疾 病 名 男 假 两 性 畸 形 英 文 名 male pseudohermaphroditism 缩 写 MPH 别 名 睾 丸 女 性 化 综 合 征 ; 男 性 假 两 性 畸 形 ; 男 性 假 两 性 同 体 ICD 号 Q56.1 概 述 假 两 性 畸 形 是 遗 传 性 别 性 腺 性 别 和 表 型 性 别 的 不 均 一 性, 即 性 腺 性 别 与 遗 传 性 别 一 致, 而 生 殖 导 管 和 尿 生 殖 窦 的 发 育 却 具 有 异 性 的 成 分 或 兼 有 两 性 的 特 征 以 遗 传 性 别 和 性 腺 性 别 为 基 础, 假 两 性 畸 形 又 可 再 分 为 女 性 假 两 性 畸 形 和 男 假 两 性 畸 形 男 假 两 性 畸 形 的 基 本 特 点 是 核 型 为 46,XY, 如 果 能 发 现 性 腺, 肯 定 是 睾 丸, 但 外 阴 男 性 化 不 全, 模 棱 两 可, 或 是 完 全 女 性 化 由 于 在 胎 儿 时 正 常 男 性 化 的 过 程 非 常 复 杂, 男 假 两 性 畸 形 有 许 多 种 类 型 流 行 病 学 病 因 造 成 男 假 两 性 畸 形 主 要 原 因 有 : 一 是 雄 激 素 作 用 不 全, 其 合 成 睾 酮 正 常, 但 雄 激 素 发 挥 作 用 出 现 异 常 二 是 睾 丸 激 素 合 成 缺 陷, 当 间 质 细 胞 分 化 障 碍 或 酶 有 遗 传 性 缺 陷 可 导 致 46,XY 的 胎 儿 的 中 肾 管 男 性 生 殖 管 道 和 外 生 殖 器 分 化 不 完 全, 从 而 出 现 男 假 两 性 畸 形 三 是 Y 染 色 体 结 构 异 常 或 基 因 突 变, 或 者 其 他 染 色 体 异 常 导 致 性 腺 发 育 不 全 发 病 机 制 男 假 两 性 畸 形 的 发 生 机 制 与 下 列 雄 激 素 作 用 环 节 缺 陷 相 关 :1 雄 激 素 生 成 减 少, 如 3β-HSD 17β-HSD 和 5α- 还 原 酶 缺 陷 ;2 雄 激 素 受 体 (AR) 基 因 突 变, 引 起 AR 数 量 减 少 和 功 能 障 碍 ;35α 还 原 酶 缺 陷, 不 能 将 睾 酮 转 化 为 二 氢 睾 酮 (DHT);4 靶 细 胞 内 雄 激 素 代 谢 异 常 等, 其 中 AR 突 变 是 引 起 完 全 型 和 不 完 全 型 睾 丸 女 性 化 的 主 要 原 因 人 类 雄 激 素 受 体 (AR) 基 因 位 于 Xq11~12, 现 已 发 现 AR 基 因 突 变 200 余 种, 其 中 基 因 单 碱 基 突 变 占 90% 以 上 AR 基 因 突 变 引 起 AR 结 合 力 降 低 和 DNA 结
构 异 常, 包 括 完 全 性 基 因 缺 失 编 码 雄 激 素 结 合 区 或 DNA 结 合 区 的 外 显 子 缺 失 和 点 突 变 等 雄 激 素 作 用 机 制 见 图 1 1. 完 全 型 睾 丸 女 性 化 睾 丸 女 性 化 患 者 的 染 色 体 性 别 是 46,XY, 常 呈 家 族 性 发 病, 家 系 分 析 为 X 连 锁 隐 性 遗 传 病 在 X 染 色 体 长 臂 上 近 着 丝 粒 处 - 雄 激 素 受 体 基 因 发 生 突 变, 靶 细 胞 缺 乏 与 雄 激 素 结 合 的 特 异 蛋 白, 虽 存 有 生 物 活 性 的 雄 激 素, 但 不 与 之 结 合 而 失 去 反 应 性 下 丘 脑 也 对 雄 激 素 不 敏 感 而 失 去 负 反 馈 机 制, 导 致 垂 体 分 泌 大 量 促 性 腺 激 素 刺 激 间 质 细 胞 增 生 现 已 证 实 雄 激 素 受 体 基 因 位 于 Xq11~12, 长 度 大 于 90kb, 有 8 个 外 显 子, 外 显 子 1 占 据 整 个 氨 基 端, 具 有 激 发 转 录 的 功 能 睾 丸 女 性 化 患 者 大 多 数 是 基 因 点 突 变 或 碱 基 对 的 缺 失, 导 致 雄 激 素 受 体 发 生 缺 陷 致 使 男 性 外 生 殖 器 转 化 受 阻, 向 女 性 表 型 分 化 而 发 病 ( 图 2)
