如何選擇乳癌抗荷爾蒙治療

如 何 選 擇 乳 癌 抗 荷 爾 蒙 治 療 蘇 進 成 醫 學 博 士 彰 化 基 督 教 醫 院 外 科 部 部 協 同 主 任 彰 基 體 系 乳 房 中 心 協 同 主 任 中 西 醫 結 合 腫 瘤 研 究 中 心 主 任 明 道 大 學 副 教 授 教 育 部 部 定 助 理 教 授 2012/12/29 10:40~11:10

乳 房 發 育 與 荷 爾 蒙 的 關 係 性 腺 激 素 釋 放 素 (LHRH) 雌 激 素 黃 體 激 素 ( 下 視 丘 ) 腦 下 垂 體 性 腺 激 素 (FSH + LH) 乳 房 卵 巢

停 經 前 婦 女 : 雌 性 荷 爾 蒙 從 哪 裡 來? 九 成 以 上 雌 激 素 來 自 卵 巢, 其 餘 來 自 身 體 週 邊 組 織 ( 如 腎 上 腺, 脂 肪 組 織 等 )

停 經 前 後 婦 女 : 雌 性 荷 爾 蒙 從 哪 裡 來? 停 經 前 下 視 丘 停 經 後 促 生 殖 腺 分 泌 激 素 (FSH + LH) 腦 下 垂 體 促 腎 上 腺 分 泌 激 素 (ACTH) 卵 巢 泌 乳 激 素 生 長 激 素 腎 上 腺 腎 上 腺 激 素 雌 激 素 黃 體 激 素 雄 性 激 素 雌 激 素 黃 體 激 素

女 性 荷 爾 蒙 會 刺 激 乳 癌 細 胞 生 長 停 經 前 婦 女 的 女 性 荷 爾 蒙 主 要 來 自 卵 巢 分 泌, 少 部 份 由 男 性 激 素 轉 換 ; 停 經 後 婦 女 的 女 性 荷 爾 蒙 則 主 要 來 自 腎 上 腺 分 泌 的 雄 性 烯 酸 酮 (androstenedione) 及 乳 房 組 織 內 的 部 份 男 性 激 素 的 轉 變 自 腺 體 或 組 織 分 泌 的 雄 性 烯 酸 酮 或 男 性 激 素 經 由 aromatase 酵 素 轉 換 為 女 性 荷 爾 蒙, 所 以 aromatase 抑 制 劑 能 有 效 降 低 血 液 及 乳 房 組 織 內 的 女 性 荷 爾 蒙, 而 用 於 治 療 乳 癌

乳 癌 疾 病 的 亞 型 乳 癌 細 胞 免 疫 組 織 染 色 ER/PR(+) HER-2(-) 管 腔 A 型 (Luminal A) Ki 67<14%; grade 1-2 ER/PR(-) 基 本 型 ( 三 陰 性 ) (Triple negative) 管 腔 B 型 (Luminal B) Ki 67>14%; grade 3 HER-2(+) 管 腔 HER-2 型 (Luminal HER-2) HER-2 過 度 表 現 型 (HER-2 overexpress)

人 工 引 起 的 停 經 輸 卵 管 子 宮 手 術 卵 巢 切 除 子 宮 頸 放 射 線 治 療 化 學 治 療 類 黃 體 激 素 釋 放 素 -LHRH Agonist (Zoladex)

停 經 前 停 經 後 乳 癌 患 者 雌 激 素 接 受 體 陽 性 的 比 率 雌 激 素 接 受 體 停 經 前 後 ER PR 停 經 前 停 經 後 + + 45% 63% + - 12% 15% - + 15% 5% - - 28% 17% From Bland KI, et al. Surg Oncol. 1981;32:410-412.

