第 13 章 新 药 设 计 与 开 发 Drug Design and Discovery 第 1 节 药 物 作 用 的 生 物 学 基 础 药 物 分 类 根 据 分 子 水 平 上 的 作 用 方 式 非 特 异 性 结 构 药 物 (Structurally Nonspecific Drug) 特 异 性 结 构 药 物 (Structurally Specific Drug)
非 特 异 性 结 构 药 物 药 理 作 用 与 化 学 结 构 类 型 的 关 系 较 少 主 要 受 药 物 的 理 化 性 质 的 影 响 -- 全 身 麻 醉 药 化 学 结 构 : 气 体 低 分 子 量 的 卤 烃 醇 醚 烯 烃 等 影 响 作 用 : 脂 水 ( 气 ) 分 配 系 数
特 异 性 结 构 药 物 依 赖 于 药 物 分 子 的 特 异 的 化 学 结 构, 及 其 按 某 种 特 异 的 空 间 关 系 活 性 与 化 学 结 构 的 关 系 密 切 作 用 与 体 内 特 定 的 受 体 的 相 互 作 用 有 关
药 物 和 受 体 受 体 是 具 有 弹 性 三 维 结 构 的 生 物 大 分 子 ( 其 中 主 要 为 蛋 白 质 ), 具 识 别 配 体 的 能 力 该 类 药 物 与 受 体 的 结 构 互 补, 可 相 互 结 合 成 复 合 物 药 物 或 拟 似 天 然 的 底 物 产 生 效 应 或 拮 抗 天 然 的 底 物 减 弱 取 消 后 者 的 效 应
区 别 的 本 质 非 特 异 性 结 构 药 物 特 异 性 结 构 药 物 不 与 受 体 结 合 与 受 体 结 合
药 物 的 基 本 结 构 同 一 药 理 作 用 类 型 的 药 物 能 与 某 一 特 定 的 受 体 相 结 合, 在 结 构 上 往 往 具 有 某 种 相 似 性 同 类 药 物 中 化 学 结 构 相 同 的 部 分 称 为 该 类 药 物 的 基 本 结 构 - 药 效 结 构 (Pharmacophore)
一 药 物 作 用 的 生 物 靶 点 与 药 物 结 合 的 受 体 生 物 大 分 子 通 称 为 药 物 作 用 的 生 物 靶 点
靶 点 的 种 类 受 体 酶 离 子 通 道 核 酸 存 在 于 机 体 靶 器 官 细 胞 膜 上 或 细 胞 浆 内
已 发 现 的 药 物 靶 点 总 数 近 450 个 不 包 括 抗 菌 抗 病 毒 抗 寄 生 虫 药 的 作 用 靶 点 受 体 靶 点 占 绝 大 多 数
1. 以 受 体 为 靶 点 药 物 与 受 体 结 合 才 能 产 生 药 效 理 想 的 药 物 必 须 具 有 高 度 的 选 择 性 和 特 异 性 选 择 性 药 物 对 某 种 病 理 状 态 产 生 稳 定 的 功 效 特 异 性 药 物 对 疾 病 的 某 一 生 理 生 化 过 程 有 特 定 的 作 用 药 物 仅 与 疾 病 治 疗 相 关 联 的 受 体 或 受 体 亚 型 产 生 结 合
2. 以 酶 为 靶 点 酶 催 化 生 成 或 灭 活 一 些 生 理 反 应 的 介 质 和 调 控 剂 酶 抑 制 剂 通 过 抑 制 某 些 代 谢 过 程, 降 低 酶 促 反 应 产 物 的 浓 度 而 发 挥 其 药 理 作 用
酶 抑 制 剂 在 现 有 的 治 疗 药 物 中 占 有 很 重 要 的 地 位 目 前 世 界 上 销 售 量 最 大 的 20 个 药 物 中 有 近 一 半 为 酶 抑 制 剂 降 压 药 的 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂, 肾 素 抑 制 剂 调 血 脂 药 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 非 甾 体 抗 炎 药 物 中 的 环 氧 合 酶 -2 抑 制 剂 抗 肿 瘤 药 物 中 的 芳 构 化 酶 抑 制 剂 抗 前 列 腺 增 生 治 疗 药 中 的 5α- 还 原 酶 抑 制 剂
3. 以 离 子 通 道 为 靶 点 带 电 荷 的 离 子 由 离 子 通 道 出 入 细 胞, 不 断 运 动 传 输 信 息, 构 成 了 生 命 过 程 的 重 要 组 成 部 分 离 子 通 道 的 阻 滞 剂 和 激 活 剂 调 节 离 子 进 出 细 胞 的 量, 进 而 调 节 相 应 生 理 功 能 用 于 疾 病 的 治 疗 Na + Ca 2+ K + 离 子 通 道 药 物
4. 以 核 酸 为 靶 点 肿 瘤 的 癌 变 是 由 于 基 因 突 变 导 致 基 因 表 达 失 调 和 细 胞 无 限 增 殖 所 引 起 的 可 将 癌 基 因 作 为 药 物 设 计 的 靶, 利 用 反 义 技 术 (antisensetechnology) 抑 制 癌 细 胞 增 殖