此 类 患 者 是 由 于 靶 组 织 缺 乏 雄 激 素 受 体, 故 对 睾 酮 不 敏 感 所 致, 是 男 假 两 性 畸 形 中 最 常 见 的 类 型, 发 生 率 在 新 生 儿 中 约 为 1 12 万 有 家 族 发 病 史 睾 丸 在 显 微 镜 下 像 发 育 期 前 的 隐 睾, 曲 细 精 管 变 细, 管 内 充 满 支 持 细 胞 和 未 成 熟 的 生 精 细 胞, 精 子 生 成 障 碍, 但 间 质 细 胞 仍 增 生, 这 种 睾 丸 易 发 生 恶 变 2. 不 完 全 型 睾 丸 女 性 化 又 称 5α- 还 原 酶 缺 乏 症, 遗 传 学 研 究 证 实, 患 者 染 色 体 核 型 为 46,XY 父 母 表 型 正 常, 发 病 随 血 缘 通 婚 而 增 加 家 系 分 析 大 都 可 追 溯 到 共 同 祖 先 患 病 两 性 都 出 现 酶 的 异 常 缺 陷, 并 且 两 性 都 有 表 型 正 常 的 基 因 携 带 者, 支 持 常 染 色 体 隐 性 遗 传 已 知 在 对 雄 激 素 敏 感 的 靶 组 织 中 睾 酮 经 5α- 还 原 酶 的 作 用, 转 变 为 双 氢 睾 酮 而 起 作 用 ; 而 睾 酮 及 双 氢 睾 酮 在 内 生 殖 器 向 男 性 分 化 过 程 中 是 不 可 缺 少 的 若 男 性 胎 儿 在 发 育 早 期 缺 乏 5α- 还 原 酶, 则 靶 组 织 中 双 氢 睾 酮 缺 乏, 而 引 起 外 生 殖 器 发 育 异 常, 常 呈 女 性 或 男 女 难 分 根 据 5α- 还 原 酶 活 性 测 定 的 结 果, 本 病 可 分 为 酶 缺 乏 和 酶 不 稳 定 两 类 基 因 分 析 结 果 表 明, 酶 活 性 缺 乏 的 原 因 是 基 因 的 突 变 与 缺 失 造 成 的, 或 者 造 成 酶 不 能 与 睾 酮 结 合, 或 者 影 响 了 酶 的 功 能 ; 或 是 酶 编 码 基 因 以 外 的 突 变 影 响 基 因 的 表 达 所 致 ( 图 3)
临 床 表 现 1. 完 全 型 睾 丸 女 性 化 患 者 的 外 生 殖 器 完 全 和 正 常 女 性 相 同, 阴 蒂 不 肥 大, 但 阴 道 比 较 浅, 呈 盲 端 无 子 宫 颈, 腹 腔 内 没 有 子 宫 及 输 卵 管 原 发 性 闭 经 两 侧 睾 丸 的 位 置 可 在 腹 腔 内 腹 股 沟 部 及 大 阴 唇 中, 以 腹 股 沟 部 最 常 见 (78%) 两 侧 乳 房 发 育 肥 大, 但 腺 组 织 较 少, 乳 头 发 育 欠 佳, 体 型 也 呈 女 性 样 本 病 的 另 一 个 特 点 是 患 者 没 有 腋 毛 及 阴 毛 ( 无 毛 女 人 ) 2. 不 完 全 型 睾 丸 女 性 化 患 者 生 殖 道 性 腺 血 浆 性 激 素 和 促 性 腺 激 素 染 色 体 组 型 遗 传 方 式 等 均 与 完 全 性 睾 丸 女 性 化 症 相 同, 但 外 阴 部 有 不 同 程 度 的 男 性 化, 伴 阴 毛 及 腋 毛 生 长 这 是 因 为 靶 组 织 雄 激 素 受 体 的 量 或 质 低 于 正 常 水 平 而 非 完 全 缺 乏, 故 有 不 同 程 度 的 男 性 化 表 现 (1)Lubs 综 合 征 : 患 者 部 分 中 肾 管 发 育, 有 性 毛, 呈 男 性 体 型, 后 联 合 融 合, 外 生 殖 器 倾 向 于 女 性
