不 规 则 肝 细 胞 束, 肝 束 之 间 为 肝 窦 肝 母 细 胞 瘤 细 胞 核 DNA 含 量 分 析 显 示, 胎 儿 型 多 为 二 倍 体 2. 胚 胎 型 胚 胎 型 肝 上 皮 细 胞 分 化 较 差, 细 胞 小, 梭 形, 胞 界 模 糊, 胞 浆 少, 核 浆 比 例 为 1 1~2, 核 染 色 质 丰 富, 核 仁 大 而 明 显, 核 分 裂 象 易 见 此 型 细 胞 黏 附 能 力 差, 往 往 簇 集 成 玫 瑰 花 瓣 状 或 联 结 成 疏 松 的 索 带 状 肝 母 细 胞 瘤 细 胞 核 DNA 含 量 分 析 显 示, 胚 胎 型 多 为 异 倍 体, 异 倍 体 肿 瘤 易 发 生 血 管 侵 犯, 预 后 较 差 常 见 的 肝 外 转 移 为 肺 腹 部 淋 巴 结 和 脑 等 3. 混 合 型 混 合 型 肝 母 细 胞 瘤 还 含 有 其 他 间 质 成 分, 如 骨 样 组 织 软 骨 细 条 纹 的 肌 肉 鳞 状 细 胞 灶 角 化 珠 等 临 床 表 现 初 发 病 时, 一 般 症 状 不 明 显, 无 黄 疸 或 发 热 可 腹 部 胀 满 在 洗 澡 时 被 父 母 发 现 有 时 是 在 健 康 检 查 时 被 医 生 发 现 了 腹 部 肿 块 稍 大 儿 童 可 诉 腹 痛 肝 癌 细 胞 有 时 可 产 生 促 性 腺 激 素 而 使 患 儿 发 生 性 早 熟 个 别 患 儿 见 皮 肤 出 现 色 素 沉 着 有 的 患 儿 不 觉 有 腹 痛 病 程 较 一 般 恶 性 肿 瘤 进 展 迅 速 可 有 食 欲 减 退 乏 力 进 行 性 体 重 减 轻 晚 期 可 有 发 热 继 发 性 贫 血 腹 水 及 下 肢 水 肿 偶 见 上 消 化 道 出 血 及 黄 疸 触 诊 肝 大 坚 硬, 肝 边 缘 明 显 硬, 表 面 不 光 滑 有 结 节 并 发 症 巨 大 肿 瘤 偶 有 破 裂, 引 起 急 腹 症 的 症 状 和 体 征 另 有 小 部 分 病 儿 伴 有 先 天 性 畸 形, 如 腭 裂 巨 舌 耳 郭 发 育 不 良 右 肾 上 腺 缺 如 脐 疝 心 血 管 畸 形 或 肾 脏 畸 形 等 实 验 室 检 查 1. 一 般 实 验 室 检 查 可 有 血 红 蛋 白 降 低, 红 细 胞 血 小 板 下 降 ; 肝 功 能 轻 度 异 常,AKP 和 IDH 轻 中 度 升 高 ;AFP 在 大 多 数 患 者 可 显 著 升 高,AFP 80%~90% 阳 性,100% 含 量 升 高, 个 别 可 高 达 10 万 ng/ml; 约 50% 患 儿 尿 中 排 出 胱 硫 醚,
男 性 早 熟 患 儿 血 清 和 尿 中 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (HCG) 促 黄 体 生 成 素 和 睾 酮 水 平 升 高 2. 活 组 织 检 查 经 皮 肝 穿 刺 活 组 织 检 查 可 明 确 诊 断 其 他 辅 助 检 查 影 像 学 检 查 可 发 现 肝 脏 巨 大 占 位 性 病 变, 对 肝 母 细 胞 瘤 的 诊 断 有 价 值 1.B 超 超 声 显 示 不 均 质 回 声 增 强 的 孤 立 性 肿 块 肝 脏 局 部 明 显 增 大 失 去 正 常 形 态, 肝 内 呈 巨 块 型 强 回 声, 内 部 强 弱 不 等, 分 布 不 均, 有 液 化 时 呈 混 合 型 回 声 图 像, 偶 尔 能 发 现 瘤 内 呈 点 状 或 不 规 则 的 钙 化 灶, 肿 瘤 包 膜 光 带 完 整 2.CT 检 查 CT 显 示 低 密 度 巨 块 性 肿 瘤,CT 值 降 低, 但 呈 多 血 供 型 者 与 肝 癌 不 易 鉴 别 表 现 如 下 : (1) 平 扫 肝 实 质 