以 其 他 藥 物 替 代 VOTRIENT, 若 仍 有 臨 床 上 的 需 求, 劑 量 應 調 降 至 每 日 200 mg; 不 建 議 使 用 VOTRIENT 治 療 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 參 見 用 於 特 殊 族 群 (8.6) 以 及 臨 床 藥 理 學 (12.3)

福 退 癌 膜 衣 錠 200 毫 克 Votrient(Pazopanib HCL) film-coated tablets 200mg 衛 署 藥 輸 字 第 025433 號 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 福 退 癌 膜 衣 錠 400 毫 克 Votrient(Pazopanib HCL) film-coated tablets 400mg 衛 署 藥 輸 字 第 025434 號 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 警 語 : 肝 毒 性 臨 床 試 驗 中 曾 觀 察 到 嚴 重 且 致 死 性 肝 毒 性 應 依 建 議 監 測 肝 功 能, 必 要 時 應 暫 停 使 用 減 量 或 停 用 藥 物 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.1) 1 適 應 症 與 用 法 晚 期 腎 細 胞 癌 之 第 一 線 治 療, 或 用 於 已 接 受 細 胞 激 素 (cytokine) 治 療 失 敗 之 晚 期 腎 細 胞 癌 患 者 VOTRIENT 適 用 於 治 療 先 前 曾 接 受 化 學 治 療 的 晚 期 軟 組 織 肉 瘤 (STS) 患 者 使 用 限 制 : VOTRIENT 對 於 脂 肪 細 胞 型 (adipocytic)sts 或 胃 腸 道 基 質 瘤 (gastrointestinal stromal tumor) 患 者 的 療 效 尚 未 獲 得 證 實 2 劑 量 與 用 法 2.1 建 議 劑 量 VOTRIENT 之 建 議 劑 量 為 一 天 一 次, 空 腹 時 口 服 800 mg( 至 少 於 用 餐 前 1 小 時 或 用 餐 後 2 小 時 ) 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.3) VOTRIENT 之 劑 量 不 應 超 過 800 mg 請 勿 壓 碎 藥 錠, 因 為 可 能 會 增 加 吸 收 速 率 而 影 響 全 身 暴 露 量 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.3) 當 漏 服 一 劑 時, 如 果 與 下 次 服 藥 時 間 的 間 隔 小 於 12 個 小 時, 請 勿 補 服 2.2 劑 量 調 整 準 則 對 於 腎 細 胞 癌 患 者, 初 次 劑 量 調 降 時 應 調 整 為 400 mg, 接 續 的 劑 量 減 少 或 增 加 應 根 據 個 別 患 者 的 耐 受 性, 每 次 調 整 200 mg 對 於 軟 組 織 肉 瘤 患 者, 劑 量 減 少 或 增 加 應 根 據 個 別 患 者 的 耐 受 性, 每 次 調 整 200mg 肝 功 能 不 全 : 輕 度 肝 功 能 不 全 患 者 無 須 調 整 劑 量 中 度 肝 功 能 不 全 患 者 則 應 考 慮 2

以 其 他 藥 物 替 代 VOTRIENT, 若 仍 有 臨 床 上 的 需 求, 劑 量 應 調 降 至 每 日 200 mg; 不 建 議 使 用 VOTRIENT 治 療 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 參 見 用 於 特 殊 族 群 (8.6) 以 及 臨 床 藥 理 學 (12.3) 併 用 強 效 的 CYP3A4 抑 制 劑 : 併 用 強 效 的 CYP3A4 抑 制 劑 ( 例 如 :ketoconazole ritonavir clarithromycin) 可 能 會 增 加 pazopanib 的 濃 度, 故 應 避 免 合 併 使 用 若 必 須 併 用 強 效 的 CYP3A4 抑 制 劑, 則 VOTRIENT 的 劑 量 應 降 低 至 400 mg 若 治 療 過 程 發 生 不 良 作 用, 可 能 需 要 進 一 步 降 低 劑 量 預 測 此 劑 量 可 將 pazopanib 的 AUC 調 整 至 未 併 用 抑 制 劑 的 範 圍 然 而, 目 前 並 無 接 受 強 效 CYP3A4 抑 制 劑 的 患 者 以 此 方 式 調 整 劑 量 的 臨 床 資 料 參 見 藥 物 交 互 作 用 (7.1) 併 用 強 效 的 CYP3A4 誘 導 劑 : 併 用 強 效 的 CYP3A4 誘 導 劑 ( 例 如 :rifampin) 可 能 會 減 少 pazopanib 的 濃 度, 故 應 避 免 避 免 合 併 使 用 若 無 法 避 免 而 需 長 期 服 用 強 效 CYP3A4 誘 導 劑 的 患 者, 則 不 應 使 用 VOTRIENT 參 見 藥 物 交 互 作 用 (7.1) 3 劑 型 與 劑 量 VOTRIENT 200 mg 錠 劑 為 修 飾 膠 囊 形 之 錠 劑, 粉 紅 色, 其 中 一 面 印 有 GS JT 字 樣 每 顆 錠 劑 含 有 216.7 mg pazopanib hydrochloride, 相 當 於 200 mg pazopanib VOTRIENT 400 mg 錠 劑 為 修 飾 膠 囊 形 之 錠 劑, 白 色, 其 中 一 面 印 有 GS UHL 字 樣 每 顆 錠 劑 含 有 433 mg pazopanib hydrochloride, 相 當 於 400 mg pazopanib 4 禁 忌 症 無 5 警 語 及 注 意 事 項 5.1 肝 臟 方 面 的 影 響 在 VOTRIENT 的 臨 床 試 驗 中, 有 觀 察 到 血 清 轉 胺 酶 ( 丙 胺 酸 轉 胺 酶 (ALT) 天 門 冬 胺 酸 轉 胺 酶 (AST)) 和 膽 紅 素 增 加 的 肝 毒 性 情 況 這 種 肝 毒 性 可 能 會 嚴 重 及 致 死 轉 胺 酶 (transaminase) 升 高 大 多 在 治 療 初 期 即 發 生 ( 無 論 何 種 等 級 的 轉 胺 酶 升 高, 其 大 多 數 (92.5%) 都 發 生 在 前 18 週 ) 參 見 劑 量 與 用 法 2.2 在 RCC 隨 機 試 驗 中,VOTRIENT 組 與 安 慰 劑 組 分 別 有 18% 及 3% 的 患 者 ALT >3 倍 ULN; VOTRIENT 組 有 4% 的 患 者 ALT >10 倍 ULN, 安 慰 劑 組 則 <1%;2% (5/290) 的 VOTRIENT 組 患 者 與 1% (2/145) 的 安 慰 劑 組 患 者 同 時 發 生 ALT >3 倍 ULN 且 膽 紅 素 >2 倍 ULN, 但 是 鹼 性 磷 酸 酶 並 未 明 顯 >3 倍 ULN 在 STS 隨 機 試 驗 中,VOTRIENT 組 與 安 慰 劑 組 分 別 有 18% 及 5% 的 患 者 ALT >3 倍 ULN; VOTRIENT 組 與 安 慰 劑 組 分 別 有 5% 及 2% 的 患 者 ALT >8 倍 ULN;2% (4/240) 的 VOTRIENT 組 患 者 與 <1% (1/123) 的 安 慰 劑 組 患 者 同 時 發 生 ALT >3 倍 ULN 且 膽 紅 素 >2 倍 ULN, 但 是 鹼 性 磷 酸 酶 並 未 明 顯 >3 倍 ULN RCC 試 驗 中 有 0.2% (2/977) 的 患 者 死 於 疾 病 惡 化 與 肝 衰 竭,STS 隨 機 試 驗 中 則 有 0.4%(1/240) 的 患 者 死 於 肝 衰 竭 3

在 開 始 以 VOTRIENT 進 行 治 療 前 及 開 始 治 療 後 第 3 5 7 9 週, 應 監 測 血 清 肝 功 能 指 數 後 續 在 第 3 與 第 4 個 月 以 及 臨 床 上 有 需 要 時 進 行 監 測, 在 第 4 個 月 以 後, 仍 應 持 續 定 期 監 測 患 者 僅 有 ALT 上 升 介 於 3 倍 ULN 到 8 倍 的 ULN 時, 可 以 繼 續 使 用 VOTRIENT, 但 需 每 週 監 測 肝 功 能, 直 到 ALT 恢 復 至 第 1 級 或 基 期 值 患 者 僅 有 ALT> 8 倍 ULN 時, 應 暫 停 VOTRIENT 治 療, 直 到 ALT 恢 復 至 第 1 級 或 基 期 值 若 再 次 啟 用 VOTRIENT 治 療 的 可 能 益 處 大 於 肝 毒 性 的 風 險, 則 應 先 由 較 低 劑 量 開 始 使 用, 即 不 超 過 一 天 一 次 每 次 400mg, 並 每 週 監 測 血 清 肝 功 能 指 數 持 續 8 週 參 見 劑 量 與 用 法 (2.2) 重 新 使 用 VOTRIENT 後, 若 ALT 再 度 上 升 至 >3 倍 ULN, 則 應 永 久 停 用 VOTRIENT 若 ALT >3 倍 ULN 與 膽 紅 素 >2 倍 ULN 同 時 發 生, 則 應 永 久 停 用 VOTRIENT, 並 應 持 續 監 測 患 者 的 狀 況, 直 到 數 值 恢 復 正 常 VOTRIENT 是 一 種 UGT1A1 的 抑 制 劑 Gilbert's Syndrome 的 患 者 可 能 會 出 現 輕 微 的 間 接 型 ( 非 結 合 型 ) 高 膽 紅 素 血 症 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.5) 出 現 輕 微 間 接 型 高 膽 紅 素 血 症 ( 即 Gilbert's Syndrome) 且 ALT >3 倍 ULN 的 患 者, 應 依 照 僅 有 ALT 上 升 之 建 議 事 項 來 處 理 併 用 VOTRIENT 與 simvastatin 會 增 加 ALT 上 升 的 風 險, 因 此 應 謹 慎 用 藥 並 密 切 監 測 參 見 藥 物 交 互 作 用 (7.3) ; 現 存 資 料 尚 不 足 以 用 於 評 估 替 代 性 statin 類 藥 物 與 VOTRIENT 併 用 之 風 險 治 療 服 藥 前 已 患 有 中 度 肝 功 能 不 全 的 患 者 時, 應 調 降 VOTRIENT 的 起 始 劑 量, 或 者 以 其 他 藥 物 替 代 VOTRIENT; 服 藥 前 已 患 有 重 度 肝 功 能 不 全 ( 定 義 為 無 論 ALT 數 值 高 低, 總 膽 紅 素 >3 倍 ULN) 的 患 者 不 建 議 接 受 VOTRIENT 治 療 參 見 劑 量 與 用 法 (2.2) 用 於 特 殊 族 群 (8.6) 以 及 臨 床 藥 理 學 (12.3) 5.2 QT 延 長 及 多 型 性 心 室 心 率 不 整 (Torsades de Pointes) VOTRIENT 用 於 RCC 試 驗 中 時, 定 期 的 心 電 圖 檢 查 發 現 2% (11/558) 的 患 者 有 QT 延 長 ( 500 msec) 的 情 形 VOTRIENT 單 一 療 法 試 驗 中,<1% (2/977) 的 患 者 發 生 多 型 性 心 室 心 率 不 整 在 RCC 與 STS 隨 機 試 驗 中, 分 別 有 1% (3/290) 及 0.4% (1/240) 接 受 VOTRIENT 的 患 者 其 基 期 後 (post-baseline) 數 值 介 於 500 至 549 毫 秒 間, 在 STS 試 驗 中, 只 有 心 電 圖 異 常 被 通 報 為 不 良 反 應 時 才 會 蒐 集 基 期 後 QT 資 料 ; 在 兩 項 試 驗 中 接 受 安 慰 劑 的 268 位 患 者, 其 基 期 後 QTc 皆 未 500 毫 秒 患 者 若 有 下 列 狀 況, 使 用 VOTRIENT 時 應 特 別 謹 慎 : 曾 有 QT 間 隔 延 長 病 史 ; 正 在 服 用 抗 心 律 不 整 藥 物 或 是 其 他 可 能 會 延 長 QT 間 隔 之 藥 物 ; 患 有 相 關 心 臟 疾 病 使 用 VOTRIENT 時 應 於 基 期 進 行 心 電 圖 檢 查, 之 後 亦 需 定 期 監 測 心 電 圖, 且 應 維 持 電 解 質 ( 例 如 : 鈣 鎂 鉀 ) 濃 度 在 正 常 範 圍 內 5.3 心 臟 功 能 不 全 在 使 用 VOTRIENT 進 行 的 臨 床 試 驗 中, 曾 發 生 左 心 室 射 出 分 率 (LVEF) 與 鬱 血 性 心 衰 竭 等 心 臟 功 能 不 全 事 件 ; 在 RCC 整 體 安 全 性 族 群 (N = 586) 中,0.6% (4/586) 未 定 4

