國泰綜合醫院100年1-3月ADR案例

中 華 民 國 一 三 年 七 月 十 五 日 出 刊 第 四 十 五 期 國 泰 藥 訊 發 行 人 : 林 志 明 總 編 輯 : 黃 婉 翠 主 編 : 張 意 宜 中 華 民 國 八 十 一 年 七 月 一 日 創 刊 本 期 要 目 1. 行 政 院 衛 生 福 利 部 食 品 藥 物 管 理 署 藥 品 相 關 公 告 資 訊 (103 年 4-6 月 ) - 含 cilostazol 成 分 藥 品 之 安 全 性 及 療 效 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 - 含 cyproterone acetate 及 ethinyloestradiol 複 方 成 分 藥 品 之 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 - 含 pravastatin 成 分 藥 品 之 中 文 仿 單 修 訂 相 關 事 宜 2. 國 泰 綜 合 醫 院 ADR 通 報 案 例 (103 年 4-6 月 ) 3. 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 簡 介 4. 藥 物 不 良 反 應 案 例 之 實 證 討 論 與 學 習 - Rifampicin 引 起 肝 炎 副 作 用

國 泰 藥 訊 10307(45) 行 政 院 衛 生 福 利 部 食 品 藥 物 管 理 署 藥 品 相 關 公 告 資 訊 (103 年 4-6 月 ) 公 告 日 期 標 題 20140403 含 pravastatin 成 分 藥 品 之 中 文 仿 單 修 訂 相 關 事 宜 20140422 含 cyproterone acetate 及 ethinyloestradiol 複 方 成 分 藥 品 之 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 20140609 含 cilostazol 成 分 藥 品 之 安 全 性 及 療 效 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 含 pravastatin 成 分 藥 品 之 中 文 仿 單 修 訂 相 關 事 宜 摘 要 : 基 於 pravastatin 之 化 學 特 性 與 其 他 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 (statin 類 ) 不 同, 且 近 期 有 關 含 pravastatin 成 分 藥 品 於 糖 尿 病 相 關 之 醫 學 文 獻 顯 示, 使 用 含 pravastatin 成 分 藥 品 與 使 用 安 慰 劑 相 比, 並 未 發 現 血 糖 增 加 等 相 關 不 良 反 應, 故 含 該 成 分 藥 品 之 中 文 仿 單, 得 免 刊 載 本 部 於 102 年 10 月 11 日 部 授 食 字 第 1021402914A 號 公 告 之 公 告 事 項 第 一 項 第 一 點 第 一 款 之 醣 化 血 色 素 上 升 : 病 患 接 受 HMG-CoA 還 原 劑 (statin 類 藥 品 ) 治 療 後, 曾 有 醣 化 血 色 素 及 / 或 空 腹 血 漿 血 糖 值 上 升 的 情 況 含 cyproterone acetate 及 ethinyloestradiol 複 方 成 分 藥 品 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 摘 要 : 含 cyproterone acetate 及 ethinyloestradiol 複 方 成 分 藥 品 已 知 具 有 可 能 發 生 嚴 重 血 栓 不 良 反 應 之 風 險, 該 藥 品 須 經 醫 師 處 方 方 能 開 立 經 本 部 彙 集 國 內 外 相 關 資 料 及 臨 床 相 關 文 獻 報 告 進 行 整 體 性 評 估, 評 估 結 果 為 : ( 一 ) 含 cyproterone acetate 及 ethinyloestradiol 複 方 成 分 藥 品, 其 適 應 症 統 一 修 訂 為 用 於 生 育 年 齡 婦 女 治 療 中 度 至 重 度 且 對 雄 性 素 敏 感 ( 不 論 有 / 無 皮 脂 溢 出 ) 的 痤 瘡 和 / 或 多 毛 症, 或 限 於 前 述 情 形 之 避 孕 用 用 於 痤 瘡 的 治 療, 應 於 局 部 治 療 或 全 身 抗 生 素 治 療 失 敗 後 才 可 使 用 ( 二 ) 修 正 中 文 仿 單 應 依 本 公 告 附 件 之 仿 單 內 容, 增 修 內 容 包 括 用 法 用 量 禁 忌 特 殊 警 語 及 使 用 注 意 事 項 不 良 反 應... 等 項 目, 詳 見 部 授 食 字 第 1031403322A 號 公 告 附 件 ( 三 ) 凡 持 有 含 該 複 方 成 分 藥 品 許 可 證 之 藥 商, 應 針 對 該 藥 品 臨 床 上 應 特 別 關 注 之 風 險 ( 如 : 動 靜 脈 血 栓 及 其 相 關 臨 床 症 狀... 等 ), 執 行 含 cyproterone acetate 及 ethinyloestradiol 複 方 成 分 藥 品 之 風 險 管 理 計 畫 書, 計 畫 書 內 容 至 少 包 括 病 人 用 藥 須 知 (Medication guide) 含 cilostazol 成 分 藥 品 之 安 全 性 及 療 效 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 摘 要 : 公 告 事 項 : 一 含 cilostazol 成 分 藥 品, 本 部 經 彙 集 國 內 外 相 關 資 料 及 臨 床 相 關 文 獻 報 告 進 行 整 體 性 評 估, 評 估 結 果 為 : ( 一 ) 適 應 症 統 一 修 訂 為 : 使 用 於 無 休 息 時 疼 痛 及 周 邊 組 織 壞 死 之 間 歇 性 跛 行 病 人 ( 周 邊 動 脈 疾 病 Fontaine stage II), 用 於 增 加 最 大 及 無 痛 行 走 距 離 及 經 生 活 模 式 改 變 ( 包 含 戒 菸 及 運 動 計 畫 ) 及 其 他 治 療 後, 仍 無 法 充 1

國 泰 藥 訊 10307(45) 分 改 善 間 歇 性 跛 行 症 狀 病 人 之 二 線 治 療 ( 二 ) 於 仿 單 禁 忌 處 加 刊 : 1. 有 心 室 性 心 搏 過 速 心 室 顫 動 或 多 灶 性 心 室 性 心 律 不 整 者, 無 論 是 否 接 受 充 分 治 療, 及 有 QTc 間 隔 延 長 病 史 者 2. 有 嚴 重 頻 脈 性 心 律 不 整 病 史 者 3. 接 受 2 種 或 2 種 以 上 抗 血 小 板 或 抗 凝 血 劑 ( 如 :acetylsalicylic acid, clopidogrel, heparin, warfarin, acenocoumarol, dabigatran, rivaroxaban 或 apixaban 等 ) 治 療 者 4. 有 不 穩 定 心 絞 痛, 最 近 6 個 月 內 心 肌 梗 塞, 或 過 去 6 個 月 內 曾 接 受 冠 狀 動 脈 介 入 治 療 者 2

國 泰 藥 訊 10307(45) 國 泰 綜 合 醫 院 103 年 4-6 月 ADR 通 報 案 例 通 報 日 期 藥 品 名 藥 物 不 良 反 應 種 類 4/8 Naproxen Dermatomucosal toxicity 症 狀 或 檢 驗 值 4/7 Diffuse erythematous maculopapular eruption over trunk and limb 4/9 Sumatriptan Cardiotoxicity 4/9 冒 冷 汗, 心 悸, 下 顎 至 脖 子 處 疼 痛 4/10 Paclitaxel Neurotoxicity 4/2 感 覺 及 運 動 神 經 方 面 Grade 3 副 作 用 4/11 Epirubicin Cyclophosphamide Blood dyscrasia 4/9 WBC=970 Neut. Seg=27.0 4/11 Docetaxel Blood dyscrasia 4/9 WBC=1700 Neut. Seg=26.0 4/11 Docetaxel Blood dyscrasia 4/9 WBC=1200 Neut. Seg=23.0 4/11 Epirubicin Cyclophosphamide Blood dyscrasia 4/9 WBC=1760 Neut. Seg=26.0 4/14 Rifabutin Blood dyscrasia 3/29&4/1 上 半 身 皮 膚 刺 痛 感 及 白 血 球 降 低 4/15 Rifampicin/ Isoniazid 4/15 Paclitaxel Carboplatin 4/15 Epirubicin Cyclophosphamide 4/15 Epirubicin Cyclophosphamide Hepatotoxicity 4/15 GPT=103 Blood dyscrasia 4/15 WBC=1650 Neut. Seg=22.0 Blood dyscrasia 4/9 WBC=1240 Neut. Seg=24.0 Blood dyscrasia 4/9 WBC=690 Neut. Seg=32.0 4/15 Docetaxel Blood dyscrasia 4/9 WBC=2830 Neut. Seg=13.0 4/15 Docetaxel Blood dyscrasia 4/9 WBC=1990 Neut. Seg=21.0 4/17 Theophylline Cardiotoxicity 4/16 Palpitation,HR170 bpm 4/22 Piperacillin/ Tazobactam Febrile reaction 3/31 Febrile 4/23 Docetaxel Blood dyscrasia 4/23 WBC=1700 Neut. Seg=28.0 4/24 Rifampicin/ Hepatotoxicity 4/24 Isoniazid / GOT=123,GPT=77 Pyrazinamide 藥 品 門 診 院 外 急 診 院 內 通 報 職 別 婦 癌 3

