THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 2 期 臨 床 藥 學 在 流 行 病 學 的 研 究 中 顯 示, 口 服 葡 萄 糖 耐 受 試 驗 是 最 常 被 使 用 於 評 估 心 血 管 疾 病 的 危 險 性, 而 飯 後 血 糖 與 大 血 管 疾 病 有 強 烈

飯 後 高 血 糖 和 糖 尿 病 併 發 症 之 相 關 性 與 治 療 高 雄 長 庚 紀 念 醫 院 藥 劑 科 藥 師 李 英 嬌 邱 春 吉 李 炳 鈺 壹 前 言 有 許 多 流 行 病 學 與 介 入 性 研 究 證 據 顯 示, 飯 後 高 血 糖 是 葡 萄 糖 耐 受 性 不 良 病 人 與 糖 尿 病 人 罹 患 心 血 管 等 大 血 管 疾 病 的 危 險 因 子 在 一 些 統 合 性 分 析 研 究 中 也 顯 示 飯 後 兩 小 時 的 高 血 糖 與 心 血 管 疾 病 危 險 性 之 間 有 關 聯 性, 這 個 相 關 性 更 甚 於 空 腹 血 糖 值 與 糖 化 血 色 素 值 而 改 善 飯 後 高 血 糖 有 助 於 改 善 致 粥 狀 動 脈 硬 化 的 危 險 因 子, 如 氧 化 壓 力 內 皮 細 胞 功 能 受 損 和 促 凝 集 因 子, 也 有 助 於 改 善 其 它 心 血 管 危 險 因 子 如 收 縮 壓 ( 藉 著 減 少 水 和 鹽 的 吸 收 ) 飯 後 高 三 酸 甘 油 脂 和 胰 島 素 阻 抗 在 控 制 飯 後 血 糖 的 藥 物 中 :Acarbose 治 療 飯 後 高 血 糖 可 減 少 葡 萄 糖 耐 受 性 不 良 和 糖 尿 病 病 人 之 心 血 管 疾 病, 也 可 減 少 血 管 內 膜 中 層 厚 度 (Intima-Media Thickness,IMT) 與 粥 狀 動 脈 硬 化 的 進 行 Glinides 治 療 飯 後 高 血 糖 可 改 善 IMT interleukin-6 和 C-reactive protein 值 投 與 速 效 性 胰 島 素 類 似 物 可 改 善 內 皮 細 胞 功 能 受 損 在 一 些 研 究 中 建 議 降 低 飯 後 高 血 糖 也 有 助 於 減 緩 糖 尿 病 小 血 管 併 發 症 如 視 網 膜 病 變 及 腎 病 變, 降 低 葡 萄 糖 耐 受 性 不 良 病 人 的 飯 後 高 血 糖 值 可 有 效 減 緩 糖 尿 病 的 進 行 基 於 此, 臨 床 醫 師 應 致 力 於 控 制 飯 後 高 血 糖 以 更 進 一 步 改 善 糖 化 血 色 素 值, 同 時 緊 密 監 測 飯 後 高 血 糖 以 避 免 心 血 管 疾 病 之 併 發 症 發 生 糖 尿 病 與 心 血 管 疾 病 有 密 切 相 關 性, 血 糖 控 制 不 良 是 引 發 心 血 管 疾 病 的 重 要 因 素 在 以 往 的 研 究 中 通 常 是 以 空 腹 血 糖 值 或 糖 化 血 色 素 值 來 預 測 心 血 管 疾 病 的 發 生, 然 而 它 們 並 無 法 完 全 解 釋 糖 尿 病 對 心 血 管 疾 病 的 影 響 近 來 雖 然 尚 未 有 大 型 的 介 入 性 研 究 證 實 特 別 降 低 飯 後 血 糖 值 有 助 於 減 少 心 血 管 方 面 的 病 變, 然 而 有 些 實 證 醫 學 的 研 究 顯 示 飯 後 高 血 糖 尖 峰 具 有 潛 在 致 粥 狀 動 脈 硬 化 的 角 色 流 行 病 學 的 研 究 也 證 實 飯 後 高 血 糖 和 心 血 管 疾 病 的 罹 病 率 和 致 死 率 有 關 聯 性, 它 是 引 起 心 血 管 疾 病 的 直 接 且 獨 立 危 險 因 子 因 此 除 了 有 效 控 制 餐 前 血 糖 與 糖 化 血 色 素 值 外, 也 須 控 制 飯 後 血 糖 值, 如 此 方 可 有 效 減 少 心 血 管 疾 病 的 發 生 1-3 貳 飯 後 血 糖 值 和 心 血 管 疾 病 之 間 的 關 聯 性 ( 流 行 病 學 研 究 數 據 ) 藥 學 雜 誌 95 期 17

THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 2 期 臨 床 藥 學 在 流 行 病 學 的 研 究 中 顯 示, 口 服 葡 萄 糖 耐 受 試 驗 是 最 常 被 使 用 於 評 估 心 血 管 疾 病 的 危 險 性, 而 飯 後 血 糖 與 大 血 管 疾 病 有 強 烈 相 關 性, 是 造 成 第 二 型 糖 尿 病 患 住 院 與 死 亡 的 主 要 原 因 4 自 從 1995 年 起, 幾 個 主 要 研 究 很 明 確 的 指 出 給 予 葡 萄 糖 兩 小 時 後 血 糖 值 11.1 mmol/l (200mg/dL) 的 病 人 比 正 常 血 糖 者 有 較 高 的 心 臟 血 管 死 亡 率 1, 2 在 Hoorn 的 研 究 追 蹤 荷 蘭 男 女 性 八 年 時 間, 發 現 給 予 葡 萄 糖 兩 小 時 後 血 糖 值 200mg/dL 的 病 人 比 正 常 血 糖 值 者, 心 血 管 死 亡 率 的 相 對 危 險 性 高 出 3.3 倍 5 而 在 DECODE 的 研 究 中 也 確 立 了 飯 後 高 血 糖 在 心 血 管 死 亡 率 的 主 要 角 色 6 由 於 飯 後 血 糖 值 波 峰 值 被 視 為 是 心 血 管 疾 病 的 主 要 危 險 因 素, 於 是 應 考 慮 給 予 治 療 對 策 參 飯 後 血 糖 值 和 心 血 管 疾 病 之 間 的 關 聯 性 ( 介 入 性 研 究 數 據 ) 在 STOP-NIDDM (Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus) 的 研 究 資 料 顯 示, 以 α-glucosidase inhibitor 類 降 飯 後 血 糖 藥 物 acarbose 治 療 葡 萄 糖 耐 受 不 良 病 人, 不 僅 可 減 少 36% 惡 化 為 糖 尿 病 的 危 險 性, 且 可 減 少 34% 高 血 壓 的 新 發 生 和 減 少 49% 心 血 管 事 件 的 危 險 性 7,8 在 repaglinide 治 療 糖 尿 病 的 研 究 顯 示, 其 可 降 低 飯 後 血 糖 波 峰 頸 動 脈 內 膜 中 層 厚 度 (carotid intima-media thickness, IMT) 和 碳 反 應 蛋 白 (c-reaction protein, 血 管 發 炎 指 數 ) 9 因 此 以 實 證 醫 學 的 證 據 來 看, 治 療 飯 後 高 血 糖 對 於 預 防 心 血 管 疾 病 有 正 面 的 影 響 肆 飯 後 高 血 糖 引 起 心 血 管 疾 病 之 病 理 學 分 子 機 轉 飯 後 高 血 糖 可 經 由 各 種 生 化 路 徑 如 活 化 protein kinase C 和 刺 激 polyol 路 徑 而 誘 導 氧 化 性 壓 力 的 產 生, 進 而 引 起 (1) 血 小 板 活 化 凝 集 和 凝 血 蛋 白 酵 素 的 產 生, 導 致 血 栓 形 成 (2) NO 減 少 和 peroxynitrite 增 加, 造 成 內 皮 功 能 受 損 (3) 氧 化 性 低 密 度 脂 蛋 白 與 cytokine 分 泌 增 加, 引 發 血 管 發 炎 反 應 最 終 引 起 粥 狀 動 脈 硬 化 持 續 進 行, 進 而 導 致 心 血 管 疾 病 的 發 生 10 伍 飯 後 血 糖 與 粥 狀 動 脈 硬 化 相 關 性 藉 由 測 量 頸 動 脈 內 膜 中 層 厚 度 可 了 解 飯 後 血 糖 和 粥 