期 接 受 試 驗 監 測 LVEF 的 病 患 發 生 心 臟 功 能 不 全 ; 在 STS 隨 機 試 驗 中, 心 肌 功 能 不 全 之 定 義 為 出 現 心 臟 功 能 不 全 症 狀 或 LVEF 較 基 期 絕 對 下 降 15%, 或 者 LVEF 較 基 期 下 降 10% 且 低 於 正 常 值 下 限 ; 在 可 取 得 基 期 及 追 蹤 LVEF 測 量 值 的 患 者 方 面, 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 有 11% (16/142) 發 生 心 肌 功 能 不 全, 接 受 安 慰 劑 治 療 者 則 有 5% (2/40); 在 STS 試 驗 中,1% (3/240) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 罹 患 鬱 血 性 心 衰 竭, 其 中 一 位 患 者 症 狀 並 未 緩 解 在 STS 試 驗 中, 接 受 VOTRIENT 治 療 發 生 心 肌 功 能 不 全 的 16 位 患 者 中 有 14 位 同 時 罹 患 高 血 壓, 如 此 可 能 增 加 心 臟 後 負 荷 (cardiac afterload), 因 而 造 成 具 有 風 險 的 患 者 ( 例 如 先 前 曾 接 受 anthracycline 治 療 者 ) 心 臟 功 能 不 全 惡 化, 因 此 應 監 測 血 壓 並 且 立 即 併 用 抗 高 血 壓 藥 物 控 制, 同 時 調 整 VOTRIENT 劑 量 ( 中 斷 治 療 並 依 據 臨 床 狀 況 判 斷, 以 較 低 劑 量 重 新 開 始 治 療 ) 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.10) ; 應 謹 慎 監 測 患 者 的 鬱 血 性 心 衰 竭 臨 床 徵 候 與 症 狀, 建 議 對 具 有 心 臟 功 能 不 全 風 險 的 患 者 ( 含 先 前 曾 接 受 anthracycline 治 療 者 ) 進 行 基 期 與 定 期 LVEF 評 估 5.4 出 血 事 件 RCC 試 驗 中 0.9% (5/586) 的 患 者 發 生 致 死 性 出 血,STS 試 驗 則 未 通 報 致 死 性 出 血 在 RCC 隨 機 試 驗 中,13% (37/290) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 以 及 5% (7/145) 接 受 安 慰 劑 治 療 的 患 者 發 生 1 次 以 上 出 血 事 件, 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 最 常 見 之 出 血 事 件 為 血 尿 (4%) 流 鼻 血 (2%) 咳 血 (2%) 以 及 直 腸 出 血 (1%);37 位 接 受 VOTRIENT 治 療 時 發 生 出 血 事 件 的 患 者 中 有 9 位 出 現 肺 出 血 胃 腸 道 出 血 以 及 泌 尿 生 殖 道 出 血 等 嚴 重 事 件 ; 1% (4/290) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 死 於 出 血, 接 受 安 慰 劑 治 療 的 患 者 則 無 人 (0/145) 死 於 出 血 ; 在 RCC 整 體 安 全 性 族 群 (N = 586) 中,<1% (2/586) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 發 生 腦 / 顱 內 出 血 在 STS 隨 機 試 驗 中,22% (53/240) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 發 生 1 次 以 上 出 血 事 件, 接 受 安 慰 劑 治 療 的 患 者 則 有 8% (10/123), 其 中 最 常 見 的 出 血 事 件 為 流 鼻 血 (8%) 口 腔 出 血 (3%) 以 及 肛 門 出 血 (2%);STS 族 群 中 有 1% (3/240) 的 患 者 發 生 顱 內 出 血 蜘 蛛 膜 下 腔 出 血 以 及 腹 膜 出 血 等 第 4 級 出 血 事 件 VOTRIENT 尚 未 針 對 於 過 去 6 個 月 內 有 咳 血 腦 部 出 血 或 臨 床 上 顯 著 胃 腸 道 出 血 病 史 的 患 者 進 行 試 驗, 因 此 不 應 於 這 些 患 者 使 用 VOTRIENT 5.5 動 脈 血 栓 事 件 在 RCC 試 驗 中,0.3% (2/586) 的 患 者 發 生 致 死 性 動 脈 血 栓 事 件,STS 試 驗 中 無 患 者 發 生 上 述 事 件 ; 在 RCC 隨 機 試 驗 中,2% (5/290) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 發 生 心 肌 梗 塞 或 缺 血 0.3% (1/290) 發 生 腦 血 管 意 外 (cerebrovascular accident), 並 有 1% (4/290) 發 生 短 暫 性 腦 缺 血 發 作 (transient ischemic attack) 事 件 ; 在 STS 隨 機 試 驗 中,2% (4/240) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 發 生 心 肌 梗 塞 或 缺 血 0.4% (1/240) 發 生 腦 血 管 意 外, 並 且 未 發 生 短 暫 性 腦 缺 血 發 作 事 件 在 兩 項 試 驗 中, 接 受 安 慰 劑 治 療 的 患 者 皆 未 通 報 動 脈 血 栓 事 件 對 於 這 些 事 件 的 高 風 險 族 群 或 是 曾 發 生 過 這 些 事 件 的 患 者, 使 用 VOTRIENT 應 特 別 謹 慎 VOTRIENT 尚 未 針 對 過 去 6 個 月 內 曾 發 生 動 脈 血 栓 事 件 的 患 者 進 行 試 驗, 因 此 不 應 於 這 些 患 者 使 用 VOTRIENT 5

5.6 靜 脈 血 栓 栓 塞 事 件 使 用 VOTRIENT 進 行 的 RCC 與 STS 試 驗 皆 有 發 生 靜 脈 血 栓 與 致 死 性 肺 栓 塞 等 靜 脈 血 栓 栓 塞 事 件 在 STS 隨 機 試 驗 中,5% 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 發 生 靜 脈 血 栓 栓 塞 事 件, 而 安 慰 劑 組 則 為 2%; 在 RCC 隨 機 試 驗 中, 兩 組 的 發 生 率 皆 為 1% STS 試 驗 中 1% (2/240) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 發 生 致 死 性 肺 栓 塞, 接 受 安 慰 劑 治 療 者 則 無 病 例, RCC 試 驗 中 未 出 現 致 死 性 肺 栓 塞 病 例 應 監 測 VTE 與 PE 的 徵 候 及 症 狀 5.7 血 栓 性 小 血 管 病 變 VOTRIENT 單 獨 使 用, 或 併 用 bevacizumab, 或 併 用 topotecan 的 試 驗 中, 曾 發 生 血 栓 性 小 血 管 病 變 (TMA), 其 包 含 血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 (TTP) 及 溶 血 性 尿 毒 症 候 群 (HUS) VOTRIENT 不 需 要 與 其 他 製 劑 合 併 使 用 7 個 TMA 其 中 的 6 個 案 例 是 發 生 在 開 始 使 用 VOTRIENT 的 90 天 之 內 在 治 療 中 止 後 觀 察 到 TMA 症 狀 緩 解 請 監 測 TMA 的 徵 象 及 症 狀, 當 患 者 出 現 TMA 時 應 永 久 停 止 VOTRIENT, 並 依 臨 床 需 求 處 置 5.8 胃 腸 道 穿 孔 及 瘻 管 在 RCC 與 STS 試 驗 中, 分 別 有 0.9% (5/586) 及 1% (4/382) 接 受 VOTRIENT 的 患 者 發 生 胃 腸 道 穿 孔 或 瘻 管, 其 中 RCC 試 驗 有 0.3% (2/586) STS 試 驗 有 0.3% (1/382) 的 患 者 發 生 致 死 性 穿 孔 事 件 VOTRIENT 使 用 期 間, 應 注 意 患 者 是 否 出 現 胃 腸 道 穿 孔 或 瘻 管 的 症 狀 5.9 可 逆 性 後 腦 部 白 質 病 變 症 候 群 (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome) 報 告 指 出 曾 有 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 罹 患 可 逆 性 後 腦 部 白 質 病 變 症 候 群 (RPLS), 此 症 可 能 致 死 RPLS 是 一 種 神 經 系 統 疾 病, 其 症 狀 包 括 頭 痛 痙 攣 昏 睡 意 識 混 亂 失 明 以 及 其 他 視 覺 與 神 經 系 統 紊 亂, 亦 可 能 出 現 輕 至 重 度 高 血 壓 ; RPLS 的 最 佳 診 斷 方 法 為 核 磁 共 振 攝 影 ; 患 者 出 現 RPLS 時 應 永 久 停 用 VOTRIENT 5.10 高 血 壓 研 究 發 現 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 會 出 現 高 血 壓 ( 收 縮 壓 >150 或 舒 張 壓 100 mmhg) 與 高 血 壓 危 象 (hypertensive crisis), 需 在 血 壓 控 制 良 好 的 情 況 下, 才 可 開 始 使 用 VOTRIENT 高 血 壓 發 生 於 療 程 早 期 (40% 的 案 例 發 生 於 第 9 天 前,90% 的 案 例 發 生 於 最 初 的 18 週 內 ), 因 此 於 開 始 治 療 後 ( 不 超 過 一 週 ) 應 及 早 監 測 血 壓, 並 且 此 後 經 常 確 認 血 壓 獲 得 控 制 ; 約 有 40% 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 出 現 高 血 壓,4% 至 7% 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 出 現 第 3 級 高 血 壓 參 見 不 良 反 應 (6.1) 高 血 壓 應 立 即 以 標 準 抗 高 血 壓 療 法 進 行 治 療, 並 依 據 臨 床 狀 況 降 低 低 劑 量 或 中 斷 VOTRIENT 治 療 ; 若 有 高 血 壓 危 象 徵 或 使 用 降 血 壓 藥 治 療 且 降 低 劑 量 後 仍 持 續 有 嚴 重 的 高 血 壓 狀 況, 則 應 停 用 VOTRIENT, 約 1% 的 患 者 由 於 高 血 壓 而 需 永 久 停 用 VOTRIENT 參 見 劑 量 與 用 法 (2.2) 5.11 傷 口 癒 合 目 前 尚 未 針 對 VOTRIENT 對 傷 口 癒 合 的 影 響 進 行 正 式 試 驗 由 於 血 管 內 皮 生 長 因 子 受 體 (VEGFR) 抑 制 劑, 如 :pazopanib, 可 能 會 影 響 傷 口 癒 合, 故 應 於 排 定 手 術 至 少 7 天 6