通 報 藥 品 名 日 期 4/24 Rifampicin/ Isoniazid / Pyrazinamide 4/24 Losartan/ Hydrochlorothiazide 藥 物 不 良 反 應 種 類 Dermatomucosal toxicity 4/16 Skin rash 症 狀 或 檢 驗 值 Cardiotoxicity 4/22 心 跳 加 速, 暈 眩 4/28 Gemcitabine Blood dyscrasia 4/21 Hb=7.7 4/28 Amoxicillin/ Blood dyscrasia 4/28 Clavulanate PLT=43000 4/28 Rifampicin/ Hepatotoxicity 4/28 Isoniazid / GOT=227,GPT=179 Pyrazinamide Bilirubin T/D =12.4/8.3 4/28 Rifampicin/ Isoniazid / Pyrazinamide Hepatotoxicity 4/24 GOT=64,GPT=38 4/28 Docetaxel Blood dyscrasia 4/26 WBC=1110 Neut. Seg=19.0 4/29 Gentamicin Nephrotoxicity 4/21 Scr=1.59 4/29 Warfarin Blood dyscrasia 4/24 PT/aPTT/INR=>100/>100/>10 4/29 Topotecan Blood dyscrasia 4/28 WBC=1140 Neut. Seg=22.0 4/29 Warfarin Blood dyscrasia 3/18 PT/INR=>100/>10,Hb=5.5 4/30 Mefenamic acid Anaphylactic reaction 4/25 Severe bilateral upper eyelids swelling 4/30 Colchicine Blood dyscrasia 4/24 PLT=87000 4/30 Warfarin Blood dyscrasia 4/22 PT/aPTT/INR=>100/>100/>10,Hb=6.3 4/30 Epirubicin Blood dyscrasia 4/30 Cyclophosphamide WBC=770 Neut. Seg=46.0 5/3 Docetaxel Blood dyscrasia 5/3 WBC=1900 Neut. Seg=19.0 5/3 Docetaxel Blood dyscrasia 5/3 WBC=890 Neut. Seg=31.0 5/6 Vancomycin Nephrotoxicity 5/1 Scr=3.45 Trough concentration=30.21 5/8 Rivaroxaban Blood dyscrasia 4/21 Hb=7.4 5/8 Warfarin Blood dyscrasia 4/27 Hb=7.4 Tarry stool 5/13 Cefazolin Dermatomucosal 5/2 Tenoxicam toxicity Skin rash in whole body 5/15 Cisplatin Blood dyscrasia 5/5 Hb=7.8 藥 品 急 診 院 內 急 診 院 內 急 診 院 內 國 泰 藥 訊 10307(45) 通 報 職 別 肺 癌 4

通 報 日 期 藥 品 名 藥 物 不 良 反 應 種 類 症 狀 或 檢 驗 值 5/15 Dabigatran GI.toxicity 102/6/4 UGI bleeding 5/15 Dabigatran GI.toxicity 102/5/12 UGI bleeding 5/15 Dabigatran GI.toxicity 101/9/7 UGI bleeding 5/15 Dabigatran GI.toxicity 102/11/24 UGI bleeding 5/15 Dabigatran GI.toxicity 101/12/23 UGI bleeding 5/15 Dabigatran GI.toxicity 102/11/5 UGI bleeding 5/21 Rifampicin/ Hepatotoxicity 5/16 Isoniazid / GOT=69,GPT=56 5/21 Rifampicin/ Isoniazid / Pyrazinamide GI.toxicity 5/15 腸 胃 不 適, 噁 心 嘔 吐 及 疲 倦 感 Febrile reaction 5/10 Febrile 5/21 Amoxicillin/ Clavulanate 5/22 Docetaxel Blood dyscrasia 5/17 WBC=1080 Neut. Seg=43.0 5/22 Epirubicin Cyclophosphamide Blood dyscrasia 5/22 WBC=1230 Neut. Seg=39.0 5/23 Procaterol Neurotoxicity 3/13 Tremor 5/24 Docetaxel Blood dyscrasia 5/14 WBC=450 Neut. Seg=34.0 5/26 Irinotecan Blood dyscrasia 5/26 Fluorouracil WBC=1640 Neut. Seg=36.0 5/26 Docetaxel Blood dyscrasia 5/14 WBC=1030 Neut. Seg=47.0 5/27 Tramadol/ Neurotoxicity 5/8 Acetaminophen Disorientation 5/27 Rifampicin/ Isoniazid / Pyrazinamide 5/27 Rifampicin/ Isoniazid / Pyrazinamide 5/20 Rifampicin/ Isoniazid / Pyrazinamide Hepatotoxicity 4/21 GOT=227,GPT=179 Hepatotoxicity 5/12 GOT=110,GPT=80 GI.toxicity 5/20 噁 心 嘔 吐 及 疲 倦 情 況 ( 腸 胃 症 狀 明 顯 ) 5/28 Pioglitazone Other 2/24 Bilateral leg edema 5/28 Methimazole Febrile reaction 5/22 Febrile 5/30 Warfarin Blood dyscrasia 5/16 Hb=5.8 5/30 Hydrocortisone Other 5/7 Hypernatremia 藥 品 國 泰 藥 訊 10307(45) 通 報 職 別 腸 癌 5

國 泰 藥 訊 10307(45) 通 報 日 期 藥 品 名 5/30 Epirubicin Cyclophosphamide 藥 物 不 良 反 應 種 類 Blood dyscrasia 5/22 WBC=980 症 狀 或 檢 驗 值 Neut. Seg=39.0 5/31 Cefazolin Other 5/29 Phlebitis 6/5 Exemestane Hepatotoxicity 1/15 Everolimus GOT=568,GPT=640 Bilirubin T/D=7.8/4.5 6/7 Docetaxel Blood dyscrasia 6/7 WBC=670 Neut. Seg=17.0 6/9 Zidovudine/ GI.toxicity 5/20 Lamivudine GI upset 6/11 Ruxolitinib Other 4/23 Herpes zoster 6/12 Cefuroxime Dermatomucosal toxicity 6/7 General skin rash and itching 6/16 Cefuroxime Dermatomucosal 6/13 toxicity General skin rash and itching 6/17 Cefotaxime Dermatomucosal 2/7 Azithromycin toxicity Skin rash over face and chest 6/19 Docetaxel Blood dyscrasia 6/16 WBC=830 Neut. Seg=41.0 6/20 Vancomycin Dermatomucosal 6/6 toxicity Generalized itching skin rash over whole body 6/20 Glimepiride Other 6/3 Hypoglycemia 6/20 Vancomycin Nephrotoxicity 6/17 Scr=3.49 Trough concentration=54.78 6/20 Medicon-A Neurotoxicity 6/8 Lorazepam Drowsy consciousness 6/21 Terbinafine Hepatotoxicity 6/4 Hepatitis 6/21 Tenofovir Blood dyscrasia 6/18 Thrombocytopenia 6/24 Docetaxel Blood dyscrasia 6/24 WBC=1330 Neut. Seg=7.0 6/24 Etoricoxib Chlorzoxazone /Acetaminophen GI.toxicity 6/23 Tarry stool Stomach discomfort 6/25 Telmisartan Other 5/19 Hyperkalemia 6/27 Amphotericin B Anaphylactic 6/4 reaction Anaphylactic reaction 6/27 Cytarabin Blood dyscrasia 6/2 Idarubicin WBC=170 Neut. Seg=2.0 6/27 Gemcitabine Blood dyscrasia 6/18 Bevacizumab PLT=24000 6/28 Cefmetazole Dermatomucosal toxicity 6/23 Pruritus and rash 藥 品 通 報 職 別 住 院 醫 師 臨 床 試 驗 護 理 人 員 住 院 醫 師 住 院 醫 師 婦 癌 6

國 泰 藥 訊 10307(45) 通 報 日 期 藥 品 名 藥 物 不 良 反 應 種 類 6/28 Cisplatin Blood dyscrasia 6/16 WBC=4380 Neut. Seg=22.0 症 狀 或 檢 驗 值 藥 品 通 報 職 別 檢 驗 單 位 ( 正 常 值 ): WBC= 4000-10000(*/uL);Neut. Band= -(%);Neut. Seg= 40-75(%);PLT= 130-400 (*1000/uL) GOT= 5-35(IU/L);GPT= 5-35(IU/L);Ammonia= 9-33( umol/l);creatitine = 0.44-1 (mg/dl);hb=10-14g/dl 7

