Vol.9 綜 論 No.1 郭 瓊 文 Taiwan Geriatr Gerontol 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 安 全 性 評 估 1 郭 瓊 文 1 洪 周 源 2 方 姿 蓉 2,3 謝 正 芳 摘 要 由 於 骨 質 疏 鬆 所 導 致 的 骨 折 及 相 關 併 發 症 會 造 成 疼 痛 增 加 患 者 死 亡 率 減 少 生 活 自 理 能 力 以 及 降 低 生 活 品 質, 因 此 骨 質 疏 鬆 的 預 防 和 治 療 是 老 年 人 重 要 的 健 康 議 題 然 而 老 年 人 常 有 多 重 慢 性 疾 病, 需 要 使 用 多 種 藥 物 來 治 療 ; 此 外 認 知 功 能 方 面 的 障 礙, 亦 可 能 導 致 服 藥 錯 誤 ; 再 加 上 年 齡 相 關 的 藥 物 動 力 學 與 藥 物 藥 效 學 的 變 化, 增 加 了 藥 物 相 關 問 題 和 副 作 用 的 機 會 因 此 在 強 調 治 療 骨 質 疏 鬆 藥 物 的 效 益 以 外, 也 需 要 多 加 注 意 相 關 安 全 性 問 題, 才 能 提 供 給 病 患 最 適 當 的 治 療 處 置 本 文 主 要 整 理 各 類 防 治 骨 質 疏 鬆 與 骨 折 之 藥 物 常 見 的 副 作 用 或 罕 見 但 嚴 重 不 良 反 應, 並 提 供 預 防 或 處 理 方 式, 希 望 可 以 成 為 讀 者 防 治 骨 鬆 時 的 參 考, 讓 骨 質 疏 鬆 的 藥 物 治 療 更 加 安 全 ( 臺 灣 老 年 醫 學 暨 老 年 學 雜 誌 2014;9(1):1-14) 關 鍵 詞 : 骨 質 疏 鬆 骨 折 藥 物 安 全 性 藥 物 不 良 反 應 1 屏 基 醫 療 財 團 法 人 屏 東 基 督 教 醫 院 藥 劑 科 2 高 雄 醫 學 大 學 附 設 中 和 紀 念 醫 院 內 科 部 老 年 醫 學 科 3 神 經 內 科 通 訊 作 者 : 謝 正 芳 通 訊 處 : 高 雄 市 三 民 區 自 由 一 路 100 號 ( 高 醫 老 年 醫 學 科 ) 電 話 :(886) 7-3121101 轉 5626 傳 真 :(886) 7-3135944 E-mail: Skywalker_hsieh@hotmail.com 1
臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 安 全 性 評 估 第 9 卷 第 1 期 前 言 全 球 因 骨 質 疏 鬆 導 致 骨 折 的 事 件 每 年 超 過 890 萬 件, 平 均 每 3 秒 就 有 一 件 因 骨 質 疏 鬆 而 導 致 骨 折 的 事 件 發 生 [1] 由 於 骨 質 疏 鬆 所 導 致 的 骨 折 及 相 關 併 發 症 會 造 成 疼 痛 增 加 患 者 死 亡 率 減 少 生 活 自 理 能 力 以 及 降 低 生 活 品 質, 因 此 骨 質 疏 鬆 的 預 防 和 治 療 是 老 年 人 重 要 的 健 康 議 題 然 而 老 年 人 常 有 多 重 慢 性 疾 病, 需 要 使 用 多 種 藥 物 來 治 療 ; 此 外 認 知 功 能 方 面 的 障 礙 亦 可 能 導 致 服 藥 錯 誤 ; 再 加 上 年 齡 相 關 的 藥 物 動 力 學 (pharmacokinetics) 與 藥 物 藥 效 學 (pharmacodynamics) 變 化, 增 加 了 藥 物 相 關 問 題 和 副 作 用 的 機 會 因 此 在 強 調 治 療 骨 質 疏 鬆 藥 物 的 效 益 以 外, 也 需 要 多 加 注 意 相 關 安 全 性 問 題, 才 能 提 供 給 病 患 最 適 當 的 治 療 處 置 防 治 骨 質 疏 鬆 及 骨 折 的 藥 物, 依 其 作 用 機 轉, 可 分 為 抗 破 骨 或 抗 流 失 類 (anti-resorptive) 藥 物, 促 造 骨 或 促 骨 生 成 類 (bone-formation) 藥 物, 及 混 合 型 三 類 ( 如 表 1) [2] 本 文 主 要 整 理 各 類 防 治 骨 鬆 與 骨 折 之 藥 物 常 見 的 副 作 用 或 罕 見 但 嚴 重 不 良 反 應 ( 如 表 2), 希 望 可 以 成 為 讀 者 防 治 骨 鬆 時 的 參 考, 讓 骨 鬆 的 藥 物 治 療 更 加 安 全 鈣 補 充 劑 (Calcium supplements) 血 液 中 鈣 離 子 濃 度 偏 低 時, 會 刺 激 副 甲 狀 腺 素 (parathyroid hormone; PTH) 分 泌, 使 鈣 離 子 從 骨 頭 中 被 釋 放 出 來 此 生 理 機 制 雖 能 維 持 血 液 中 鈣 離 子 濃 度 的 恆 度, 但 亦 造 成 骨 質 的 流 失, 故 適 當 的 鈣 質 補 充 十 分 重 要 國 際 骨 質 疏 鬆 症 基 金 會 (National Osteoporosis Foundation, NOF) 2013 年 的 建 議, 每 日 攝 取 鈣 質 50 至 70 歲 男 性 為 1,000mg; 而 女 性 51 歲 以 上 及 71 歲 以 上 男 性 建 議 每 日 攝 取 鈣 質 1200 mg 若 過 量 攝 取 ( 每 日 >1200 至 1500 mg), 可 能 會 增 加 腎 結 石 心 血 管 疾 病 之 風 險, 建 議 鈣 質 補 充 優 先 從 飲 食 中 攝 取, 不 足 的 部 份 則 可 以 使 用 鈣 補 充 劑 [3] 表 1 骨 質 疏 鬆 藥 物 分 類 表 a. 抗 破 骨 或 抗 流 失 類 藥 物 1. 鈣 補 充 劑 2. 維 生 素 D 3. 抑 鈣 素 4. 雙 磷 酸 鹽 5. RANKL 單 株 抗 體 6. 性 激 素 類 7. 雌 激 素 受 體 調 節 劑 b. 促 造 骨 或 促 骨 生 成 類 藥 物 8. 副 甲 腺 素 及 其 活 性 片 段 c. 混 合 型 9. 鍶 化 合 物 2