前 停 用 VOTRIENT 手 術 後 應 評 估 傷 口 癒 合 足 夠, 再 考 慮 恢 復 VOTRIENT 使 用 傷 口 裂 開 則 應 停 用 VOTRIENT 5.12 甲 狀 腺 功 能 低 下 在 RCC 隨 機 試 驗 中,7% (19/290) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 發 生 甲 狀 腺 功 能 低 下 ( 確 認 條 件 為 TSH 上 升 與 T4 下 降 同 時 出 現 ), 在 STS 隨 機 試 驗 中 則 有 5% (11/240); 在 兩 項 試 驗 中, 安 慰 劑 組 皆 無 病 患 發 生 甲 狀 腺 功 能 低 下 ; 在 RCC 與 STS 試 驗 中, 分 別 有 4% (26/586) 及 5% (20/382) 的 患 者 發 生 甲 狀 腺 功 能 低 下 的 不 良 反 應 建 議 應 主 動 監 測 甲 狀 腺 功 能 5.13 蛋 白 尿 在 RCC 隨 機 試 驗 中,9% (27/290) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 被 通 報 蛋 白 尿 之 不 良 反 應, 接 受 安 慰 劑 治 療 者 則 未 通 報, 其 中 2 位 患 者 由 於 蛋 白 尿 而 需 停 用 VOTRIENT 治 療 ; 在 STS 隨 機 試 驗 中,1% (2/240) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 的 患 者 被 通 報 蛋 白 尿 之 不 良 反 應,1 位 患 者 發 生 腎 病 症 候 群, 而 接 受 安 慰 劑 治 療 的 患 者 則 無 病 例, 此 位 發 生 腎 病 症 候 群 的 患 者 退 出 治 療 建 議 於 治 療 期 間 進 行 基 期 與 定 期 尿 液 分 析, 並 且 依 據 臨 床 症 狀 追 蹤 測 量 24 小 時 尿 蛋 白 24 小 時 尿 蛋 白 3 克 時, 中 斷 VOTRIENT 並 降 低 劑 量, 若 降 低 劑 量 後 蛋 白 尿 仍 反 覆 發 生, 則 停 用 VOTRIENT 參 見 劑 量 與 用 法 (2.2) 5.14 感 染 曾 有 患 者 發 生 嚴 重 感 染 ( 有 或 無 合 併 嗜 中 性 球 減 少 症 ), 其 中 包 含 致 死 性 感 染, 因 此 必 須 監 測 患 者 的 感 染 徵 候 及 症 狀 ; 發 生 嚴 重 感 染 時, 立 即 施 予 抗 感 染 治 療, 並 考 慮 中 斷 或 停 用 VOTRIENT 5.15 其 他 癌 症 治 療 造 成 毒 性 升 高 VOTRIENT 不 適 合 與 其 他 藥 物 併 用, 在 臨 床 試 驗 中, 由 於 考 量 毒 性 與 死 亡 率 升 高, 因 此 VOTRIENT 與 pemetrexed 以 及 lapatinib 之 併 用 治 療 的 試 驗 提 早 中 止, 試 驗 中 出 現 的 致 死 毒 性 包 含 肺 出 血 胃 腸 道 出 血 以 及 猝 死, 目 前 上 述 療 法 的 安 全 有 效 併 用 劑 量 尚 未 確 立 5.16 對 發 展 中 的 器 官 造 成 毒 性 升 高 目 前 尚 未 確 立 VOTRIENT 用 於 小 兒 患 者 之 安 全 性 與 療 效 VOTRIENT 不 適 合 使 用 於 小 兒 患 者 根 據 其 作 用 機 轉, 在 早 期 產 後 的 發 展 中,pazopanib 可 能 對 器 官 發 展 及 成 熟 有 嚴 重 的 影 響 對 小 於 21 天 未 成 熟 的 大 鼠 給 予 pazopanib 會 造 成 肺 臟 肝 臟 心 臟 腎 臟 的 毒 性, 並 在 劑 量 明 顯 低 於 臨 床 建 議 劑 量 或 較 成 熟 動 物 之 耐 受 劑 量 時 造 成 死 亡 VOTRIENT 可 能 對 於 小 兒 患 者 的 器 官 發 展 導 致 嚴 重 的 影 響, 特 別 是 小 於 2 歲 的 患 者 參 見 用 於 小 兒 族 群 (8.4) 5.17 懷 孕 VOTRIENT 用 於 懷 孕 婦 女 時, 可 能 會 導 致 胎 兒 受 到 傷 害 根 據 VOTRIENT 的 作 用 機 轉, 可 預 期 VOTRIENT 對 生 殖 能 力 有 不 良 影 響 大 鼠 與 兔 子 的 臨 床 前 試 驗 顯 示, pazopanib 具 有 致 畸 胎 性 胚 胎 毒 性 胎 兒 毒 性 及 可 能 導 致 流 產 7

關 於 懷 孕 婦 女 使 用 VOTRIENT, 目 前 並 沒 有 適 當 且 良 好 對 照 的 試 驗 若 懷 孕 期 間 使 用 本 藥 物, 或 患 者 於 用 藥 期 間 懷 孕, 應 向 患 者 詳 述 胎 兒 可 能 發 生 的 危 險 屆 生 育 年 齡 之 婦 女 於 接 受 VOTRIENT 治 療 期 間 應 避 免 懷 孕 參 見 用 於 特 殊 族 群 (8.1) 6 不 良 反 應 6.1 臨 床 試 驗 經 驗 由 於 臨 床 試 驗 進 行 的 條 件 差 異 很 大, 臨 床 試 驗 中 觀 察 到 的 特 定 藥 物 不 良 反 應 發 生 率, 無 法 與 另 一 種 藥 物 在 臨 床 試 驗 中 的 不 良 反 應 發 生 率 直 接 比 較, 也 未 必 能 反 映 臨 床 實 作 時 觀 察 到 的 發 生 率 VOTRIENT 的 潛 在 嚴 重 不 良 反 應 包 含 : 肝 毒 性 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.1) QT 間 隔 延 長 及 多 型 性 心 室 心 律 不 整 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.2) 心 臟 功 能 不 全 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.3) 出 血 事 件 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.4) 動 脈 及 靜 脈 血 栓 栓 塞 事 件 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.5 及 5.6) 血 栓 性 小 血 管 病 變 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.7) 胃 腸 道 穿 孔 與 廔 管 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.8) 可 逆 性 後 腦 部 白 質 病 變 症 候 群 (RPLS) 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.9) 高 血 壓 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.10) 感 染 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.14) 其 他 癌 症 療 法 造 成 毒 性 升 高 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.15) 8

腎 細 胞 癌 : 已 有 977 位 患 者 接 受 VOTRIENT 做 為 單 一 療 法 的 安 全 性 資 料, 其 中 包 含 586 位 RCC 患 者 經 過 中 位 數 7.4 個 月 ( 範 圍 介 於 0.1 至 27.6) 的 治 療 後, 在 這 586 位 患 者 中, 最 常 發 生 的 不 良 反 應 ( 20%) 為 腹 瀉 高 血 壓 髮 色 改 變 噁 心 疲 勞 食 慾 不 振 嘔 吐 下 列 描 述 VOTRIENT 的 安 全 性 資 料 來 自 一 項 隨 機 分 配 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 試 驗, 受 試 者 為 290 位 RCC 患 者 參 見 臨 床 試 驗 (14.1) VOTRIENT 患 者 接 受 治 療 期 間 的 中 位 數 為 7.4 個 月 ( 範 圍 介 於 0 至 23), 安 慰 劑 組 則 為 3.8 個 月 ( 範 圍 介 於 0 至 22) 於 接 受 VOTRIENT 的 患 者 中 有 42% 需 要 停 藥, 有 36% 的 患 者 需 要 降 低 劑 量 接 受 VOTRIENT 患 者 最 常 見 ( 10%) 的 不 良 反 應 列 於 表 1 表 1: 接 受 VOTRIENT 治 療 患 者 發 生 比 例 10% 的 不 良 反 應 VOTRIENT 安 慰 劑 (N = 290) (N = 145) 所 有 級 數 a 第 3 級 第 4 級 所 有 級 數 a 第 3 級 第 4 級 不 良 反 應 % % % % % % 腹 瀉 52 3 <1 9 <1 0 高 血 壓 40 4 0 10 <1 0 髮 色 改 變 38 <1 0 3 0 0 噁 心 26 <1 0 9 0 0 食 慾 不 振 22 2 0 10 <1 0 嘔 吐 21 2 <1 8 2 0 疲 勞 19 2 0 8 1 1 虛 弱 14 3 0 8 0 0 腹 痛 11 2 0 1 0 0 頭 痛 10 0 0 5 0 0 a 美 國 國 家 癌 症 研 究 院 (National Cancer Institute) 不 良 事 件 常 用 術 語 標 準 - 第 3 版 其 他 VOTRIENT 患 者 較 安 慰 劑 患 者 更 常 發 生 而 發 生 率 <10%( 任 何 級 數 ) 的 不 良 反 應 包 含 : 掉 髮 (8% vs <1%) 胸 痛 (5% vs 1%) 味 覺 障 礙 ( 味 覺 改 變 )(8% vs <1%) 消 化 不 良 (5% vs <1%) 發 聲 困 難 (4% vs <1%) 臉 部 水 腫 (1% vs 0%) 手 足 症 候 群 (palmar-plantar erythrodysesthesia)(6% vs <1%) 蛋 白 尿 (9% vs 0%) 皮 疹 (8% vs 3%) 皮 膚 色 素 脫 失 (3% vs 0%) 體 重 減 輕 (9% vs 3%) 表 2 列 出 VOTRIENT 患 者 最 常 見 (>10%), 以 及 VOTRIENT 患 者 較 安 慰 劑 患 者 更 常 發 生 ( 5%) 的 實 驗 室 異 常 9