一 前 言 1981 年 美 國 通 報 全 球 首 宗 的 愛 滋 病 毒 感 染 案 例,1983 年 法 國 病 毒 學 家 首 次 從 一 位 罹 患 晚 期 卡 波 西 氏 肉 瘤 的 年 輕 男 同 性 戀 愛 滋 病 人 的 血 液 及 淋 巴 結 樣 品 中, 分 離 出 一 種 新 的 反 轉 錄 病 毒, 該 病 毒 在 1986 年 定 名 為 人 類 免 疫 缺 乏 病 毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV), 通 常 俗 稱 為 愛 滋 病 病 毒 或 愛 滋 病 毒 HIV, 是 一 種 潛 伏 期 極 長 的 反 轉 錄 病 毒, 目 前 可 分 為 兩 型,HIV-1 和 HIV-2,HIV-1 是 主 要 造 成 愛 滋 病 的 病 因, 感 染 後 超 過 90% 的 患 者 會 在 10-12 年 內 發 病 HIV-2 主 要 分 布 在 西 非, 感 染 後 往 往 沒 有 相 關 的 病 症 人 類 感 染 愛 滋 病 毒 後, 身 體 的 免 疫 系 統, 尤 其 細 胞 膜 上 具 有 CD4 辨 識 蛋 白 特 徵 的 T 細 胞 被 破 壞, 感 染 個 體 無 法 有 效 分 辨 敵 我, 逐 漸 成 為 許 多 伺 機 性 疾 病 攻 擊 的 目 標, 導 致 嚴 重 隨 機 感 染 及 / 或 繼 發 腫 瘤 並 且 致 命, 由 於 出 現 多 種 臨 床 症 狀, 因 此 醫 學 上 稱 之 為 後 天 免 疫 缺 乏 症 候 群 (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) 1 根 據 世 界 衛 生 組 織 統 計, 截 至 2012 年 底 世 界 上 約 有 6,400 萬 人 感 染 愛 滋 病 毒, 每 天 平 均 有 7,000 宗 新 病 例, 愛 滋 病 已 奪 取 了 超 過 3,000 萬 人 的 性 命 2, 是 最 具 破 壞 力 的 流 行 病 之 一, 而 所 引 發 的 社 會 議 題 與 影 響, 更 是 超 越 了 疾 病 本 身 的 層 次 臺 灣 在 1984 年 12 月, 首 次 發 現 了 外 籍 過 境 旅 客 的 愛 滋 病 個 案,1986 年 2 月 底 則 首 次 發 現 臺 灣 人 的 感 染 案 例, 截 至 2014 年 6 月 底, 台 灣 累 計 已 有 28,515 人 感 染 愛 滋 病 毒, 其 中 11,992 人 病 發,4,382 人 死 亡 3 二 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 使 用 趨 勢 Zidovudine (ZDV) 是 在 1987 年 第 一 個 上 市 的 抗 愛 滋 病 毒 藥 物, 可 以 選 擇 性 的 抑 制 HIV 病 毒 的 反 轉 錄 酶 ZDV 在 60 年 代 被 研 發 用 於 治 療 癌 症, 但 因 血 液 副 作 用 太 大 而 下 市, 直 到 80 年 代 愛 滋 病 毒 爆 發 的 時 候, 臨 床 研 究 發 現 ZDV 療 效 顯 著, 因 而 提 早 結 束 實 驗, 對 照 組 也 直 接 納 入 治 療 組 Zidovudine 有 骨 髓 抑 制 作 用, 會 引 起 貧 血, 白 血 球 減 少 等 副 作 用, 而 隨 後 發 展 的 D drug (zalcitabine (ddc) 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 簡 介 國 泰 藥 訊 10307(45) 汐 止 國 泰 綜 合 醫 院 藥 劑 科 周 燦 西 didanosine (ddl) and stavudine (d4t)) 因 有 粒 線 體 毒 性 副 作 用, 較 少 被 使 用, 其 中 ddc 目 前 已 下 市 1,4 愛 滋 病 毒 由 於 容 易 在 複 製 過 程 中 發 生 突 變, 導 致 抗 藥 性 產 生, 藥 物 的 研 發 相 對 困 難 目 前 FDA 核 准 的 藥 物 成 分 約 20 多 種, 依 藥 理 機 轉 分 類 有 核 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 (nucleoside reverse-transcriptase inhibitors; NRTIs) 非 核 苷 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors;nnrtis) 蛋 白 酶 抑 制 劑 (protease inhibitors; PIs) 愛 滋 病 毒 結 合 抑 制 劑 (fusion inhibitors) 嵌 入 酶 抑 制 劑 (integrase inhibitors, InSTIs) 和 CCR5 共 受 體 拮 抗 劑 (Chemokine (C-C motif) receptor 5 antagonists) 等, 不 過 目 前 的 藥 物, 都 無 法 完 全 消 滅 愛 滋 病 病 毒, 目 前 研 究 人 員 也 朝 著 疫 苗 研 發 的 方 向 進 行 愛 滋 病 早 期 以 一 種 或 兩 種 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 進 行 治 療, 但 突 變 與 抗 藥 性 問 題, 使 得 療 效 都 無 法 持 久 1996 年, 華 裔 何 大 一 博 士 發 明 的 雞 尾 酒 療 法, 醫 學 上 稱 高 效 能 抗 愛 滋 病 毒 療 法 (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART), 將 抗 病 毒 藥 物 組 合, 控 制 愛 滋 病 毒 感 染 者 的 血 漿 病 毒 量 (plasma viral load), 提 高 CD4 淋 巴 球 數, 能 壓 制 大 多 數 感 染 者 體 內 的 愛 滋 病 毒 活 性 並 避 免 產 生 突 變, 使 愛 滋 病 的 治 療 有 了 劃 時 代 的 進 步 高 效 能 抗 愛 滋 病 毒 療 法 (HAART), 一 般 以 兩 種 核 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 為 治 療 骨 幹, 再 從 非 核 苷 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 蛋 白 酶 抑 制 劑 或 其 他 新 抗 病 毒 機 轉 的 製 劑 如 融 合 抑 制 劑 嵌 入 酶 抑 制 劑 和 CCR5 共 受 體 拮 抗 劑, 挑 選 一 種 搭 配, 構 成 抗 愛 滋 病 毒 的 藥 物 組 合 1 不 同 的 藥 物 組 合 各 有 優 缺 點, 如 與 非 核 苷 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 的 組 合, 藥 物 顆 粒 數 較 少, 可 是 產 生 抗 藥 性 機 會 高 與 蛋 白 酶 抑 制 劑 的 組 合, 產 生 抗 藥 性 機 率 較 低, 但 藥 物 顆 粒 數 多, 交 互 作 用 多, 代 謝 性 副 作 用 也 多 大 規 模 的 觀 察 研 究 顯 示, 服 用 蛋 白 酶 抑 制 劑 藥 物 組 合 的 病 患 發 生 心 臟 血 管 疾 病 的 機 會, 較 服 用 含 非 核 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 藥 物 組 合 的 病 患 高, 特 別 是 在 同 時 具 有 容 易 發 生 心 臟 血 管 疾 病 風 險 ( 例 如 抽 菸 ) 的 病 8