(2)Gilbert-Dreyfus 综 合 征 : 患 者 呈 男 性 体 型, 阴 茎 较 小, 伴 有 尿 道 下 裂, 部 分 中 肾 管 发 育, 乳 房 肥 大, 男 性 化 程 度 为 中 间 型 (3)Reifenstein 综 合 征 : 男 性 外 阴, 阴 茎 短 小, 有 不 同 程 度 的 尿 道 下 裂, 阴 囊 分 叉, 发 育 期 乳 房 肥 大, 有 性 毛, 不 育 (4)Rosewater 综 合 征 : 男 性 外 阴 部 及 生 殖 管, 发 育 期 乳 房 肥 大, 脂 肪 分 布 呈 女 性, 有 性 毛, 不 育 (5) 假 阴 道 会 阴 阴 囊 型 尿 道 下 裂 : 这 类 患 者 由 于 5-α 还 原 酶 缺 陷, 睾 酮 不 能 转 化 为 5-α 双 氢 睾 酮, 其 结 果 是 阴 茎 像 阴 蒂, 尿 道 开 口 在 会 阴 部, 有 一 浅 的 阴 道 中 肾 管 像 正 常 男 性 一 样 分 化, 即 有 精 囊 输 精 管 附 睾 射 精 管 开 口 在 生 殖 窦 睾 丸 在 腹 股 沟 或 分 叉 的 阴 囊 内 成 年 患 者 精 液 内 可 有 成 熟 的 精 子 及 各 类 精 细 胞 在 发 育 期 患 者 出 现 男 性 第 二 性 征 : 肌 肉 发 达, 声 音 低 沉 乳 房 不 发 育, 阴 茎 增 大, 能 勃 起 和 射 精 激 素 测 定 示 血 睾 酮 值 和 正 常 男 性 相 同, 而 5-α 双 氢 睾 酮 值 降 低 患 者 包 皮 阴 茎 海 绵 体 等 组 织 中 几 乎 不 能 测 到 5-α 双 氢 睾 酮, 表 明 在 这 些 组 织 中 缺 乏 5-α 还 原 酶, 致 使 尿 生 殖 窦 及 外 阴 部 不 能 充 分 地 向 男 性 方 向 发 育 根 据 患 者 家 谱 的 分 析, 该 患 者 的 遗 传 方 式 可 能 是 常 染 色 体 隐 性 遗 传 并 发 症 实 验 室 检 查 1. 完 全 型 睾 丸 女 性 化 生 殖 激 素 测 定 显 示, 血 清 FSH 和 LH 正 常 或 轻 度 升 高 睾 酮 浓 度 相 当 于 男 性 成 人 水 平 雌 二 醇 浓 度 高 于 男 性 成 人 水 平 睾 丸 活 检 显 示, 睾 丸 体 积 较 小, 白 膜 光 滑, 输 精 管 附 睾 曲 细 精 管 发 育 不 全 管 壁 退 化 有 精 原 细 胞, 但 无 精 子 生 成 间 质 细 胞 增 生 不 良, 稀 疏 地 分 布 于 曲 细 精 管 周 围 2. 不 完 全 性 睾 丸 女 性 化 内 分 泌 检 查 青 春 期 患 者 睾 酮 水 平 与 正 常 男 性 相 似, 主 要 为 二 氢 睾 酮 水 平 低 下, 二 者 的 比 率 增 加, 睾 酮 对 二 氢 睾 酮 的 转 变 率 降 低 血 浆 促 黄 体 素 (LH) 轻 度 上 升 尿 中 17- 羟 皮 质 类 固 醇 (17-HS) 和 17- 酮 皮 质 类 固 醇 (17-KS) 正 常 其 他 辅 助 检 查