表 2: 發 生 於 >10% 接 受 VOTRIENT 治 療 的 RCC 患 者, 以 及 VOTRIENT 患 者 較 安 慰 劑 患 者 更 常 發 生 ( 5%) 的 實 驗 室 異 常 參 數 血 液 學 所 有 級 數 a VOTRIENT (N = 290) 第 3 級 第 4 級 所 有 級 數 a 安 慰 劑 (N = 145) 第 3 級 第 4 級 % % % % % % 白 血 球 減 少 症 37 0 0 6 0 0 嗜 中 性 白 血 球 減 少 34 1 <1 6 0 0 血 小 板 減 少 症 32 <1 <1 5 0 <1 淋 巴 球 減 少 症 31 4 <1 24 1 0 化 學 ALT 升 高 53 10 2 22 1 0 AST 升 高 53 7 <1 19 <1 0 血 糖 升 高 41 <1 0 33 1 0 總 膽 紅 素 升 高 36 3 <1 10 1 <1 磷 離 子 降 低 34 4 0 11 0 0 鈉 離 子 降 低 31 4 1 24 4 0 鎂 離 子 降 低 26 <1 1 14 0 0 血 糖 降 低 17 0 <1 3 0 0 a 美 國 國 家 癌 症 研 究 院 (National Cancer Institute) 不 良 事 件 常 用 術 語 標 準 - 第 3 版 軟 組 織 肉 瘤 :VOTRIENT 的 安 全 性 係 透 用 382 位 晚 期 軟 組 織 肉 瘤 患 者 進 行 評 估, 治 療 期 間 中 位 數 為 3.6 個 月 ( 範 圍 介 於 0 至 53);382 位 患 者 最 常 見 ( 20%) 的 不 良 反 應 為 疲 倦 腹 瀉 噁 心 體 重 減 輕 高 血 壓 食 慾 減 退 嘔 吐 腫 瘤 疼 痛 髮 色 改 變 肌 肉 骨 骼 疼 痛 頭 痛 味 覺 異 常 呼 吸 困 難 以 及 皮 膚 色 素 減 少 (hypopigmentation) 下 列 描 述 VOTRIENT 的 安 全 性 資 料 來 自 一 項 納 入 240 位 患 者 的 隨 機 分 配 雙 盲 安 慰 劑 對 照 試 驗 參 見 臨 床 試 驗 (14.2) 患 者 接 受 VOTRIENT 治 療 的 時 間 中 位 數 為 4.5 個 月 ( 範 圍 介 於 0 至 24 個 月 ), 安 慰 劑 組 則 為 1.9 個 月 ( 範 圍 介 於 0 至 24 個 月 ); 其 中 58% 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 需 要 中 斷 治 療,38% 的 患 者 需 要 降 低 劑 量,17% 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 由 於 不 良 反 應 而 需 停 藥 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 最 常 見 ( 10%) 的 不 良 反 應 列 於 表 3 中 10

表 3: 接 受 VOTRIENT 治 療 的 STS 患 者 發 生 比 例 10% 的 不 良 反 應 VOTRIENT (N = 240) 安 慰 劑 (N = 123) 所 有 級 別 a 第 3 級 第 4 級 所 有 級 別 a 第 3 級 第 4 級 不 良 反 應 % % % % % % 疲 倦 65 13 1 48 4 1 腹 瀉 59 5 0 15 1 0 噁 心 56 3 0 22 2 0 體 重 減 輕 48 4 0 15 0 0 高 血 壓 42 7 0 6 0 0 食 慾 減 退 40 6 0 19 0 0 髮 色 改 變 39 0 0 2 0 0 嘔 吐 33 3 0 11 1 0 腫 瘤 疼 痛 29 8 0 21 7 2 味 覺 異 常 28 0 0 3 0 0 頭 痛 23 1 0 8 0 0 肌 肉 骨 骼 疼 痛 23 2 0 20 2 0 肌 肉 痛 23 2 0 9 0 0 胃 腸 疼 痛 23 3 0 9 4 0 呼 吸 困 難 20 5 <1 17 5 1 剝 脫 性 皮 疹 18 <1 0 9 0 0 咳 嗽 17 <1 0 12 <1 0 周 邊 水 腫 14 2 0 9 2 0 黏 膜 炎 12 2 0 2 0 0 脫 髮 12 0 0 1 0 0 暈 眩 11 1 0 4 0 0 皮 膚 疾 病 b 11 2 0 1 0 0 皮 膚 色 素 減 少 11 0 0 0 0 0 口 炎 11 <1 0 3 0 0 胸 痛 10 2 0 6 0 0 a 美 國 國 家 癌 症 研 究 院 (National Cancer Institute) 不 良 事 件 常 用 術 語 標 準 - 第 3 版 b 28 例 皮 膚 疾 病 中 有 27 例 為 手 足 症 候 群 (palmar-plantar erythrodysesthesia) 其 他 試 驗 中 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 較 常 見 之 不 良 反 應 ( 5% 的 患 者 出 現, 且 發 生 率 較 安 慰 劑 組 高 2% 以 上 ) 包 括 失 眠 (9% vs 6%) 甲 狀 腺 功 能 低 下 (8% vs 0) 發 聲 困 難 (8% vs 11

2%) 流 鼻 血 (8% vs 2%) 左 心 室 功 能 不 全 (8% vs 4%) 消 化 不 良 (7% vs 2%) 皮 膚 乾 燥 (6% vs <1%) 寒 顫 (5% vs 1%) 視 力 模 糊 (5% vs 2%) 以 及 指 甲 疾 病 (5% vs 0%) 表 4 列 出 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 最 常 見 (>10%), 以 及 VOTRIENT 患 者 較 安 慰 劑 患 者 更 常 發 生 ( 5%) 的 實 驗 室 檢 驗 結 果 異 常 表 4: 發 生 於 >10% 接 受 VOTRIENT 治 療 的 STS 患 者, 以 及 VOTRIENT 患 者 較 安 慰 劑 患 者 更 常 發 生 ( 5%) 的 特 定 實 驗 室 檢 驗 結 果 異 常 參 數 血 液 學 所 有 級 別 a VOTRIENT (N = 240) 第 3 級 第 4 級 所 有 級 別 a 安 慰 劑 (N = 123) 第 3 級 第 4 級 % % % % % % 白 血 球 減 少 症 44 1 0 15 0 0 淋 巴 球 減 少 症 43 10 0 36 9 2 血 小 板 減 少 症 36 3 1 6 0 0 嗜 中 性 白 血 球 減 少 33 4 0 7 0 0 化 學 a AST 升 高 51 5 3 22 2 0 ALT 升 高 46 8 2 18 2 1 血 糖 升 高 45 <1 0 35 2 0 白 蛋 白 降 低 34 1 0 21 0 0 鹼 性 磷 酸 酶 升 高 32 3 0 23 1 0 鈉 離 子 降 低 31 4 0 20 3 0 總 膽 紅 素 升 高 29 1 0 7 2 0 血 鉀 升 高 16 1 0 11 0 0 美 國 國 家 癌 症 研 究 院 (National Cancer Institute) 不 良 事 件 常 用 術 語 標 準 - 第 3 版 腹 瀉 : 在 RCC 與 STS 兩 項 臨 床 試 驗 中 患 者 發 生 腹 瀉 的 比 率 皆 很 高, 但 主 要 是 輕 度 至 中 度 應 指 導 患 者 如 何 處 理 輕 度 腹 瀉, 發 生 中 度 至 重 度 腹 瀉 時 應 通 知 醫 療 人 員 以 採 取 適 當 的 治 療, 將 影 響 減 至 最 低 脂 肪 酶 上 升 : 在 一 項 單 組 RCC 試 驗 中,27% (48/181) 的 患 者 發 生 脂 肪 酶 數 值 上 升, 4% (10/225) 的 患 者 之 脂 肪 酶 上 升 被 通 報 為 不 良 反 應, 其 中 6 位 屬 於 第 3 級,1 位 屬 於 第 4 12

級 ;VOTRIENT 用 於 RCC 試 驗 中 時, 有 <1% (4/586) 的 患 者 發 生 胰 臟 炎 氣 胸 : 在 RCC 隨 機 試 驗 中,290 位 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 中 有 2 位 發 生 氣 胸, 安 慰 劑 組 則 無 患 者 出 現 此 症 狀 ; 在 使 用 VOTRIENT 進 行 治 療 的 STS 隨 機 試 驗 中,3% (8/240) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 發 生 氣 胸, 安 慰 劑 組 則 無 患 者 出 現 此 症 狀 心 搏 過 緩 : 在 使 用 VOTRIENT 治 療 RCC 的 隨 機 試 驗 中,19%(52/280) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 觀 察 到 心 搏 過 緩 ( 根 據 生 命 徵 象, 每 分 鐘 心 跳 小 於 60 次 ), 安 慰 劑 組 有 11%(16/144) 的 患 者 觀 察 到 心 搏 過 緩 有 2%(7/290) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 其 心 搏 過 緩 被 通 報 為 不 良 反 應, 相 較 於 安 慰 劑 組 則 有 <1%(1/145) 被 通 報 為 不 良 反 應 在 使 用 VOTRIENT 治 療 STS 的 隨 機 試 驗 中,19%(45/238) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 觀 察 到 心 搏 過 緩 ( 根 據 生 命 徵 象, 每 分 鐘 心 跳 小 於 60 次 ), 安 慰 劑 組 有 4%(5/121) 的 患 者 觀 察 到 心 搏 過 緩 有 2%(4/240) 接 受 VOTRIENT 治 療 的 患 者 其 心 搏 過 緩 被 通 報 為 不 良 反 應, 相 較 於 安 慰 劑 組 則 有 <1%(1/123) 被 通 報 為 不 良 反 應 6.2 上 市 後 使 用 經 驗 VOTRIENT 獲 得 上 市 許 可 後, 曾 於 使 用 時 出 現 下 列 不 良 反 應, 由 於 此 類 不 良 反 應 為 大 小 未 確 定 之 族 群 自 願 通 報, 因 此 無 法 每 次 皆 取 得 可 靠 的 發 生 率 估 計 值, 或 者 確 立 其 與 藥 物 使 用 之 因 果 關 係 可 逆 性 後 腦 部 白 質 病 變 症 候 群 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.9) 13