患 而 與 嵌 入 酶 抑 制 劑 的 組 合 較 昂 貴, 產 生 抗 藥 性 機 率 較 高, 交 互 作 用 和 副 作 用 則 較 少 至 目 前 為 止, 雖 然 服 用 HAART 配 方 仍 是 控 制 病 情 唯 一 有 效 方 式, 但 仍 不 能 根 治 愛 滋 病, 因 此 高 效 能 抗 愛 滋 病 毒 的 治 療 實 際 上 是 將 過 去 普 遍 致 死 的 傳 染 性 疾 病, 變 成 一 個 長 期 可 處 理 的 慢 性 疾 病 最 近 幾 年, 由 於 幾 個 大 型 的 跨 國 多 中 心 的 觀 察 研 究 顯 示, 在 較 高 的 CD4 淋 巴 球 數 (350~500 cells/μl) 開 始 使 用 高 效 能 抗 病 毒 藥 物 的 病 患, 相 較 於 在 CD4 淋 巴 球 數 低 於 350cells/μl 才 開 始 使 用 藥 物 治 療 的 病 患, 較 不 會 發 生 伺 機 性 感 染 或 死 亡 5 而 在 適 當 的 CD4 淋 巴 球 數 值 開 始 治 療, 也 可 減 少 長 期 服 藥 可 能 累 積 的 不 可 逆 副 作 用 降 低 因 不 規 則 服 藥 造 成 抗 藥 性 的 風 險, 同 時 兼 顧 在 CD4 淋 巴 球 數 下 降 過 程 發 生 相 關 伺 機 性 感 染 與 腫 瘤 的 風 險 因 此 開 始 藥 物 治 療 的 時 機, 轉 變 為 尋 找 適 當 的 CD4 淋 巴 球 數 值, 作 為 開 始 用 藥 的 參 考 歐 洲 臨 床 愛 滋 病 學 會 建 議 感 染 者 CD4 低 於 350 cells/μl 開 始 服 藥,CD4 介 於 350 到 500 cells/μl 可 考 慮 服 藥,CD4 高 於 500 cells/μl 則 延 後 服 藥 若 CD4 高 於 350 有 特 殊 狀 況 ( 例 如, 合 併 B 型 肝 炎 病 毒 或 合 併 C 型 肝 炎 病 毒 感 染 ) 建 議 開 始 服 藥 美 國 的 指 引 則 建 議 不 用 等 CD4 下 降 到 350 cells/μl 才 治 療,CD4 超 過 500 cells/μl 的 感 染 者 也 要 服 藥, 其 中 低 於 350 cells/μl 的 感 染 者 開 始 治 療 的 建 議 強 度 最 高 (A-I), 350 到 500 cells/μl 間 開 始 治 療 的 建 議 強 度 次 高 (A-II), 高 於 500 cells/μl 就 開 始 治 療 乃 根 據 專 家 們 的 意 見, 建 議 強 度 較 弱 (B-III) 6 但 是 決 定 是 否 開 始 用 藥 的 同 時, 病 患 的 個 人 因 素, 如 服 藥 的 意 願 對 藥 物 及 使 用 的 了 解 程 度 及 是 否 有 影 響 用 藥 遵 囑 性 之 相 關 因 素 等, 需 要 一 併 考 量 三 藥 物 簡 介 茲 分 類 簡 介 抗 愛 滋 病 毒 藥 物, 而 台 灣 現 有 的 藥 物 則 整 理 如 ( 表 一 ) 1. 核 甘 酸 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) 包 括 藥 物 有 zidovudine(zdv) stavudine(d4t) didanosine(ddl) 國 泰 藥 訊 10307(45) zalcitabine(ddc) lamivudine(3tc) abacavir(abc) tenofovir (TDF) 及 emcitrabine(ftc),nrti 需 經 過 細 胞 內 磷 酸 化 才 有 抗 病 毒 的 活 性,NRTI 會 作 用 在 DNA 鏈 的 Terminator, 抑 制 病 毒 的 反 轉 錄 酶 (reverse transcriptase), 使 病 毒 的 RNA 無 法 反 轉 錄 為 DNA, 從 而 中 斷 病 毒 複 製 的 過 程, 壓 抑 病 毒 的 繁 殖 NRTI 能 對 抗 HIV-1 與 HIV-2, 臨 床 上 合 併 的 2 個 NRTI, 大 多 是 選 擇 lamivudine 或 tenofovir 再 加 上 一 個 NRTI 1 西 方 人 ( 高 加 索 人 ) 對 abacavir 發 生 過 敏 反 應 的 風 險 較 高 5-8%, 可 能 與 基 因 型 HLA B*5701 有 關, 因 此,abacavir 在 國 外 並 未 列 為 首 選 藥 物, 而 在 台 灣, 根 據 臺 大 醫 院 的 臨 床 觀 察 與 研 究, 國 人 帶 有 HLA B*5701 的 頻 度 很 低, 發 生 過 敏 反 應 的 機 會 大 約 在 0.5% 以 下, 因 此 國 內 將 lamivudine 加 上 abacavir 列 為 首 選 藥 物 7 NRTI 由 於 抑 制 細 胞 的 粒 線 體 γ -DNA 合 成, 導 致 粒 線 體 毒 性, 破 壞 了 脂 肪 酸 的 氧 化 過 程, 使 得 三 酸 甘 油 脂 和 乳 酸 在 細 胞 內 堆 積, 甚 至 進 入 血 管 中 造 成 血 脂 肪 和 血 中 乳 酸 增 加, 使 胰 島 素 抗 性 增 加, 較 容 易 會 發 生 糖 尿 病 Tenofovir 有 報 告 使 用 後 可 能 會 對 腎 臟 造 成 損 傷, 造 成 肌 酸 肝 (Creatinine) 上 升, 低 血 磷 症, 腎 臟 近 曲 小 管 的 疾 病 (Fanconi syndrome) 等 等, 因 此 服 用 tenofovir 時 應 監 控 腎 功 能 2. 非 核 苷 反 轉 錄 酶 抑 制 劑 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors(NNRTIs) 包 括 藥 物 有 efavirenz (EFV) nevirapine (NVP) 及 delavirdine(dlv) NNRTIs 與 NRTIs 不 同 之 處 在 於 NNRTIs 不 需 經 過 磷 酸 化 反 應, 且 只 抑 制 HIV-1 反 轉 錄 酶, NNRTIs 容 易 產 生 抗 藥 性, 病 毒 只 要 有 一 個 突 變 產 生, 就 會 對 大 部 分 的 NNRTIs 具 有 抗 藥 性 (low genetic barrier), 而 病 毒 若 對 其 中 一 個 藥 物 產 生 抗 藥 性, 就 容 易 對 同 類 的 藥 物 產 生 抗 藥 性 (cross resistance), 因 此 如 果 服 藥 習 慣 不 好, 經 常 忘 記 服 用 藥 物, 導 致 血 中 濃 度 不 足, 很 容 易 產 生 抗 藥 性 此 類 藥 物 半 衰 期 長, 一 天 只 需 要 服 用 1~2 次, 比 較 方 便, 服 用 之 顆 粒 數 也 較 少, 但 也 容 易 造 成 過 敏 性 反 應 (Hypersensitivity 9