反 义 技 术 是 指 用 人 工 合 成 的 或 天 然 存 在 的 寡 核 苷 酸, 以 碱 基 互 补 方 式 抑 制 或 封 闭 靶 基 因 的 表 达, 从 而 抑 制 细 胞 的 增 殖 反 义 寡 核 苷 酸 的 脂 溶 性 较 差, 不 易 跨 膜 转 运 至 细 胞 内, 且 易 受 核 酸 酶 水 解, 致 力 于 它 的 结 构 修 饰, 并 己 取 得 了 一 定 进 展
二 药 物 作 用 的 体 内 过 程
药 物 的 药 效 学 时 相 依 赖 于 药 物 的 特 定 的 化 学 结 构 空 间 互 补 性 结 合 点 的 化 学 键 合
三 理 化 性 质 对 药 效 的 影 响 决 定 药 物 活 性 的 因 素 之 一 是 其 到 达 作 用 部 位 的 浓 度 必 须 通 过 生 物 膜 转 运 通 过 能 力 由 药 物 的 理 化 性 质 及 其 分 子 结 构 决 定 对 非 特 异 性 结 构 药 物, 其 活 性 主 要 受 理 化 性 质 的 影 响
1. 溶 解 度 分 配 系 数 对 药 效 的 影 响 水 是 生 物 系 统 的 基 本 溶 剂 体 液 血 液 和 细 胞 浆 液 的 实 质 都 是 水 溶 液 水 溶 性 药 物 要 转 运 扩 散 至 血 液 或 体 液, 需 要 溶 解 在 水 中 脂 溶 性 药 物 要 通 过 脂 质 的 生 物 膜 生 物 膜 包 括 各 种 细 胞 膜 线 粒 体 和 细 胞 核 的 外 膜 等
药 物 口 服 吸 收 的 示 意 过 大 或 过 小 的 水 溶 性 和 脂 溶 性 都 可 构 成 吸 收 过 程 的 限 速 步 骤, 不 利 于 药 物 的 吸 收
与 水 溶 性 相 关 的 化 学 结 构 1) 分 子 的 极 性 和 所 含 的 极 性 基 团 2) 形 成 氢 键 的 能 力 3) 晶 格 能 等 等 有 关
与 脂 溶 性 相 关 的 化 学 结 构 分 子 结 构 中 如 有 较 大 的 烃 基, 卤 素 原 子, 碳 链 和 脂 环 等 非 极 性 部 分 -- 导 致 药 物 的 脂 溶 性 增 大
药 物 作 用 与 脂 溶 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 的 药 物, 需 通 过 血 脑 屏 障, 应 具 有 较 大 的 脂 溶 性
2. 解 离 度 对 药 效 的 影 响 有 机 药 物 多 数 为 弱 酸 或 弱 碱, 在 体 液 中 只 能 部 分 离 解 药 物 的 离 子 型 和 分 子 型 在 体 液 中 同 时 存 在 通 常 药 物 以 分 子 型 通 过 生 物 膜, 进 入 细 胞 后, 在 膜 内 的 水 介 质 中 解 离 成 离 子 型, 以 离 子 型 起 作 用 故 药 物 应 有 适 宜 的 解 离 度
四 药 物 立 体 结 构 对 药 效 的 影 响 几 何 异 构 光 学 异 构 构 象 异 构
药 物 与 受 体 的 空 间 互 补 由 蛋 白 质 组 成 的 受 体, 有 一 定 的 三 维 空 间 结 构 官 能 团 间 的 距 离, 手 征 性 中 心 及 取 代 基 空 间 排 列 的 改 变, 强 烈 地 影 响 药 物 受 体 复 合 物 的 互 补 性, 从 而 影 响 药 物 和 受 体 的 结 合
五 药 物 一 受 体 作 用 的 化 学 本 质 静 电 相 互 作 用 化 学 键 连 接 范 德 华 力 疏 水 结 合 氢 键 电 荷 转 移 物 共 价 键
主 要 学 习 内 容 一 药 物 作 用 的 生 物 靶 点 二 药 物 作 用 的 体 内 过 程 三 理 化 性 质 对 药 效 的 影 响 四 药 物 立 体 结 构 对 药 效 的 影 响 五 药 物 一 受 体 作 用 的 化 学 本 质
第 2 节 新 药 开 发 的 基 本 途 径 与 方 法 The Approach and Methods in Drug Research 新 药 的 定 义 在 药 物 化 学 中, 第 一 次 用 作 药 物 的 新 的 化 学 实 体 New Chemical Entity,NCE 新 的 药 用 化 合 物 制 成 各 种 制 剂 供 临 床 上 使 用
新 药 研 究 的 现 状 现 使 用 的 有 近 4000 个 化 学 药 物 每 年 以 20-30 个 的 速 率 增 加 新 药 问 世 的 速 度 减 缓 随 着 药 物 数 量 的 增 加 对 治 疗 要 求 的 提 高
新 药 设 计 的 研 究 方 法 先 导 化 合 物 的 发 现 (Lead Generation) 为 寻 求 新 的 先 导 化 合 物 (Lead Compound) 类 型 衍 化 为 寻 找 最 佳 化 合 物 提 供 了 基 础 和 新 的 结 构 类 型 先 导 化 合 物 优 化 (Lead Optimization) 寻 找 该 先 导 化 合 物 系 列 衍 生 物 中 的 最 佳 化 合 物 系 列 设 计 先 导 化 合 物 的 深 入 和 发 展