7 藥 物 交 互 作 用 7.1 會 抑 制 或 誘 發 CYP450 3A4 酵 素 的 藥 物 體 外 試 驗 結 果 顯 示,pazopanib 在 人 體 肝 臟 微 粒 體 內 的 氧 化 代 謝 主 要 受 到 CYP3A4 的 影 響,CYP1A2 與 CYP2C8 的 影 響 較 少 因 此 CYP3A4 抑 制 劑 及 誘 發 劑 可 能 會 影 響 pazopanib 的 代 謝 CYP3A4 抑 制 劑 : 併 用 pazopanib 與 強 效 CYP3A4 抑 制 劑 ( 例 如 :ketoconazole ritonavir clarithromycin) 會 增 加 pazopanib 的 濃 度, 因 此 應 避 免 使 用 ; 若 必 須 併 用 強 效 CYP3A4 抑 制 劑, 則 應 降 低 VOTRIENT 的 劑 量 參 見 劑 量 與 用 法 (2.2) 葡 萄 柚 汁 會 抑 制 CYP3A4 的 活 性, 可 能 因 而 增 加 pazopanib 的 血 中 濃 度, 故 應 避 免 飲 用 CYP3A4 誘 導 劑 :CYP3A4 誘 導 劑 ( 例 如 rifampin) 可 能 會 降 低 pazopanib 的 血 中 濃 度 若 無 法 避 免 而 需 長 期 服 用 強 效 CYP3A4 誘 導 劑, 則 不 應 使 用 VOTRIENT 參 見 劑 量 與 用 法 (2.2) 7.2 Pazopanib 對 CYP 受 質 的 影 響 於 癌 症 患 者 進 行 的 體 內 藥 物 交 互 作 用 試 驗 結 果 顯 示,pazopanib 是 弱 效 的 CYP3A4 CYP2C8 與 CYP2D6 抑 制 劑, 但 對 CYP1A2 CYP2C9 或 CYP2C19 則 沒 有 影 響 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.3) 治 療 劑 量 範 圍 狹 窄 且 由 CYP3A4 CYP2D6 或 CYP2C8 代 謝 的 藥 物, 不 建 議 與 VOTRIENT 併 用, 否 則 可 能 會 抑 制 這 些 藥 物 的 代 謝, 導 致 嚴 重 的 不 良 事 件 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.3) 7.3 VOTRIENT 併 用 Simvastatin 的 影 響 VOTRIENT 併 用 Simvastatin 會 增 加 ALT 升 高 的 發 生 率,VOTRIENT 單 一 藥 物 治 療 研 究 顯 示,126/895 (14%) 未 使 用 statin 類 藥 物 的 患 者 ALT >3 倍 ULN, 而 併 用 simvastatin 的 患 者 則 為 11/41 (27%), 若 接 受 simvastatin 併 用 療 法 的 患 者 出 現 ALT 升 高, 則 依 照 VOTRIENT 劑 量 指 引 給 藥, 或 者 考 慮 以 其 他 藥 物 替 代 VOTRIENT 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.1) ; 此 外, 可 考 慮 停 用 simvastatin 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.1) 目 前 尚 無 充 分 資 料 可 供 評 估 併 用 替 代 性 statin 類 藥 物 與 VOTRIENT 之 風 險 8 用 於 特 殊 族 群 8.1 懷 孕 懷 孕 類 別 D 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.17) VOTRIENT 用 於 懷 孕 婦 女 時, 能 導 致 胎 兒 受 到 傷 害 關 於 懷 孕 婦 女 使 用 VOTRIENT, 目 前 並 沒 有 適 當 且 良 好 對 照 的 試 驗 大 鼠 與 兔 子 的 臨 床 前 試 驗 顯 示,pazopanib 具 有 致 畸 胎 性 胚 胎 毒 性 胎 兒 毒 性 及 可 能 導 致 流 產 在 大 鼠 懷 孕 期 的 器 官 形 成 階 段, 以 每 天 3 mg/kg( 根 據 AUC 約 為 人 體 臨 床 暴 露 量 的 0.1 倍 ) 的 劑 量 投 予 pazopanib, 會 造 成 致 畸 胎 性, 包 含 心 血 管 畸 形 ( 食 道 後 方 右 鎖 骨 下 動 脈 無 名 動 脈 缺 失 主 動 脈 弓 異 常 ), 以 及 骨 化 不 全 或 缺 失 此 外, 投 予 懷 孕 大 鼠 每 天 3 mg/kg 的 pazopanib, 會 造 成 胎 兒 體 重 減 輕, 及 胚 胎 著 床 前 後 死 亡 在 兔 子 實 14

8.2 驗 中, 每 天 30 mg/kg 的 劑 量 ( 約 為 人 體 臨 床 暴 露 量 的 0.007 倍 ) 會 造 成 母 體 毒 性 ( 食 量 減 少 增 加 著 床 後 死 亡 及 流 產 ) 此 外, 每 天 100 mg/kg( 人 體 臨 床 暴 露 量 的 0.02 倍 ) 的 劑 量, 會 造 成 嚴 重 的 母 體 體 重 下 降 及 幼 兔 全 數 死 亡, 而 每 天 3 mg/kg( 未 計 算 其 AUC) 的 劑 量 僅 造 成 胎 兒 體 重 減 輕 15

若 懷 孕 期 間 使 用 本 藥 物, 或 患 者 於 用 藥 期 間 懷 孕, 應 向 患 者 詳 述 胎 兒 可 能 發 生 的 危 險 屆 生 育 年 齡 婦 女 於 接 受 VOTRIENT 治 療 期 間 應 避 免 懷 孕 8.3 哺 乳 的 母 親 目 前 不 清 楚 本 藥 物 是 否 會 由 人 類 乳 汁 排 出 由 於 許 多 藥 物 會 由 人 類 乳 汁 排 出, 且 VOTRIENT 對 哺 乳 嬰 兒 可 能 產 生 嚴 重 的 不 良 反 應, 應 考 量 藥 物 對 母 親 的 必 要 性, 再 決 定 停 止 授 乳 或 停 用 藥 物 8.4 用 於 小 兒 族 群 目 前 尚 未 確 立 VOTRIENT 用 於 小 兒 患 者 之 安 全 性 與 療 效 根 據 大 鼠 的 重 複 劑 量 毒 性 試 驗, 包 含 給 藥 4 週 13 週 26 週, 在 每 天 3 mg/kg( 根 據 AUC 約 為 人 體 臨 床 暴 露 量 的 0.07 倍 ) 的 劑 量 下, 觀 察 到 骨 骼 牙 齒 與 甲 床 的 毒 性 在 13 週 與 26 週 的 試 驗 中, 大 鼠 無 法 耐 受 每 天 300 mg/kg( 根 據 AUC 約 為 人 體 臨 床 暴 露 量 的 0.8 倍 ) 的 劑 量, 出 現 體 重 減 輕 並 罹 患 其 他 疾 病 投 予 大 鼠 每 天 30 mg/kg( 根 據 AUC 約 為 人 體 臨 床 暴 露 量 的 0.35 倍 ) 的 劑 量, 於 26 週 時 可 觀 察 到 骺 骨 生 長 板 肥 大 指 甲 異 常 ( 包 含 斷 裂 過 度 生 長 缺 少 ) 與 生 長 中 的 門 牙 異 常 ( 包 含 過 長 脆 弱 斷 裂 缺 牙, 牙 本 質 與 琺 瑯 質 退 化 及 變 薄 ), 並 且 在 4 至 6 週 後 即 可 觀 察 到 牙 齒 與 甲 床 開 始 出 現 臨 床 變 化 8.5 用 於 老 年 族 群 以 VOTRIENT 治 療 RCC 的 臨 床 試 驗 中, 年 齡 65 歲 的 受 試 者 佔 33% (196/582), VOTRIENT 的 安 全 性 或 療 效, 在 這 些 老 年 受 試 者 與 年 輕 受 試 者 之 間, 並 未 觀 察 到 有 任 何 差 異 ; 然 而,>60 歲 的 患 者 較 容 易 出 現 ALT >3 倍 ULN 的 情 形 在 STS 試 驗 中, 年 齡 65 歲 的 患 者 佔 24% (93/382), 年 齡 65 歲 患 者 的 第 3 或 4 級 疲 倦 (19%, 而 <65 歲 者 為 12%) 高 血 壓 (10% vs 6%) 食 慾 減 退 (11% vs 2%) 以 及 ALT (3% vs 2 %) 或 AST 升 高 (4% vs 1%) 的 發 生 率 增 加 ; 其 他 臨 床 使 用 報 告 並 未 發 現 老 年 與 年 輕 患 者 的 藥 物 反 應 差 異, 但 不 能 排 除 某 些 老 年 人 的 敏 感 性 可 能 較 高 8.6 肝 功 能 不 全 VOTRIENT 臨 床 試 驗 中 收 納 總 膽 紅 素 1.5 倍 ULN 且 AST 與 ALT 2 倍 ULN 的 患 者 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.1) 一 項 pazopanib 藥 物 動 力 學 研 究 針 對 各 種 程 度 之 肝 功 能 不 全 患 者 進 行, 其 資 料 分 析 顯 示 輕 度 肝 功 能 不 全 患 者 不 需 調 整 劑 量 [ALT >ULN 且 總 膽 紅 素 落 在 正 常 範 圍 內 (WNL), 或 膽 紅 素 >1 倍 至 1.5 倍 ULN, 無 論 ALT 數 值 為 多 少 ], 中 度 肝 功 能 不 全 ( 無 論 ALT 數 值 為 多 少, 總 膽 紅 素 >1.5 倍 ULN, 但 不 超 過 3 倍 ULN) 患 者 的 最 大 耐 受 劑 量 為 每 日 200 mg(n = 11), 此 劑 量 的 穩 定 期 最 高 濃 度 (C max ) 與 曲 線 下 面 積 (AUC (0-24) ) 中 位 數 約 分 別 為 使 用 每 日 建 議 劑 量 800 mg 治 療 之 肝 功 能 正 常 患 者 的 40% 及 29%; 重 度 肝 功 能 不 全 ( 無 論 ALT 數 值 為 多 少, 總 膽 紅 素 >3 倍 ULN) 患 者 的 最 大 暴 露 劑 量 為 每 日 200 mg (N = 14), 此 劑 量 耐 受 性 不 佳, 此 劑 量 達 成 之 暴 露 量 中 位 數 約 為 使 用 每 日 建 議 劑 量 800 mg 治 療 之 肝 功 能 正 常 患 者 的 18% 及 15%, 因 此, 不 建 議 使 用 VOTRIENT 治 療 此 類 患 者 參 見 臨 床 藥 理 學 (12.3) 16

8.7 腎 功 能 不 全 VOTRIENT 臨 床 試 驗 的 受 試 者, 收 納 患 有 腎 細 胞 癌 且 具 輕 度 或 中 度 腎 功 能 不 全 ( 肌 酸 酐 清 除 率 30 毫 升 / 分 鐘 ) 的 患 者 17

9 關 於 重 度 腎 功 能 不 全 接 受 腹 膜 透 析 或 血 液 透 析 的 患 者, 目 前 並 沒 有 臨 床 或 藥 動 學 資 料 然 而, 腎 功 能 不 全 不 太 可 能 對 pazopanib 的 藥 動 學 特 性 有 重 大 影 響, 因 為 服 用 經 放 射 線 標 記 的 口 服 劑 量, 只 有 <4% 經 由 尿 液 排 除 針 對 408 位 罹 患 各 種 癌 症 的 患 者, 進 行 族 群 藥 動 學 分 析 結 果 顯 示, 肌 酸 酐 清 除 率 (30-150 毫 升 / 分 鐘 ) 不 會 影 響 pazopanib 的 清 除 率 因 此, 預 期 腎 功 能 不 全 不 會 影 響 pazopanib 的 暴 露 量, 所 以 不 需 調 整 劑 量 10 過 量 臨 床 試 驗 中 曾 評 估 過 高 達 2,000 mg Pazopanib 的 劑 量 每 日 劑 量 2,000 mg 與 1,000 mg 的 3 位 患 者 中, 有 1 位 發 生 劑 量 限 制 毒 性 ( 第 3 級 疲 勞 ), 另 有 1 位 出 現 第 3 級 高 血 壓 VOTRIENT 用 藥 過 量 的 處 理 方 式 應 包 含 一 般 的 支 持 性 療 法 目 前 尚 無 VOTRIENT 用 藥 過 量 時 之 特 殊 解 毒 劑 由 於 pazopanib 主 要 並 非 由 腎 臟 排 出, 且 極 易 與 血 漿 蛋 白 質 結 合, 因 此 預 期 血 液 透 析 無 法 促 進 VOTRIENT 的 排 除 11 描 述 VOTRIENT (pazopanib) 是 一 種 酪 胺 酸 酶 抑 制 劑 (TKI) Pazopanib 係 以 hydrochloride 的 鹽 類 存 在, 化 學 名 為 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl) methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide monohydrochloride 其 分 子 式 為 C 21 H 23 N 7 O 2 S HCl, 分 子 量 為 473.99 Pazopanib hydrochloride 之 化 學 結 構 式 如 下 : Pazopanib hydrochloride 為 白 色 至 淡 黃 色 的 固 體 在 ph1 的 溶 液 中 微 溶,pH 4 以 上 的 溶 液 中 則 不 溶 解 VOTRIENT 錠 劑 僅 供 口 服 給 藥 每 顆 200 mg VOTRIENT 錠 劑 含 有 216.7 mg pazopanib hydrochloride, 相 當 於 200 mg pazopanib 鹼 基 每 顆 400 mg VOTRIENT 錠 劑 含 有 433 mg pazopanib hydrochloride, 相 當 於 400 mg pazopanib 鹼 基 VOTRIENT 的 非 活 性 成 分 包 含 : 錠 劑 核 心 :Magnesium stearate microcrystalline cellulose povidone sodium starch glycolate 錠 劑 包 衣 : 粉 紅 色 膜 衣 :Hypromellose Iron Oxide Red macrogol/polyethylene glycol 400 (PEG 400) polysorbate 80 titanium dioxide 白 色 膜 衣 :Hypromellose macrogol/polyethylene glycol 400 (PEG 400) polysorbate 80 titanium dioxide 18

