新 光 藥 訊 97 年 8 月 Bisphosphonates 於 治 療 骨 質 疏 鬆 症 之 安 全 性 考 量 賴 文 琪 林 珍 芳 一 前 言 含 氮 bisphosphonates 藥 物 如 alendronate risedronate ibandronate 對 於 停 經 後 之 骨 質 疏 鬆 症 效 果 很 好, 也 是 目 前 停 經 後 骨 質 疏 鬆 症 的 標 準 療 法 Bisphosphonate 療 法 在 臨 床 上 已 確 定 可 增 加 骨 密 度, 抑 制 骨 更 替 (bone-turnover marker), 及 減 少 骨 折 風 險 含 氮 bisphosphonate 經 由 抑 制 farnesyl diphosphonate synthase, 而 拮 抗 prenylation of guanosine triphosphate-binding proteins 而 disrupting several cellular processes, 而 產 生 破 骨 細 胞 之 抗 骨 噬 活 性 停 經 後 之 骨 質 疏 鬆 為 慢 性 的 ; 因 此, 安 全, 方 便 與 長 期 的 治 療 是 必 須 的 口 服 bisphosphonate 的 用 藥 指 示 特 別 指 出 必 須 在 空 腹 時 服 用, 不 可 併 服 其 他 藥 物, 以 大 量 水 吞 服, 且 服 藥 後 病 人 須 保 持 直 立 的 姿 勢 達 一 小 時 當 病 人 未 依 照 指 示 服 藥 時, 可 能 會 發 生 上 消 化 道 不 適 的 不 良 反 應, 且 也 許 因 此 而 停 藥 服 藥 持 續 性 差 的 病 人 可 能 會 比 較 持 續 服 藥 的 病 人 有 高 於 16% 的 骨 折 機 率 與 高 出 14% 的 住 院 費 用 在 臨 床 試 驗 評 估 risedronate 及 alendronate, 沒 有 證 據 有 任 何 緊 急 的 特 別 不 良 反 應, 而 因 不 良 反 應 而 停 藥 的 比 例 跟 placebo 差 不 多 在 一 個 研 究,219 位 骨 質 疏 鬆 門 診 的 病 人 做 問 卷 調 查, 全 部 使 用 risedronate 的 人 裡 有 38% 有 發 生 過 不 良 反 應, 而 上 胃 腸 道 為 最 常 見 的 不 良 反 應 在 另 一 個 研 究,19% 的 病 人 因 不 良 反 應 停 用 alendronate 因 此, 限 制 不 良 反 應 的 可 能 性 可 增 加 續 用 性, 以 達 到 有 效 性 雖 然 口 服 bisphosphonate 於 治 療 停 經 後 骨 質 疏 鬆 是 有 效 且 安 全 的 靜 脈 注 射 投 與 途 徑 對 於 無 法 遵 守 用 藥 指 示 患 者, 可 提 供 另 一 個 取 代 的 方 案 且 bisphosphonate 已 發 展 出 新 的 注 射 劑 型, 如 Bonviva 一 季 一 次 劑 型, 而 alendronate 正 在 發 展 一 年 一 次 劑 型 然 而, 關 於 靜 脈 注 射 劑 型 須 考 量 的 有 類 流 感 症 狀 或 急 性 反 應 (acute-phase reaction) 腎 毒 性 頷 骨 壞 死 以 下 就 來 討 論 這 些 bisphosphonates 相 關 的 不 良 反 應 二 上 胃 腸 道 耐 受 性 (Upper Gastrointestinal Tolerability) Alendornate, 自 1993 年 9 月 之 後 有 口 服 劑 型, 已 有 許 多 有 效 性 與 安 全 性 資 料 上 市 後 分 析, 發 現 了 食 道 方 面 的 不 良 反 應 在 475000 位 病 人 中, 有 1213 位 有 發 生 不 良 反 應, 而 其 中 199 位 為 食 道 方 面 問 題,51 位 有 嚴 重 食 道 潰 瘍 食 道 炎 或 腐 蝕 性 食 道 炎 內 視 鏡 檢 查 發 現 36 位 病 人 食 道 炎 是 因 為 化 學 因 素 所 致 停 用 alendronate 並 治 療 食 道 的 不 適 症 狀 後, 大 部 分 病 人 恢 復 大 部 分 有 食 道 併 發 症 的 病 人 顯 示 出 他 們 未 遵 守 用 藥 指 示 吃 藥 時 喝 大 量 的 水 或 保 持 直 立 根 據 此 上 市 後 研 究, 此 藥 應 在 病 人 一 早 起 床 後 服 藥, 並 遵 照 服 藥 指 示 如 果 不 正 確 服 藥 ( 未 1