内 单 个 或 多 个 低 密 度 肿 块, 均 质 或 不 均 质 ( 以 不 均 质 为 多 ), 边 界 清 楚 或 不 清 楚 增 强 扫 描 病 灶 不 均 质 增 强, 主 要 在 病 灶 周 围 (2) 大 多 数 肿 瘤 较 大, 常 常 使 肝 脏 明 显 增 大 变 形, 肿 块 为 巨 块 型 或 巨 块 型 加 多 结 节 型 (3) 肿 瘤 常 累 及 肝 脏 一 叶, 亦 可 累 及 两 叶 或 多 中 心 (4) 约 一 半 病 例 在 病 灶 内 可 见 钙 化 3.MRI 检 查 MRI 显 示 为 强 弱 不 均 低 信 号 区, 肝 动 脉 造 影 对 肝 母 细 胞 瘤 有 定 位 作 用, 并 提 示 手 术 能 否 切 除 的 信 息 4. 其 他 此 外 可 行 血 管 造 影 及 放 射 性 核 素 扫 描 等 检 查 诊 断 根 据 患 者 年 龄 小, 为 少 年 儿 童, 有 些 在 出 生 后 不 久 即 可 有 腹 部 膨 隆 厌 食 腹 胀 体 重 减 轻 腹 部 肿 块, 或 伴 性 早 熟,AFP 升 高, 影 像 学 证 实 肝 内 占 位 性 肿 块, 结 合 辅 助 检 查 多 可 做 出 诊 断, 活 组 织 病 理 检 查 可 明 确 诊 断 鉴 别 诊 断 本 病 须 与 原 发 性 肝 癌 肝 血 管 瘤 错 构 瘤 及 畸 胎 瘤 鉴 别 与 肝 外 病 变, 如 腹 膜 后 的 Wilms 瘤 神 经 母 细 胞 瘤 相 鉴 别 尤 其 是 肝 细 胞 癌 较 常 见, 但 后 者 多 见 于 成 年 人 及 有 肝 炎 史 者, 常 有 肝 大, 肝 区 痛 多 伴 有 肝 硬 化,AFP 阳 性, 含 量 升 高, 同 时 ALP GGT LDH 亦 增 高 1. 肝 囊 肿 (1) 病 程 长, 病 情 进 展 缓 慢
(2) 常 无 肝 病 背 景 (3) 一 般 情 况 良 好 (4) 超 声 检 查 可 见 囊 性 结 构 和 液 平 2. 肝 脏 血 管 瘤 (1) 病 程 长, 进 展 缓 慢 (2) 常 无 慢 性 肝 病 史 (3) 一 般 情 况 良 好 (4) 女 性 较 多 见 (5) Tc-RBC 核 素 扫 描 呈 热 区 (6) 影 像 学 检 查 无 包 膜, 注 入 造 影 剂 后 自 周 边 开 始 增 强 (7) 肝 功 能 及 酶 谱 学 检 查 正 常 治 疗 1. 临 床 分 期 治 疗 原 则 (SIOPEL-Ⅰ 分 期 ) (1)Ⅰ 期 : 部 分 肝 叶 切 除 或 相 应 部 位 肝 段 切 除 (2)ⅡA 期 : 肝 右 叶 切 除 ;ⅡA 期 : 肝 左 叶 切 除 (5)ⅢB ⅢB 期 : 先 行 联 合 化 疗 待 肿 瘤 减 量 后 行 相 应 受 累 部 位 的 肝 切 除 (3)ⅡB 期 : 相 应 肝 段 切 除 (4)Ⅲ ⅢA 期 : 超 半 肝 切 除 或 先 行 联 合 化 疗 待 肿 瘤 减 量 后 手 术 切 除 (6)Ⅳ 期 : 联 合 化 疗 或 放 疗 后 可 行 肝 移 植 术 (7) 各 期 如 有 远 处 转 移 肝 外 浸 润 及 血 管 受 累 者 应 先 行 联 合 化 疗, 根 据 化 疗 效 果 判 断 是 否 予 以 手 术 治 疗 2. 手 术 治 疗 早 期 的 完 全 的 手 术 切 除 可 以 治 愈 此 病 肿 瘤 形 态 呈 块 状 者 容 易 切 除, 但 肿 瘤 呈 多 发 结 节 或 弥 漫 浸 润 型 则 手 术 困 难, 有 时 成 为 不 可 能 肿 瘤 涉 及 左 右 两 叶 或 侵 犯 静 脉 及 下 腔 静 脉 者, 均 不 能 完 全 切 除 如 果 麻 醉 和 手 术 技 术 优 良, 肝 切 除 可 达 肝 脏 的 80%, 切 除 后 肝 脏 再 生 快 者 6 个 月 内 可 以 复 原 儿 童 的 肝 脏 再 生 力 比 成 人 好 肝 癌 限 局 在 一 叶 时 应 尽 快 地 进 行 手 术 切 除 治 疗 对 于 巨 大 的 肝 癌, 可 以 先 采 用 放 射 治 疗 和 化 疗 合 并 应 用, 待 肿 瘤 缩 小 后 再 进 行 手 术 切 除 有 些 病 例 报 告, 肿 瘤 缩 小 后 进 行 手 术 根 治 性 切 除 而 得 长 期 存 活