先 导 化 合 物 简 称 先 导 物, 是 通 过 各 种 途 径 和 手 段 得 到 的 具 有 某 种 生 物 活 性 和 化 学 结 构 的 化 合 物, 用 于 进 一 步 的 结 构 改 造 和 修 饰, 是 现 代 新 药 研 究 的 出 发 点
先 导 化 合 物 来 源 从 天 然 资 源 得 到 先 导 化 合 物 以 现 有 的 药 物 作 为 先 导 化 合 物 用 活 性 内 源 性 物 质 作 先 导 化 合 物 利 用 组 合 化 学 和 高 通 量 筛 选 得 到 先 导 化 合 物
一 先 导 化 合 物 的 发 现 1 从 天 然 资 源 2 以 现 有 的 药 物 3 用 活 性 内 源 性 物 质 4 利 用 组 合 化 学 和 高 通 量 筛 选
1 从 天 然 资 源 得 到 先 导 植 物 微 生 物 动 物
植 物 成 份 作 先 导 从 中 药 青 蒿 中 分 离 抗 疟 有 效 成 分 青 蒿 素 为 新 型 结 构 的 倍 半 萜 过 氧 化 物 对 耐 氯 喹 的 疟 原 虫 有 极 高 的 杀 灭 作 用 hao
结 构 优 化 蒿 甲 醚 (Artemether) 青 蒿 素 琥 珀 酸 酯 (Artesunat) 疗 效 比 青 蒿 素 高 5 倍, 且 毒 性 比 青 蒿 素 低
微 生 物 资 源 可 得 新 药 和 供 研 究 用 的 先 导 化 合 物 近 代 应 用 超 敏 菌 株 与 特 异 靶 方 法 发 现 新 的 抗 生 素 得 到 抗 感 染 药 物 以 外 的 新 药
抗 感 染 药 物 用 对 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 特 别 敏 感 的 菌 株, 并 用 不 同 β- 内 酰 胺 酶 作 区 别 实 验 得 强 力 抑 制 β- 内 酰 胺 酶 活 性 的 药 物
增 强 机 体 的 免 疫 功 能 的 药 物 近 年 从 链 霉 菌 MC974-A5 发 酵 液 中, 分 离 得 到 L-(4- 甲 酰 基 - 3- 羟 苯 基 ) 甘 氨 酸 和 苯 丁 亮 氨 酸 分 别 抑 制 细 胞 膜 上 的 碱 性 磷 酸 酶 和 氨 肽 酶 N 增 强 机 体 的 免 疫 功 能, 增 加 T 细 胞 和 NK 细 胞 的 数 目 和 水 平 苯 丁 亮 氨 酸 已 上 市 用 于 恶 性 肿 瘤 的 免 疫 辅 助 治 疗 苯 丁 亮 氨 酸 结 构 类 似 物 的 研 究, 现 已 成 为 发 展 免 疫 增 强 剂 类 抗 肿 瘤 药 物 的 一 个 新 领 域 甘 氨 酸 苯 丁 亮 氨 酸
2 以 现 有 的 药 物 作 为 先 导 物 (1) 用 药 物 的 副 作 用 开 发 新 药 (2) 通 过 药 物 代 谢 研 究 得 到 先 导 物 (3) 以 现 有 突 破 性 药 物 作 先 导
(1) 用 药 物 的 副 作 用 开 发 新 药 药 物 对 机 体 有 多 种 药 理 作 用 用 于 治 疗 的 称 治 疗 作 用 其 他 的 作 用 通 常 称 为 毒 副 作 用
药 物 的 毒 副 作 用 可 能 对 另 一 种 疾 病 有 治 疗 作 用 可 从 已 知 药 物 的 毒 副 作 用 出 发 找 到 新 药 或 将 毒 副 作 用 与 治 疗 作 用 分 开 而 获 得 新 药
(2) 药 物 代 谢 研 究 得 到 先 导 物 体 内 代 谢 可 能 被 活 化 也 可 能 被 失 活 甚 至 转 化 成 有 毒 的 化 合 物 药 物 研 究 的 先 导 物 选 择 其 活 化 形 式 考 虑 避 免 代 谢 失 活 或 毒 化 的 结 构 采 用 这 类 先 导 物, 得 到 优 秀 的 药 物 的 可 能 性 较 大 甚 至 直 接 得 到 比 原 来 药 物 更 好 的 药 物
活 性 代 谢 物 作 药 物 举 例 抗 抑 郁 药 丙 咪 嗪 和 阿 米 替 林 的 代 谢 物 去 甲 丙 咪 嗪 和 去 甲 阿 米 替 林 抗 抑 郁 作 用 比 原 药 强, 副 作 用 小 生 效 快
(3) 以 突 破 性 药 物 作 先 导 近 年 来 随 着 生 理 生 化 机 制 的 了 解, 得 到 了 一 些 疾 病 治 疗 的 突 破 性 的 药 物 不 仅 在 医 疗 效 果 中, 也 在 医 药 市 场 上 取 得 了 较 大 的 成 功 原 型 药 物 (Prototype Drug) 随 之 出 现 了 大 量 的 Me-too 药 物
Me-too 药 物 特 指 具 有 自 己 知 识 产 权 的 药 物 其 药 效 和 同 类 的 突 破 性 的 药 物 相 当 以 现 有 的 药 物 为 先 导 物 进 行 研 究 避 开 专 利 药 物 的 产 权 保 护 的 新 药 研 究 知 识 产 权 的 保 护 促 进 了 更 多 的 高 水 平 的 新 药 研 究, 推 动 了 药 物 研 究 的 发 展 Me-too 药 物 的 研 究 对 于 我 国 的 新 药 研 究 有 特 别 重 要 的 意 义