配 水 喝 或 躺 下 ), 藥 物 可 能 會 長 時 間 接 觸 食 道 黏 膜, 或 發 生 食 道 蠕 動 機 能 降 低, 而 造 成 食 道 不 適 因 此,bisphosphonate 對 於 食 道 異 常 會 延 遲 排 空 或 蠕 動 不 佳 的 病 人 是 為 禁 忌 然 而, 有 一 些 關 於 alendronate 食 道 嚴 重 不 良 反 應, 甚 至 當 病 人 明 顯 是 遵 守 用 藥 指 示 服 藥 的, 所 以 持 續 上 市 後 監 控 是 需 要 的, 以 辨 別 哪 些 人 有 發 生 嚴 重 不 良 反 應 的 危 險 雖 然 UGI 不 良 反 應 在 bisphosphonate 治 療 期 間 發 生 率 高, 要 注 意 的 是 在 年 老 女 性 的 高 發 生 率 The Large-scale Fracture Intervention Trial, 使 用 alendronate 5 mg/day, 兩 年 後 劑 量 增 加 至 10mg/day, 整 體 UGI 不 良 反 應 發 生 率 為 46.2%(placebo), 47.5%(alendronate) 食 道 部 分 不 良 反 應 發 生 率 為 9.4%(placebo), 10%(alendronate) 即 使 病 人 為 UGI 不 良 反 應 發 生 之 高 危 險 群, 如 大 於 或 等 於 75 歲, 有 UGI 病 史, 使 用 NSAID,alendronate 也 不 會 增 加 UGI 不 良 反 應 此 外, 獲 得 藥 物 不 良 反 應 的 相 關 知 識 對 病 人 是 很 重 要 的, 他 們 可 能 會 因 此 對 UGI 不 良 反 應 較 有 警 覺 性, 也 因 此 可 能 使 得 發 生 率 看 起 來 更 嚴 重 Taggart 從 9 個 隨 機 有 安 慰 劑 控 制 組 的 risedronate 治 療 骨 質 疏 鬆 ( 停 經 後 及 glucicorticoid 引 起 的 ) 研 究 將 近 10000 位 病 人, 來 分 析 UGI 安 全 性 資 料 61% 的 病 人 有 GI 疾 病 病 史, 而 38.7% 的 病 人 則 正 發 生 GI 疾 病 (at baseline), 病 人 發 生 GI 不 良 反 應 AE 的 比 例 為 29.6% (placebo),29.8% (risedronate) 使 用 NSAID 並 未 與 placebo 增 加 UGI 事 件 有 相 關 性 在 這 9 個 臨 床 研 究, 有 349 位 病 人 有 進 行 內 視 鏡 檢 查,167 位 為 placebo,182 為 risedronate 組 大 部 份 這 些 病 人 有 GI 病 史 以 及 / 或 使 用 NSAID, 而 在 placebo 與 risedronate 在 發 炎, 食 道 胃 或 十 二 指 腸 的 糜 爛 或 潰 瘍 沒 有 統 計 上 差 異 在 兩 個 短 期 使 用 alendronate 或 risedronate 治 療 的 病 人, 內 視 鏡 檢 查 顯 示 UGI 糜 爛 或 潰 瘍 的 程 度 低 其 中 一 個 研 究 使 用 placebo 及 placebo with aspirin 來 作 為 比 較 組, 並 使 用 standardised oesophageal scores 來 比 較 各 組 然 而,alendronate 與 risedronate 比 aspirin 有 較 低 的 胃 與 十 二 指 腸 潰 瘍 記 分 (scores) 第 二 個 研 究, 無 placebo controlled, 每 日 alendronate 比 risedronate 有 較 低 的 UGI 潰 瘍 發 生 率, 雖 然 平 均 食 道 及 十 二 指 腸 內 視 鏡 記 分 (scores) 是 相 似 的 FACT, 比 較 alendronate 與 risedronate 一 週 一 次 之 劑 型 這 個 研 究 有 41% 有 併 用 NSAID, 有 25% 之 前 有 UGI 問 題 這 兩 個 藥 耐 受 性 都 很 好, 而 在 UGI 不 良 反 應 上 無 統 計 上 差 異 (22.5% alendronate, 20.1% risedronate); 而 因 不 良 反 應 停 藥 的 數 量 也 無 統 計 上 差 異 (2.5% alendronate, 