從 取 出 的 乳 癌 組 織 中 可 經 病 理 檢 驗 出 乳 癌 細 胞 是 否 含 有 雌 激 素 受 體 (ER) 或 黃 體 素 受 體 (PR) 根 據 病 理 檢 驗 報 告 中 所 呈 現 的 荷 爾 蒙 受 體 狀 態 來 決 定 乳 癌 手 術 後 是 否 給 予 輔 助 性 荷 爾 蒙 治 療

雌 激 素 在 人 體 內 的 作 用 方 式

荷 爾 蒙 療 法 可 以 抑 制 依 賴 雌 激 素 的 乳 癌 細 胞 生 長 抗 雌 激 素 製 劑 ( 例 如 Tamoxifen) - 抑 制 雌 激 素 與 受 體 結 合 雌 激 素 合 成 細 胞 核 雌 激 素 合 成 芳 香 酶 抑 制 劑 ( 例 如 Femara) - 抑 制 雌 激 素 的 合 成 癌 細 胞 增 殖 減 少

乳 癌 荷 爾 蒙 治 療 的 機 轉 阻 斷 雌 激 素 的 作 用 : 泰 莫 西 芬 (Tamoxifen) 阻 斷 動 情 激 素 的 合 成 停 經 前 婦 女 : 卵 巢 切 除 或 諾 雷 德 (Zoladex) 停 經 後 婦 女 : 芳 香 環 酶 抑 制 劑 安 美 達 (Arimidex) 復 乳 納 (Femara) 諾 曼 癌 素 (Aromasin)

乳 癌 荷 爾 蒙 治 療 的 機 轉 諾 雷 德 性 腺 激 素 (FSH + LH) 雌 激 素 泰 莫 西 芬 卵 巢 ( 下 視 丘 ) 性 腺 激 素 釋 放 素 (LHRH) 腦 下 垂 體 泰 莫 西 芬 ACTH 雄 性 素 雌 激 素 腎 上 腺 芳 香 環 酶 抑 制 劑 ACTH, adrenocorticotrophic hormone FSH, follicle-stimulating hormone LH, luteinising hormone LHRH, LH-releasing hormone 芳 香 環 酶

猴 子 蘭 花 生 長 於 厄 瓜 多 爾 和 秘 魯 交 界 的 森 林 中, 海 拔 1000 至 2000 米 的 高 度

泰 莫 西 芬 (Tamoxifen) 優 點 提 昇 存 活 率 降 低 對 側 乳 癌 風 險 對 骨 骼 健 康 與 血 脂 較 有 益 缺 點 可 能 產 生 抗 藥 性 可 能 導 致 子 宮 內 膜 癌 可 能 導 致 血 栓 栓 塞 可 能 導 致 心 房 血 管 不 良 反 應 可 能 導 致 熱 潮 紅 生 殖 泌 尿 系 統 副 作 用

泰 莫 西 芬 作 為 乳 癌 輔 助 性 治 療 的 療 效 : an overview of the randomized trials TABLE 3. Adjuvant drug therapy: percentage reduction in the annual odds of either recurrence or death 病 患 年 齡 治 療 方 式 復 發 率 降 低 比 率 死 亡 率 降 低 比 率 ) (%) (%) < 50 Tam x 5 yrs vs. no Tx 45 + 8 32 + 10 50-59 Tam x 5 yrs vs. no Tx 37 + 6 11 + 8 60-69 Tam x 5 yrs vs. no Tx 54 + 5 33 + 6 > 70 Tam x 5 yrs vs. no Tx 54 + 13 34 + 13 Tamoxifen for 5 yrs reduce 47% of annual odds of developing contra-lateral breast cancer Adapted from EBCTCG Lancet 1998;351:1451-67

泰 莫 西 芬 治 療 轉 移 性 乳 癌 療 效 分 析 雌 激 素 接 受 體 療 效 病 人 數 ER PR 有 效 數 / 全 部 人 數 + + 71% 188/263 + - 32% 61/189 - + 53% 8/15 - - 9% 16/171 From Clark GM, McGuire WL:Breast Cancer Res Treat 3:157-163,1983.