12 臨 床 藥 理 學 12.1 作 用 機 轉 Pazopanib 是 一 種 多 重 酪 胺 酸 酶 抑 制 劑, 作 用 目 標 包 含 血 管 內 皮 生 長 因 子 受 體 (vascular endothelial growth factor receptor)vegfr-1 VEGFR -2 VEGFR -3, 血 小 板 衍 生 生 長 因 子 受 體 (platelet-derived growth factor receptor) PDGFR-α 與 -β, 纖 維 母 細 胞 生 長 因 子 受 體 (fibroblast growth factor receptor) FGFR-1 與 -3, 細 胞 激 素 受 體 (cytokine receptor) (Kit), 第 二 型 介 白 素 受 體 誘 導 T 細 胞 激 酶 (interleukin-2 receptor inducible T-cell kinase) (Itk), 白 血 球 特 定 蛋 白 質 酪 胺 酸 酶 (leukocyte-specific protein tyrosine kinase) (Lck), 以 及 穿 膜 醣 蛋 白 受 體 酪 胺 酸 酶 (transmembrane glycoprotein receptor tyrosine kinase) (c-fms) 體 外 試 驗 發 現, pazopanib 可 抑 制 VEGFR-2 Kit 與 PDGFR-β 受 體 發 生 配 體 誘 導 的 自 體 磷 酸 化 體 內 試 驗 則 顯 示,pazopanib 可 抑 制 小 鼠 肺 部 內 由 VEGF 誘 導 的 VEGFR-2 磷 酸 化 小 鼠 的 血 管 新 生, 以 及 小 鼠 體 內 人 類 腫 瘤 異 體 移 植 的 生 長 12.2 藥 物 效 力 學 曾 觀 察 到 患 者 的 血 壓 上 升, 與 穩 定 狀 態 時 pazopanib 的 血 漿 谷 底 濃 度 有 關 一 項 使 用 moxifloxacin 作 為 陽 性 對 照 的 隨 機 分 配 盲 性 平 行 試 驗 (N = 96) 評 估 了 pazopanib 的 QT 間 隔 延 長 風 險 其 中,Pazopanib 800 mg 在 第 2 至 8 天 於 空 腹 狀 態 下 給 藥, 而 1,600 mg 則 在 第 9 天 於 飯 後 給 予, 藉 此 增 加 pazopanib 及 其 代 謝 物 之 暴 露 量 ; 在 此 QT 試 驗 中, 患 者 經 過 pazopanib 治 療 後 QTc 間 隔 未 出 現 大 幅 度 變 化 ( 即 >20 毫 秒 ) 由 於 此 試 驗 未 確 立 低 於 閥 值 (<10 毫 秒 ) 時 之 分 析 敏 感 度, 因 此 無 法 排 除 QTc 間 隔 之 小 幅 度 變 化 (<10 毫 秒 ) 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.2) 12.3 藥 物 動 力 學 吸 收 : 口 服 pazopanib 後 達 到 最 高 血 中 濃 度 的 時 間 中 位 數 為 2 至 4 小 時 每 日 劑 量 800 mg 所 得 之 幾 何 平 均 AUC 與 C max 分 別 為 1,037 hr μg/ml 與 58.1 μg/ml( 相 當 於 132 μm) Pazopanib 每 日 劑 量 超 過 800 mg 時,AUC 或 C max 並 沒 有 同 時 增 加 服 用 單 顆 壓 碎 的 pazopanib 400 mg 錠 劑, 相 較 於 服 用 整 顆 完 整 的 錠 劑, 會 使 AUC (0-72) 增 加 46%,C max 增 加 大 約 2 倍,t max 則 減 少 大 約 2 小 時 這 些 結 果 顯 示, 錠 劑 壓 碎 後 服 用 會 增 加 pazopanib 的 生 體 可 用 率 與 口 服 吸 收 速 率 因 此, 為 避 免 增 加 藥 物 暴 露 量, VOTRIENT 錠 劑 不 應 壓 碎 服 用 與 食 物 併 服 會 增 加 pazopanib 的 全 身 暴 露 量 Pazopanib 與 高 脂 或 低 脂 食 物 併 服, 會 使 AUC 與 C max 增 加 大 約 2 倍 因 此,pazopanib 應 於 至 少 餐 前 1 小 時 或 餐 後 2 小 時 服 用 參 見 劑 量 與 用 法 (2.1) 分 佈 :pazopanib 與 人 體 血 漿 蛋 白 結 合 比 例 超 過 99% 在 10 至 100 μg/ml 之 間, 此 結 合 比 例 不 受 濃 度 影 響 體 外 試 驗 結 果 顯 示 pazopanib 是 P- 醣 蛋 白 (P-glycoprotein, P-gp) 及 乳 癌 阻 抗 蛋 白 質 (breast cancer resistant protein, BCRP) 的 受 質 19

代 謝 : 體 外 試 驗 顯 示 pazopanib 主 要 由 CYP3A4 代 謝, 少 部 分 由 CYP1A2 與 CYP2C8 排 除 : 服 用 建 議 劑 量 800 mg pazopanib 後, 平 均 半 衰 期 為 30.9 小 時 主 要 是 經 由 糞 便 排 除, 腎 臟 排 除 的 部 分 僅 佔 投 予 劑 量 的 <4% 肝 功 能 不 全 : 輕 度 肝 功 能 不 全 之 定 義 為 : 總 膽 紅 素 為 WNL 且 ALT >ULN 或 無 論 ALT 數 值 為 多 少, 總 膽 紅 素 >1 倍, 但 不 超 過 1.5 倍 ULN 輕 度 肝 功 能 不 全 患 者 (N = 12) 服 用 每 日 一 劑 800 毫 克 / 日 後, 其 pazopanib Cmax 與 AUC (0-24) 穩 定 期 中 位 數 分 別 為 34 μg/ml( 全 距 為 11 至 104) 及 774 μg.hr/ml( 全 距 為 215 至 2,034), 上 述 數 值 與 無 肝 功 能 不 全 患 者 (N = 18) 的 pazopanib Cmax 與 AUC (0-24) 穩 定 期 中 位 數 近 似 ( 分 別 為 52 μg/ml, 全 距 為 17 至 86, 以 及 888 μg.hr/ml, 全 距 為 346 至 1,482) 參 見 劑 量 與 用 法 (2.2) 中 度 肝 功 能 不 全 之 定 義 為 : 無 論 ALT 數 值 為 多 少, 總 膽 紅 素 >1.5 倍 但 不 超 過 3 倍 ULN 中 度 肝 功 能 不 全 患 者 的 最 大 耐 受 劑 量 為 每 日 200 mg, 此 療 法 (N = 11) 的 pazopanib C max 穩 定 期 中 位 數 為 22 μg/ml ( 全 距 為 4.2 至 33), 而 AUC (0-24) 為 257 μg.hr/ml( 全 距 為 66 至 488), 上 述 數 值 約 分 別 相 當 於 肝 功 能 正 常 患 者 (N = 18) 接 受 每 日 劑 量 800 mg 治 療 後 之 中 位 數 值 的 43% 及 29% 參 見 劑 量 與 用 法 (2.2) 重 度 肝 功 能 不 全 之 定 義 為 : 無 論 ALT 數 值 為 多 少, 總 膽 紅 素 >3 倍 ULN 接 受 每 日 劑 量 200 mg 之 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 (N = 14) 的 暴 露 量 中 位 數 意 外 低 於 接 受 每 日 劑 量 200 mg 之 中 度 肝 功 能 不 全 患 者, 其 pazopanib C max 穩 定 期 中 位 數 為 9.4 μg/ml( 全 距 為 2.4 至 24), 而 AUC (0-24) 中 位 數 為 131 μg.hr/ml( 全 距 為 47 至 473), 上 述 數 值 約 分 別 相 當 於 肝 功 能 正 常 患 者 接 受 每 日 劑 量 800 mg 治 療 後 之 中 位 數 值 的 18% 及 15%; 儘 管 觀 測 到 的 濃 度 如 此 低, 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 仍 對 200 mg 劑 量 耐 受 性 不 佳, 因 此 不 建 議 使 用 VOTRIENT 治 療 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 參 見 用 於 特 殊 族 群 (8.6) 藥 物 交 互 作 用 : 多 劑 口 服 pazopanib 400mg 併 用 多 劑 口 服 ketoconazole 400 mg( 強 效 CYP3A4/P-gp 抑 制 劑 ) 在 與 pazopanib 單 獨 用 藥 相 較 下,pazopanib 的 AUC (0-24) 增 加 1.7 倍,C max 增 加 1.5 倍 健 康 受 試 者 同 時 使 用 單 劑 pazopanib 眼 藥 水 與 ketoconazole( 強 效 CYP3A4 抑 制 劑 與 P-gp 抑 制 劑 ), 結 果 AUC (0-t) 與 C max 數 值 分 別 增 加 了 2 倍 與 1.5 倍 參 見 劑 量 與 用 法 (2.2) 及 藥 物 交 互 作 用 (7.1) 相 較 於 單 獨 使 用 800 mg pazopanib, 併 用 1,500 mg lapatinib(cyp3a4 P-gp 與 BCRP 的 受 質 與 弱 效 抑 制 劑 ) 與 800 mg pazopanib, 會 使 pazopanib 平 均 AUC (0-24) 與 C max 大 約 增 加 50% 至 60% 人 體 肝 臟 微 粒 體 之 體 外 試 驗 顯 示,pazopanib 會 抑 制 CYP1A2 3A4 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6, 與 2E1 的 活 性 在 體 外 人 類 類 酯 醇 X 受 體 (PXR) 試 驗 中, 顯 示 對 人 類 CYP3A4 有 潛 在 誘 導 作 用 癌 症 患 者 一 天 投 藥 一 次 每 次 800 mg pazopanib 的 臨 床 藥 理 學 試 驗 結 果 顯 示,pazopanib 對 caffeine(cyp1a2 探 針 受 質 ) warfarin(cyp2c9 探 針 受 質 ) omeprazole(cyp2c19 探 針 受 質 ) 的 藥 動 學 特 性 並 沒 有 顯 著 影 響 Pazopanib 會 使 midazolam (CYP3A4 探 針 受 質 ) 的 平 均 AUC 與 C max 增 加 大 約 30%; 口 服 dextromethorphan(cyp2d6 探 針 受 質 ) 之 後,pazopanib 會 使 尿 液 中 dextromethorphan 與 dextrorphan 濃 度 的 比 例 增 加 20