Vol.9 No.1 郭 瓊 文 Taiwan Geriatr Gerontol 表 2 骨 質 疏 鬆 藥 物 風 險 和 藥 物 不 良 反 應 風 險 / 藥 物 不 良 反 應 說 明 以 及 建 議 追 蹤 或 治 療 方 式 1. 鈣 補 充 劑 (Calcium supplements) 1. 腎 結 石 風 險 尚 無 定 論, 但 可 優 先 考 慮 從 飲 食 補 充 鈣 質, 建 議 評 估 患 者 每 日 鈣 質 攝 取 量, 避 免 過 度 補 充 2. 心 血 管 風 險 尚 無 定 論, 建 議 評 估 患 者 每 日 鈣 質 攝 取 量, 避 免 過 度 補 充, 建 議 每 日 攝 取 量 避 免 超 過 1200~1500 mg/day [3], 和 維 生 素 D 併 用 可 能 可 以 降 低 所 有 原 因 的 死 亡 率 [9] 3. 便 秘 或 腹 脹 等 胃 腸 道 症 狀 分 多 次 給 予, 以 及 隨 餐 吃 可 能 可 以 緩 解 症 狀, 而 便 秘 則 可 以 增 加 飲 水 或 富 含 纖 維 食 物 [35] 2. 維 生 素 D (Vitamin D) 1. 高 血 鈣 和 高 鈣 尿 症 不 常 見, 但 較 常 見 於 維 生 素 D 代 謝 產 物 (calcitriol 和 alfacalcidol), 建 議 分 次 給 予, 避 免 高 劑 量, 長 期 使 用 最 高 安 全 劑 量 不 要 超 過 4000 IU/day ( 維 生 素 D 缺 乏 患 者 初 期 補 充 時 可 能 需 要 每 日 6000 IU) 每 日 使 用 1000 IU 以 上, 有 granulomatosis 以 及 原 發 性 副 甲 狀 腺 機 能 亢 進 患 者, 建 議 定 期 追 蹤 血 清 25OH- vitamin D 濃 度 及 鈣 離 子 濃 度 2. 增 加 骨 折 或 跌 倒 風 險 每 年 一 次 肌 肉 注 射 30 萬 IU 維 生 素 D2, 增 加 髖 骨 骨 折 的 風 險 ( 相 對 危 險 性 1.5) [7] 每 年 一 次 口 服 維 生 素 D3 50 萬 IU, 增 加 跌 倒 風 險 ( 相 對 危 險 性 1.2) [8] 3. 抑 鈣 素 (calcitonin) 1. 癌 症 含 calcitonin 成 分 藥 品 長 期 使 用 可 能 有 增 加 發 生 癌 症 的 風 險, 故 應 僅 限 於 短 期 治 療 目 前 國 內 已 停 止 使 用 該 成 分 藥 品 的 鼻 噴 劑 型 治 療 骨 質 疏 鬆 症 4. 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 (Bisphosphonates, BP) 1. 急 性 期 反 應 30% 至 40% 患 者 會 有 類 似 感 冒 的 症 狀 ( 發 熱 畏 寒 肌 肉 關 節 疼 痛 或 腸 胃 道 不 適 等 ), 主 要 是 注 射 劑 型 較 易 出 現, 持 續 時 間 一 般 小 於 3 天, 一 般 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (NSAIDs) 或 acetaminophen 即 可 緩 解 2. 腸 胃 道 不 良 反 應 服 藥 後 喝 適 量 的 水 (200 ml) 及 至 少 30 分 鐘 禁 止 平 躺, 使 用 每 周 或 每 月 一 次 製 劑, 或 是 改 成 注 射 劑 型 3. 低 血 鈣 監 測 鈣 離 子 濃 度 4. 腎 衰 竭 Ibandronate 不 建 議 用 於 CrCl <30 ml/min ( 或 血 清 肌 酸 酐 >2.3 mg/dl), 而 Alendronate 和 Zoledronic acid 則 不 建 議 用 於 CrCl <35 ml/min ( 或 血 清 肌 酸 酐 >1.6 mg/dl); 避 免 快 速 注 射 高 劑 量 BP, 適 當 補 充 水 份, 勿 併 用 其 他 可 能 有 腎 毒 性 治 療 藥 物 5. 眼 部 炎 症 發 生 率 約 1%, 特 別 是 靜 脈 注 射, 可 使 用 短 期 類 固 醇 治 療 6. 肝 炎 少 數 個 案 於 使 用 alendronate 或 risedronate 數 月 或 數 年 後 發 生, 停 藥 後 改 善 3
臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 安 全 性 評 估 第 9 卷 第 1 期 風 險 / 藥 物 不 良 反 應 說 明 以 及 建 議 追 蹤 或 治 療 方 式 7. 心 房 震 顫 和 心 血 管 風 險 尚 無 定 論, 監 控 心 律 8. 下 顎 骨 壞 死 (Osteonecrosis of the 口 服 BP 治 療 的 患 者 約 有 0% 至 0.04% 產 生 ONJ, 而 長 期 靜 脈 注 射 BP( 如 jaw, ONJ) 風 險 zoledronate 使 用 超 過 2 年 ) 的 癌 症 患 者 則 約 有 0.8% 至 20% 的 患 者 產 生 ONJ [23], 預 防 重 於 治 療, 良 好 的 口 腔 衛 生 及 定 期 檢 查, 高 危 險 群 ( 使 用 注 射 型 BP 使 用 口 服 BP 超 過 3 年 沒 有 控 制 的 糖 尿 病 癌 症 和 抗 癌 治 療 使 用 類 固 醇 和 免 疫 抑 制 劑 以 及 過 量 飲 酒 和 抽 菸 ) 於 需 要 進 行 侵 入 性 牙 科 治 療 時 可 考 慮 預 防 性 抗 生 素 使 用, 也 可 考 慮 使 用 3~5 年 後 暫 時 停 用 藥 物 或 更 換 至 其 他 骨 鬆 治 療 藥 物 減 少 風 險 9. 