超 過 一 半 以 上 的 乳 癌 復 發 或 乳 癌 死 亡 案 例 發 生 在 服 用 Tamoxifen 五 年 以 後 復 發 死 亡 15% 17% 9% 18% 100 85.2 100 91.4 % of patients 80 60 40 20 73.7 76.1 62.7 Tamoxifen Control 68.2 54.9 68% 55% % of patients 80 60 40 20 87.8 80.9 73.2 Tamoxifen Control 73.0 64.0 73% 64% 0 0 5 10 15 0 0 5 10 15 Years Years Adapted with permission. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group Meeting, 2000.

荷 爾 蒙 受 體 陽 性 反 應 之 乳 癌 患 者 的 復 發 在 長 期 仍 然 維 持 高 風 險 的 狀 態 0.3 荷 爾 蒙 受 體 陽 性 反 應 (n=2257) 荷 爾 蒙 受 體 陰 性 反 應 (n=1305) 0.2 復 發 率 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 PgR = progesterone receptor. Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738. Years

5 年 過 後 繼 續 服 用 Tamoxifen 臨 床 上 並 沒 有 助 益 % of Patients 5 年 Tamoxifen + 5 年 安 慰 劑 10 年 Tamoxifen (n=593) (n=579) P Value 無 病 存 活 率 82 78 有 統 計 差 異 整 體 存 活 率 94 91 無 統 計 差 異 OS = overall survival. Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.

MA-17 臨 床 試 驗 設 計 隨 機 分 組 ( 試 驗 之 初 所 有 病 患 乳 癌 病 情 得 到 控 制, 即 所 謂 的 無 病 狀 態 ) Tamoxifen 約 5 年 輔 助 療 法 0 3 months Femara 2.5 mg 每 日 一 次 安 慰 劑 每 日 一 次 2575 位 受 試 者 2582 位 受 試 者 5 年 延 伸 性 輔 助 療 法 主 要 評 估 項 目 : 無 病 存 活 率 次 要 評 估 項 目 : 整 體 存 活 率 / 安 全 性 / 生 活 品 質 子 試 驗 : 骨 密 度 / 骨 標 記, 血 脂 肪

MA-17 療 效 摘 要 Femara 降 低 整 體 乳 癌 復 發 風 險 達 42% 不 論 淋 巴 結 陽 性 或 陰 性 反 應 與 之 前 之 化 學 治 療 為 何, 能 明 顯 降 低 乳 癌 復 發 的 風 險 相 對 於 安 慰 劑, 能 降 低 40% 的 乳 癌 遠 處 轉 移 風 險 Femara 在 淋 巴 結 陽 性 反 應 之 乳 癌 婦 女 證 實 具 有 顯 著 的 存 活 優 勢 降 低 淋 巴 結 陽 性 反 應 患 者 的 死 亡 率 達 39%

新 的 荷 爾 蒙 療 法 加 入 陣 容 可 讓 病 人 延 緩 施 打 化 療 的 時 機 Failed Failed Failed Failed Advanced Bca or Recurrence 荷 爾 蒙 療 法 Tamoxifen 荷 爾 蒙 療 法 AI 療 法 荷 爾 蒙 療 法 AI 療 法 Fulvestrant Fulvestrant 荷 爾 蒙 療 法 Tamoxifen 化 療 延 後 化 療 施 打 時 機 = 讓 病 人 有 較 好 的 生 活 品 質 AZT-FASL-07001 Mar. 2007

Faslodex 法 洛 德 Faslodex (Fulvestrant) 法 洛 德 為 雌 激 素 受 體 拮 抗 劑, 屬 於 荷 爾 蒙 療 法 每 月 一 次 肌 肉 注 射, 一 次 約 5 分 鐘, 為 停 經 後 荷 爾 蒙 療 法 中, 唯 一 以 注 射 的 治 療 方 式 96 年 2 月 初 獲 衛 生 署 核 准 上 市, 核 准 治 療 於 : 以 接 受 輔 助 性 療 法 但 疾 病 仍 復 發, 或 使 用 抗 雌 激 素 療 法 但 疾 病 仍 惡 化 的 停 經 婦 女, 且 其 雌 激 素 受 體 為 陽 性 的 局 部 晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 AZT-FASL-07001 Mar. 2007

