不 孕 症 用 藥 淺 談 嘉 義 長 庚 紀 念 醫 院 藥 劑 科 藥 師 林 慧 媚 張 展 維 鄭 奕 帝 壹 前 言 現 代 社 會 已 發 展 成 少 子 化 的 結 構, 但 是 仍 有 很 多 人 渴 望 擁 有 自 己 孩 子 因 為 工 作 生 活 經 濟 壓 力 大, 男 女 雙 方 結 婚, 常 是 超 過 適 婚 年 齡, 或 是 過 了 最 佳 生 年 齡, 往 往 身 體 已 經 不 是 最 佳 受 孕 時 機, 因 此 現 在 不 孕 的 夫 妻 越 來 越 多 了 本 文 將 一 一 介 紹 女 性 及 男 性 不 孕 症 之 用 藥 治 療 貳 定 義 夫 妻 在 有 正 常 的 性 生 活 之 下, 未 採 取 避 孕 措 施, 一 年 後 仍 未 受 孕 者, 則 稱 為 不 孕 症 當 女 性 的 年 齡 大 於 35 歲 或 男 性 的 年 齡 大 於 40 歲 時, 不 孕 症 應 該 提 前 於 一 年 內 開 始 評 估 1 受 孕 率 (fecundability) 定 義 為 於 每 次 月 經 週 期 中 可 達 成 受 孕 的 機 率, 正 常 的 夫 妻 估 計 為 15-25%, 再 依 此 估 計 夫 妻 在 一 年 內 懷 孕 機 率 為 90%, 但 會 有 10-15% 的 人 會 有 不 孕 症 的 困 擾 2 3 參 不 孕 症 原 因 不 孕 的 原 因 主 要 可 分 為 :(1) 女 性 因 素 (40-55%): 排 卵 障 礙 和 荷 爾 蒙 失 調 子 宮 內 膜 異 位 症 骨 盆 黏 連 子 宮 頸 粘 液 因 素 感 染 輸 卵 管 阻 塞 高 泌 乳 素 血 症 (2) 男 性 因 素 (25-40%): 內 分 泌 異 常 染 色 體 異 常 精 索 靜 脈 曲 張 隱 睪 症 睪 丸 炎 等 病 史, 造 成 精 子 品 質 不 良, 心 理 因 素 或 疾 病 藥 物 引 起 的 性 功 能 障 礙 (3) 雙 方 的 因 素 (10%) (4) 不 明 原 因 (10%) 3 肆 不 孕 症 檢 查 女 性 可 用 基 礎 體 溫 計 和 測 排 卵 劑 來 測 定 是 否 有 排 卵 和 排 卵 週 期 ; 檢 查 子 宮 頸 厚 度 和 粘 液 的 量 是 否 適 宜 精 子 進 入 子 宮 腔 內 ; 陰 道 超 音 波 檢 查 卵 巢 內 濾 泡 的 發 情 形 ; 子 宮 輸 卵 管 攝 影 了 解 輸 卵 管 阻 塞 或 通 暢 情 形 ; 腹 腔 鏡 檢 查 子 宮 內 膜 異 位 情 形 ; 測 血 液 尿 中 的 黃 體 刺 激 素 (Luteinizing hormone, LH) 濾 泡 刺 激 素 (Follicle stimulating hormone, FSH) Estrogen 泌 乳 激 素 是 否 正 常 等 男 性 的 精 液 檢 查 血 中 荷 爾 蒙 睪 丸 切 片 和 精 路 攝 影 等 檢 查 精 子 的 製 造 品 質 精 子 穿 透 性 分 析 來 了 解 精 子 的 受 精 能 力 其 他 有 精 子 和 卵 子 的 結 合 力 檢 查 同 房 試 驗 4-5 伍 女 性 不 孕 的 治 療 藥 物 世 界 衛 生 組 織 將 女 性 的 排 卵 停 止 分 成 三 類 :(1)WHO class 1(5-10%): 低 性 腺 激 素 低 雌 激 素 的 排 卵 停 止, 由 壓 力 藥 學 雜 誌 99 期 131
THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 2 期 或 運 動 相 關 的 無 月 經 神 經 性 厭 食 症 引 起 (2)WHO class 2(70~85%): 正 常 性 腺 激 素 正 常 雌 激 素 的 排 卵 停 止, 包 括 多 囊 卵 巢 綜 合 症 (Polycystic ovarian syndrome) 偶 爾 排 卵 月 經 過 少 的 婦 女 (3)WHO class 3(10-30%): 過 多 性 腺 激 素 低 雌 激 素 的 排 卵 停 止, 主 要 是 早 熟 的 卵 巢 排 卵 失 敗 還 有 高 泌 乳 素 血 症 抑 制 促 性 腺 激 素 和 雌 激 素 的 分 泌, 造 成 月 經 過 少 或 無 月 經 一 口 服 刺 激 排 卵 藥 ( ) Antiestrogen