Me-too 药 物 研 究 要 点 找 到 不 受 专 利 保 护 的 相 似 的 化 学 结 构 有 时 还 可 能 得 到 比 原 突 破 性 药 物 活 性 更 好 或 有 药 代 动 力 学 特 色 的 药 物
3 用 活 性 内 源 性 物 质 作 先 导 化 合 物 人 体 被 化 学 信 使 所 控 制 ( 生 理 介 质 或 神 经 递 质 ) 体 内 存 在 一 个 非 常 复 杂 的 信 息 交 换 系 统, 每 一 个 信 使 都 具 各 特 殊 的 功 能, 在 其 作 用 的 特 定 部 位 被 识 别 患 病 时 机 体 失 去 了 平 衡, 而 药 物 治 疗, 就 是 用 外 源 性 的 化 学 物 质 ( 信 使 ), 来 帮 助 机 体 恢 复 平 衡
合 理 药 物 设 计 (Rational Drug Design) 根 据 对 生 理 病 理 的 了 解 来 研 究 新 药 针 对 与 该 生 理 活 动 有 关 的 酶 或 受 体 来 设 计 药 物 内 源 性 的 神 经 递 质, 内 源 性 的 受 体 激 动 剂 成 为 药 物 研 究 的 先 导 化 合 物 西 咪 替 丁
4 利 用 组 合 化 学 和 高 通 量 筛 选 得 到 先 导 化 合 物 在 1980s 初, 新 药 研 究 的 思 路 组 合 化 学 (Combinational Chemistry) 对 含 有 数 十 万 乃 至 数 十 亿 个 化 合 物 的 化 学 品 库 进 行 同 步 的 合 成 和 筛 选 的 方 法
组 合 化 学 的 化 合 物 库 组 合 化 学 的 化 合 物 库 的 构 建 是 将 一 些 基 本 小 分 子, 如 氨 基 酸 核 苷 酸 单 糖 等, 通 过 化 学 或 生 物 合 成 的 手 段 装 配 成 不 同 的 组 合, 由 此 得 到 大 量 具 有 结 构 多 样 性 的 特 征 分 子 组 合 化 学 被 称 非 合 理 药 物 设 计 其 研 究 策 略 完 全 不 同 于 合 理 药 物 设 计
高 通 量 筛 选 酶 受 体 离 子 通 道 等, 可 纯 化 鉴 定 做 药 物 作 用 的 靶 标 建 立 分 子 细 胞 水 平 的 高 特 异 性 的 体 外 筛 选 模 型 灵 敏 度 高 特 异 性 强 需 用 药 量 少 快 速 筛 选 自 动 化 操 作 系 统 可 以 实 现 大 数 量 快 速 微 剂 量 的 筛 选 组 合 化 学 能 否 实 施 的 一 个 关 键
组 合 化 学 + 高 通 量 筛 选 构 建 大 量 不 同 结 构 的 化 合 物 库 不 进 行 混 合 物 的 分 离 通 过 高 通 量 筛 选, 找 出 其 中 具 有 生 物 活 性 的 化 合 物 再 确 定 活 性 化 合 物 的 结 构 对 无 活 性 的 化 合 物 不 做 分 离 结 构 确 证 节 约 大 量 的 人 力 物 力
二 先 导 化 合 物 的 优 化 方 法 采 用 生 物 电 子 等 排 体 进 行 替 换 前 药 设 计 软 药 设 计 定 量 构 效 关 系 研 究
1 采 用 生 物 电 子 等 排 体 进 行 替 换 电 子 等 排 体 元 素 周 期 表 中 同 族 元 素 最 外 层 的 电 子 数 目 相 等, 它 们 的 理 化 性 质 亦 相 似 扩 大 到 外 层 电 子 数 相 等 的 原 子 离 子 或 分 子 生 物 电 子 等 排 体 具 有 相 似 的 物 理 和 化 学 性 质, 又 能 产 生 相 似 的 生 物 活 性 的 相 同 价 键 的 基 团 有 时 这 也 被 称 作 非 经 典 的 电 子 等 排 体
经 典 的 电 子 等 排 体 (1) 一 价 电 子 等 排 体 卤 素 和 XH n 基 团,X=C N O S (2) 二 价 电 子 等 排 体 R-O-R R-NH-R R-CH 2 -R R-Si-R (3) 三 价 电 子 等 排 体 -N= -CH= (4) 四 价 电 子 等 排 体 =C= =N= =P=
非 经 典 的 电 子 等 排 体 (1) 可 替 代 性 基 团 -CH=CH- -S- -O- -NH- -CH 2 - (2) 环 与 非 环 结 构 的 替 代 多 巴 胺 分 子 中 所 含 的 扁 平 形 氢 键 儿 茶 酚 环 可 用 苯 骈 咪 唑 环 替 代 保 留 了 多 巴 胺 激 动 活 性
雷 尼 替 丁 和 法 莫 替 丁 以 呋 喃 和 噻 唑 置 换 西 咪 替 丁 的 咪 唑 环 得 雷 尼 替 丁 和 法 莫 替 丁 它 们 的 H 2 受 体 拮 抗 作 用 均 比 西 米 替 丁 强