非 典 型 骨 折 發 生 率 : 每 10 萬 人 年 2 例 至 每 10 萬 人 年 113 例 [9], 可 考 慮 使 用 3~5 年 後 暫 時 停 用 藥 物 減 少 風 險 5. RANKL 單 株 抗 體 (Denosumab) 1. 下 顎 骨 壞 死 (Osteonecrosis of the 發 生 率 <0.1%, 和 雙 磷 酸 鹽 類 相 比 沒 有 顯 著 差 異 jaw, ONJ) 風 險 2. 非 典 型 骨 折 風 險 發 生 率 : 1/10,000 至 <1/1000 人 年 [27], 目 前 還 不 確 定 使 用 denosumab 風 險 是 否 會 增 加 6. 性 激 素 類 1. 乳 癌 荷 爾 蒙 療 法 ( 合 併 雌 激 素 荷 爾 蒙 和 黃 體 素 治 療 ) 超 過 3~5 年 其 發 生 乳 癌 危 險 性 會 開 始 升 高, 建 議 需 個 別 化 考 量 2. 子 宮 內 膜 癌 單 獨 使 用 雌 激 素 治 療 會 增 加 子 宮 內 膜 癌 之 危 險, 但 若 合 併 黃 體 素, 則 罹 患 子 宮 內 膜 癌 之 風 險 微 乎 其 微, 但 需 個 別 化 考 量 3. 心 血 管 疾 病 風 險 停 經 後 較 晚 開 始 使 用 風 險 會 增 加, 特 別 是 在 60 歲 或 停 經 10 年 後 使 用 [33] 7. 雌 激 素 受 體 調 節 劑 1. 加 重 停 經 後 症 狀 特 別 是 在 剛 開 始 使 用 時 ( 潮 紅 腿 部 抽 筋 等 ) 2. 血 栓 及 血 栓 栓 塞 的 風 險 特 別 是 在 使 用 前 2 年 內, 之 後 風 險 會 降 低, 而 在 腿 部 肺 部 或 眼 睛 有 或 曾 有 過 血 栓 的 病 人 或 是 長 期 臥 床 患 者 避 免 使 用 合 併 使 用 抗 血 小 板 藥 物 似 乎 無 法 減 少 血 栓 風 險, 而 在 高 危 險 群 ( 老 年 高 血 壓 糖 尿 病 之 前 有 心 血 管 疾 病 抽 煙 心 房 震 顫 和 左 心 室 肥 大 等 ) 似 乎 會 增 加 中 風 的 風 險 8. 副 甲 腺 素 (Teriparatide) 1. 高 血 鈣 約 11%, 監 測 鈣 離 子 濃 度 2. 尿 酸 值 上 升 約 3%, 監 測 尿 酸 值 3. 姿 勢 性 低 血 壓 或 頭 暈 頭 暈 約 9%, 預 防 跌 倒 4
Vol.9 No.1 郭 瓊 文 Taiwan Geriatr Gerontol 風 險 / 藥 物 不 良 反 應 說 明 以 及 建 議 追 蹤 或 治 療 方 式 4. 腿 抽 筋 約 3% 5. 注 射 部 位 紅 腫 1 至 10% [36], 監 測 以 及 症 狀 治 療 9. 鍶 化 合 物 (Strontium ranelate) 1. 胃 腸 道 方 面 不 適 約 22%, 症 狀 輕 微 和 短 暫,3 個 月 後 會 消 失 2. 靜 脈 血 栓 栓 塞 和 心 血 管 風 險 靜 脈 血 栓 栓 塞 發 生 率 為 2.1/1000 人 年, 而 80 歲 以 上 則 增 為 3/1000 人 年, 也 可 能 增 加 心 肌 梗 塞 風 險, 目 前 歐 洲 藥 物 管 理 局 已 建 議 有 心 血 管 疾 病 患 者 不 要 使 用 鍶 化 合 物 來 治 療 骨 鬆 [31] 3. 皮 膚 方 面 免 疫 反 應 皮 膚 炎 和 濕 疹 約 1 至 10%, 而 嚴 重 皮 膚 過 敏 反 應 則 罕 見 [36], 但 若 有 出 現 即 停 用 藥 物 鈣 質 補 充 和 腎 結 石 的 風 險 方 面, 以 目 前 的 證 據 來 說 並 沒 有 定 論 有 研 究 指 出 高 鈣 飲 食 會 減 少 腎 結 石 的 風 險, 反 而 使 用 鈣 補 充 劑 會 增 加 腎 結 石 的 風 險, 可 能 飲 食 中 鈣 質 的 攝 取 會 減 少 腸 胃 道 草 酸 鹽 的 吸 收 [4]; 但 也 有 研 究 指 出 鈣 補 充 劑 並 不 會 增 加 腎 結 石 風 險 [5] 此 外 鈣 質 補 充 和 心 血 管 疾 病 風 險 方 面, 目 前 的 證 據 也 是 尚 未 有 定 論 然 而 2013 年 有 研 究 指 出 使 用 鈣 補 充 劑 的 女 性 每 日 攝 食 鈣 量 超 過 1400 毫 克 時 會 增 加 整 體 和 除 中 風 外 心 血 管 疾 病 的 死 亡 率, 風 險 比 值 為 2.57 (95% 信 賴 區 間 為 1.19 至 5.55) [6], 因 此 鈣 質 的 補 充 並 不 一 定 是 愈 多 愈 好 維 生 素 D (Vitamin D) 維 生 素 D 是 所 有 具 cholecalciferol 之 生 物 活 性 的 固 醇 類 物 質 之 統 稱, 有 麥 角 鈣 醇 (ergocalciferol, vitamin D2, 化 學 式 :C 28 H 44 O) 與 膽 鈣 醇 (cholecalciferol, vitamin D3, 化 學 式 :C 27 H 44 O) 兩 種 型 態 Calcitriol 和 alfacalcidol 則 為 活 化 後 的 vitamin D3, 化 學 式 分 別 為 :C 27 H 44 O 3 和 C 27 H 44 O 2 維 生 素 D 對 骨 骼 肌 肉 系 統 的 發 展 及 鈣 磷 代 謝 功 能 有 其 極 為 重 要 的 角 色, 因 維 生 素 D 不 足 而 影 響 鈣 質 的 吸 收 及 骨 質 的 形 成 進 而 造 成 較 低 的 骨 密 度, 是 導 致 骨 質 疏 鬆 症 重 要 的 危 險 因 子 人 體 中 維 生 素 D 含 