3.0% risedronate) 然 而, 另 一 個 研 究 alendronate 併 用 NSAID, 比 alendronate alone, 有 1.7 倍 可 能 產 UGI 異 常 的 危 險 事 實 上,alendronate 及 naproxen 併 服 有 協 同 的 致 潰 瘍 作 用 兩 個 比 較 placebo 與 ibandronate 之 安 全 性 在 phase I 每 個 月 口 服 劑 量 研 究, 在 144 人 中, 整 個 AE profile 是 相 似 的 第 二 個 BONE study, 在 測 試 每 天 及 間 歇 (intermittent) 服 用 將 近 30% 有 GI 病 史,UGI 發 生 率 為 31.1%(placebo), 31%(daily), 30.4%(intermittent) 最 常 發 生 的 為 消 化 不 良, 食 道 炎, 嘔 吐 及 GI 疼 2
痛 食 道 炎 發 生 率 :1%(placebo), 1.5%(daily), 1%(intermittent) 在 本 研 究 未 發 現 使 用 aspirin 或 NSAID 與 UGI 發 生 率 的 關 係 在 一 改 善 bisphosphonate 順 從 性 的 研 究, 將 服 用 間 隔 拉 長, 從 每 日 到 每 週 到 每 月, 由 比 較 口 服 alendronate 10mg/ 每 日 劑 型,35mg/ 一 周 二 次,70mg 每 週 一 次 劑 型, 發 現 在 每 週 劑 型 有 較 少 嚴 重 UGI 不 良 反 應, 也 較 少 發 生 食 道 炎, 不 過 此 差 異 無 統 計 上 差 異 一 為 期 兩 年 的 研 究 比 較 risedronate 一 天 一 次 及 一 週 一 次, 發 現 在 UGI 不 良 反 應 發 生 率 無 統 計 上 差 異 UGI 不 良 反 應 在 臨 床 試 驗 發 生 率 於 placebo 與 治 療 目 標 兩 者 相 近 UGI 不 耐 受 性, 可 藉 由 為 病 人 及 照 護 者 解 釋 遵 從 服 藥 指 示 的 重 要 性, 而 降 低 其 發 生 率 三 腎 毒 性 (Renal Toxicity) 靜 脈 注 射 bisphosphonate 為 目 前 治 療 惡 性 高 血 鈣 的 標 準 療 法 以 及 預 防 癌 症 病 人 惡 化 之 骨 轉 移 在 這 些 病 人 中, 早 期 的 bisphosphonate(eg., etidronate and clodronate) 需 要 服 用 較 高 的 劑 量, 而 近 期 的 bisphosphonate,zoledronic acid, 則 是 跟 急 性 腎 衰 竭 有 關 兩 個 關 於 使 用 zolendronic acid 的 癌 症 病 人 長 期 的 研 究, 報 告 腎 毒 性 ( 注 射 zoledronic acid 8mg Q3w); 由 於 這 些 安 全 性 的 考 量, 後 來 這 劑 量 改 為 4mg, 這 被 發 現 有 較 佳 腎 安 全 性 在 另 一 個 停 經 後 且 骨 質 密 度 低 的 婦 女, 注 射 zoledronic acid 一 季 一 次 (0.25mg, 0.5mg, 1mg), 一 年 兩 次 (2mg), 以 及 一 年 一 次 (4mg) 則 未 發 現 會 損 害 腎 功 能 靜 脈 注 射 Ibandronate 2mg bolus 或 6mg 緩 慢 注 射 超 過 一 小 時, 顯 示 無 腎 毒 性 之 證 據, 且 其 安 全 性 近 似 於 placebo 於 轉 移 性 骨 疾 病 的 病 人 之 影 響 另 一 個 研 究 關 於 312 個 骨 轉 移 病 人, 其 臨 床 上 有 意 義 之 腎 不 良 反 應 在 ibandronate 與 placebo 發 生 率 都 很 低 (4%; 4.5%), 且 沒 有 人 因 此 停 藥 進 一 步, 當 ibandronate 注 射 超 過 15 分 鐘, 在 20 位 轉 移 性 骨 疾 病 病 人 中 相 對 高 的 劑 量 (6mg) 使 用 後 三 天 期 間, 顯 示 無 腎 功 能 不 良 反 應 自 從 6mg 的 劑 量 被 FDA 核 准 於 ibandronate 一 季 一 次 施 打 的 劑 型 於 停 經 後 骨 質 疏 鬆 症, 可 能 腎 毒 性 較 低 所 以, 目 前 沒 有 腎 毒 性 與 ibandronate 