agent Clomiphene Clomiphene 具 有 部 分 雌 激 素 作 用 和 部 分 抗 雌 激 素 作 用 的 雌 激 素 接 受 器 調 節 者, 可 增 加 促 性 腺 激 素 的 釋 放, 引 起 腦 下 垂 體 分 泌 更 多 FSH 來 促 進 含 卵 的 濾 泡 的 成 長 可 以 誘 導 排 卵 和 改 善 WHO class 2 的 排 卵 停 止, 但 對 class 1 和 class 3 是 無 效 的 所 以 女 性 由 下 視 丘 疾 病 引 起 的 不 排 卵, 會 有 很 低 estrogen 濃 度, 對 clomiphene 是 不 會 有 作 用 的 用 於 不 排 卵 的 女 性 來 刺 激 排 卵, 也 可 和 人 工 授 精 合 併 使 用 於 無 法 解 釋 的 不 孕 女 性 和 輕 微 子 宮 內 膜 異 位 在 月 經 開 始 的 第 3~5 天 開 始 連 服 用 5 天, 劑 量 為 每 天 50mg, 最 大 劑 量 為 每 天 100mg, 使 用 clomiphene 6 個 給 藥 週 期 仍 未 懷 孕, 可 能 治 療 失 敗 和 有 卵 巢 瘤 的 危 險 性 Clomiphene 大 約 有 80% 的 誘 導 排 卵 機 率, 40~50% 的 懷 孕 成 功 率 Clomiphene 會 降 低 子 宮 頸 的 黏 液 的 數 量 和 濕 度, 對 精 子 成 為 一 個 障 礙, 子 宮 內 的 授 精 經 常 和 clomiphene 一 起 配 合 使 用 Clomiphene 有 時 能 改 變 子 宮 內 膜 的 厚 度, 使 它 變 薄 而 精 子 無 法 注 入 主 要 副 作 用 有 熱 潮 紅 乳 房 壓 痛 噁 心 嘔 吐 頭 痛 和 視 覺 問 題 卵 巢 過 度 刺 激 多 胞 胎 ( 雙 胞 胎 10% 三 胞 胎 以 上 <1%) 使 用 抗 雌 激 素 的 藥 物, 目 標 是 誘 導 單 一 排 卵, 因 此 要 檢 測 是 否 有 排 卵, 可 利 用 基 礎 体 溫 計 和 測 量 血 中 LH 濃 度 當 排 卵 前 24 小 時, 腦 垂 體 的 LH 會 升 到 最 高, 之 後 的 24 小 時 將 會 是 排 卵 的 時 刻,LH 會 造 成 很 多 黃 體 素 的 分 泌, 黃 體 素 會 使 身 体 的 溫 度 升 高, 當 基 礎 体 溫 計 測 量 到 持 上 升 0.5 以 上, 可 表 示 已 排 卵 骨 盆 的 超 音 波 檢 查 可 知 道 濾 泡 發 情 形 是 否 有 一 顆 卵 以 上 排 出 以 及 卵 巢 過 度 刺 激 症 狀 發 生 ( ) Aromatase inhibitors Letrozole Aromatase inhibitors 抑 制 estrogen 產 生, 降 低 雌 激 素 對 下 視 丘 的 負 回 饋 作 用, 增 加 腦 下 垂 體 分 泌 FSH, 而 誘 導 排 卵 使 用 clomiphene 治 療, 效 果 不 佳 者, 可 使 用 aromatase inhibitors, 最 常 使 用 的 是 letrozole 使 用 劑 量 為 經 期 的 第 3~7 天 使 用 2.5mg, 連 5 天 它 的 副 作 用 是 引 起 腸 胃 不 適 無 力 熱 潮 紅 頭 痛 及 背 痛 和 clomiphene 比 較,aromatase inhibitors 的 優 點 是 會 產 生 較 少 的 濾 泡 和 較 低 的 estradiol, 因 此 多 胞 胎 的 機 率 少 ; 而 其 較 短 的 半 衰 期, 對 子 宮 內 膜 和 子 宮 頸 粘 液 降 低 抗 雌 激 素 的 作 用, 更 利 於 精 子 的 132