法 洛 德 注 射 劑 使 用 禁 忌 (1) 懷 孕 或 正 在 授 乳 的 婦 女 (2) 對 Falsodex 或 者 任 何 其 中 的 賦 形 劑 過 敏 的 病 患 (3) 重 度 肝 功 能 受 損 的 病 患 (4) 病 患 若 具 有 出 血 傾 向 的 問 題 血 小 板 低 下 症 或 正 在 使 用 抗 凝 固 劑 治 療 的 病 患 不 可 使 用 需 注 意 使 用 (1) 輕 度 到 中 度 肝 功 能 不 全 病 患 (2) 重 度 腎 功 能 不 全 病 患 (creatinine 廓 清 率 小 於 30ml/min)

泰 莫 西 芬 (Tamoxifen) 荷 爾 蒙 接 受 器 陽 性 的 病 患 接 受 五 年 Tamoxifen 的 治 療 可 降 低 復 發 率 將 近 50% 降 低 復 發 率 將 近 1/3 ( 在 10-15 年 內 ) ( 不 論 腋 下 淋 巴 腺 陽 性 或 陰 性 )

泰 莫 西 芬 (Tamoxifen) 1) 機 轉 : 阻 斷 雌 激 素 與 乳 癌 細 胞 上 雌 激 素 受 體 的 結 合 2) 一 種 抗 雌 激 素,35 年 臨 床 使 用 經 驗 3) 可 用 於 停 經 前 停 經 後 乳 癌 的 治 療 4) 用 於 雌 激 素 受 體 陽 性 ER(+) 或 黃 體 素 受 體 陽 性 PR(+) 5) 可 用 於 乳 癌 的 預 防 ( 50% 侵 犯 癌 ; 49% 非 侵 犯 癌 ) 6) 減 少 乳 癌 復 發 ( 治 療 5 年, 降 低 42% 復 發 率 ) 7) 降 低 乳 癌 死 亡 率 ( 治 療 5 年 降 低 22%) 8) 使 用 建 議 5 年 ( 超 過 5 年 沒 益 處 )

使 用 五 年 泰 莫 西 芬 治 療 後 高 危 險 患 者 仍 有 25% 復 發 風 險 針 對 HR+/PM/Nodal Positive 早 期 乳 癌 患 者

停 經 後 早 期 乳 癌 術 後 輔 助 性 荷 爾 蒙 治 療 進 展 治 療 目 的 : 降 低 復 發 及 死 亡 風 險 針 對 高 復 發 危 險 群 荷 爾 蒙 受 體 陽 性 的 乳 癌 婦 女 之 治 療 策 略 : 降 低 體 內 雌 激 素 合 成 以 往 泰 莫 西 芬 5 年 標 準 療 程 仍 有 25% 復 發 風 險 國 際 間 已 持 續 研 究 使 用 芳 香 環 酶 抑 制 劑 (AI) 的 預 防 效 果

芳 香 環 酶 抑 制 劑 (AI) 作 用 機 轉 芳 香 環 酶 抑 制 劑 抑 制 體 內 周 邊 雌 激 素 的 合 成 雄 性 素 芳 香 環 轉 化 酶 (Aromatase) 雌 激 素 癌 細 胞 生 長 芳 香 環 轉 化 酶 抑 制 劑 : 如 諾 曼 癌 素 復 乳 納 (Aromatase Inhibitor:eg Aromasin,Femara

泰 莫 西 芬 芳 香 環 酶 抑 制 劑 比 較

泰 莫 西 芬 芳 香 環 酶 抑 制 劑 比 較

Femara 具 有 與 安 慰 劑 相 近 的 安 全 性 Femara Placebo P Value 熱 潮 紅 58 54 0.003 Femara 略 高 關 節 炎 / 關 節 痛 25 21 < 0.0001 肌 肉 酸 痛 15 12 0.04 陰 道 出 血 6 8 0.005 血 中 膽 固 醇 偏 高 16 16 0.79 兩 者 相 近 安 慰 劑 略 高 % of Patients 心 血 管 副 作 用 6 6 0.76 骨 質 疏 鬆 Femara 略 高 8 6 0.003 因 副 作 用 而 停 藥 5 4 0.02 兩 者 相 近 因 其 他 理 由 而 停 藥 4 5 0.1 Adapted from Goss. ASCO, 2004. 90% of AEs grade 1 or 2.