成 功 的 例 子 在 半 合 成 抗 生 素 中, 环 内 等 价 电 子 等 排 体 ( 噻 吩 环 噻 唑 环 四 氮 唑 环 ) 也 应 用 较 多 局 部 麻 醉 药 巴 比 妥 类 药 物 抗 代 谢 类 抗 肿 瘤 药 物 精 神 病 治 疗 药 物
一 般 方 法 利 用 生 物 电 子 等 排 体 对 先 导 化 合 物 中 的 某 一 个 基 团 逐 个 进 行 替 换 得 到 一 系 列 的 新 化 合 物 对 得 到 的 化 合 物 进 行 药 理 筛 选 得 到 比 先 导 化 合 物 更 优 的 化 合 物 或 药 物
2 前 药 设 计 如 果 药 物 经 过 化 学 结 构 修 饰 后 得 到 的 化 合 物, 在 体 外 没 有 或 很 少 有 活 性, 而 在 生 物 体 或 人 体 内 通 过 酶 的 作 用 又 转 化 为 原 来 的 药 物 而 发 挥 药 效, 称 原 来 的 药 物 为 母 体 药 物 (Parent Drug) 修 饰 后 得 到 的 化 合 物 称 为 前 体 药 物, 简 称 前 药
前 药 : 将 一 个 药 物 分 子 经 结 构 修 饰 后, 使 其 在 体 外 活 性 较 小 或 无 活 性, 进 入 体 内 后 经 酶 或 非 酶 作 用, 释 放 出 原 药 物 分 子 发 挥 作 用, 这 种 结 构 修 饰 后 的 药 物 称 作 前 体 药 物, 简 称 前 药
前 药 研 究 的 目 的 利 用 前 药 原 理, 可 使 先 导 化 合 物 的 药 代 动 力 学 性 质 得 到 改 善, 但 一 般 不 增 加 其 活 性 增 加 药 物 的 代 谢 稳 定 性 提 高 作 用 选 择 性 消 除 药 物 的 副 作 用 或 毒 性 以 及 不 适 气 味 适 应 剂 型 的 需 要
增 加 药 物 的 体 内 代 谢 稳 定 性 羧 苄 青 霉 素 对 胃 酸 不 稳 定, 易 被 胃 酸 分 解 失 效 侧 链 上 的 羧 基 酯 化 为 茚 满 酯 对 酸 稳 定, 可 供 口 服, 改 善 吸 收
提 高 药 物 作 用 的 选 择 性 及 疗 效 如 果 化 合 物 具 有 较 高 毒 性, 但 对 病 理 组 织 细 胞 有 良 好 治 疗 作 用 则 可 以 在 药 物 分 子 上 引 入 一 个 载 体, 使 药 物 能 转 运 到 靶 组 织 细 胞 部 位 通 过 酶 的 作 用 或 化 学 环 境 的 差 异 使 前 药 在 该 组 织 部 位 分 解, 释 放 出 母 体 药 物 来, 以 达 到 治 疗 目 的 --- 许 多 抗 癌 药 物 根 据 这 种 设 想 而 设 计
氮 芥 成 环 磷 酰 胺 本 身 不 具 备 细 胞 毒 活 性, 而 是 通 过 在 体 内 的 代 谢 转 化, 经 肝 微 粒 体 混 合 功 能 氧 化 酶 活 化 才 有 烷 基 化 活 性 磷 酰 胺 对 肿 瘤 细 胞 的 选 择 性 是 基 于 正 常 组 织 和 肿 瘤 组 织 代 谢 酶 系 的 差 异 酰 胺 酶 释 放 出 氮 芥 发 挥 抗 癌 作 用
肠 道 用 药 泻 药 羟 苯 吲 哚 酮 常 是 直 肠 给 药, 口 服 时 达 不 到 肠 道 下 段, 不 能 发 挥 作 用 乙 酰 化 产 物 双 酯 酚 汀 则 可 口 服, 在 肠 道 碱 性 水 解 生 成 母 体 药 物 发 挥 作 用
消 除 苦 味 的 前 药 苦 味 是 一 化 合 物 溶 于 口 腔 唾 液 中, 与 味 觉 感 受 器 苦 味 受 体 产 生 相 互 作 用 之 故 克 服 苦 味 的 方 法 制 剂 上 的 糖 衣 法, 胶 囊 制 成 具 有 生 物 可 逆 性 的 结 构 衍 生 物 药 物 的 水 溶 性 很 小, 因 此 在 唾 液 中 几 乎 不 能 溶 解, 故 无 苦 味 的 感 觉
无 味 奎 宁 奎 宁 是 抗 疟 疾 药, 有 强 烈 的 苦 味 利 用 奎 宁 分 子 中 的 羟 基 使 其 成 为 碳 酸 乙 酯, 由 于 水 溶 性 下 降 而 成 为 无 味 奎 宁 适 合 于 小 儿 应 用
增 加 水 溶 性 的 前 药 在 分 子 中 引 入 一 些 亲 水 性 基 团, 增 加 水 溶 性, 以 利 于 注 射 给 药 倍 他 米 松, 地 塞 米 松, 氢 化 可 的 松 等 通 过 分 子 中 的 羟 基 与 磷 酸 或 有 机 二 元 酸 成 酯, 制 成 有 良 好 水 溶 性 的 盐 类, 可 以 制 成 针 剂 在 体 内 通 过 酶 解 而 重 新 释 放 出 母 体 化 合 物 发 挥 作 用
3 软 药 设 计 硬 药 在 历 史 上 曾 有 人 试 图 设 计 一 类 在 体 内 不 受 任 何 酶 攻 击 的 有 效 药 物, 以 避 免 有 害 代 谢 物 的 产 生 软 药 容 易 代 谢 失 活 的 药 物 使 药 物 在 完 成 治 疗 作 用 后, 按 预 先 规 定 的 代 谢 途 径 和 可 以 控 制 的 速 率 分 解 失 活 并 迅 速 排 出 体 外 软 药 设 计 的 方 法 可 减 少 药 物 蓄 积 的 副 作 用