syndrome), 其 中 以 nevirapine 發 生 比 例 較 高 Efavirenz 為 目 前 被 廣 泛 使 用 的 NNRTI, 但 有 中 樞 神 經 系 統 症 狀 的 副 作 用, 為 減 少 副 作 用, 通 常 建 議 睡 前 服 用 Etravirine 與 rilpivirine 是 第 二 代 的 NNRTI, 對 第 一 代 NNRTI 藥 物 具 有 抗 藥 性 的 病 人, 可 使 用 第 二 代 藥 物 Rilpivirine 的 優 點 是 顆 粒 小, 副 作 用 少, 過 敏 機 率 低, 且 一 天 只 需 服 用 一 次, 但 由 於 臨 床 研 究 顯 示,rilpivirine 用 於 病 毒 量 超 過 10 萬 的 患 者, 治 療 失 敗 率 較 高, 因 此 限 制 用 於 服 藥 前 病 毒 量 不 超 過 10 萬 的 病 人 Rilpivirine 需 要 與 食 物 併 用 所 有 的 NNRTI 都 經 由 肝 臟 的 CYP 450 代 謝, 因 此 需 注 意 藥 物 的 交 互 作 用 8 3. 蛋 白 酶 抑 制 劑 Protease Inhibitors(PIs) 藥 物 有 indinavir(idv) saquinavir(sqv) ritonavir(rtv) nelfinavir(nfv) kaletra(lpv+rtv) atazanavir (ATV) tipranavir (TPV) 與 darunavir(drv) PIs 的 抗 病 毒 機 轉 是 透 過 抑 制 HIV 病 毒 蛋 白 酶, 防 止 病 毒 顆 粒 成 熟, 因 而 產 生 無 感 染 性 的 病 毒 顆 粒 臨 床 實 驗 ACTG 320 trial 發 現, 二 種 NRTIs 藥 物 加 上 一 種 PI 類 藥 物, 三 藥 併 用 時 可 降 低 死 亡 率 並 降 低 血 液 裡 的 病 毒 量 (viral load) ACTG 320 trial 是 最 後 一 個 以 死 亡 率 來 評 量 抗 愛 滋 病 藥 物 有 效 性 的 臨 床 實 驗, 之 後 的 實 驗 都 是 以 降 低 血 液 中 的 病 毒 量 來 評 量 藥 物 的 有 效 性 9 PIs 藥 物 由 於 是 肝 臟 代 謝 藥 物 CYP3A4 酵 素 的 受 質 和 抑 制 劑, 因 此 發 生 交 互 作 用 的 潛 在 風 險 高 ; 此 類 藥 物 中 的 ritonavir, 由 於 交 互 作 用 的 發 生, 目 前 不 用 來 治 療 愛 滋 病, 而 是 低 劑 量 使 用 加 強 藥 物 濃 度 (Ritonavir boosted regimen); 藉 由 ritonavir 抑 制 所 合 併 使 用 PI 的 代 謝 維 持 其 較 高 的 血 中 濃 度 雖 然 PIs 的 出 現 確 實 發 揮 了 很 大 的 效 果, 但 由 於 顆 粒 數 多 使 用 次 數 多 食 物 的 限 制, 發 生 如 胃 腸 的 不 適, 脂 肪 位 移 以 及 代 謝 異 常 ( 高 血 脂, 高 血 糖, 胰 島 素 抗 性 ) 的 副 作 用, 並 導 致 體 型 與 外 觀 的 改 變 等 問 題, 使 得 藥 物 的 遵 醫 性 往 往 不 佳, 導 致 臨 床 上 抗 藥 性 的 出 現, 而 無 法 達 到 抑 制 病 毒 複 製 的 效 果 較 新 的 PI 的 研 發 都 朝 向 使 用 次 數 與 數 量 的 降 低 以 及 克 服 抗 藥 性 病 毒 的 產 生 與 複 製, 例 如 國 泰 藥 訊 10307(45) lopinavir/ritonavir(kaletra), 原 為 膠 囊 劑, 每 日 服 用 6 顆, 但 因 膠 囊 內 含 蓖 麻 油, 會 造 成 噁 心 嘔 吐 與 腹 瀉, 因 此 已 改 上 市 顆 粒 劑 型, 降 低 了 腸 胃 的 不 適, 且 每 日 只 需 服 用 4 顆, 增 加 了 服 用 的 方 便 性 10 Atazanavir 的 建 議 用 法 是 Atazanavir 300mg+ ritonavir 100mg 或 atazanavir 400mg 一 天 一 次 Atazanavir 的 缺 點 在 於 高 比 例 (30%~40%) 的 使 用 病 患 會 出 現 膽 紅 素 上 升, 臨 床 上 可 能 出 現 黃 疸 現 象 但 這 並 不 表 示 肝 功 能 受 損, 膽 色 素 的 上 升 的 原 因 是 因 為 atazanavir 抑 制 了 肝 細 胞 內 排 除 膽 色 素 到 膽 道 內 的 酵 素 功 能, 因 此 過 多 未 結 合 的 膽 紅 素 重 新 被 吸 收 進 入 血 液 造 成 膽 紅 素 上 升 和 黃 疸 的 現 象 8 Tipranavir 與 darunavir 是 較 新 上 市 的 PI, 部 分 化 學 結 構 類 似 磺 胺 類 藥 物 (sulfonamides), 對 磺 胺 類 藥 物 有 過 敏 史 的 感 染 者, 需 留 意 可 能 產 生 的 藥 物 過 敏 反 應 4. 其 他 新 機 轉 型 藥 物 11 : 1) 愛 滋 病 毒 融 合 抑 制 劑 (fusion inhibitors): Enfuvirtide 是 目 前 唯 一 的 愛 滋 病 毒 融 合 抑 制 劑, 是 皮 下 注 射 型 態 的 蛋 白 質, 阻 斷 融 合 蛋 白 (fusion protein) 作 用, 使 愛 滋 病 毒 不 能 與 CD4 淋 巴 球 融 合, 是 現 有 治 療 藥 物 中 唯 一 非 口 服 的 藥 物 2)CCR5 共 受 體 拮 抗 劑 (Chemokine (C-C motif) receptor 5 antagonists): 患 者 在 感 染 病 毒 後, 愛 滋 病 毒 進 入 CD4+T 淋 巴 球 細 胞 膜 時, 除 需 結 合 表 面 受 體 蛋 白 CD4 受 體 (receptor) 外, 還 必 須 結 合 共 受 體 (coreceptor), 才 能 順 利 進 入 細 胞 內 Maraviroc(MVC) 是 第 一 個 被 核 准 用 來 治 療 愛 滋 病 的 CCR5 共 受 體 拮 抗 劑, 可 藉 由 與 CCR5 共 受 體 結 合, 而 阻 止 HIV 進 入 CD4 細 胞, 進 而 避 免 該 細 胞 受 到 HIV 之 感 染, 可 用 於 初 次 治 療 的 病 患, 也 可 用 在 接 受 其 他 藥 物 治 療 但 反 應 不 佳, 或 出 現 抗 藥 性 的 病 患 但 使 用 前, 必 須 先 進 行 檢 測, 確 定 患 者 體 內 的 HIV 是 R5 tropic, 才 能 夠 使 用 Maroviroc 由 於 MVC 是 CYP3A4 的 受 質, 因 此 併 用 其 他 CYP3A4 抑 制 劑 或 誘 發 劑 時, 必 須 調 整 劑 量 3) 嵌 入 酶 抑 制 劑 (Integrase inhibitors, 10

InsTIs): InsTIs 主 要 是 阻 斷 愛 滋 病 毒 核 酸 嵌 入 酶 活 性, 進 而 抑 制 愛 滋 病 毒 DNA 嵌 合 至 人 類 細 胞 核 的 DNA, 以 阻 斷 病 毒 進 一 步 的 複 製 與 增 生, 此 類 藥 物 第 一 個 被 發 展 出 來 的 是 raltegravir 一 天 服 用 兩 次 Elvitegravir 則 只 要 一 天 一 次, 但 副 作 用 比 raltegravir 多, 容 易 噁 心 腹 瀉, 少 數 人 會 出 現 關 節 痛 背 痛 泌 尿 道 感 染, 而 且 需 與 藥 物 cobicistat 併 用, 透 過 抑 制 肝 臟 CYP3A 酵 素, 來 增 加 其 他 抗 病 毒 藥 物 的 濃 度 四 結 語 有 研 究 顯 示 抗 HIV 藥 物, 每 月 必 須 至 少 服 用 應 服 用 次 數 的 95% 次, 才 能 避 免 抗 藥 性, 若 低 於 95%, 藥 很 快 就 失 效, 以 BID 使 用 為 例, 30*2*5%= 3 次, 即 每 月 不 可 錯 失 3 次 服 藥, 服 藥 順 從 性 低 於 70% 的 人 中, 只 有 7% 測 不 到 病 毒 量 12, 因 此 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 的 開 發, 近 年 來 以 服 用 方 便, 增 加 服 藥 順 從 性, 如 一 天 一 次 或 兩 次 顆 粒 數 少, 以 及 較 能 克 服 抗 藥 性 病 毒 株 的 複 製, 為 主 要 方 向 雖 然 目 前 尚 無 根 治 愛 滋 病 的 藥 物, 但 早 期 診 斷, 耐 心 持 續 服 藥, 愛 滋 病 的 病 情 即 可 獲 得 控 制 五 參 考 文 獻 : 1. Charles FlexnerAntiretroviral Agent and Treatment of HIV Infection. In:Goodman & Gilman s The Pharmacological Basic oftherapeutics, 12 th edition. 2011. 2. WHO. HIV/AIDS and other STIs: Data on the size of the HIV/AIDS epidemic. Available from URL : http://apps.who.int/gho/data/?theme= main&vid=22100. As accessed July 10, 2014. 3. 衛 生 福 利 部 疾 病 管 制 署 愛 滋 病 統 計 資 料. Available from URL : http://www.cdc.gov. tw/list.aspx?treeid=1f07e8862ba550cf&nowtre eid=6c5ea6d932836f74.as accessed July 10, 2014. 4. Margaret A.F, Douglas D.R, Michael H.G, Michael S.G, Paul A.V, Oscar L.L, et al. The efficacy of Azidothymidine(AZT) in the treatment of patient with AIDS and AIDS-related complex. N Engl J Med 1987; 317:185-191 國 泰 藥 訊 10307(45) 5. 愛 滋 病 檢 驗 及 治 療 指 引 ( 第 四 版 ) 衛 福 部 食 藥 署 疾 病 管 制 局 愛 滋 病 檢 驗 及 治 療 指 引 ( 第 四 版 ) (2013/09) 6. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Last updated May 1, 2014. Available from URL: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines /adultandadolescentgl.pdf 7. Sun H.Y, Hung C.C, Lin P.H, Chang S.F, Yang C.Y, Chang S.Y, et.al. Incidence of abacavir hypersensitivity and its relationship with HLA-B*5701 in HIV-infected patients in Taiwan. J. Antimicrob. Chemother. 2007, 60 (3): 599-604 8. Amy LG. Pharmacology of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, In: UpToDate, John G.B(ED). 2014. Retrieved from http://www.uptodate.com/contents/search / (cited: 07/02/2014). 9. Paul E.S, Clinical trials of HIV antiretroviral therapy: Early clinical trials (1987 to 1996), In:UpToDate,2014.Retrievedfrom http://www. uptodate.com/contents/search/(cited: 6/11/2014). 10. Amy L.G, HIV protease inhibitors. In: UpToDate, 2014.Retrieved from http://www. uptodate.com/contents/search/(cited: 06/11/2014). 11. Andrew R. Z, Mitchell H.K, HIV Infection & AIDS. In: Current Medical Diagnosis & Treatment 53rd edition, 2014. 12. Edward L. M, David R.B, Adherence to HIV Antiretroviral Therapy. HIV InSite Knowledge Base Chapter May 2005; Content reviewed January 2006. Available from URL : http://hivinsite.ucsf.edu/insite?page=kb-03-02- 09.As accessed July 10, 2014. 11