3. 化 疗 与 放 疗 肿 瘤 完 全 切 除 后 应 进 行 化 疗, 根 据 需 要 进 行 放 疗 残 留 肝 脏 不 多 时, 进 行 放 疗 要 慎 重 儿 童 肝 脏 组 织 对 化 疗 药 物 及 放 射 线 非 常 敏 感, 因 此 多 主 张 手 术 后 可 隔 1~2 个 月, 再 进 行 化 疗 或 放 疗, 以 免 妨 碍 术 后 正 常 肝 细 胞 的 再 生 化 疗 药 物 有 长 春 新 碱 环 磷 酰 胺 氟 尿 嘧 啶 (5-FU) 多 柔 比 星 ( 阿 霉 素 ) 等, 但 疗 效 不 如 对 神 经 母 细 胞 瘤 和 肾 胚 胎 瘤 那 样 好 曾 有 人 报 道 用 氟 尿 嘧 啶 (5- FU) 经 肝 动 脉 注 射 而 取 得 一 定 的 疗 效 也 有 人 提 到 用 氟 尿 嘧 啶 (5-FU) 和 长 春 新 碱 联 合 应 用, 效 果 尚 佳 预 后 如 果 肿 瘤 是 单 发 的 瘤 体 较 小 位 置 表 浅 且 无 肝 外 转 移, 手 术 切 除 可 获 治 愈 约 超 过 半 数 的 患 者 在 就 诊 时 就 已 失 去 了 手 术 治 疗 的 机 会, 而 那 些 能 切 除 者 的 预 后 也 较 差, 肝 母 细 胞 瘤 对 放 疗 和 化 疗 又 均 不 敏 感, 因 此 本 病 预 后 不 良 对 较 早 期 恶 性 程 度 较 低 的 胎 儿 型 及 混 合 型, 无 转 移 的 肝 母 细 胞 瘤, 手 术 切 除 长 期 生 存 者 15%~37% 不 等 肿 瘤 切 除 后 综 合 治 疗, 长 期 存 活 率 有 报 道 可 达 80% 高 亚 等 报 道 29 例 小 儿 肝 母 细 胞 瘤 依 时 间 和 治 疗 原 则 不 同 分 为 早 期 (1965~1980 年 行 手 术 切 除 ) 中 期 (1980~1991 年 行 手 术 切 除 + 术 后 化 疗 ) 后 期 (1991~1995 年 行 术 前 化 疗 + 手 术 + 术 后 化 疗 ) 早 中 期 总 体 手 术 切 除 率 分 别 为 37.5% 30%, 总 体 1 年 无 瘤 生 存 率 25% 和 30% 后 期 总 体 切 除 率 62.5%,1 年 无 瘤 生 存 率 50% 资 料 表 明 后 期 生 存 率 提 高 是 由 于 采 用 术 前 化 疗, 使 进 展 期 肿 瘤 切 除 病 例 增 多 ; 认 为 加 强 对 Ⅲ Ⅳ 期 肿 瘤 的 术 前 化 疗, 是 提 高 其 切 除 率 改 善 本 病 总 体 预 后 的 关 键 预 防 病 因 尚 不 详, 参 照 一 般 肿 瘤 的 预 防 方 法, 了 解 肿 瘤 的 危 险 因 素, 制 定 相 应 的 防 治 策 略 可 降 低 肿 瘤 的 危 险 预 防 肿 瘤 的 发 生 有 2 个 基 本 线 索, 即 使 肿 瘤 在 体 内 已 经 开 始 形 成, 它 们 也 可 帮 助 机 体 提 高 抵 抗 力, 这 些 策 略 包 括 : 1. 避 免 有 害 物 质 侵 袭 ( 促 癌 因 素 ) 就 是 能 够 帮 助 我 们 避 免 或 尽 可 能 少 接 触 有 害 物 质 2. 提 高 机 体 抵 御 肿 瘤 的 免 疫 力 能 够 帮 助 提 高 和 加 强 机 体 免 疫 系 统 与 肿 瘤 斗 争