量 的 測 定 一 般 是 以 血 清 25OHvitamin D 濃 度 為 指 標 NOF 建 議 50 歲 以 上 成 人 每 日 維 生 素 D 攝 取 量 為 800 至 1000 IU 以 高 劑 量 維 生 素 D 來 預 防 骨 折 或 跌 倒 方 面, 有 研 究 以 70 歲 以 上 女 性 為 對 象, 持 續 3 至 5 年, 每 年 一 次 給 予 口 服 高 劑 量 維 生 素 D3 500,000 IU 或 安 慰 劑, 結 果 高 劑 量 維 生 素 D3 會 增 加 跌 倒 ( 相 對 危 險 性 1.15; 95% 信 賴 區 間 1.02 至 1.30; p =0.03) 及 骨 折 ( 相 對 危 險 性 1.26; 95% 信 賴 區 間 1.00 至 1.59; p=0.047) 的 風 險 [7] 另 一 個 研 究 顯 示, 對 於 75 歲 以 上 老 年 人, 持 5
臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 安 全 性 評 估 第 9 卷 第 1 期 續 3 年, 每 年 一 次 肌 肉 注 射 300,000 IU 維 生 素 D2, 結 果 是 會 增 加 髖 骨 骨 折 的 風 險 ( 相 對 危 險 性 1.49; 95% 信 賴 區 間 1.02 至 2.18; p=0.04) [8] 對 於 維 生 素 D 補 充 建 議 是 採 取 分 次 劑 量, 如 每 天, 每 週 或 每 月 的 劑 量 為 佳, 避 免 單 次 高 劑 量 補 充 長 期 治 療 劑 量 建 議 每 天 不 超 過 4000 IU, 維 他 生 D 攝 取 超 過 安 全 劑 量 則 易 產 生 維 生 素 D 中 毒, 主 要 是 出 現 高 血 鈣 的 相 關 症 狀, 例 如 脫 水 噁 心 便 秘 疲 倦 肌 肉 無 力 結 石 昏 迷 等 若 每 天 攝 取 維 生 素 D 補 充 劑 超 過 每 天 1000 IU, 建 議 定 期 追 蹤 血 清 25OH-vitamin D 濃 度 ( 如 兩 年 一 次 ), 並 留 意 血 中 鈣 離 子 濃 度 [9] 雙 磷 酸 鹽 類 (Bisphosphonates, 簡 稱 BP) 雙 磷 酸 鹽 類 藥 物 作 用 主 要 會 抑 制 破 骨 細 胞 活 性, 進 而 減 少 骨 再 吸 收 ; 雙 磷 酸 鹽 藥 物 之 口 服 生 體 可 用 率 極 低, 在 空 腹 或 禁 食 狀 態 下, 其 腸 胃 道 吸 收 比 率 <1%; 進 入 人 體 後 大 約 50% 會 沉 積 到 骨 頭, 其 餘 則 由 尿 液 排 出, 藥 物 沉 積 在 骨 頭 後 半 衰 期 很 長 在 首 次 使 用 胺 基 雙 磷 化 合 物 ( 如 zoledronate 和 ibandronate), 特 別 是 使 用 靜 脈 注 射 劑 型, 在 2 至 3 天 內, 約 有 30% 至 40% 患 者 會 有 急 性 期 反 應 (acute phase response) 出 現, 即 類 似 感 冒 的 症 狀, 如 發 熱 畏 寒 肌 肉 和 關 節 疼 痛, 有 時 候 也 可 能 會 出 現 腸 胃 道 不 適 ( 腹 痛 噁 心 和 嘔 吐 ) 和 眼 睛 發 炎 等 症 狀, 症 狀 的 嚴 重 程 度 不 等, 且 約 持 續 2 至 3 天 後 多 會 自 行 緩 解 大 部 分 患 者 可 以 給 予 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 或 acetaminophen 即 可 緩 解 其 不 適 症 狀 [10,11] 口 服 BP 常 見 的 上 腸 胃 道 副 作 用, 如 消 化 不 良 食 道 炎 胃 食 道 逆 流 胃 炎 等, 是 病 患 停 止 服 用 BP 的 最 常 見 原 因, 服 藥 後 喝 適 量 的 水 (200 ml) 及 至 少 30 分 鐘 內 禁 止 平 躺 可 降 低 此 副 作 用 發 生 ; 另 外 使 用 每 周 或 每 月 一 次 之 製 劑 更 可 大 大 降 低 腸 胃 道 不 良 反 應 的 發 生 率 [12] 此 外 2013 年 的 研 究 指 出, 使 用 口 服 BP 的 患 者 並 不 會 增 加 罹 患 食 道 癌 之 風 險 [13] 舊 的 骨 頭 被 蝕 骨 細 胞 再 吸 收 時 會 使 得 鈣 質 釋 放 到 血 中, 然 而 由 於 BP 具 強 力 的 抑 制 蝕 骨 細 胞 再 吸 收 作 用, 因 此 使 用 BP 時 可 能 會 出 現 短 暫 的 低 血 鈣 低 尿 鈣 及 次 發 性 副 甲 狀 腺 機 能 亢 進 症 BP 是 需 經 由 腎 臟 排 出, 故 Ibandronate 不 建 議 用 於 CrCl <30 ml/min ( 或 血 清 肌 酸 酐 >2.3 mg/dl), 而 Alendronate 和 zoledronic acid 則 不 建 議 用 於 CrCl <35 ml/min ( 或 血 清 肌 酸 酐 >1.6 mg/dl) 的 患 者, 而 用 於 慢 性 腎 衰 竭 的 病 患, 若 是 針 對 骨 質 疏 鬆 的 治 療,Ibandronate 在 CrCl 30 ml/min, 而 Alendronate 和 Zoledronic acid 在 CrCl 35 ml/min 時 不 需 調 整 劑 量, 而 Zoledronic acid 在 使 用 於 多 發 性 骨 髓 瘤 和 骨 轉 移 時 則 建 議 依 CrCl 調 整 使 用 劑 量 另 外, 快 速 注 射 高 劑 量 的 BP 可 能 會 產 生 急 性 腎 衰 竭 [14] 因 此 使 用 靜 脈 注 射 BP 的 患 者 建 議 可 以 適 當 的 補 充 水 份 並 且 不 要 使 用 其 他 可 能 有 腎 毒 性 的 藥 物 6