33% 至 64% 併 用 pazopanib 一 天 一 次 每 次 800 mg 及 paclitaxel(cyp3a4 與 CYP2C8 受 質 ) 每 週 一 次 每 次 80 mg/m 2, 會 使 paclitaxel 的 AUC 與 C max 分 別 平 均 增 加 26% 與 31% 參 見 藥 物 交 互 作 用 (7.2) 體 外 試 驗 結 果 亦 顯 示 pazopanib 抑 制 UGT1A1 與 OATP1B1,IC 50 分 別 為 1.2 與 0.79 μm Pazopanib 可 能 會 增 加 由 UGT1A1 與 OATP1B1 排 除 的 藥 物 濃 度 12.4 藥 物 基 因 學 : Pazopanib 會 增 加 血 清 中 總 膽 紅 素 的 濃 度 參 見 警 語 及 注 意 事 項 (5.1) 體 外 試 驗 結 果 顯 示 pazopanib 會 抑 制 UGT1A1, 即 負 責 催 化 膽 紅 素 葡 萄 糖 醛 酸 作 用 以 排 除 膽 紅 素 的 酵 素 一 項 合 併 的 藥 物 基 因 學 分 析, 針 對 236 位 白 人 患 者, 評 估 UGT1A1 上 TA 基 因 多 型 性, 及 其 與 pazopanib 治 療 期 間 發 生 高 膽 紅 素 血 症 的 關 係 分 析 發 現,(TA)7/(TA)7 基 因 型 (UGT1A1*28/*28)( 較 易 遺 傳 Gilbert s syndrome) 的 高 膽 紅 素 血 症 發 生 率 顯 著 高 於 (TA)6/(TA)6 與 (TA)6/(TA)7 基 因 型 13 非 臨 床 毒 性 13.1 致 癌 性 致 突 變 性 生 育 能 力 受 損 目 前 尚 未 進 行 pazopanib 的 致 癌 性 研 究 不 過, 一 項 為 期 13 週 的 小 鼠 試 驗 中, 在 每 天 1,000 mg/kg( 根 據 AUC 約 為 人 體 臨 床 暴 露 量 的 2.5 倍 ) 的 劑 量 下 發 現 小 鼠 出 現 肝 臟 內 的 增 生 性 病 變, 包 含 2 隻 雌 鼠 的 嗜 伊 紅 性 病 灶, 以 及 另 1 隻 雌 鼠 的 腺 瘤 在 Ames 微 生 物 致 突 變 試 驗 中 pazopanib 不 會 誘 導 突 變 發 生, 使 用 原 始 人 類 淋 巴 球 的 體 外 細 胞 遺 傳 分 析 以 及 大 鼠 體 內 微 核 分 析, 也 沒 有 使 染 色 體 斷 裂 Pazopanib 可 能 會 影 響 人 類 的 生 育 能 力 給 予 雌 性 大 鼠 每 天 30 mg/kg( 根 據 AUC 約 為 人 體 臨 床 暴 露 量 的 0.4 倍 ) 的 劑 量, 可 觀 察 到 其 生 育 能 力 降 低, 著 床 前 死 亡 及 初 期 胎 兒 吸 收 的 機 率 增 加 每 天 300 mg/kg( 根 據 AUC 約 為 人 體 臨 床 暴 露 量 的 0.8 倍 ) 的 劑 量 下, 可 觀 察 到 胎 兒 完 全 吸 收 每 天 10 mg/kg( 根 據 AUC 約 為 人 體 臨 床 暴 露 量 的 0.3 倍 ) 的 劑 量 下, 可 觀 察 到 胚 胎 著 床 後 死 亡 胚 胎 死 亡 及 胎 兒 體 重 減 輕 給 予 小 鼠 每 天 100 mg/kg 的 劑 量 13 週, 可 見 到 黃 體 減 少 囊 腫 增 加 ; 給 予 大 鼠 每 天 300 mg/kg 的 劑 量 26 週 則 可 觀 察 到 卵 巢 萎 縮 ( 根 據 AUC 大 約 分 別 是 人 體 臨 床 暴 露 量 的 1.3 與 0.85 倍 ) 給 予 猴 子 每 天 500 mg/kg 的 劑 量 達 34 週, 亦 可 觀 察 到 黃 體 減 少 ( 根 據 AUC 約 為 人 體 臨 床 暴 露 量 的 0.4 倍 ) Pazopanib 不 會 影 響 雄 性 大 鼠 的 交 配 功 能 或 生 育 能 力 然 而, 給 藥 15 週 後, 每 天 3 mg/kg 的 劑 量 下 發 現 精 子 生 成 速 率 以 及 睾 丸 內 精 子 濃 度 皆 降 低, 每 天 30 mg/kg 的 劑 量 下 則 發 現 副 睪 內 精 子 濃 度 降 低, 每 天 100 mg/kg 的 劑 量 下 則 可 觀 察 到 精 子 活 動 力 降 低 以 每 天 30 mg/kg( 根 據 AUC 約 為 人 體 臨 床 暴 露 量 的 0.35 倍 ) 的 劑 量 給 藥 15 及 26 週 後, 可 發 現 睾 丸 及 副 睪 的 重 量 減 輕 ; 在 為 期 6 個 月 此 劑 量 下 的 雄 性 大 鼠 毒 性 試 驗 中, 亦 可 觀 察 到 睪 丸 萎 縮 及 退 化, 伴 隨 無 精 液 症 精 液 不 足 副 睪 出 現 篩 狀 小 孔 等 變 化 21

14 臨 床 試 驗 14.1 腎 細 胞 癌 一 項 隨 機 分 配 雙 盲 安 慰 劑 對 照 多 中 心 的 第 3 期 試 驗, 評 估 了 VOTRIENT 用 於 腎 細 胞 癌 (RCC) 患 者 的 安 全 性 與 療 效 受 試 者 為 局 部 晚 期 及 / 或 轉 移 性 RCC 患 者 (N = 435), 未 曾 接 受 治 療 或 曾 接 受 一 次 以 細 胞 激 素 為 基 礎 的 全 身 性 療 法, 以 2:1 的 比 例 隨 機 分 配 至 接 受 一 天 一 次 每 次 800 mg VOTRIENT, 或 是 一 天 一 次 安 慰 劑 本 試 驗 的 主 要 評 估 指 標 為 比 較 兩 治 療 組 之 間 的 無 惡 化 存 活 期 (progression-free survival, PFS); 次 要 評 估 指 標 則 包 含 整 體 存 活 期 (overall survival, OS) 整 體 反 應 率 (response rate, RR), 以 及 反 應 持 續 時 間 本 試 驗 共 納 入 435 位 患 者, 其 中 233 位 患 者 之 前 未 曾 接 受 全 身 性 療 法 ( 未 曾 接 受 治 療 之 子 群 組 ), 另 外 202 位 患 者 曾 經 接 受 一 次 以 IL-2 或 INFα( 兩 者 之 一 ) 為 基 礎 的 療 法 ( 曾 經 接 受 細 胞 激 素 治 療 之 子 群 組 ) VOTRIENT 組 與 安 慰 劑 組 有 相 似 的 基 準 點 人 口 學 與 疾 病 特 性 大 部 分 的 患 者 為 男 性 (71%), 年 齡 中 位 數 為 59 歲 86% 的 患 者 為 白 人,14% 是 亞 洲 人, 其 他 人 種 則 不 到 1% 42% 患 者 的 ECOG 表 現 狀 態 為 0,58% 患 者 的 ECOG 表 現 狀 態 為 1 所 有 患 者 皆 經 組 織 學 檢 驗 證 實 為 亮 細 胞 患 者 (90%) 或 是 亮 細 胞 為 主 之 患 者 (10%) 大 約 50% 的 患 者, 癌 症 已 轉 移 至 3 個 以 上 的 器 官 基 準 點 時 最 常 見 的 轉 移 器 官 為 肺 (74%) 淋 巴 結 (56%) 骨 骼 (27%), 及 肝 臟 (25%) 兩 治 療 組 中, 未 曾 接 受 或 曾 經 接 受 細 胞 激 素 治 療 的 患 者 比 例 相 近 ( 請 見 表 5) 曾 經 接 受 細 胞 激 素 治 療 之 子 群 組 中, 大 部 分 (75%) 患 者 曾 經 接 受 以 干 擾 素 為 基 礎 的 治 療 兩 治 療 組 中 曾 經 接 受 腎 切 除 術 的 患 者 比 例 相 近 (VOTRIENT 組 與 安 慰 劑 組 分 別 為 89% 與 88%) 主 要 評 估 指 標 PFS 的 分 析, 是 以 整 體 試 驗 族 群 獨 立 放 射 診 斷 檢 視 的 疾 病 評 估 為 依 據 療 效 結 果 如 表 5 與 圖 1 所 示 22

表 5: RCC 患 者 獨 立 評 估 之 療 效 結 果 評 估 指 標 / 試 驗 族 群 VOTRIENT 安 慰 劑 PFS 整 體 ITT 族 群 中 位 數 ( 月 ) 未 曾 接 受 治 療 之 子 群 組 中 位 數 ( 月 ) 曾 經 接 受 細 胞 激 素 治 療 之 子 群 組 中 位 數 ( 月 ) 反 應 率 (CR + PR) % (95% CI) 反 應 持 續 時 間 中 位 數 ( 週 數 )(95% CI) N = 290 9.2 N = 155 (53%) 11.1 N = 135 (47%) 7.4 N = 290 30 (25.1, 35.6) 58.7 (52.1, 68.1) HR (95% CI) N = 145 4.2 0.46 a (0.34, 0.62) N = 78 (54%) 2.8 0.40 (0.27, 0.60) N = 67 (46%) 4.2 0.54 (0.35, 0.84) N = 145 3 (0.5, 6.4) HR = hazard ratio 危 險 比 ;ITT = Intent to Treat 意 圖 治 療 ;PFS = Progression-free Survival 無 惡 化 存 活 期 ;CR = Complete Response 完 全 反 應 ;PR = Partial Response 部 分 反 應 a P <0.001 b 只 有 5 個 客 觀 反 應 圖 1: 針 對 RCC 試 驗 整 體 族 群 ( 未 曾 接 受 治 療 子 群 組 與 曾 經 接 受 細 胞 激 素 治 療 子 群 組 ) 進 行 獨 立 評 估 後 所 得 之 Kaplan-Meier 無 惡 化 存 活 期 曲 線 b - VOTRIENT (N = 290) 中 位 數 9.2 個 月 安 慰 劑 (N= 145) 中 位 數 4.2 個 月 無 惡 化 之 比 例 Hazard Ratio 危 險 比 = 0.46 95% Cl (0.34. 0.62) P <0.001 月 數 試 驗 計 畫 書 指 定 的 OS 最 終 分 析 顯 示, 隨 機 分 配 至 VOTRIENT 組 的 患 者 其 OS 中 位 數 為 22.9 個 月, 而 安 慰 劑 組 則 為 20.5 個 月 [HR = 0.91 (95% CI: 0.71, 1.16)], 安 慰 劑 組 的 OS 中 位 23