注 入 在 多 項 研 究 指 出 對 clomiphene 無 效 的 不 排 卵 病 人, 單 獨 改 使 用 letrozole 的 排 卵 率 是 70%~88%, 每 次 治 療 週 期 懷 孕 率 為 20~27%, 多 胞 胎 機 率 少, 效 果 也 比 clomiphene 好 ( ) Metformin 多 囊 卵 巢 綜 合 症 女 性, 身 體 組 織 對 胰 島 素 阻 抗 產 生 高 胰 島 素 血 症, 可 使 用 metformin 讓 身 體 組 織 對 胰 島 素 敏 感 度 上 升, 進 而 血 中 胰 島 素 濃 度 下 降, 配 合 體 重 減 輕, 產 生 規 則 的 月 經, 再 服 用 clomiphene 來 刺 激 排 卵 二 注 射 性 腺 荷 爾 蒙 ( ) Gonadotropin therapy 和 口 服 的 clomiphene letrozole 比 較, 注 射 性 腺 荷 爾 蒙 是 昂 貴 的, 需 要 密 切 監 測 荷 爾 蒙 濃 度 和 超 音 波 檢 查 濾 泡 大 小 1. 藥 物 : (1)Follicle stimulating hormone (FSH, 濾 泡 刺 激 素 ): 由 腦 下 垂 體 前 葉 分 泌, 主 要 功 能 為 促 進 成 熟 濾 泡 的 產 生 有 基 因 重 組 製 造 的 follitropin alfa, 和 停 經 婦 女 之 尿 抽 提 的 urofollitropin( 由 hmg 去 除 LH 後 純 化 製 得 ) (2)Luteinizing hormone(lh, 黃 體 刺 激 素 ): 也 由 腦 下 垂 體 前 葉 分 泌, 和 F S H 共 同 刺 激 濾 泡 發 主 要 有 基 因 重 組 製 造 的 lutropin alfa (3)Human menopausal gonadotropins(hmg, 人 類 停 經 後 性 腺 激 素 ): 由 停 經 的 婦 女 尿 中 所 抽 提 的, LH/FSH 比 率 為 1:1 (4)Human chorionic gonadotropin(hcg, 人 類 絨 毛 膜 性 腺 激 素 ): 由 人 類 胎 盤 產 生 之 荷 爾 蒙, 排 於 尿 中 後 抽 提 純 化 製 成 功 能 為 刺 激 濾 泡 排 卵 和 卵 巢 黃 體 產 生 黃 體 素 結 構 和 LH 非 常 相 似 另 外 有 基 因 重 組 的 r-hcg 2. 適 合 對 象 : ( 1 ) 正 常 促 性 腺 激 素 無 排 卵 的 女 性 (WHO class 2): 對 clomiphene 無 效 使 用 FSH 來 促 進 單 一 成 熟 濾 泡 產 生, 再 使 用 hcg 來 促 卵 從 濾 泡 排 出 開 始 劑 量 為 75-150IU, 在 月 經 週 期 的 第 三 天 開 始 給 予, 每 7 或 14 天 作 劑 量 調 整, 視 情 況 增 加 37.5IU- 75IU, 每 天 最 大 劑 量 為 225IU, 最 多 使 用 35 天 (2) 低 促 性 腺 激 素 低 雌 激 素 之 排 卵 停 止 的 女 性 (WHO class 1): 此 類 女 性 患 者, 嚴 重 缺 乏 FSH 和 LH, 可 每 天 注 射 75-150IU FSH, 配 合 75IU LH, 每 7 或 14 天 作 劑 量 調 整, 視 情 況 FSH 增 加 37.5IU-,75IU, 促 濾 泡 成 熟 發 後, 再 給 予 r-hcg 促 卵 排 出 (3) 實 施 人 工 生 殖 協 助 技 術 : 月 經 週 期 的 第 2~3 天 開 始, 每 天 給 予 FSH 150~225IU, 視 情 況 增 加, 每 天 最 高 劑 量 為 450IU FSH 以 上 療 法, 當 成 功 促 進 單 一 濾 泡 成 熟 後, 在 達 最 佳 反 應 ( 濾 泡 直 徑 18mm 和 estradiol 血 清 雌 二 醇 濃 度 200pg/mL) 時, 再 給 予 最 後 一 劑 的 FSH 後 24~48 小 時 內, 再 給 予 250μg r-hcg 或 5000~10000IU hcg, 於 r-hcg 給 藥 後 當 天 或 隔 天 行 房, 或 進 行 人 工 授 精 注 射 促 性 腺 激 素 主 要 副 作 用 是 會 造 成 多 胞 胎 卵 巢 過 度 刺 激 症 候 群 注 射 部 位 紅 腫 胸 部 壓 痛 等 大 約 70% 的 誘 導 排 卵 機 率,50% 的 懷 孕 成 功 率 藥 學 雜 誌 99 期 133
THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 2 期 ( ) Gonadorelin-releasing hormone and analogues( GnRH analogues) 1.GnRH: 攜 帶 式 幫 浦 靜 脈 給 予 GnRH, 刺 激 FSH 和 LH 分 泌 主 要 用 於 (WHO class 1) 不 排 卵, 有 正 常 的 腦 下 垂 體 功 能 的 女 性 患 者 間 隔 60-90 分 鐘 每 一 脈 衝 給 予 2.5-10μg, 當 排 卵 時 停 止 給 藥, 再 給 予 hcg 大 約 90% 的 誘 導 排 卵 機 率,80% 的 懷 孕 成 功 率 2.GnRH agonist:leuprolide: 剛 開 始 作 用 是 刺 激 腦 下 垂 體 分 泌 FSH 和 LH, 當 持 地 過 度 刺 激 後, 會 造 成 腦 下 垂 體 停 止 分 泌 FSH 和 LH, 因 而 停 止 排 卵 所 以 可 避 免 因 早 發 性 LH 上 升 引 起 提 早 排 出 未 成 熟 的 卵 子 宮 內 膜 異 位 症 女 性 可 使 用 GnRH analogue, 如 leuprolide 3.GnRH antagonist:cetrorelix: Cetrorelix 可 抑 制 人 體 內 黃 體 化 荷 爾 蒙 釋 放 荷 爾 蒙 (Luteinizing hormone releasing hormone, LHRH),LHRH 調 節 LH 的 分 泌, 而 LH 可 誘 導 排 卵, 因 此 cetrorelix 可 抑 制 不 成 熟 的 濾 泡 排 卵, 適 合 對 象 為 早 發 性 的 排 出 不 成 熟 的 卵 三 Dopamine agonists 由 於 腦 垂 體 分 泌 過 多 的 泌 乳 激 素 (prolactin), 造 成 高 泌 乳 素 血 症, 會 有 不 規 則 排 卵 使 用 此 類 藥 物 來 降 低 血 中 泌 乳 素 的 濃 度 (1)Bromocriptine 每 天 服 用 1-4 次, 劑 量 為 2.5-15mg, 直 到 泌 乳 素 回 復 到 正 常 (2)Cabergoline 每 週 服 用 二 次, 劑 量 為 1mg 此 類 藥 物 當 懷 孕 時 停 止 給 藥 四 荷 爾 蒙 補 充 可 補 充 女 性 雌 激 素, 口 服 黃 體 素, 可 促 進 黃 體 期 子 宮 內 膜 的 生 長 增 厚, 使 受 精 卵 著 床 穩 固, 預 防 流 產, 注 射 黃 體 素 可 用 於 黃 體 素 嚴 重 不 足 6-7 陸 男 性 不 孕 治 療 藥 物 (1)Clomiphene 利 用 其 抗 雌 激 素 作 用, 可 增 加 GnRH FSH LH 之 分 泌 外, 亦 可 使 testosterone 分 泌 及 精 子 數 增 加 使 用 劑 量 為 每 天 25mg, 連 25 天,5 天 休 息 (2)Aromatase 是 轉 化 testosterone 成 estradiol 的 酵 素 Aromatase inhibitors 可 以 阻 斷 雄 性 激 素 轉 化 成 雌 激 素, 因 為 可 以 提 高 testosterone 來 改 善 精 液 品 質 (3) 促 性 腺 激 素 : 正 常 男 性 生 力 需 要 睪 丸 間 質 細 胞 所 產 生 的 testosterone 和 FSH,FSH 是 和 精 子 的 生 成 有 關, 可 增 加 精 子 數 目 活 動 力 及 睪 丸 容 積 男 性 性 腺 功 能 不 足 的 不 孕 症, 開 始 以 hcg 每 週 3000-6000IU, 直 到 血 清 testosterone 足 夠 ; 如 果 約 6 個 月 後 精 子 仍 不 足, 可 加 上 每 週 2-3 次 hmg 75-150IU 或 每 週 3 次 FSH 50-150IU, 平 均 治 療 時 間 為 6-9 個 月, 有 時 需 要 一 二 年 (4) 射 精 障 礙 可 用 α- Sympathomimetics:Ephedrine pseudoephdrine 134