法 洛 德 和 芳 香 胺 環 酶 抑 制 劑 的 效 果 比 較 Number of patients (%) Fulvestrant (n=428) Anastrozole (n=423) 完 全 反 應 (CR) 部 份 反 應 (PR) 主 觀 反 應 (CR+PR) 20 (4.7) 11 (2.6) 62 (14.5) 59 (13.9) 82 (19.2) 70 (16.5)* 疾 病 穩 定 期 ³24 weeks 臨 床 效 益 (CR + PR + SD ³24 weeks) 104 (24.3) 103 (24.3) 186 (43.5) 173 (40.9) *Odds ratio (95.14% CI): 1.21; (0.84 1.74); p=0.31 AZT-FASL-07001 Mar. 2007 Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229 238.

法 洛 德 副 作 用 Number of adverse events (%) Faslodex (n=428) Anastrozole (n=423) p value 腸 胃 道 不 適 206 (48.7) 192 (45.4) 0.4052 熱 潮 紅 92 (21.7) 94 (22.2) 0.8036 關 節 痛 35 (8.3) 54 (12.8) 0.0234 血 栓 15 (3.5) 19 (4.5) 0.4599 泌 尿 道 感 染 37 (8.7) 25 (5.9) 0.1270 陰 道 炎 11 (2.6) 8 (1.9) 0.5085 體 重 增 加 6 (1.4) 9 (2.1) 0.4410 a GI disturbances include: anorexia, constipation, diarrhoea, nausea and emesis b Joint disorders include: arthralgia, arthrosis and arthritis Extended median follow-up of 27.0 months AZT-FASL-07001 Mar. 2007 Howell A et al. Cancer 2005; 104: 236 239.

跨 國 性 研 究 的 報 告 (IES) 發 現, 服 用 泰 莫 西 芬 2~3 年, 轉 用 諾 曼 癌 素 2~3 年, 與 單 純 服 用 泰 莫 西 芬 5 年 相 比, 可 降 低 18% 的 復 發 機 率, 提 高 14% 的 存 活 率 臨 床 上, 乳 癌 的 復 發 高 峰 期 有 兩 個 階 段, 治 療 後 2~3 年, 治 療 後 7~8 年, 所 以 醫 師 有 時 會 使 用 5 年 泰 莫 西 芬 後, 再 使 用 5 年 的 諾 曼 癌 素

Anastrozole ( 安 美 達 錠 ) 為 非 類 固 醇 的 選 擇 性 aromatase( 合 成 女 性 激 素 estrogen 所 需 要 的 重 要 酵 素 ) 抑 制 劑, 其 商 品 名 為 Arimidex, 每 顆 錠 劑 含 量 為 1 公 絲 本 藥 用 於 停 經 或 卵 巢 切 除 後 婦 女 之 晚 期 或 轉 移 性 乳 癌, 對 於 抗 雌 性 激 素 tamoxifen 治 療 效 果 不 佳 或 女 性 激 素 estrogen 受 體 陰 性 的 患 者,nastrozole 的 反 應 亦 不 佳