Vol.9 No.1 郭 瓊 文 Taiwan Geriatr Gerontol [15] 在 使 用 BP 治 療 時, 尤 其 是 靜 脈 注 射 會 有 1% 機 率 發 生 眼 部 炎 症 (ocular inflammation), 包 含 虹 膜 炎 表 層 鞏 膜 炎 和 結 膜 炎 通 常 短 期 類 固 醇 治 療 即 能 改 善 眼 部 炎 症, 但 眼 部 發 炎 情 況 嚴 重 時 應 停 用 BP [16] 對 有 眼 部 炎 症 病 史 者, 使 用 BP 前 應 解 釋 風 險, 並 定 期 於 眼 科 醫 師 處 追 蹤 有 少 數 個 案 於 使 用 alendronate 或 risedronate 治 療 數 月 或 數 年 後 出 現 肝 炎 情 形, 但 都 在 停 藥 後 痊 癒 [17,18] 2007 年 的 臨 床 研 究 顯 示 使 用 BP 治 療 的 患 者 比 使 用 安 慰 劑 的 患 者 發 生 嚴 重 心 房 震 顫 的 比 率 較 高 (1.3% 比 0.5%, p<0.001), 但 若 是 包 含 嚴 重 和 不 嚴 重 的 心 房 震 顫 則 是 沒 有 明 顯 差 異 (2.4% 比 1.9%, p=0.12) [19] 然 而 之 後 陸 續 有 研 究 發 現 BP 和 心 房 震 顫 間 並 沒 有 明 確 相 關 性 ; 相 反 的, 也 有 研 究 顯 示 骨 折 的 病 人 使 用 BP 會 降 低 心 律 不 整 的 機 會 [20] 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 2008 年 發 表 的 聲 明 則 指 出 目 前 並 不 需 因 為 可 能 引 起 心 房 震 顫 而 改 變 用 藥 習 慣 和 停 止 用 藥, 同 時 會 持 續 監 控 相 關 問 題 [21] 美 國 骨 礦 物 質 研 究 學 會 (American Society for Bone and Mineral Research, ASBMR) 對 BP 相 關 的 下 顎 骨 壞 死 (osteonecrosis of the jaw, ONJ) 之 定 義 為 : 發 生 顎 面 骨 骼 有 暴 露 且 壞 死 現 象, 經 過 適 當 治 療 後 八 週 內 仍 沒 有 癒 合, 以 及 曾 經 或 正 在 使 用 BP, 且 顱 面 無 接 受 放 射 線 治 療 的 病 史 [22] BP 引 起 的 ONJ 的 病 理 機 轉 主 要 是 BP 會 干 擾 蝕 骨 細 胞 而 造 成 凋 亡, 進 而 阻 斷 蝕 骨 作 用 骨 骼 雖 沒 被 破 壞, 但 是 老 化 的 骨 骼 無 法 被 分 解, 會 使 成 骨 作 用 無 法 進 行, 隨 著 抑 制 蝕 骨 細 胞 時 間 延 長, 會 使 骨 頭 重 整 機 制 (remodeling) 受 抑 制 ; 當 骨 骼 受 傷 或 感 染 時, 即 無 法 修 復 會 使 壞 死 機 會 增 加, 而 導 致 骨 骼 壞 死 在 使 用 BP 的 骨 鬆 症 患 者 引 起 ONJ 的 危 險 因 子 為 : 使 用 靜 脈 注 射 型 BP 使 用 BP 時 間 較 長 ( 如 口 服 BP 大 於 3 年 ) 沒 有 控 制 的 糖 尿 病 癌 症 和 抗 癌 治 療 使 用 類 固 醇 和 免 疫 抑 制 劑 以 及 過 量 飲 酒 和 抽 菸 等, 而 局 部 因 子 則 是 進 行 侵 入 性 的 牙 科 治 療 [9,22] 2012 年 美 國 牙 髓 病 學 家 協 會 (American Association of Endodontists) 的 報 導 指 出 口 服 BP 治 療 的 患 者 約 有 0% 至 0.04% 產 生 ONJ, 而 長 期 靜 脈 注 射 BP( 如 zoledronate 使 用 超 過 2 年 ) 的 癌 症 患 者 則 約 有 0.8% 至 20% 的 患 者 產 生 ONJ [23], 而 ONJ 發 生 的 風 險 可 能 會 隨 著 治 療 時 間 增 加 而 上 升 [3], 但 是 由 於 沒 有 使 用 BP 的 患 者 也 可 能 會 出 現 ONJ, 骨 鬆 患 者 使 用 BP 是 否 ONJ 的 風 險 較 高 則 還 不 確 定 預 防 重 於 治 療, 因 此 在 臨 床 上 若 骨 鬆 症 患 者 若 有 需 要 進 行 侵 入 性 的 牙 科 治 療 時, 可 延 後 給 予 BP 治 療 ; 義 大 利 骨 鬆 礦 物 代 謝 及 骨 骼 疾 病 學 會 (Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism, and Skeletal Diseases) 2013 年 的 文 獻 回 顧 建 議 若 在 BP 治 療 期 間 須 接 受 侵 入 性 的 牙 科 治 療, 可 在 使 用 BP 前 6 個 月 內 進 行 [9], 但 仍 需 請 醫 師 評 估 是 否 有 提 早 停 藥 之 需 要 ; 台 灣 骨 質 疏 鬆 治 療 指 引 民 國 101 年 修 訂 版 則 建 議 在 BP 治 療 期 間 應 儘 量 避 免 施 7
臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 安 全 性 評 估 第 9 卷 第 1 期 行 牙 科 侵 入 性 手 術, 如 拔 牙 或 植 牙 等 ; 若 需 手 術, 應 盡 量 在 術 前 停 用 藥 物 3 個 月, 並 等 到 術 後 傷 口 癒 合 後 才 能 恢 復 使 用 藥 物 不 過 目 前 並 無 資 料 顯 示 接 受 牙 齒 治 療 者 停 用 BP 可 以 降 低 發 生 ONJ 之 風 險 義 大 利 骨 鬆 礦 物 代 謝 及 骨 骼 疾 病 學 會 2013 年 的 文 獻 回 顧 亦 建 議 對 於 有 危 險 因 子 的 病 患 可 提 前 3 至 5 天 投 予 預 防 性 抗 生 素 (amoxicillin 可 併 用 metronidazole), 持 續 10 至 15 天 直 到 口 腔 內 傷 口 癒 合 為 止 ; 此 外 也 需 衛 教 病 患 有 良 好 的 口 腔 衛 生 及 定 期 檢 查, 降 低 不 良 反 應 的 發 生 [9] 非 典 型 骨 折 方 面, 長 期 使 用 BP 的 病 患 發 生 非 典 型 股 骨 轉 子 下 或 骨 幹 骨 折 是 十 分 少 見 的 ( 發 生 率 : 每 10 萬 人 年 2 例 至 每 10 萬 人 年 113 例 [9]), 甚 至 未 使 用 過 BP 的 病 患 也 會 發 生 非 典 型 骨 折 ; 而 使 用 類 固 醇 治 療 維 生 素 D 缺 乏 之 前 有 過 骨 質 疏 鬆 造 成 的 骨 折 或 是 活 動 的 風 濕 性 關 節 炎 等 都 是 造 成 非 典 型 骨 折 的 危 險 因 子 另 外 也 有 研 究 指 出 停 藥 可 能 可 以 降 低 非 典 型 骨 折 的 風 險, 長 期 使 用 藥 物 後 ( 約 3 至 5 年 ) 停 藥 一 段 時 間 (drug holiday) 可 能 也 是 一 種 方 式 [24] 目 前 並 不 確 定 停 藥 多 久 是 適 當 的, 但 有 研 究 顯 示 使 用 BP 至 少 5 年 然 後 停 藥 1 年 骨 質 密 度 並 沒 有 明 顯 變 化 [25]; 另 外 由 於 骨 質 疏 鬆 病 患 使 用 BP 治 療 能 預 防 脊 椎 和 髖 骨 骨 折 發 生, 建 議 先 評 估 其 利 益 風 險 後 再 做 決 定 是 否 停 藥 RANKL 單 株 抗 體 (Denosumab) Denosumab 為 一 種 人 類 單 株 抗 體 製 劑, 其 機 轉 用 來 治 療 停 經 後 婦 女 具 骨 折 高 風 險 性 之 骨 質 疏 鬆 症 的 藥 品, 會 與 RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand) 結 合, 抑 制 RANKL 和 破 骨 細 胞 的 結 合, 避 免 骨 質 的 流 失, 因 而 增 加 骨 質 密 度 副 作 用 可 能 有 感 染 便 秘 咽 喉 痛 紅 疹 憩 室 炎 和 低 血 鈣 等, 但 通 常 為 輕 微 的 不 良 反 應 另 外 目 前 並 無 資 料 顯 示 會 增 加 罹 癌 與 感 染 的 風 險, 而 關 於 ONJ 與 非 典 型 骨 折 等, 皆 屬 於 罕 見 副 作 用 ( 發 生 率 皆 <0.1%), 是 否 會 增 加 非 典 型 骨 折 的 風 險 還 不 明 確 於 發 生 ONJ 案 例, 停 用 denosumab 後 ONJ 情 況 可 能 會 改 善,2012 年 的 研 究 比 較 在 骨 轉 移 的 患 者 使 用 denosumab ( 每 4 週 120 mg) 以 及 zoledronic acid ( 每 4 週 4 mg) 後 產 生 ONJ 的 比 率, 其 中 denosumab 組 有 1.8% 的 患 者, 而 zoledronic acid 則 有 1.3% 的 患 者 產 生 ONJ (p=0.13),denosumab 組 產 生 ONJ 的 比 率 相 對 較 高, 但 並 沒 有 顯 著 差 異 ; 經 過 保 守 性 治 療,denosumab 組 有 40.4%, 而 zoledronic acid 則 有 29.7% 的 患 者 的 ONJ 獲 得 緩 解,denosumab 組 ONJ 緩 解 的 比 率 相 對 較 高 [26], 而 若 是 使 用 在 骨 質 疏 鬆 的 患 者 較 是 很 少 有 ONJ 的 報 告 出 現 使 用 denosumab 產 生 非 典 性 骨 折 的 發 生 率 似 乎 很 低 ( 1/10,000 至 <1/1000 人 年 ) [27], 但 由 於 資 料 太 少, 目 前 還 沒 有 很 可 靠 的 數 據 對 於 治 療 骨 質 疏 鬆 的 安 全 性 來 說,denosumab 和 BP 在 使 用 方 面 都 同 樣 需 要 小 心 和 注 意 其 安 全, 目 前 並 沒 有 足 夠 證 據 支 持 何 者 較 優 [26,28] 8
Vol.9 No.1 郭 瓊 文 Taiwan Geriatr Gerontol 鍶 化 合 物 (Strontium ranelate) 鍶 化 合 物 常 見 的 副 作 用 為 噁 心 腹 瀉 等, 這 些 副 作 用 通 常 是 輕 微 和 短 暫 的, 一 般 在 治 療 三 個 月 後 消 失 另 外 嚴 重 的 皮 膚 過 敏 性 反 應 像 Stevens-Johnson syndrome 是 有 可 能 會 出 現 的 2013 年 有 大 型 歐 洲 前 瞻 性 研 究 報 導, 追 蹤 12,046 位 使 用 鍶 化 合 物 超 過 三 年 的 病 患, 最 常 見 不 良 反 應 為 胃 腸 道 方 面 的 不 適 (22%), 而 靜 脈 血 栓 栓 塞 發 病 率 則 是 2.1/1,000 人 年, 在 80 歲 以 上 則 增 加 為 3/1,000 人 年, 研 究 中 並 沒 有 人 發 生 過 敏 反 應 ( 如 藥 物 疹 或 全 身 性 症 狀 ) [29] 歐 洲 藥 物 管 理 局 (European Medicine Agency, EMA) 的 藥 品 安 全 風 險 評 估 委 員 會 (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 