阿 曲 库 铵 (Atracuriun Atracuriun) 在 生 理 ph 和 体 温 下, 由 于 季 氮 原 子 的 b 位 上 的 强 吸 电 子 作 用, 可 进 行 Hoffmann 消 除 链 上 的 双 酯 的 可 被 血 浆 中 的 酯 酶 水 解 避 免 肌 肉 松 弛 药 的 蓄 积 中 毒
4 定 量 构 效 关 系 研 究 一 般 的 构 效 关 系 的 研 究 根 据 同 类 药 物 的 结 构 变 化, 讨 论 活 性 变 化 的 有 无 或 趋 势 定 量 构 效 关 系 用 数 学 函 数 式 表 示 同 类 药 物 结 构 变 化 后 活 性 的 变 化
定 量 构 效 关 系 的 建 立 在 二 十 世 纪 六 十 年 代,Hansch 和 藤 田 确 定 了 定 量 地 研 究 构 效 关 系 的 科 学 构 思 和 方 法 取 代 基 的 电 性 或 立 体 效 应 对 反 应 中 心 的 影 响 可 以 定 量 地 评 价 并 可 外 延 的 原 则 用 于 处 理 药 物 分 子 与 生 物 系 统 相 互 作 用 和 化 学 结 构 的 关 系
定 量 构 效 关 系 使 用 的 参 数 试 图 在 化 合 物 的 化 学 结 构 和 生 物 活 性 之 间, 用 统 计 数 学 的 方 法 建 立 定 量 的 函 数 关 系 y= f (x) 1) 生 物 活 性 参 数 2) 化 合 物 的 整 体 结 合 或 局 部 结 构 产 生 的 理 化 性 质 参 数
生 物 活 性 参 数 由 生 物 效 应 及 相 应 的 剂 量 两 者 来 表 示 定 性 和 定 量 两 种 生 物 活 性 数 据 有 无 活 性 的 定 性 数 据, 在 定 量 构 效 关 系 中 使 用 极 少
化 学 结 构 参 数 定 量 表 示 化 合 物 的 结 构 特 征 电 性 参 数 立 体 参 数 疏 水 参 数 ( 脂 水 分 配 参 数 ) 结 构 参 数
参 数 的 获 得 需 用 化 合 物 测 定 可 根 据 已 有 数 据 进 行 计 算 可 推 算 未 合 成 的 化 合 物 的 数 据 进 行 活 性 预 测 常 见 化 学 结 构 参 数 P 421 表 13-4
定 量 构 效 关 系 方 法 的 实 施 和 应 用
定 量 构 效 关 系 方 法 简 介 近 三 十 年 来, 发 表 的 定 量 关 系 式 已 逾 千 个 在 预 测 -- 等 方 面 均 取 得 了 一 定 的 成 绩 同 源 物 的 生 物 活 性 药 物 选 择 性 药 物 代 谢 动 力 学 的 研 究 了 解 药 物 作 用 机 制
药 物 AM715 的 发 现 1962 年 发 现 萘 啶 酸 具 有 制 菌 作 用 古 贺 等 人 利 用 喹 啉 酮 酸 为 母 体 考 查 6,7,8 位 引 入 取 代 基 对 抗 菌 活 性 的 影 响 萘 啶 酸 喹 啉 酮 酸
研 究 结 果 合 成 在 喹 啉 酮 酸 的 母 核 上,1- 位 为 乙 基,7- 位 为 哌 嗪 取 代,6- 位 为 氟 取 代 的 AM715 其 lg(1/mic) 预 计 值 为 6.38, 实 测 值 为 6.63 表 明 方 程 有 较 好 的 预 见 性
第 3 节 计 算 机 辅 助 药 物 设 计 简 介 定 量 构 效 关 系 是 上 个 世 纪 六 十 年 代 计 算 机 与 生 物 科 学 结 合 的 一 个 产 物 它 极 大 地 推 动 了 新 药 设 计 的 发 展 随 着 计 算 机 与 生 物 科 学 的 长 足 进 步 计 算 机 辅 助 药 物 设 计 应 运 而 生 新 药 设 计 进 入 全 新 的 阶 段
合 理 药 物 设 计 的 基 本 假 定 药 物 的 活 性 是 因 一 个 药 物 的 小 分 子 ( 配 体, Ligand) 和 另 一 个 较 大 的 分 子 受 体 (Receptor) 或 酶 (Enzyme), 通 常 是 蛋 白 质 相 结 合 产 生 例 如 : 分 子 进 入 酶 的 特 殊 空 穴 ( 活 性 点 ), 与 酶 结 合, 可 干 扰 酶 的 催 化 作 用, 影 响 代 谢, 使 疾 病 得 到 治 疗
研 究 内 容 研 究 小 分 子 和 大 分 子 的 立 体 空 间 和 化 学 结 合 作 用 早 期 用 示 意 图 和 各 种 分 子 模 型 直 观 地 表 示 小 分 子 和 大 分 子 之 间 存 在 立 体 空 间 和 化 学 结 合 作 用