有 相 關 性, 但 腎 毒 性 仍 須 嚴 密 監 控 事 實 上, 在 DIVA 研 究 中 比 較 口 服 與 一 個 月 兩 次 (2mg) 及 一 季 一 次 (3mg) 靜 脈 注 射 ibandronate 劑 型 之 安 全 性, 發 現 腎 與 泌 尿 方 面 不 良 反 應 的 總 發 生 率 很 低 (3.9% for daily, 4.5% bimonthly, 3.2% quarterly) 四 類 流 感 疾 病 (Influenza-like illness) 這 一 項 包 含 症 狀 如 疲 倦, 發 燒, 寒 顫, 肌 肉 痛 與 關 節 痛, 而 且 常 被 當 作 acute-phase reaction 急 性 期 反 應 類 流 感 疾 病 通 常 跟 靜 脈 注 射 bisphosphonate 有 關, 但 也 可 能 發 生 在 口 服 bisphosphonate 這 些 症 狀 短 暫 且 有 自 限 性, 通 常 持 續 1 到 3 天 一 般 而 言, 在 之 後 再 接 受 後 續 的 bisphosphonate 注 射, 症 狀 不 會 再 出 現 acute-phase reaction 的 機 轉 與 bisphosphonate 有 關, 可 能 是 因 為 抑 制 mevalonate pathway, 因 此 bisphosphonate 引 起 快 速 且 大 量 的 產 生 發 炎 物 質 TNF 3
alfa 與 interleukin-6 在 給 藥 前 給 予 HMG-CoA reductase inhibitor(statin) 被 發 現 可 預 防 這 些 cytokines 過 度 產 生, 而 幫 助 使 用 含 氮 bisphosphonate 病 人 減 輕 類 流 感 疾 病 (influenza-like illness)/ 急 性 期 反 應 (acute-phase reaction) 五 頷 骨 骨 壞 死 (Osteonecrosis of the jaw) 骨 壞 死 的 病 理 學 了 解 很 少, 其 特 徵 為 因 為 骨 的 死 亡, 而 導 致 骨 骼 結 構 上 的 崩 壞, 失 去 功 能 以 及 骨 頭 疼 痛 骨 壞 死 最 常 見 的 原 因 為 創 傷, 但 它 也 跟 類 固 醇 的 使 用 放 射 治 療 化 學 治 療 紅 斑 性 狼 瘡, 以 及 酒 精 中 毒 有 關 骨 壞 死 與 美 國 每 年 50 萬 個 關 節 置 換 手 術 之 10% 有 關, 主 要 受 到 影 響 的 為 男 性, 年 齡 則 是 介 於 30 到 60 之 間 頷 骨 壞 死 症 候 群 的 案 例 首 次 出 現 於 接 受 化 療 與 注 射 pamidronate 或 zoledronic acid 單 獨 使 用 或 併 用 然 而, 這 些 臨 床 發 生 的 事 件 跟 髖 骨 的 avascular necrosis 不 同, 他 們 通 常 表 現 口 腔 黏 膜 有 開 放 性 傷 口 及 骨 頭 外 露, 且 常 發 生 感 染 雖 然 大 部 分 這 些 案 例 發 生 在 以 高 劑 量 bisphosphonate 注 射 治 療 的 病 人 身 上, 但 有 一 小 部 份 癌 症 及 骨 質 疏 鬆 病 人 使 用 口 服 bisphosphonate 如 alendronate 與 risedronate 亦 遭 遇 類 似 的 問 題 在 藥 物 安 全 部 門 一 上 市 後 安 全 性 評 論 報 告, 指 出 12 個 病 人 服 用 口 服 alendronate, 一 個 為 口 服 risedronate, 發 生 了 頷 骨 壞 死 的 情 形 在 2005 年,US FDA 在 所 有 的 bisphosphonates 的 標 示 加 上 一 警 告, 其 中 部 分 為 : 病 人 在 使 用 bisphosphonate 療 法 期 間 發 生 頷 骨 壞 死 應 由 口 腔 外 科 醫 師 照 護 牙 科 手 術 可 能 會 惡 化 病 況 針 對 需 要 牙 科 治 療 的 病 人, 目 前 沒 有 可 取 得 資 料 以 建 議 是 否 停 掉 bisphosphonate 以 減 低 ONJ 的 危 險 性 臨 床 上 的 判 斷 應 由 治 療 醫 師 根 據 每 一 個 病 人 的 益 處 與 危 險 性 來 評 估 由 於 使 用 bisphosphonate 病 人 發 生 頷 骨 壞 死 是 很 難 治 療 