诊 断 完 全 型 睾 丸 女 性 化 根 据 染 色 体 核 型 46,XY 女 性 表 型 子 宫 缺 如 腹 股 沟 疝 无 阴 毛 隐 睾 和 男 性 血 清 睾 酮 测 定 可 确 定 完 全 型 睾 丸 女 性 化 诊 断 不 完 全 性 睾 丸 女 性 化 与 完 全 型 睾 丸 女 性 化 基 本 相 同, 不 同 点 在 于 出 现 部 分 男 性 化 症 状 和 体 征 鉴 别 诊 断 睾 丸 女 性 化 综 合 征 应 予 鉴 别 诊 断 的 相 关 疾 病 包 括 : 1. 副 中 肾 管 发 育 不 全 综 合 征 (Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser 综 合 征, MRH 综 合 征 ) 即 先 天 性 无 阴 道 畸 形 MRH 综 合 征 染 色 体 核 型 为 46,XX 双 侧 性 腺 为 卵 巢 无 阴 道 但 有 阴 毛 和 腋 毛 发 育 内 生 殖 器 为 女 性 血 清 雌 激 素 浓 度 正 常 2. 真 两 性 畸 形 染 色 体 核 型 为 46,XX 或 46,XY 或 嵌 合 型 双 侧 性 腺 为 睾 丸 / 卵 巢 / 卵 睾 两 性 内 外 生 殖 器 发 育 外 阴 畸 形 表 型 为 女 性 或 男 性 或 畸 形 3.Klinefelter 综 合 征 即 先 天 性 睾 丸 发 育 不 全, 染 色 体 核 型 为 47,XXY 可 以 鉴 别 儿 童 患 者 易 与 17β- 羟 脱 氢 酶 缺 乏 症 相 混 淆, 后 者 属 睾 酮 生 物 合 成 缺 陷, 同 样 具 有 假 阴 道 会 阴 阴 囊 型 尿 道 下 裂 症 的 特 征, 但 本 病 血 浆 睾 酮 正 常, 青 春 期 有 进 行 性 男 性 发 育, 可 排 除 睾 酮 生 成 不 足 治 疗 1. 完 全 型 睾 丸 女 性 化 因 为 患 者 的 外 生 殖 器 为 完 善 的 女 性, 并 按 女 性 抚 养, 故 治 疗 原 则 仍 维 持 女 性 性 别 治 疗 上 争 论 点 是 什 么 时 候 切 除 双 侧 睾 丸, 因 为 患 者 的 睾 丸 易 发 生 恶 变, 但 这 种 睾 丸 在 发 育 期 能 引 起 女 性 第 二 性 征 的 形 成 目 前 认 为, 在 20 岁 以 前 睾 丸 发 生 恶 变 较 罕 见,20 岁 以 后 恶 变 率 逐 渐 增 高, 年 过 30 岁 以 后, 睾 丸 恶 变 发 生 率 可 高 达 25% 左 右 所 以 一 般 都 主 张 在 发 育 期 后 再 将 双 侧 睾 丸 切 除, 这 样 既 可 使 女 性 化 更 为 完 善, 又 可 避 免 睾 丸 的 恶 性 变 由 于 切 除 睾 丸 后 患 者 常 出 现 类 似 女 性 绝 经 期 的 症 状, 如 面 色 潮 红, 乳 房 缩 小, 阴 道 上 皮 萎 缩 等, 因 此 应 长 期 给 予 雌 激 素 来 替 代 治 疗 对 于 阴 道 较 浅 或 狭 窄 妨 碍 性 交 者, 应 在 适 当 时 延 长 或 扩 大 不 宜 告 诉 患 者 生 殖 腺 为 睾 丸, 只 宜 说 不 能 生 育, 以 免 患 者 精 神 上 遭 受 难 以 医 治 的 创 伤
2. 不 完 全 性 睾 丸 女 性 化 不 完 全 性 睾 丸 女 性 化 症 的 治 疗 比 完 全 性 类 型 复 杂, 因 其 外 阴 部 的 变 化 比 较 大 如 Reifenstein 综 合 征 及 Rosewater 综 合 征 患 者 的 外 生 殖 器 几 乎 完 全 为 男 性, 而 且 都 当 作 男 性 抚 育, 治 疗 以 纠 正 尿 道 下 裂, 切 除 发 育 的 乳 房 组 织, 补 充 男 性 激 素 即 可 Lubs 综 合 征 因 外 生 殖 器 倾 向 于 女 性, 常 常 当 作 女 性 抚 育, 应 根 据 性 分 化 异 常 治 疗 原 则 处 理 对 于 假 阴 道 会 阴 阴 囊 型 尿 道 下 裂, 因 患 者 在 发 育 期 出 现 明 显 的 男 性 第 二 性 征, 诊 断 明 确 后, 应 当 作 男 性 给 予 相 应 的 处 置 预 后 预 防