phenylpropanolamine imipramine 等, 可 達 到 順 向 射 精 的 目 的 心 因 性 的 遲 滯 射 精 可 考 慮 由 精 神 科 醫 師 施 以 心 理 治 療 並 輔 以 精 神 藥 物 (5) 非 傳 統 療 法 : 精 液 內 過 多 的 氧 化 自 由 基 會 使 精 子 受 到 攻 擊 而 損 傷 的 品 質, 可 使 用 抗 氧 化 劑, 如 vitamin E vitamin C glutathione, 來 改 善 精 子 品 質, 增 加 生 力 葉 酸 鋅 也 可 增 加 精 子 濃 度 L-carnitine 是 精 子 代 謝 成 熟 的 重 要 元 素, 可 改 善 精 子 濃 度 和 活 動 力 8 柒 其 它 非 藥 物 治 療 女 性 不 孕 主 要 針 對 卵 巢 的 排 卵 功 能 做 藥 物 治 療, 而 其 他 無 法 使 用 藥 物 的 女 性 不 孕 症 情 形, 就 要 考 慮 外 科 手 術 治 療, 如 輸 卵 管 問 題 可 用 輸 卵 管 重 建 手 術 子 宮 平 滑 肌 瘤 用 肌 瘤 切 除 術 去 除 病 灶 等, 再 來 考 慮 使 用 藥 物 ;WHO Class 3 的 女 患 者 可 能 要 接 受 卵 子 捐 贈 而 男 性 不 孕 問 題, 可 選 擇 藥 物 和 外 科 手 術 做 治 療 一 個 療 程 期 限 是 二 年, 二 年 內 若 仍 無 法 順 利 懷 孕, 就 可 能 需 要 接 受 人 工 生 殖 技 術, 包 括 試 管 嬰 兒 精 卵 植 入 術 胚 胎 輸 卵 管 內 植 入 冷 凍 胚 胎 顯 微 授 精 卵 細 胞 質 內 精 子 注 入 法 等 捌 結 論 不 孕 症 是 相 當 複 雜 的 診 斷 和 治 療 的 綜 合 疾 病, 不 孕 (infertility) 和 受 孕 (fertility) 是 相 對 的, 並 不 是 絕 對 無 生 能 力 的 因 此 當 夫 妻 面 臨 不 孕 的 困 擾, 應 該 找 尋 婦 產 專 科 醫 療 團 隊, 讓 醫 師 做 必 要 的 檢 查, 診 斷 造 成 不 孕 的 原 因, 再 量 身 定 作 合 適 的 治 療 在 配 合 藥 物 手 術 治 療 之 外, 患 者 應 自 身 生 活 形 態 的 修 正, 以 達 到 身 心 皆 健 全 的 狀 態, 才 會 有 更 快 更 高 的 機 率 成 功 獲 得 生 命 中 美 好 的 結 晶 參 考 資 料 : 1. Elise de La Rochebrochard PhD, Patrick Thonneau MD: Paternal age >or=40 years: an important risk factor for infertility. American Journal of Obstetrics & Gynecology 2003; 189(4): 901-905 2. Collins JA, Wrixon W, Janes LB, Wilson EH: Treatment-independent pregnancy among infertile couples. N Engl J Med 1983; 309: 1201. 3. Berek, Jonathan S: Berek & Novak's Gynecology,14th ed.lippincott Williams & Wilkins,Amazon.com Sales Rank 2007; 187-1259. 4. Smith S, Pfeifer SM, Collins JA: Diagnosis and management of female infertility. JAMA 2003; 290: 1767. 5. Medication for Inducing Ovulation: A Guide for Patients. American Society for Reproductive Medicine 2006; 5-13. 6. Victor M. Brugh, Larry I Lipshultz: Male factor infertility Evaluation and management. Med Clin N Am 2004; 88,: 367-385. 7. Jonathan D, Schiff MD: Medical and surgical Management Male Infertility. Endocrinol Metab Clin N Am 2007; 313-331. 8. Alaina B, Jennifer W, Kelth A: Infertility. American family Physician 2007; 75: 849-855. 藥 學 雜 誌 99 期 135