的 藥 品 定 期 安 全 性 報 告 發 現 鍶 化 合 物 會 增 加 心 肌 梗 塞 的 風 險 ( 每 1,000 人 年 使 用 鍶 化 合 物 和 安 慰 劑 相 比, 會 增 加 4 例 嚴 重 心 臟 問 題 [ 包 含 心 臟 病 發 作 ] 和 4 例 血 管 阻 塞 ), 目 前 已 建 議 鍶 化 合 物 只 能 用 在 無 法 使 用 其 他 骨 質 疏 鬆 藥 物 治 療 時, 另 外 若 患 者 已 有 心 臟 循 環 問 題, 像 是 中 風 或 是 心 臟 病 發 作 等, 則 不 建 議 使 用 [30,31] 故 鍶 化 合 物 使 用 須 注 意 下 列 幾 點 : 在 接 受 治 療 之 前 幾 個 月 須 留 意 皮 膚 方 面 的 免 疫 反 應 ; 而 曾 有 或 現 在 有 靜 脈 血 栓 栓 塞 暫 時 或 永 久 無 法 行 動 有 心 血 管 危 險 因 子 ( 高 血 壓 高 血 脂 糖 尿 病 和 抽 煙 等 ) 缺 血 性 心 臟 病 或 周 邊 動 脈 疾 病 等 骨 鬆 症 病 患 都 不 建 議 使 用 鍶 化 合 物 來 治 療 性 激 素 類 及 選 擇 性 雌 激 素 接 受 器 調 節 劑 (Selective estrogen-receptor modulators, SERM) 合 併 雌 激 素 和 黃 體 素 治 療 會 增 加 冠 狀 動 脈 心 臟 疾 病 中 風 靜 脈 栓 塞 以 及 乳 癌 之 危 險 性, 而 單 獨 使 用 雌 激 素 治 療 則 僅 些 微 增 加 中 風 和 靜 脈 栓 塞 之 危 險, 但 不 影 響 冠 狀 動 脈 心 臟 疾 病 和 乳 癌 之 發 生 率 [32] 然 而 單 獨 使 用 雌 激 素 治 療 會 增 加 子 宮 內 膜 癌 之 危 險, 而 若 合 併 黃 體 素, 則 罹 患 子 宮 內 膜 癌 之 風 險 微 乎 其 微 選 擇 單 獨 使 用 雌 激 素 或 是 合 併 雌 激 素 和 黃 體 素 治 療 需 要 依 病 人 狀 況 而 定, 仍 有 子 宮 的 病 人 建 議 合 併 雌 激 素 和 黃 體 素 治 療 減 少 子 宮 內 膜 癌 之 危 險, 但 避 免 使 用 超 過 3 到 5 年 以 減 少 產 生 乳 癌 的 風 險 ; 而 沒 有 子 宮 的 病 人, 則 可 以 考 慮 單 獨 使 用 雌 激 素 [33] 使 用 SERM 如 Raloxifene 治 療 停 經 後 婦 女 的 骨 質 疏 鬆 症, 起 初 可 能 會 加 重 停 經 之 症 狀 ( 潮 紅 腿 部 抽 筋 等 ), 也 會 發 生 與 接 受 荷 爾 蒙 替 代 療 法 類 似 的 副 作 用 Raloxifene 會 增 加 靜 脈 血 栓 及 肺 栓 塞 的 風 險, 特 別 是 在 接 受 治 療 之 前 兩 年 ; 此 外 Raloxifene 對 於 老 年 人 心 血 管 疾 病 及 有 代 謝 性 慢 性 病 患 者 會 增 加 中 風 之 風 險, 但 是 整 體 的 死 亡 率 是 下 降 的 因 此 在 血 栓 風 險 較 高, 如 長 期 臥 床 行 動 不 便 病 人, 則 不 建 議 使 用 ; 此 外 合 併 使 用 抗 血 小 板 藥 物 似 乎 並 無 法 減 少 血 栓 風 險 而 在 高 危 險 群 ( 老 年 高 血 壓 糖 尿 病 之 前 有 心 血 管 疾 病 抽 煙 心 房 震 顫 和 左 心 室 肥 大 等 ) 似 乎 會 增 加 其 中 風 的 風 險 9
臺 灣 老 誌 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 安 全 性 評 估 第 9 卷 第 1 期 [9] 結 論 副 甲 狀 腺 素 (Teriparatide) 為 人 類 基 因 重 組 副 甲 狀 腺 素 (recombinant human parathyroid hormone), 可 刺 激 成 骨 細 胞 (osteoblast) 活 性 以 及 促 使 骨 質 增 生 於 注 射 teriparatide 後, 會 出 現 血 鈣 暫 時 性 上 升 的 情 況 ( 約 上 升 0.8 mg/dl); 約 在 4 至 6 小 時 達 到 高 峰, 約 24 小 時 後 會 慢 慢 下 降 至 給 藥 前 的 血 鈣 值 血 鈣 的 變 化 一 般 在 正 常 值 中, 但 有 11% 的 案 例 則 出 現 高 血 鈣 的 情 形 建 議 治 療 期 間 須 監 測 血 鈣 值, 若 出 現 高 鈣 血 症 則 須 視 情 況 調 降 teriparatide 劑 量 或 停 藥 另 外 有 研 究 顯 示, 使 用 teriparatide 約 有 3% 病 患 會 出 現 血 中 尿 酸 值 上 升 的 情 形 於 動 物 實 驗 中, 觀 察 到 teriparatide 會 增 加 老 鼠 罹 患 骨 肉 瘤 (osteosarcoma) 之 發 生 率, 而 人 類 臨 床 試 驗 中 未 發 生 骨 肉 瘤 之 案 例, 但 藥 廠 仍 提 出 警 示, 在 治 療 前 若 有 罹 患 骨 肉 瘤 危 險 性 的 病 患, 不 可 使 用 teriparatide Teriparatide 避 免 使 用 於 有 腎 結 石 痛 風 或 是 血 鈣 與 尿 酸 異 常 的 病 患 常 見 副 作 用 方 面, 一 般 在 投 藥 後 1 小 時 內 出 現, 會 出 現 噁 心 (18%) 頭 痛 (13%) 頭 暈 (9%) 腿 抽 筋 (3%) 及 注 射 部 位 紅 腫 (1-10%) 等 症 狀 ; 較 低 劑 量 噁 心 和 頭 痛 發 生 情 形 會 較 少 而 使 用 禁 忌 症 有 原 發 性 副 甲 狀 腺 亢 進 症 Paget s disease 曾 接 受 涵 蓋 