狀 動 脈 硬 化 之 相 關 性, 其 在 評 估 心 血 管 意 外 事 件 與 預 測 心 肌 梗 塞 和 腦 中 風 的 發 生 是 一 個 很 好 的 參 數 值 在 一 項 多 變 異 分 析 中 顯 示, 飯 後 血 糖 比 空 腹 血 糖 或 糖 化 血 色 素 與 頸 動 脈 內 膜 中 層 厚 度 較 有 相 關 性, 在 加 速 粥 狀 動 脈 硬 化 是 更 明 確 且 更 獨 立 的 標 記, 飯 後 高 血 糖 引 發 早 期 動 脈 粥 狀 硬 化 經 常 會 導 致 冠 狀 或 腦 動 脈 事 件 發 生 11 陸 治 療 飯 後 血 糖 對 心 血 管 併 發 症 的 影 響 基 於 飯 後 高 血 糖 與 心 血 管 併 發 症 之 間 的 相 關 性, 以 下 主 要 針 對 降 低 飯 後 血 糖 的 藥 物 包 括 α-glucosidase glimides 和 胰 島 素 或 其 類 似 物 來 探 討 一 甲 型 糖 解 酵 素 抑 制 劑 ( α - Glucosidase inhibitor) 因 為 碳 水 化 合 物 在 消 化 系 統 中 只 能 以 18

單 醣 的 形 式 被 吸 收, 所 以 它 們 必 須 經 過 連 續 兩 個 消 化 酵 素 的 消 化 作 用 它 們 首 先 被 澱 粉 酵 素 (amylases) 裂 解 成 雙 醣 三 醣 或 是 寡 醣, 然 後 在 空 腸 的 刷 狀 邊 緣 膜 再 透 過 葡 萄 糖 水 解 酵 素 (glucosidases) 轉 換 成 單 醣 甲 型 糖 解 酵 素 抑 制 劑 包 括 acarbose, miglitol 以 及 voglibose 等 藥 物, 它 們 會 造 成 碳 水 化 合 物 在 小 腸 的 緩 慢 和 延 遲 吸 收, 進 而 降 低 餐 後 血 糖 高 峰 12 α-glucosidase inhibitor 這 類 藥 物 對 第 二 型 糖 尿 病 人 之 降 血 糖 作 用 已 經 被 廣 泛 研 究, 尤 其 是 acarbose 在 1998 年 Lebovitz 等 人 收 集 13 個 隨 機 雙 盲 的 研 究, 總 共 包 含 1094 位 以 安 慰 劑 或 是 acarbose 進 行 治 療 的 病 患 整 體 來 說, 治 療 組 平 均 降 低 飯 後 血 糖 值 約 為 0.54±0.16 g/l, 空 腹 血 糖 值 也 可 降 低 0.24±0.07 g/l, 其 機 轉 可 能 是 與 藉 著 改 善 飯 後 血 糖 值 進 而 改 善 胰 島 素 阻 抗 有 關 1 依 據 14 個 隨 機 安 慰 劑 控 制 組 試 驗 結 果 顯 示 當 第 二 型 糖 尿 病 患 以 Metformin,Sulfonylurea 和 Insulin 不 足 以 控 制 其 血 糖 時, 增 加 Acarbose 可 個 別 降 低 飯 後 血 糖 值 0.51, 0.54 和 0.48 g/l, 進 而 個 別 減 少 HbAlc 0.89%, 0.88% 和 0.54% 1 二 Acarbose 治 療 對 於 粥 狀 動 脈 硬 化 及 心 血 管 併 發 症 的 影 響 在 STOP-NIDDM (Non-Insulin Dependent Diabetic Mellitus) 的 研 究 顯 示, 葡 萄 糖 耐 受 不 良 及 糖 尿 病 患 可 測 量 到 他 們 的 頸 動 脈 內 膜 中 層 厚 度 持 續 進 行, 而 給 予 Acarbose 治 療 可 減 少 頸 動 脈 內 膜 中 層 厚 度 的 進 行 13 STOP-NIDDM 的 研 究 顯 示 Acarbose 治 療 組 比 對 照 組 可 相 對 減 少 49% 心 血 管 發 生 率,91% 心 肌 梗 塞 相 對 危 險 性 8 而 在 MeRIA (Metaanalysis of Risk Improvement under Acarbose) 的 統 合 分 析 中 也 顯 示 給 予 Acarbose 治 療 組 比 對 照 組 約 可 相 對 減 少 35% 的 心 血 管 發 生 率, 以 及 64% 心 肌 梗 塞 的 危 險 性 14 三 Acarbose 治 療 對 除 了 血 糖 外 之 心 血 管 危 險 因 子 的 影 響 STOP-NIDDM 的 研 究 結 果 顯 示, 服 用 acarbose 的 病 人 在 新 發 生 高 血 壓 案 件 方 面 ( 大 於 140/90 毫 米 汞 柱 ) 比 服 用 安 慰 劑 的 病 人 減 少 34% 的 發 生 率 8 而 在 MeRIA 的 統 合 分 析 研 究 證 實 病 人 接 受 acarbose 治 療 可 減 少 2 毫 米 汞 柱 的 收 縮 壓 值 14 這 些 結 果 可 推 論 兩 個 機 轉 :(1) 降 低 飯 後 血 糖 值 與 減 少 內 皮 細 胞 功 能 失 調 有 關 (2) Acarbose 可 減 少 飯 後 水 份 及 鹽 份 的 吸 收 15 飯 後 血 糖 增 加 與 三 酸 甘 油 脂 上 升 有 關, 糖 尿 病 患 飯 後 引 起 的 高 三 酸 甘 油 脂 血 症 在 粥 狀 動 脈 硬 化 上 擔 任 重 要 角 色 為 了 防 止 糖 尿 病 患 大 血 管 併 發 症, 除 了 穩 定 飯 後 高 血 糖 外, 控 制 飯 後 高 三 酸 甘 油 脂 血 症 也 是 重 要 的 方 法, 16 carbose 除 了 具 有 此 兩 項 作 用 外, 它 也 可 明 顯 減 少 飯 後 促 凝 血 因 子 以 及 增 加 胰 島 素 敏 感 性 17 因 為 Acarbose 具 有 上 述 的 特 性, 因 此 對 糖 尿 病 患 之 粥 狀 動 脈 硬 化 過 程 和 心 血 管 併 發 症 可 能 有 正 面 影 響 藥 學 雜 誌 95 期 19

THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 2 期 臨 床 藥 學 四 Glinides 類 藥 物 不 像 sulfonylurea 一 整 天 24 小 時 都 有 作 用,glinides 類 藥 物 是 胰 島 素 促 泌 素, 主 要 作 用 的 時 間 是 在 飯 後 在 一 個 以 glinides 類 藥 物 介 入 治 療 的 研 究 中 以 頸 動 脈 內 膜 中 層 厚 度 值 評 估 特 別 降 低 飯 後 血 糖 值 對 動 脈 硬 化 過 程 的 影 響, 結 果 顯 示 repaglinide 組 在 減 少 頸 動 脈 內 膜 中 層 厚 度 方 面 明 顯 比 glibenclamide 組 好 (p< 0.02) 最 後 經 過 多 重 變 數 分 析 發 現, 頸 動 脈 內 膜 中 層 厚 度 的 改 變 是 獨 立 的, 而 且 與 飯 後 血 糖 高 峰 值 有 關, 減 少 第 二 型 糖 尿 病 人 飯 後 高 血 糖 可 逆 轉 頸 動 脈 內 膜 中 層 厚 度 與 粥 狀 動 脈 硬 化 的 進 行 9,18 Repaglinide 也 可 藉 由 控 制 第 二 型 糖 尿 病 人 飯 後 高 血 糖 而 減 少 血 液 循 環 中 的 發 炎 標 記 物 如 interleukin-6 和 C-reactive protein 9,18 五 胰 島 素 及 短 效 胰 島 素 類 似 物 有 許 多 實 驗 指 出 高 血 糖 在 內 皮 功 能 失 調 的 病 因 學 上 扮 演 重 要 角 色, 尤 其 是 飯 後 高 血 糖 ; 然 而 內 皮 功 能 失 調 是 構 成 粥 狀 動 脈 硬 化 大 血 管 病 變 的 第 一 個 步 驟, 接 續 會 引 起 心 血 管 併 