表 一 台 灣 現 有 之 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 5 Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) 學 名 ( 縮 寫 )/ 商 品 名 建 議 劑 量 常 見 副 作 用 其 他 Zidovudine (ZDV) /Retrovir 100 mg 膠 囊 Lamivudine (3TC)/Epivir 150 mg 錠 劑 Abacavir (ABC)/Ziagen 300 mg 錠 劑 Tenofovir (TDF)/Viread 300 mg 錠 劑 Didanosine (ddi)/videx 250, 400 mg 膠 囊 Stavudine (d4t)/zerit 30, 40 mg 膠 囊 Nevirapine (NVP)/ Viramune or Viramine XR 200 mg 錠 劑 400 mg XR 錠 劑 Efavirenz (EFV) /Sustiva 600 mg 錠 劑 Etravirine (ETR)/Intelence 100mg 錠 劑 Rilpivirine 25 mg 錠 劑 (RPV)/Edurant Ritonavir (RTV)/Norvir 100 mg 軟 膠 囊 Lopinavir/ritonavir (LPV/r)/Kaletra (LPV 200 mg + RTV 50 mg) Atazanavir (ATV)/Reyataz 150, 200mg 膠 囊 Tipranavir (TPV)/Aptivus 250 mg 膠 囊 Darunavir (DRV)/Prezista 300, 800 mg 錠 劑 Maraviroc (MVC)/Celsentri 150,300 mg 錠 劑 Raltegravir RAL)/Isentress 400 mg 錠 劑 300 mg BID 或 200 mg TID 吸 收 不 受 食 物 影 響 150 mg BID 或 300 mg QD 吸 收 不 受 食 物 影 響 300 mg BID 或 600 mg QD 吸 收 不 受 食 物 影 響 貧 血 或 白 血 球 降 低 噁 心 嘔 吐 乳 酸 代 謝 性 酸 中 毒 較 少 發 生 副 作 用 過 敏 反 應 (Hypersensitivity reaction,hsr) 300 mg QD 吸 收 不 受 食 物 影 響 腎 功 能 不 全 造 成 骨 密 度 降 低 60kg: 400 mg QD 胰 臟 炎 <60kg : 250 mg QD 餐 前 30 分 周 邊 神 經 炎 鐘 或 餐 後 2 小 時 服 用 乳 酸 代 謝 性 中 毒 60 kg: 40 mg BID <60 kg : 30 mg BID 吸 收 不 受 食 物 影 響 胰 臟 炎 周 邊 神 經 炎 乳 酸 代 謝 性 中 毒 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) 初 期 使 用 : 200 mg QD 14 天 ; 而 後 服 用 200 mg BID 或 400 皮 疹 mg (Viramune XR tablet) QD 肝 功 能 異 常 吸 收 不 受 食 物 影 響 600 mg QD 睡 前 服 用 200 mg BID 餐 後 服 用 25 mg QD 與 食 物 併 服 As pharmacokinetic booster for other PIs: 每 日 服 用 100 400 mg 與 食 物 併 用. LPV/r 400 mg/100 mg BID LPV/r 800 mg/200 mg QD 吸 收 不 受 食 物 影 響 皮 疹 中 樞 神 經 系 統 症 狀 皮 疹, 過 敏, 胃 腸 不 適 中 樞 神 經 系 統 症 狀 較 EFV 發 生 率 低 Protease inhibitors (PIs) 或 400 mg QD 或 (ATV 300 mg + RTV 100 mg )QD 與 食 物 併 用. (TPV 500 mg + RTV 200 mg) BID 與 食 物 併 用. (DRV 800 mg + RTV 100 mg) QD 與 食 物 併 用. 國 泰 藥 訊 10307(45) 第 一 個 上 市 的 抗 愛 滋 病 毒 藥 物 使 用 前 應 先 進 行 [HLA-B*5701] 基 因 測 試. 若 發 生 過 敏, 不 建 議 再 重 新 服 用 根 據 體 重 調 整 劑 量 根 據 體 重 調 整 劑 量 漸 進 式 給 藥 可 減 少 副 作 用 最 廣 泛 被 使 用 的 NNRTI 第 二 代 NNRTI, 用 於 對 NNRTI 產 生 抗 藥 性 病 人 第 二 代 NNRTI 不 建 議 用 在 病 毒 量 超 過 100,000copies/ml 病 人 RTV 為 強 效 的 CYP 3A4 抑 腸 胃 不 適 腹 瀉 嘔 吐 血 糖 上 升 制 劑, 因 此 應 考 慮 併 用 藥 物 血 脂 肪 上 升 脂 肪 分 佈 改 變 症 候 之 藥 動 學 的 交 互 作 用 ; 需 冷 群 血 友 病 人 易 出 血 藏 保 存 同 上 膽 紅 素 上 升 部 分 使 用 者 心 電 圖 顯 ATV 溶 解 度 隨 ph 的 升 高 而 示 PR 延 長 血 糖 上 升 脂 肪 分 佈 改 降 低 變 症 候 群 肝 功 能 異 常 皮 疹 血 脂 肪 上 升 同 上 C-C Chemokine Receptor 5 (CCR5) antagonist 與 CYP3A4 抑 制 劑 併 用 : 150 mg BID 標 準 劑 量 :300 mg BID 與 CYP3A4 誘 發 劑 併 用 : 600 mg BID 不 受 食 物 影 響 400 mg BID 吸 收 不 受 食 物 影 響 腹 瀉 噁 心 頭 痛 倦 怠 Integrase inhibitor (InSTI) 噁 心 頭 痛 腹 瀉 發 燒 CPK 上 升 建 議 與 RTV 併 用 TPV DRV 部 分 化 學 結 構 類 似 磺 胺 類 藥 物 需 做 CCR5 趨 性 檢 測 12