Anastrozole 不 具 有 黃 體 素 男 性 激 素 或 女 性 激 素 之 作 用, 也 不 會 影 響 腎 上 腺 荷 爾 蒙 的 分 泌, 因 此 使 用 時 不 必 補 充 腎 上 腺 皮 質 荷 爾 蒙 Anastrozole 口 服 吸 收 快 速, 服 用 後 二 小 時 內 達 最 高 血 中 濃 度, 吸 收 程 度 不 受 食 物 影 響 約 40% 藥 物 與 血 漿 蛋 白 結 合, 在 體 內 主 要 經 肝 臟 代 謝 (85%), 少 部 份 (10%) 由 腎 臟 原 形 排 除, 所 以 輕 度 肝 病 或 輕 度 至 中 度 腎 功 能 不 良 的 病 人, 劑 量 不 需 調 整 ; 但 中 度 或 嚴 重 的 肝 病 患 者 嚴 重 腎 損 傷 ( 肌 氨 酸 擴 清 率 低 於 20 毫 升 / 分 ) 的 病 患 則 禁 止 使 用 本 藥 本 藥 半 衰 期 長 達 40-50 小 時, 每 日 只 須 服 用 一 次, 可 提 高 服 藥 的 順 從 性, 其 劑 量 為 每 次 1 公 絲 一 般 而 言,anastrozole 耐 受 性 良 好, 不 良 反 應 通 常 為 輕 度 到 中 度, 僅 有 少 數 病 人 會 因 不 良 反 應 而 停 藥

不 良 反 應 包 括 熱 潮 紅 陰 道 乾 澀 毛 髮 稀 疏 食 慾 降 低 噁 心 嘔 吐 腹 瀉 嗜 睡 頭 痛 皮 疹 憂 鬱 等 剛 由 荷 爾 蒙 療 法 換 成 使 用 anastrozole 初 期 幾 週, 可 能 會 發 生 陰 道 出 血 的 情 形, 但 若 出 血 症 狀 持 續, 則 須 進 一 步 評 估 其 作 用 實 驗 室 檢 查 包 括 血 清 轉 胺 酉 每 鹼 性 磷 酸 酉 每 及 膽 固 醇 可 能 會 出 現 異 常 本 藥 在 懷 孕 婦 女 使 用 的 安 全 性 屬 D 級, 所 以 孕 婦 不 可 使 用, 停 經 前 婦 女 也 禁 用 臨 床 研 究 顯 示 anastrozole 治 療 停 經 後 晚 期 乳 癌 的 療 效 與 megestrol 相 當, 但 出 現 體 重 增 加 副 作 用 的 機 率 較 少, 所 以 可 提 供 停 經 後 婦 女 晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 治 療 的 另 一 項 選 擇

手 術 後 兩 年 內, 腫 瘤 復 發 率 高 16 復 發 率 (%) 14 12 10 8 6 4 2 淋 巴 結 陰 性 淋 巴 結 陽 性 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Time (years) Saphner T et al. J Clin Oncol 1996; 14: 2738 2746.

激 素 ( 賀 爾 蒙 ) 治 療 泰 莫 西 芬 治 療 下, 第 二 年 之 高 復 發 風 險 ~ 一 旦 復 發, 75% 屬 於 遠 端 轉 移 3,614 停 經 後 ER 受 體 陽 性, 接 受 泰 莫 西 芬 治 療 1 每 年 復 發 比 例, % 5 4 3 2 1 Overall Distant Loco-regional Contralateral 0 0 1 2 Years From Diagnosis Cumulative Recurrence Rate, % of overall 2.5 yr 5 yr 全 部 乳 癌 6.3 13.9 遠 端 轉 移 4.8 10.5 局 部 轉 移 1.1 3.0 對 側 轉 移 0.5 1.2 所 有 轉 移 中 ~75% 屬 於 遠 端 轉 移 2,3 Abbreviations: ER, estrogen receptor; TAM, tamoxifen. 1. Adapted from Mansell J, et al. Breast Cancer Res Treat. 2009;117(1):91-98; 2. Baum M, et al. Lancet. 2002;359(9324):2131-2139; 3. Thürlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-2757. 3 4 5