數 包 含 79 位 (54%) 由 於 病 情 惡 化 而 中 斷 安 慰 劑 治 療 並 改 為 接 受 VOTRIENT 的 患 者 ; 在 安 慰 劑 組 中,95 位 (66%) 的 患 者 於 病 情 惡 化 後 接 受 一 次 以 上 全 身 性 抗 癌 症 治 療, 而 隨 機 分 配 至 VOTRIENT 組 的 患 者 則 有 88 位 (30%) 14.2 軟 組 織 肉 瘤 一 項 隨 機 分 配 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 多 中 心 試 驗 評 估 VOTRIENT 用 於 STS 患 者 的 療 效 與 安 全 性, 此 試 驗 將 先 前 曾 接 受 化 療 ( 含 anthracycline 治 療 ) 或 不 適 合 接 受 此 類 治 療 的 轉 移 性 STS 患 者 (N = 369) 隨 機 分 配 (2:1) 接 受 每 日 一 次 VOTRIENT 800 mg 或 安 慰 劑 治 療, 此 試 驗 排 除 胃 腸 道 基 質 瘤 (GIST) 或 脂 肪 細 胞 肉 瘤 患 者 ; 隨 機 分 配 依 據 基 期 時 WHO 體 能 狀 態 (WHO PS) 為 0 或 1 以 及 先 前 晚 期 癌 症 的 全 身 性 治 療 之 線 別 (0 或 1 vs 2+) 予 以 分 層, 無 惡 化 存 活 期 (PFS) 則 利 用 獨 立 放 射 攝 影 審 查, 其 他 療 效 指 標 包 括 整 體 存 活 期 (OS) 總 反 應 率 以 及 反 應 持 續 時 間 大 多 數 患 者 為 女 性 (59%), 年 齡 中 位 數 為 55 歲 ;72% 患 者 為 白 人 22% 為 亞 洲 人 其 餘 6% 為 其 他 人 種 ;43% 的 患 者 患 有 平 滑 肌 肉 瘤 10% 患 有 滑 膜 肉 瘤, 其 餘 47% 患 有 其 他 軟 組 織 肉 瘤 ;56% 的 患 者 先 前 曾 接 受 2 線 以 上 全 身 性 治 療,44% 的 患 者 先 前 曾 接 受 0 或 1 線 全 身 性 治 療 ;pazopanib 組 患 者 的 治 療 持 續 時 間 中 位 數 為 4.5 個 月, 安 慰 劑 組 患 者 則 為 1.9 個 月 療 效 結 果 列 於 表 6 及 圖 2 中 表 6:STS 患 者 獨 立 評 估 之 療 效 結 果 評 估 指 標 / 試 驗 族 群 VOTRIENT 安 慰 劑 PFS 整 體 ITT 族 群 中 位 數 ( 月 ) 平 滑 肌 肉 瘤 之 子 群 組 中 位 數 ( 月 ) 滑 膜 肉 瘤 之 子 群 組 中 位 數 ( 月 ) 其 他 軟 組 織 肉 瘤 之 子 群 組 中 位 數 ( 月 ) 反 應 率 (CR + PR) % (95% CI) 反 應 持 續 時 間 中 位 數 ( 月 )(95% CI) N = 246 4.6 N = 109 4.6 N = 25 4.1 N = 112 4.6 4 (2.3, 7.9) b 9.0 (3.9, 9.2) N = 123 1.6 N = 49 1.9 N = 13 0.9 N = 61 1.0 HR (95% CI) 0.35 a (0.26, 0.48) 0.37 (0.23, 0.60) 0.43 (0.19, 0.98) 0.39 (0.25, 0.60) 0 (0.0, 3.0) HR = hazard ratio 危 險 比 ;ITT = Intent to Treat 意 圖 治 療 ;PFS = Progression-free Survival 無 惡 化 存 活 期 ;CR = Complete Response 完 全 反 應 ;PR = Partial Response 部 分 反 應 a P <0.001 b 有 11 個 部 份 反 應 與 0 個 完 全 反 應 24

圖 2: 針 對 STS 試 驗 整 體 族 群 進 行 獨 立 評 估 後 所 得 之 Kaplan-Meier 無 惡 化 存 活 期 曲 線 VOTRIENT (N = 246) 中 位 數 4.6 個 月 安 慰 劑 (N= 123) 中 位 數 1.6 個 月 Hazard Ratio 危 險 比 = 0.35 95%Cl (0.26. 0.48) P <0.001 無 惡 化 之 比 例 月 數 試 驗 計 畫 書 指 定 的 OS 最 終 分 析 顯 示, 隨 機 分 配 至 VOTRIENT 組 的 患 者 其 OS 中 位 數 為 12.6 個 月, 而 安 慰 劑 組 則 為 10.7 個 月 [HR = 0.87 (95% CI: 0.67, 1.12)] 15 外 形 / 儲 存 與 處 理 方 式 VOTRIENT 200 mg 錠 劑 為 修 飾 膠 囊 形 之 粉 紅 色 膜 衣 錠, 其 中 一 面 印 有 GS JT 字 樣, 包 裝 容 量 為 : 高 密 度 聚 乙 烯 (HDPE) 藥 罐, 附 有 聚 丙 烯 材 質 的 兒 童 安 全 密 封 蓋, 有 30 粒 裝 或 90 粒 裝 VOTRIENT 400 mg 錠 劑 為 修 飾 膠 囊 形 之 白 色 膜 衣 錠, 其 中 一 面 印 有 GS UHL 字 樣, 包 裝 容 量 為 : 高 密 度 聚 乙 烯 (HDPE) 藥 罐, 附 有 聚 丙 烯 材 質 的 兒 童 安 全 密 封 蓋, 有 30 粒 裝 或 60 粒 裝 請 勿 存 於 超 過 30 C 處 16 患 者 諮 詢 資 訊 VOTRIENT 治 療 可 能 會 導 致 肝 膽 功 能 的 檢 驗 結 果 異 常 在 開 始 以 VOTRIENT 進 行 治 療 前 及 開 始 治 療 後 第 3 5 7 9 週, 應 監 測 血 清 肝 功 能 指 數 後 續 在 第 3 與 第 4 個 月 以 及 臨 床 上 有 需 要 時 進 行 監 測, 在 第 4 個 月 以 後, 仍 應 持 續 定 期 監 告 知 患 者, 發 生 肝 功 能 不 全 的 徵 兆 及 症 狀 時, 應 立 即 通 知 醫 療 人 員 : 研 究 曾 指 出 患 者 發 生 QT 間 隔 延 長 及 多 型 性 心 室 心 率 不 整 應 告 知 患 者 可 能 執 行 心 電 圖 監 測, 亦 應 告 知 患 者 向 醫 師 告 知 藥 物 併 用 情 況 研 究 曾 指 出 具 有 風 險 的 患 者 ( 例 如 曾 接 受 anthracycline 治 療 ) 發 生 心 臟 功 能 不 全 ( 例 如 CHF 與 LVEF 降 低 ), 此 情 況 與 高 血 壓 發 生 或 惡 化 明 顯 有 關, 應 告 知 患 者 須 通 報 高 血 壓 或 鬱 血 性 心 衰 竭 之 徵 候 及 症 狀 研 究 曾 指 出 患 者 發 生 嚴 重 出 血 事 件, 應 告 知 患 者 須 通 報 異 常 出 血 25

研 究 曾 指 出 患 者 發 生 動 脈 血 栓 事 件, 應 告 知 患 者 須 通 報 動 脈 血 栓 之 徵 候 及 症 狀 曾 有 試 驗 報 告 指 出 患 者 發 生 氣 胸 與 靜 脈 血 栓 栓 塞 事 件 包 括 肺 動 脈 栓 塞, 應 告 知 患 者 須 通 報 新 發 作 的 呼 吸 困 難 胸 痛 或 局 部 肢 體 水 腫 症 狀 告 知 患 者, 若 其 出 現 之 神 經 功 能 惡 化 症 狀 與 RPLS( 頭 痛 痙 攣 昏 睡 困 惑 失 明 以 及 其 他 視 覺 與 神 經 系 統 紊 亂 ) 相 符 時, 必 須 向 醫 師 通 報 研 究 曾 指 出 患 者 發 生 高 血 壓 與 高 血 壓 危 象, 應 告 知 患 者 於 療 程 中 及 早 監 測 血 壓, 此 後 亦 應 經 常 測 量, 並 通 報 血 壓 升 高, 或 者 視 力 模 糊 意 識 混 亂 或 嚴 重 頭 痛 噁 心 / 嘔 吐 等 症 狀 研 究 曾 指 出 患 者 發 生 胃 腸 道 穿 孔 或 廔 管, 應 告 知 患 者 須 通 報 胃 腸 道 穿 孔 或 廔 管 之 徵 候 及 症 狀 VOTRIENT 等 VEGFR 抑 制 劑 可 能 阻 礙 傷 口 癒 合, 應 告 知 患 者 於 既 定 手 術 前 停 用 VOTRIENT 7 日 以 上 研 究 曾 指 出 患 者 發 生 甲 狀 腺 功 能 低 下 與 蛋 白 尿, 應 告 知 患 者 治 療 期 間 將 執 行 甲 狀 腺 功 能 檢 查 與 尿 液 分 析 研 究 曾 指 出 患 者 發 生 嚴 重 感 染 ( 其 中 部 份 感 染 致 死 ), 應 告 知 患 者 立 即 通 報 任 何 感 染 之 徵 候 及 症 狀 應 告 知 具 有 生 育 能 力 的 女 性 服 用 本 藥 對 胎 兒 具 有 潛 在 危 害, 並 且 應 避 免 懷 孕 使 用 VOTRIENT 的 患 者 曾 報 告 出 現 胃 腸 道 不 良 反 應, 例 如 : 腹 瀉 噁 心 嘔 吐 應 指 導 患 者 如 何 處 理 腹 瀉, 以 及 發 生 中 度 至 重 度 腹 瀉 時 應 通 知 醫 療 人 員 建 議 患 者 告 知 醫 療 人 員 其 正 在 併 用 的 各 種 藥 物 維 生 素 膳 食 或 草 藥 補 充 劑 應 告 知 患 者,VOTRIENT 治 療 期 間, 頭 髮 或 皮 膚 可 能 會 發 生 色 素 脫 失 應 告 知 患 者,VOTRIENT 應 於 空 腹 時 服 用 ( 至 少 餐 前 1 小 時 或 餐 後 2 小 時 ) VOTRIENT 為 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 之 註 冊 商 標 製 造 廠 :Glaxo Operations UK Limited 廠 址 :Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, United Kingdom 包 裝 廠 : Glaxo Wellcome S.A. 廠 址 :Avenida Extremadura 3, Aranda de Duero, Burgos 09400, Spain. 藥 商 : 荷 商 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 股 份 有 限 公 司 台 灣 分 公 司 地 址 : 台 北 市 忠 孝 西 路 一 段 六 十 六 號 二 十 四 樓 26