计 算 机 辅 助 分 子 造 型 术 的 优 越 性 在 显 示 器 屏 幕 上 建 立 三 维 化 学 分 子 结 构 模 型 利 用 多 年 来 计 算 化 学 的 成 果 在 模 型 基 础 上 来 计 算 各 种 分 子 的 特 性 和 分 子 间 的 相 互 作 用 使 用 Chem-X 分 子 造 型 软 件, 根 据 X 射 线 衍 射 解 析 分 子 结 晶 确 定 的 原 子 的 位 置 得 到 蛋 白 质 分 子 的 三 维 结 构 的 模 型
计 算 机 辅 助 分 子 造 型 术 的 优 越 性 在 屏 幕 上 随 心 所 欲 地 移 动 分 子 围 绕 假 定 的 轴 旋 转 翻 转 并 移 向 某 个 部 位 可 使 特 定 的 键 转 动 可 以 计 算 分 子 的 性 质 两 原 子 间 的 距 离 和 角 度, 分 子 体 积 表 面 积 形 状 分 子 的 电 子 特 性 氢 键 供 体 / 受 体 或 带 电 基 团 性 质 研 究 分 子 间 的 相 互 作 用, 基 团 之 间 的 结 合 等 等
屏 幕 上 随 意 处 理 利 用 图 示 化 的 技 术, 可 在 显 示 器 屏 幕 上 随 意 剪 裁 连 接 建 造 组 合 分 子 使 之 适 应 所 作 用 的 大 分 子 如 : 受 体 酶 和 DNA
CADD 的 问 世 计 算 机 辅 助 分 子 造 型 术 一 问 世 就 成 合 理 药 物 设 计 的 最 有 力 的 工 具 直 观 能 够 定 量 计 算 相 互 作 用 的 影 响 极 易 操 作 两 者 结 合 即 成 计 算 机 辅 助 药 物 设 计 的 方 法 从 根 本 上 改 变 了 药 物 设 计 的 工 作 方 法
内 容 系 列 用 于 药 物 研 究 的 计 算 机 图 示 和 计 算 方 法 分 子 造 形 术 分 子 作 用 力 学 方 法 分 子 动 力 学 方 法 静 电 学 方 法 量 子 力 学 方 法 计 算 化 学 方 法 对 接 术 从 头 设 计 法 构 象 分 子 场 分 析 方 法 3-D 定 量 构 效 关 系 (3-D QSAR) 药 效 结 构 模 型 法
广 义 的 计 算 机 辅 助 药 物 设 计 利 用 计 算 机 搜 寻, 检 索 资 料, 处 理 信 息 受 体 和 酶 的 X- 衍 射 数 据 库 蛋 白 质 的 立 体 结 构 数 据 库 组 合 化 学 (Combination Chemistry) 和 高 通 量 筛 选 (High Throughput Screen)
研 究 问 题 的 分 类 根 据 受 体 的 化 学 和 几 何 结 构 是 否 已 知 把 研 究 的 问 题 分 成 两 大 类 对 接 问 题 和 确 定 药 效 结 构 问 题
对 接 问 题 受 体 的 结 构 已 知 目 标 为 设 计 可 置 于 受 体 的 连 接 腔 里, 形 成 低 内 能 的 受 体 - 药 物 复 合 物 的 小 分 子 药 物 研 究 对 相 互 结 合 作 用 的 准 确 描 述 如 何 从 一 个 巨 大 的 数 据 库 中 选 出 适 合 受 体 连 接 腔 的 配 体 分 子
确 定 药 效 结 构 问 题 通 过 实 验 发 现 受 体 的 配 体 利 用 配 体 的 几 何 结 构 和 化 学 特 征, 通 过 计 算 机 的 帮 助 得 到 受 体 的 信 息 得 到 该 类 药 物 的 药 效 结 构
确 定 药 效 结 构 问 题 的 研 究 方 法 在 分 子 构 象 的 三 维 结 构 中, 假 定 某 个 部 分 或 几 个 部 分 是 药 效 结 构 检 查 这 些 分 子 的 不 同 活 性, 相 应 的 形 状 和 不 同 的 化 学 结 构, 来 确 定 该 类 分 子 的 药 效 结 构 假 定 药 效 结 构, 用 作 设 计 更 具 活 性 药 物 的 先 导 验 证 假 定 的 药 效 结 构 并 使 之 更 精 确
CADD 的 作 用 可 在 药 物 研 究 的 早 期, 把 按 照 人 们 所 期 待 的 具 有 特 定 的 生 物 活 性 的 大 量 的 待 选 分 子 数, 减 至 较 少 的 数 目 能 帮 助 药 物 化 学 家 作 出 选 择 和 比 较, 并 提 供 活 性 较 优 的 待 选 分 子, 供 进 一 步 研 究 对 药 物 的 受 体 结 构 进 行 研 究, 确 定 药 物 的 药 效 结 构, 提 供 药 物 设 计 的 先 导 化 合 物
实 例 虚 拟 筛 选 美 国 加 州 大 学 的 研 究 人 员 以 HIV 蛋 白 酶 为 靶 进 行 酶 抑 制 剂 设 计 的 研 究 用 HIV 蛋 白 酶 的 晶 体 结 构 数 据 推 算 出 该 酶 结 构 互 补 结 构 再 以 剑 桥 结 构 数 据 库 中 分 子 形 状 数 据 库 调 出 分 子 进 行 对 比, 叠 合, 打 分 然 后 对 分 数 高 的 进 行 筛 选 溴 哌 醇