骨 骼 的 放 射 線 治 療 及 原 發 性 或 轉 移 性 之 骨 肉 瘤 [34] 對 於 骨 質 疏 鬆 治 療 用 藥, 其 安 全 性 經 文 獻 證 實 是 屬 相 對 安 全 的 ; 大 部 份 常 見 副 作 用 可 以 改 善 或 處 理, 而 嚴 重 藥 物 不 良 反 應 是 極 罕 見 的 整 體 來 說, 骨 質 疏 鬆 治 療 用 藥 可 以 有 效 降 低 骨 折 發 生 率, 並 且 減 少 死 亡 與 失 能, 其 治 療 利 益 顯 著 高 於 副 作 用 的 風 險 而 了 解 常 見 或 嚴 重 的 藥 物 不 良 反 應 可 以 幫 助 我 們 去 避 免 或 處 理 這 些 問 題, 讓 病 人 用 藥 可 以 更 加 安 全 參 考 文 獻 1. Johnell O, Kanis JA: An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006; 17: 1726-33. 2. 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局, 財 團 法 人 國 家 衛 生 研 究 院, 中 華 民 國 骨 質 疏 鬆 症 學 會 : 骨 質 疏 鬆 症 臨 床 治 療 指 引 台 北 縣 : 衛 生 福 利 部 國 民 健 康 署, 2011 3. National Osteoporosis Foundation: Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation, 2013. 4. Curhan GC, Willett WC, Speizer FE, et al: Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women. Ann Intern 10
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[Review Article] Safety Evaluation of Osteoporosis Drugs Chiung-Wen Kuo 1, Chou-Yuan Hung 1, Tzu-Jung Fang 2, Cheng-Fang Hsieh 2,3 Abstract Prevention and treatment of osteoporosis is a main health care issue for the elderly as osteoporosis-related fractures and complications can cause pain, increase mortality, impair the ability to perform daily activities of daily living, and reduce quality of life. Polypharmacy for responding to multiple comorbid chronic diseases, medication mistakes due to cognitive impairment, and age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics may further aggravate the risk of drug-related problems and adverse events. More attention should therefore be directed to related safety issues in addition to the emphasis on the efficacy of osteoporosis drugs so as to provide patients with optimal treatment. Summarizing the common side effects and rare but severe adverse events of osteoporosis drugs presented with suggested prevention or management methods, this article can be expected to provide readers with a reference of osteoporosis treatment and medication safety. (Taiwan Geriatr Gerontol 2014; 9(1): 1-14) Key words: osteoporosis, fracture, medication safety, adverse events 1 Department of Pharmacy, Pingtung Christian Hospital; 2 Division of Geriatrics and Gerontology, Department of Internal Medicine & 3 Department of Neurology, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan Correspondence to: Cheng-Fang Hsieh No. 100, Tzyou 1st Road Kaohsiung 807, Taiwan (Division of Geriatrics and Gerontology, Department of Internal Medicine) Tel: (886) 7-3121101 ext. 5626 Fax: (886) 7-3135944 E-mail: Skywalker_hsieh@hotmail.com 14