激 素 ( 賀 爾 蒙 ) 治 療 : 停 經 後 婦 女 的 選 擇 找 出 最 佳 治 療 策 略! Upfront (Early adjuvant at start) Randomization 相 關 研 究 Supporting Trials ATAC (anastrozole vs tamoxifen) BIG 1-98 monotherapy arms (letrozole vs tamoxifen) TEAM (2.75-yr follow-up; exemestane vs tamoxifen) Sequencing Randomization A B CD 相 關 研 究 Supporting Trials ABCSG-8 alone (arms A & C) BIG 1-98 sequencing arms (arms C & D) TEAM (5-yr follow-up) Switching Extended Adjuvant * Randomization * Randomization 相 關 研 究 Supporting Trials IES ITA ARNO / ABCSG-8 combined analysis 相 關 研 究 Supporting Trials MA-17 ABCSG-6 *Note that some patients from the original newly diagnosed population are lost because of recurrence or adverse events before randomization. 1. Dowsett M, et al. J Clin Oncol. 2010;28(3):509-518; 2. Ingle JN, et al. Ann Oncol. 2008;19(5):877-882; 3. Jakesz R, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99(24):1845-1853. All support switched to AI vs continued TAM 1 All support extended AI vs no further therapy 2,3 51 51

非 直 接 性 的 比 較, 兩 個 臨 床 試 驗, 對 於 預 防 遠 端 轉 移 的 療 效 不 盡 相 同 BIG 1-98 在 第 26 個 月 的 追 蹤 報 告, 已 顯 著 的 降 低 遠 端 轉 移 風 險 高 達 30% 250 200 ATAC 1 No. of events at 2.5 years 17% 7% 180 160 BIG 1-98 2 No. of events at 2 years 30% 30% 150 100 TAM ANA 140 120 100 80 TAM LET 60 50 40 20 0 復 發 率 遠 端 轉 移 0 復 發 率 遠 端 轉 移 1. Houghton et al. Presented at: ESMO 2006. Abstract 243; 2. Mauriac et al. Ann Oncol. 2007;5:859-67.

BIG 1-98 8.1 年 長 期 追 蹤 首 度 發 現 Femara( 復 乳 納 ) ITT 分 析 : 降 低 復 發 風 險 18% 且 延 長 存 活 益 處 達 21% 1. Meredith M Regan, et al. Lancet Oncol. 2011;12:1101-08. 53

活 著 就 有 希 望

晚 期 乳 癌 治 療 新 知 : 美 國 FDA 新 消 息 2012/7/20FDA 通 過 Afinitor 用 於 治 療 晚 期 乳 癌 FDA approves Afinitor for advanced breast cancer The U.S. Food and Drug Administration today approved Afinitor (everolimus) for use in combination with Aromasin (exemestane) to treat certain postmenopausal women with advanced hormone-receptor positive, HER2-negative breast cancer. The drug combination is intended for use in women with recurrence or progression of their cancer after treatment with Femara (letrozole) or Arimidex (anastrozole). This is the first approval from the class of drugs known as mtor inhibitors for the treatment of postmenopausal women with advanced hormonereceptor positive breast cancer, said Richard Pazdur, M.D., director of the Office of Hematology and Oncology Products in the FDA s Center for Drug Evaluation and Research. Afinitor is another example of the value of continuing to study drugs in additional types of cancer after their initial approval. 55

停 經 後 晚 期 乳 癌 治 療 新 契 機 雷 帕 酶 素 靶 蛋 白 (mtor) 抑 制 劑 新 發 現 Everolimus for Postmenopausal Women With Advanced Breast Cancer: Updated Results of the BOLERO-2 Phase III Trial M Piccart, 1 S Noguchi, 2 KI Pritchard, 3 HA Burris III, 4 HS Rugo, 5 M Gnant, 6 GN Hortobagyi, 7 B Melichar, 8 K Petrakova, 9 F Arena, 10 C Xu, 11 A Cahana, 12 T Taran, 11 T Sahmoud, 11 D Lebwohl, 11 M Campone, 13 J Baselga 14 Abstract 559 Presented at: 2012 ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2012; Chicago, Illinois.