13 新 药 设 计 与 开 发 学 习 要 求 熟 悉 药 物 作 用 的 生 物 靶 点, 药 物 作 用 的 体 内 过 程, 影 响 药 物 疗 效 的 某 些 理 化 性 质 和 立 体 因 素, 及 药 物 - 受 体 相 互 作 用 的 化 学 过 程 熟 悉 新 药 开 发 的 基 本 途 径, 熟 悉 先 导 化 合 物 及 其 来 源 和 先 导 化 合 物 的 优 化 方 法 ( 前 药 )
13 新 药 设 计 与 开 发 学 习 要 求 熟 悉 计 算 机 辅 助 药 物 设 计 的 基 本 原 理, 了 解 对 接 术, 构 象 分 子 场 分 析 方 法,3-D 定 量 构 效 关 系, 药 效 结 构 模 型 法 了 解 新 药 从 发 现 到 上 市 的 几 个 研 究 阶 段 和 过 程
2009 期 末 考 试 题 型 一 名 词 解 释 ( 本 题 共 24 分, 每 题 4 分 ) 二 判 断 题 ( 本 题 共 10 分, 每 题 1 分 ) 三 填 空 题 ( 本 题 共 20 分, 每 空 1 分 ) 四 配 伍 选 择 题 ( 本 题 共 16 分, 每 题 1 分 ) 五 单 项 选 择 题 ( 本 题 共 10 分, 每 题 1 分 ) 六 写 出 下 列 药 物 的 化 学 结 构 并 注 明 药 理 作 用 ( 本 题 共 20 分, 每 题 2 分 )
第 11 章 激 素 11-1 前 列 腺 素 学 习 要 求 熟 悉 前 列 腺 素 类 化 合 物 的 基 本 化 学 结 构 了 解 前 列 腺 素 类 化 合 物 在 临 床 上 的 用 途 了 解 米 索 前 列 醇 的 结 构 特 点 及 用 途 名 词 : 激 素
11-2 肽 类 激 素 学 习 要 求 了 解 胰 岛 素 和 降 钙 素 的 结 构 特 点 及 用 途 了 解 多 肽 类 药 物 的 特 点 及 特 殊 的 理 化 性 质 对 生 产 制 剂 和 使 用 的 影 响
11-3 甾 体 激 素 主 要 学 习 内 容 一 甾 体 雌 激 素 雌 二 醇 二 非 甾 体 雌 激 素 己 烯 雌 酚 及 抗 雌 激 素 枸 椽 酸 他 莫 昔 芬 三 雄 性 激 素 和 蛋 白 同 化 激 素 丙 酸 睾 酮 四 孕 激 素 黄 体 酮 五 甾 体 避 孕 药 左 炔 诺 孕 酮 六 抗 孕 激 素 米 非 司 酮 七 肾 上 腺 皮 质 激 素 氢 化 可 的 松
11-3 甾 体 激 素 学 习 要 求 掌 握 甾 体 药 物 分 类 及 结 构 特 征 ; 了 解 各 种 激 素 药 物 的 作 用 机 制 ; 掌 握 雌 二 醇 丙 酸 睾 酮 黄 体 酮 和 氢 化 可 的 松 的 结 构 化 学 名 称 理 化 性 质 体 内 代 谢 及 用 途 ; 熟 悉 枸 橼 酸 他 莫 昔 芬 米 非 司 酮 炔 诺 酮 和 醋 酸 地 塞 米 松 的 结 构 化 学 名 称 及 用 途
11-3 甾 体 激 素 学 习 要 求 了 解 米 索 前 列 醇 胰 岛 素 降 钙 素 己 烯 雌 酚 和 左 炔 诺 孕 酮 的 结 构 特 点 及 用 途 ; 了 解 雌 二 醇 丙 酸 睾 酮 的 合 成 路 线 ; 了 解 抗 雌 激 素 抗 孕 激 素 的 构 效 关 系 了 解 各 类 甾 类 药 物 的 发 展
12 维 生 素 学 习 要 求 熟 悉 各 类 维 生 素 的 分 类 和 作 用 机 制 掌 握 维 生 素 A 醋 酸 酯 维 生 素 D 维 生 素 E 醋 酸 酯 和 维 生 素 C 的 化 学 结 构 命 名 理 化 性 质 各 自 的 活 性 形 式 及 用 途 了 解 维 生 素 C 的 合 成 路 线
13 新 药 设 计 与 开 发 学 习 要 求 熟 悉 药 物 作 用 的 生 物 靶 点, 药 物 作 用 的 体 内 过 程, 影 响 药 物 疗 效 的 某 些 理 化 性 质 和 立 体 因 素, 及 药 物 - 受 体 相 互 作 用 的 化 学 过 程 熟 悉 新 药 开 发 的 基 本 途 径, 熟 悉 先 导 化 合 物 及 其 来 源 和 先 导 化 合 物 的 优 化 方 法 熟 悉 计 算 机 辅 助 药 物 设 计 的 基 本 原 理, 了 解 对 接 术, 构 象 分 子 场 分 析 方 法,3-D 定 量 构 效 关 系, 药 效 结 构 模 型 法 了 解 新 药 从 发 现 到 上 市 的 几 个 研 究 阶 段 和 过 程
2009 期 末 考 试 题 型 一 名 词 解 释 ( 本 题 共 24 分, 每 题 4 分 ) 二 判 断 题, 正 确 的 画, 错 误 的 画 ( 本 题 共 10 分, 每 题 1 分 ) 三 填 空 题 ( 本 题 共 20 分, 每 空 1 分 ) 四 配 伍 选 择 题 ( 本 题 共 16 分, 每 题 1 分 ) 五 单 项 选 择 题 ( 本 题 共 10 分, 每 题 1 分 ) 六 写 出 下 列 药 物 的 化 学 结 构 并 注 明 药 理 作 用 ( 本 题 共 20 分, 每 题 2 分 )