案 例 簡 介 : 國 泰 藥 訊 10307(45) 藥 物 不 良 反 應 案 例 之 實 證 討 論 與 學 習 Rifampicin 引 起 肝 炎 副 作 用 汐 止 國 泰 綜 合 醫 院 藥 劑 科 林 亭 儀 76 歲 女 性, 身 高 158cm, 體 重 50kg, 有 高 血 壓 糖 尿 病 30 年 病 史 8 年 肺 癌 病 史,102 年 10 月 30 日 經 痰 檢 測, 懷 疑 為, 開 始 使 用 抗 結 核 藥 品 Rifater 5# QD ethambutol 400mg 2# QD ( 表 一 ),11 月 13 日 因 食 慾 不 振 疲 勞 於 急 診 就 醫, 病 人 體 重 下 降 為 47.4kg, 肝 功 能 升 高 GOT/GPT 220/231(IU/L) ( 表 二 ), 醫 師 囑 停 止 使 用 抗 結 核 藥 物,B 肝 檢 查 報 告 顯 示 為 帶 原 者, 並 轉 住 院 觀 察 住 院 次 日 有 眼 白 變 黃 現 象,11 月 21 日 GOT/GPT 數 值 下 降 70/86(IU/L), 於 是 再 次 開 立 抗 結 核 藥 品 isoniazid 100mg 2#QD ethambutol 400mg 2#QD, 並 於 11 月 26 日 加 入 rifampicin 50mg 3# QD,11 月 30 日 出 院 時 繼 續 處 方 上 述 抗 結 核 藥 品 病 人 於 12 月 14 日 回 診, 此 時 GOT/GPT 又 上 升 為 212/198(IU/L), 懷 疑 是 rifampicin 引 起, 因 此 停 用 rifampicin, 繼 續 以 ethambutol 2# QD 和 isoniazid 2# QD 治 療, 並 嚴 密 監 測 肝 功 能, 至 103 年 2 月 8 日 改 加 入 rifabutin 150mg 2# QD, 2 月 22 日 GOT/GPT 回 復 正 常, 持 續 治 療, 至 5 月 底 肝 功 能 都 維 持 正 常 案 例 分 析 與 學 習 : 一 前 言 結 核 病 是 由 結 核 桿 菌 所 引 起 的 疾 病, 是 一 全 球 性 的 慢 性 傳 染 病, 在 未 開 發 及 開 發 中 國 家 尤 其 盛 行 結 核 病 的 發 生 率 和 死 亡 數 僅 次 於 HIV, 結 核 病 的 防 治 一 直 是 防 疫 的 重 要 議 題 目 前 常 用 的 第 一 線 抗 結 核 用 藥 包 括 isoniazid (INH) rifampin(rmp) pyrazinamide(pza) ethambutol (EMB) 四 種 新 病 人 的 藥 物 選 擇 最 常 使 用 的 組 合 為 六 個 月 的 短 程 治 療 方 案, 即 INH + RMP + EMB + PZA 2 個 月, 再 INH + RMP + EMB 4 個 月,INH + RMP + PZA 可 以 Rifater 取 代 ; INH+ RMP 可 以 Rifinah 取 代, 治 癒 率 可 達 95% 約 10-25% 的 病 人 會 有 不 正 常 肝 功 能 檢 驗 值, 但 大 部 份 不 具 臨 床 症 狀, 可 繼 續 服 用 藥 物, 肝 功 能 仍 會 恢 復 正 常 病 人 若 出 現 症 狀 ( 如 厭 食 噁 心 嘔 吐 黃 疸 ) 或 血 清 轉 胺 酶 (transaminase) 高 於 正 常 之 五 倍, 此 時 應 立 即 停 藥, 且 暫 時 或 永 久 以 其 他 藥 物 替 代 其 它 常 見 的 副 作 用 包 括 皮 膚 過 敏 反 應, 週 邊 神 經 病 變, 血 中 尿 酸 增 加, 腸 胃 不 適, 視 神 經 炎, 耳 毒 性 及 腎 毒 性 等 若 出 現 抗 藥 性 單 一 藥 物 抗 藥 的 病 人, 依 其 抗 藥 之 藥 物 種 類 選 擇 治 療 方 式, 而 若 多 重 抗 藥 副 作 用 或 無 法 完 全 治 癒 結 核 病 時, 就 會 合 併 或 使 用 二 線 藥 品 二 討 論 與 學 習 1. 藥 物 性 肝 炎 與 案 例 討 論 由 於 台 灣 結 核 病 人 之 年 齡 層 偏 高, 且 病 毒 性 肝 炎 盛 行, 故 產 生 肝 炎 的 機 會 高 肝 炎 的 定 義 是 :(1) 無 臨 床 症 狀 者, 其 肝 功 能 指 數 超 過 正 常 值 的 五 倍 (2) 有 臨 床 症 狀 者, 其 肝 功 能 指 數 超 過 正 常 值 的 三 倍 或 總 膽 紅 素 超 過 3 mg/dl 一 般 肝 炎 發 生 的 原 因 包 括 :(1) 藥 物 性 肝 炎, 如 第 一 線 抗 結 核 藥 物 中,INH RMP 及 PZA 皆 可 能 導 致 藥 物 性 肝 炎 (2) 病 毒 性 肝 炎 (3) 酒 精 性 肝 炎 (4) 其 他 : 肝 硬 化 肝 癌 心 衰 竭, 或 服 用 其 他 具 有 肝 毒 性 的 藥 物 1 服 用 抗 結 核 藥 物 後, 若 發 生 肝 炎, 先 考 慮 排 除 上 述 因 素, 若 無 法 排 除 為 抗 結 核 藥 品 所 引 起 的 肝 炎 時, 醫 師 可 依 病 人 狀 況, 考 慮 停 用 藥 品 ( 表 三 ); 停 用 後, 需 等 待 副 作 用 消 失 或 肝 功 能 數 值 低 於 正 常 值 的 三 倍 時, 再 逐 一 加 入 抗 結 核 藥 物 治 療 再 次 治 療 後, 確 認 出 為 何 種 藥 品 所 引 起 的 副 作 用 時, 則 會 改 變 給 藥 的 處 方 或 改 用 二 線 藥 品 ( 表 四 ) 本 病 人 引 起 肝 炎 的 時 序 與 Rifater rifampicin 之 使 用 時 間 相 吻 合, 無 法 排 除 為 rifampicin 引 起 且 rifampicin 停 用 後 醫 師 改 用 rifabutin,got\gpt 即 未 再 升 高 以 CDS 及 RUCAM 評 量, 分 別 為 14 和 10 分, 肝 炎 極 可 能 為 rifampicin 引 起 rifabutin 是 rifamycin 的 一 種 衍 生 物, 在 不 影 響 RNA 或 蛋 白 質 合 成 13

國 泰 藥 訊 10307(45) 的 情 形 下 能 抑 制 胸 腺 嘧 啶 攝 入 細 菌 的 DNA 內, 其 作 用 機 轉 與 RMP 不 完 全 相 同 rifampicin 發 生 副 作 用 的 病 人, 可 考 慮 改 用 rifabutin, 但 應 小 心 其 副 作 用, 尤 其 rifabutin 比 rifampicin 容 易 引 起 嚴 重 的 白 血 球 低 下 症 (leukopenia, 2%), 且 和 rifampicin 出 現 交 叉 抗 藥 的 可 能 性 極 高 (cross resistance, 87%) 結 核 病 診 治 指 引 第 五 版 建 議 rifabutin 只 用 在 (1) 使 用 蛋 白 酶 抑 制 劑 非 核 苷 反 錄 酶 抑 制 劑 的 HIV 陽 性 病 人 (2) 病 人 發 生 rifampicin 的 副 作 用, 且 測 試 後 確 認 rifabutin 可 以 避 免 這 個 副 作 用 (3) 細 菌 對 rifampicin 抗 藥, 且 藥 敏 試 驗 (Drug sensitivity test, DST) 證 實 rifabutin 對 它 有 效 本 病 人 改 用 rifabutin, 符 合 指 引 之 第 2 點 rifabutin 之 治 療 劑 量 :(1) 每 日 5mg/kg 劑 量 ( 最 高 劑 量 300 mg) (2) 不 建 議 兒 童 及 孕 婦 使 用 (3) 輕 中 度 腎 功 能 不 全 者, 不 需 調 整 劑 量 ; 嚴 重 腎 功 能 不 全 (Ccr<30 ml/min, 劑 量 須 減 半 ) 2 2. 實 證 藥 學 學 習 應 用 實 證 藥 學 的 概 念 與 步 驟, 搜 尋 使 用 Rifampicin 引 起 肝 炎 後 改 用 Rifabutin 治 療 的 相 關 文 獻, 評 讀 結 果 並 與 本 案 例 作 比 對 : 1) 形 成 可 以 回 答 的 問 題 : P(Patient or Problem):76y/o,female with TB HTN DM left lung cancer and Rifampicin intolerance I(Intervention):Rifabutin C(Comparison ):Rifampicin O(Outcome):Decrease Hepatitis incidence Rate Type of question:harm 2) 尋 找 可 獲 得 之 最 佳 證 據 文 獻 : 使 用 PubMed Cochrane 資 料 庫 進 行 文 獻 搜 尋, 鍵 入 的 關 鍵 詞 為 :Tuberculosis rifabutin rifampicin 找 到 213 篇 文 獻, 此 PICO 討 論 形 態 為 傷 害 型, 為 了 找 到 與 病 人 狀 況 更 相 符 的 文 獻, 加 入 hepatitis 搜 尋, 最 後 得 到 3 篇, 其 中 2 篇 題 目 和 搜 尋 的 PICO 不 符 合, 所 以 排 除 3) 文 獻 閱 讀 與 評 讀 : 評 讀 的 文 獻 為 回 溯 性 之 世 代 研 究 (cohort study), 觀 察 因 rifampicin 導 致 副 作 用 而 改 用 rifabutin 的 結 核 病 人, 在 前 後 使 用 兩 藥 後, 完 成 治 療 及 產 生 副 作 用 的 比 率 種 類 及 相 關 性, 是 台 灣 發 表 的 研 究, 研 究 期 間 2006 年 6 月 到 2010 年 6 月, 共 計 收 錄 221 人, 證 據 等 級 level 4 該 研 究 收 錄 的 病 人 皆 為 首 次 診 斷 感 染 TB, 處 方 療 程 都 為 INH+ RMP+PZA+EMB 2 個 月 / INH+ RMP +EMB 4 個 月, 期 間 皆 因 產 生 rifampicin 之 副 作 用 改 用 rifabutin, 改 用 後 有 158 位 (71.5%) 病 人 的 耐 受 性 良 好,47 位 (21.3%) 發 生 輕 微 副 作 用,16 位 (7.2%) 嚴 重 副 作 用 研 究 結 論 包 括 :(1) 使 用 rifabutin 取 代 rifampicin 後, 大 約 72% 病 人 可 順 利 且 安 全 地 完 成 治 療 (2) 之 前 使 用 rifampicin 產 生 關 節 痛 (60%) 皮 膚 過 敏 事 件 (23.1%) 和 膽 汁 淤 積 (8.6%) 的 副 作 用 者, 使 用 rifabutin 後, 會 有 較 高 的 機 率 再 度 發 生 相 同 的 副 作 用, 肝 炎 的 再 發 生 率 則 為 5% (3) 使 用 rifabutin 後, 產 生 嗜 中 性 白 血 球 低 下 症 (neutropenia) 及 類 流 感 症 狀 (flu-like syndrome) 的 比 率 較 之 前 使 用 rifampicin 高 (4) 女 性 或 合 併 感 染 B C 肝 者,rifabutin 治 療 期 間 發 生 嚴 重 不 良 反 應 的 比 率 較 高 3 ( 圖 一 二 ) 4) 應 用 到 臨 床 個 案 上 : 本 案 例 發 生 肝 炎 時 間 在 使 用 rifampicin 後 7 天, 文 獻 中 病 人 發 生 副 作 用 的 時 間, 在 輕 重 度 肝 炎 副 作 用 的 中 位 數 時 間 分 別 為 11 40 天 ; 換 成 rifabutin 後, 發 生 輕 重 度 肝 炎 中 位 數 時 間 分 別 為 44 和 11 天, 其 中 再 次 發 生 肝 炎 的 中 位 數 時 間 為 11 天, 本 案 例 病 人 則 於 103 年 2 月 8 日 改 用 rifabutin 後, 至 今 超 過 90 天 未 有 副 作 用 發 生 不 過 本 案 例 病 人 為 女 性, 又 為 B 肝 帶 原 者, 依 據 文 獻 結 果, 是 使 用 rifabutin 較 易 產 生 嚴 重 副 作 用 的 族 群, 因 此 仍 應 小 心 留 意, 定 期 監 測 其 肝 腎 功 能 視 力 血 液 及 生 化 檢 查, 避 免 其 他 嚴 重 的 副 作 用 的 發 生 三 參 考 文 獻 : 1. 陸 坤 泰, 王 振 源, 王 貴 鳳 等 結 核 病 診 治 指 引 第 五 版, 衛 生 福 利 部 疾 病 管 制 署 2013, 08. 2. Rifabutin. In:DRUGDEX System (electronic version). Available at: http://www. micromedexsolutions.com/(cited: 6/20/2014). 3.Jung-Yien Chien, Shun-Tien Chien, Szu-Ying Huang and Chong-Jen Yu. Safety of rifabutin replacing rifampicin in the treatment of tuberculosis:a single-centre retrospective cohort study. J Antimicrob. Chemother. 2014. 69 (3): 790-796. 14