發 症 1 有 研 究 指 出 第 二 型 糖 尿 病 患 者 在 餐 前 以 短 效 胰 島 素 類 似 物 進 行 治 療, 可 以 改 善 飯 後 內 皮 功 能 失 調 的 情 況 這 個 作 用 可 能 是 透 過 降 低 餐 後 高 血 糖 波 峰 及 藉 由 改 善 餐 後 脂 質 濃 度 而 獲 得 19 柒 治 療 飯 後 血 糖 對 小 血 管 併 發 症 的 影 響 血 糖 的 控 制 在 預 防 糖 尿 病 小 血 管 併 發 症 的 角 色 早 已 確 立, 在 UKPDS 研 究 結 果 證 實 在 第 二 型 糖 尿 病 患 慢 性 高 血 糖 與 小 血 管 併 發 症 間 有 明 確 的 關 聯 性, 糖 化 血 色 素 值 降 低 1% 可 以 使 視 網 膜 病 變 的 危 險 降 低 37% 20 在 Kumamoto 研 究 證 實 飯 後 血 糖 值 與 視 網 膜 及 腎 臟 疾 病 之 間 也 有 強 烈 的 相 關 性 ( 就 如 同 空 腹 血 糖 值 與 糖 化 血 色 素 值 ) 21 捌 治 療 飯 後 高 血 糖 與 預 防 第 二 型 糖 尿 病 的 影 響 STOP-NIDDM 是 唯 一 針 對 治 療 飯 後 高 血 糖 以 防 止 發 生 第 二 型 糖 尿 病 的 研 究, 其 結 果 顯 示 以 Acarbose 治 療 葡 萄 糖 耐 性 不 良 病 人 可 減 少 25% 糖 尿 病 發 生 率 22 具 有 預 防 第 二 型 糖 尿 病 發 生 的 其 它 方 式 包 含 飲 食 合 併 運 動 控 制 給 予 Metformin Thiazolidinediones Orlistst 和 ACEI 等 藥 物 23 玖 結 論 與 討 論 心 血 管 併 發 症 是 造 成 40-50% 第 二 型 糖 尿 病 患 死 亡 的 原 因, 24 同 時 也 減 少 5-10 年 的 壽 命, 尤 其 是 對 於 很 年 輕 就 發 病 的 患 者 而 言 25 一 些 實 驗 及 流 行 病 學 方 面 的 研 究 發 現, 飯 後 高 血 糖 與 葡 萄 糖 耐 受 不 良 或 第 二 型 糖 尿 病 患 心 血 管 併 發 症 的 發 生 有 關 連 1 飯 後 高 血 糖 可 能 是 所 有 代 謝 異 常 合 併 引 起 提 早 和 持 續 動 脈 粥 狀 硬 化 的 指 標, 也 是 引 起 心 血 管 併 發 症 的 致 病 因 子, 因 此 必 須 使 飯 後 血 糖 控 制 到 正 常 以 防 止 心 血 管 併 發 症 的 發 生 雖 然 這 些 理 論 已 經 獲 得 幾 20

個 以 acarbose glinides 和 胰 島 素 等 類 藥 物 治 療 的 研 究 證 實, 然 而 最 後 結 果 仍 須 透 過 更 大 規 模 而 且 是 以 治 療 飯 後 高 血 糖 為 目 標, 以 作 為 預 防 心 血 管 併 發 症 發 生 為 目 的 之 前 瞻 性 研 究 來 證 實 在 這 些 結 果 獲 得 更 進 一 步 確 認 之 前, 臨 床 醫 師 應 該 採 用 目 前 可 利 用 的 實 證 醫 學 資 料, 並 將 之 列 入 治 療 考 量 條 件, 透 過 理 想 控 制 飯 後 高 血 糖, 而 使 其 病 患 在 預 防 心 血 管 併 發 症 方 面 得 以 獲 得 最 佳 的 治 療 機 會 大 部 份 藥 物 目 前 存 在 的 風 險 是 可 能 引 起 低 血 糖, 而 這 個 風 險 並 未 包 括 甲 型 糖 解 酵 素 抑 制 劑, 主 要 是 因 為 它 們 的 作 用 機 轉 不 同 第 二 型 糖 尿 病 患 主 要 治 療 目 標 是 嚴 格 控 制 慢 性 高 血 糖, 使 糖 化 血 色 素 值 小 於 6.5% 26 然 而 嚴 格 治 療 空 腹 血 糖 值 並 不 