的, 且 常 常 跟 牙 科 治 療 與 不 良 的 口 腔 衛 生 有 關 六 長 期 的 安 全 性 與 死 亡 率 (Long-Term Safety and Mortality) 根 據 alendronate 使 用 超 過 20 年 的 經 驗, 含 氮 的 bisphosphonate 於 停 經 後 骨 質 疏 鬆 病 人 顯 示 長 期 的 安 全 性 佳 Bisphosphonate 的 作 用 機 轉 必 須 在 作 用 位 置 上 充 足 的 藥 物 濃 度 下, 才 能 產 生 作 用, 為 了 達 到 最 大 的 效 果, 必 需 重 複 給 藥 這 是 因 為 bisphosphonate 分 子 結 合 至 骨 表 面, 然 後 由 成 骨 細 胞 覆 蓋 在 礦 物 化 matrix, 藥 物 會 變 的 無 生 命 力 且 達 不 到 然 而,zoledronic acid 長 期 的 安 全 性 分 析, 可 能 跟 其 他 bisphosphonates 不 同, 且 他 長 期 抑 制 骨 remodeling 的 機 轉 仍 不 很 清 楚 考 慮 到 bone turnover 的 過 度 抑 制, 而 假 設 這 可 能 導 致 增 加 感 受 性, 而 延 緩 非 脊 椎 骨 折 的 癒 合 這 部 份 的 證 據 有 一 個 案 例 報 告 指 出,9 位 使 用 alendronic acid 的 男 女 性, 使 用 時 間 介 於 3-8 年, 有 發 生 非 脊 椎 的 骨 折 然 而, 這 些 病 人 中 之 2 位, 有 使 用 類 固 醇 組 織 型 態 學 檢 驗 (histonorphometric) 骨 頭 切 片 顯 示 有 嚴 重 bone turnover 抑 制 作 用 之 證 據 雖 然 追 蹤 的 時 間 並 不 一 致, 但 在 停 用 alendronate 之 後, 無 新 的 骨 折 發 生 雖 然 bone turnover 的 抑 制 作 用 很 少 見, 醫 師 還 是 應 該 對 這 4
可 能 的 不 良 反 應 有 警 覺 性, 尤 其 是 併 有 其 他 疾 病 或 是 病 人 有 併 用 其 他 藥 物 如 類 固 醇 最 後, 一 回 溯 性 研 究 三 個 試 驗 將 近 8000 個 病 人, 發 現 在 risedronate 與 placebo 因 心 血 管 或 其 他 原 因 的 死 亡 率 並 無 差 異 而 在 因 肺 癌 死 亡 部 分 risedronate 2.5mg 比 placebo 及 risedronate 5mg 較 多, 但 這 部 份 可 能 有 誤 差, 因 為 risedronate 5mg 並 無 增 加 肺 癌 機 率 七 結 論 為 了 改 善 治 療 的 續 用 率, 必 須 要 簡 化 與 組 織 化 治 療 的 方 法 策 略, 且 應 考 慮 到 病 人 對 於 不 良 反 應 的 感 受 整 體 來 說,bisphosphonate 的 安 全 性 與 耐 受 性 佳, 且 長 期 的 治 療 劑 量 並 未 有 嚴 重 不 良 反 應 或 死 亡 的 危 險 性 常 見 且 受 注 目 的 不 離 反 應 為 UGI 不 耐 性, 但 若 嚴 格 遵 守 用 藥 指 示 則 可 將 此 併 發 症 減 至 最 低 注 意 UGI 不 良 反 應 不 僅 增 進 醫 病 關 係, 且 會 因 減 少 不 良 反 應 發 生 率 而 增 進 遵 從 性 目 前 治 療 停 經 後 骨 質 疏 鬆 的 選 擇 有 alendronate risedronate 每 日 口 服 一 次 每 週 一 次, 以 及 ibandronate 一 個 月 口 服 一 次 或 一 季 注 射 一 次 劑 型, 可 根 據 病 人 的 喜 好 的 使 用 方 式 來 選 擇 投 藥 劑 型 若 使 用 靜 脈 注 射 劑 型, 醫 生 或 其 他 醫 療 人 員 也 應 警 告 病 人 少 見 的 不 良 反 應 如 類 流 感 疾 病 (influenza-like illness)/ 急 性 期 反 應 (acute-phase reactions), 腎 毒 性 及 頷 骨 壞 死 發 生 的 可 能 性 摘 錄 自 Safety Considerations with Bisphosphonates for the Treatment of Osteoporosis. Drug Safety. Volume 30(9), 2007, pp 755-763. 5