國 泰 藥 訊 10307(45) 表 一 病 人 用 藥 情 況 首 次 使 用 TB 藥 品 入 院, 停 用 TB 藥 品 開 始 加 藥 停 用 rifampin 改 成 rifabutin 102 年 月 / 日 10 11 12 01 02 03 04 05 藥 名 31 06 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 07 14 21 28 04 14 25 08 22 08 02 27 Rifater 5#QD Silymarin 150mg 1#TID 1#BID Pyridoxine 50mg 1#QD 1#QD 1#QD Ethambutol 400mg 2#QD 2#QD 2#QD Isoniazid 100mg 2#QD 2#QD Rifampin 150mg 3#QD Rifabutin 150mg 2#QD Lamivudine 100mg 1#QD Lorazepam 0.5mg 1#HS Magnesium oxide 250mg 2#TID 1#TID Dimethicone 40mg 1#TID Strocain ( 複 方 ) 1#TID Mosapride 5mg 1#TID 1#BID Fexofenadine 180mg 1#HS Prochlorperazine 5mg 1#TID Sennoside A+B 12.5mg 2#HS 2#BID Bisacodyl 10mg supp 2 Metformin 500mg 1#BID Sitagliptin 100mg 0.5#QD Janumet 50/500 1#BID Insulin,neutral insulin 4#QD Dextrose2.5%/NaCl 0.45% 1#QD Taita no.5 400ml 1#QD Etofenamate gel 20g 1*PRN 1 TID Ancogen 1#TID 表 二 病 人 之 實 驗 室 數 值 102 年 月 / 日 10 11 12 01 02 03 04 05 項 目 30 06 13 14 18 21 23 26 29 07 14 21 28 04 14 25 08 22 08 02 29 27 GOT IU/L 47 313 220 165 82 70 73 77 71 145 212 60 41 35 35 33 37 34 33 28 31 35 GPT IU/L 52 198 231 190 111 86 82 73 70 127 198 95 42 28 23 19 25 23 25 19 27 27 T.Bilirubin mg/dl 1.5 0.7 0.7 0.5 0.5 0.6 0.5 1 0.9 1.5 1 1.1 1.3 1.3 1.3 1.3 0.8 0.8 0.9 1.2 D.Bilirubin mg/dl 0.4 0.2 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2 0.3 0.2 0.2 0.2 0.2 0.3 0.3 0.1 0.1 0.1 0.2 BUN mg/dl 21 23 12 14 16 17 15 Creatinine mg/dl 1.04 1.07 0.81 0.92 0.92 1.16 0.88 Uric acid mg/dl 8.5 12.5 8.6 4.4 5.4 15

表 三 使 用 抗 結 核 藥 後, 產 生 相 關 症 狀 及 處 理 方 式 相 關 症 狀 (1) 無 症 狀 而 AST/ALT 未 超 過 正 常 上 限 的 五 倍, 或 有 輕 微 症 狀 但 AST/ALT 未 超 過 正 常 上 限 的 三 倍 (2) 輕 微 皮 膚 搔 癢 (3) 一 開 始 用 藥 後 發 生 全 身 倦 怠 (Flu-like syndrome), 但 AST/ALT 未 超 過 正 常 上 限 的 三 倍, 可 給 予 心 理 支 持 或 改 睡 前 服 藥 (4) 血 清 Uric acid 在 13 mg/dl 以 下, 沒 有 關 節 炎 的 症 狀 時, 請 病 人 多 喝 水, 並 攝 取 低 普 林 飲 食, 暫 不 停 藥 也 不 使 用 降 尿 酸 藥 物 (1) 病 人 發 生 腸 胃 不 適 症 狀 時, 可 將 藥 物 改 為 飯 後 服 用, 或 併 用 metoclopramide 等 藥 物 來 緩 解 (2) 輕 度 皮 膚 搔 癢, 可 開 立 antihistamine 來 緩 解 (3) 輕 度 痛 風 關 節 酸 痛, 先 以 短 暫 NSAID 作 症 狀 處 理 (4) 輕 微 末 梢 神 經 麻 木, 可 以 使 用 pyridoxine 改 善 (1) 有 肝 炎 症 狀 而 AST/ALT 超 過 正 常 上 限 的 三 倍 ; 或 無 肝 炎 症 狀 但 AST/ALT 超 過 正 常 上 限 的 五 倍 (2) 嚴 重 貧 血 血 小 板 下 降 紫 斑 白 血 球 低 下 或 甚 至 泛 血 球 寡 少 症 (3) 使 用 抗 結 核 藥 物 後,creatinine 上 升 超 過 0.5 mg/dl (4) 嚴 重 無 法 緩 解 之 痛 風 症 狀 或 血 清 Uric acid 高 於 13 mg/dl 無 法 改 善 或 高 尿 酸 血 症 併 急 性 腎 功 能 惡 化 (5) 嚴 重 無 法 緩 解 之 皮 疹 搔 癢 或 併 發 toxic epidermal necrolysis Stevens-Johnson syndrome (6) 視 力 模 糊 (7) 其 他 任 何 導 致 病 人 無 法 規 則 服 藥 的 副 作 用 或 不 適 反 應 1 國 泰 藥 訊 10307(45) 處 理 方 式 密 切 觀 察, 不 必 停 藥 症 狀 治 療, 不 必 停 藥 立 即 停 藥 1 表 四 抗 結 核 藥 品 使 用 準 則 病 人 分 類 建 議 處 方 初 次 使 用 結 核 藥 品 INH+ RMP+PZA+EMB 2 個 月 / INH+ RMP +EMB 4 個 月 對 結 核 藥 品 有 副 作 對 一 線 藥 其 中 之 一 有 副 作 用 用 且 藥 敏 結 果 不 知 INH:RMP+PZA+EMB 9 個 月 RMP:INH +PZA+EMB+SM 至 少 2 個 月 / INH +PZA+EMB 到 痰 培 養 陰 轉 滿 18 個 月 EMB:INH +RMP+PZA 6 個 月 PZA:INH +RMP+ EMB 9 個 月 16

國 泰 藥 訊 10307(45) 圖 一 ARs in patients who received rifampicin or rifabutin replacing rifampicin 3 圖 二 Kaplan Meier cumulative incidence plots and log-rank test for probability of severe ARs in patients receiving rifabutin as replacement for rifampicin, according to gender (a) and status of HBV or HCV infection (b). 3 17