能 確 保 糖 化 血 色 素 值 就 可 以 正 常, 原 因 可 能 是 飯 後 血 糖 高 峰 仍 然 持 續 至 於 飯 後 血 糖 值 目 標 仍 無 一 致 的 看 法, 根 據 Kumamoto 的 研 究 認 為 容 易 發 生 併 發 症 的 飯 後 血 糖 值 閾 值 是 大 於 每 公 升 1.80 公 克, 21 而 這 個 閾 值 也 是 美 國 糖 尿 病 醫 學 會 (the American Diabetes Association) 所 推 薦 的 閾 值, 27 但 是 美 國 臨 床 內 分 泌 學 會 (the American Association of Clinical Endocrinologists) 則 主 張 該 閾 值 應 該 要 降 到 每 公 升 1.40 公 克 28 為 了 達 到 飯 後 血 糖 目 標, 可 藉 由 限 制 脂 質 及 熱 量 的 攝 取 配 合 適 度 運 動 以 及 使 用 多 種 藥 物 控 制 在 STOP-NIDDM 的 研 究 證 實 對 葡 萄 糖 耐 受 不 良 病 人 藥 物 治 療 的 選 擇 是 甲 型 糖 解 酵 素 抑 制 劑 ( 尤 其 是 acarbose), 可 降 低 49% 心 血 管 事 件 發 生 率, 8 減 少 25% 演 變 為 糖 尿 病 的 危 險 性 22 當 基 礎 胰 島 素 治 療 已 經 開 始 給 予, 但 是 飯 後 高 血 糖 仍 然 無 法 控 制 時, 藥 物 治 療 應 該 要 包 括 甲 型 糖 解 酵 素 抑 制 劑 glinides 短 效 胰 島 素 類 似 物 或 是 吸 入 性 胰 島 素, 雖 然 這 些 治 療 策 略 的 效 果 仍 必 須 透 過 大 型 前 瞻 性 的 研 究 加 以 證 實, 但 為 了 讓 病 人 避 免 發 生 心 血 管 併 發 症, 不 僅 要 適 當 控 制 基 礎 血 糖 和 調 適 慢 性 高 血 糖, 同 時 也 應 該 控 制 飯 後 血 糖 高 峰 4 參 考 資 料 : 1. Charpentier G, Riveline JP, Dardari D, Varroud-Vial M. Should postprandial hyperglycaemia in prediabetic and type 2 diabetic patients be treated? Drugs. 2006; 66(3): 273-86. 2. Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? Diabetes. 2005 ; 54(1): 1-7. 3. Ceriello A, Davidson J, Hanefeld M, Leiter L etc. International Prandial Glucose Regulation Study Group. Postprandial hyperglycaemia and cardiovascular complications of diabetes: an update. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2006; 16(7): 453-6. 4. Heine RJ, Balkau B, Ceriello A, et al. What does postprandial hyperglycaemia mean? Diabet Med 2004; 21(3): 208-1. 5. De Vegt F, Dekker JM, Ruhe HG, et al. Hyperglycaemia is associated with 藥 學 雜 誌 95 期 21

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