晚 期 乳 癌 賀 爾 蒙 治 療 現 況 賀 爾 蒙 陽 性 晚 期 乳 癌 患 者 有 機 會 接 受 賀 爾 蒙 治 療, 雖 20~30% 患 者 能 有 效 於 賀 爾 蒙 療 效 控 制, 但 終 究 還 是 須 面 臨 疾 病 惡 化 之 可 能 性 但 臨 床 上 2~3 線 的 賀 爾 蒙 治 療 皆 無 法 有 效 抑 制 腫 瘤 惡 化 當 賀 爾 蒙 失 效 後 人 體 細 胞 內 會 活 化 PI3K/mTOR 路 徑 臨 床 研 究 嶄 新 發 現, mtor 抑 制 劑 加 上 賀 爾 蒙 的 治 療, 可 有 效 延 長 疾 病 惡 化 2 倍 時 間, 且 不 影 響 病 人 生 活 品 質

Overcoming resistance to endocrine therapy in ER + Breast Cancer RTKs: EFGR, HER2, IGF1-R ER Src CoA ERP PI3K Ras AKT MAPK E S6KI ER P P P P ER P CoA P P ER CoA AP-1 P CoA TFs EREs AP-1/SP-1 TFs-REs Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247; Yamnik RL, et al. J Biol Chem. 2009;284:6361-6369.

目 前 早 期 乳 癌 患 者 的 治 療 計 畫 簡 單 可 以 乳 癌 疾 病 亞 型 進 行 分 類 若 癌 細 胞 上 的 荷 爾 蒙 受 體 為 陽 性, 則 癌 細 胞 容 易 受 到 雌 激 素 驅 動, 加 速 癌 細 胞 的 複 製 與 增 生, 因 此 須 藉 由 荷 爾 蒙 療 法 來 抑 制 癌 細 胞 的 生 長 在 台 灣 超 過 50~60% 的 乳 癌 患 者 屬 於 此 類

HER-2 過 度 表 現 型 ( 約 占 25%) 與 三 重 陰 性 ( 約 占 15%) 型 乳 癌 的 患 者, 荷 爾 蒙 受 體 為 陰 性, 雖 無 法 使 用 荷 爾 蒙 療 法, 但 化 學 治 療 在 這 兩 型 的 治 療 反 應 與 效 果 佳, 若 為 HER-2(+) 的 患 者 亦 可 合 併 標 靶 藥 物 治 療 來 降 低 復 發 機 率

過 去 針 對 荷 爾 蒙 受 體 陽 性 的 治 療, 主 要 使 用 的 荷 爾 蒙 藥 物 為 泰 莫 西 芬 (Tamoxifen), 其 作 用 機 轉 是 因 為 藥 物 會 進 入 到 癌 細 胞 內 與 雌 激 素 搶 占 接 受 體, 阻 斷 雌 激 素 與 癌 細 胞 上 的 荷 爾 蒙 接 受 體 之 接 合, 無 法 驅 動 癌 細 胞 複 製 與 增 生, 此 藥 己 有 二 三 十 年 的 使 用 經 驗, 確 實 可 以 降 低 乳 癌 的 復 發 率 及 死 亡 率 但 泰 莫 西 芬 長 期 使 用 會 導 致 子 宮 內 膜 增 生, 提 高 罹 患 子 宮 內 膜 癌 的 風 險, 及 心 血 管 與 肝 功 能 異 常 等 問 題

在 人 體, 皮 下 脂 肪 含 有 一 種 芳 香 酶 (aromatase) 可 將 雄 性 激 素 轉 換 成 雌 激 素, 新 型 的 芳 香 環 轉 化 酶 抑 制 劑 (Aromatase inhibitors, 簡 稱 AI), 主 要 就 是 抑 制 此 酶 以 阻 斷 雌 激 素 的 生 成 停 經 後 婦 女 卵 巢 失 去 功 能 後, 身 體 的 雌 激 素 來 源 就 是 由 皮 下 脂 肪 生 成, 因 此 AI 藥 物 主 要 針 對 停 經 婦 女 近 年 來 的 研 究 指 出,AI 的 效 果 比 泰 莫 西 芬 更 好

芳 香 環 轉 化 酶 抑 制 劑 包 括 Exemestane ( 諾 曼 癌 素 ) Anastrozole( 安 美 達 錠 ) Letrozole( 復 乳 納 膜 衣 錠 ), 長 期 使 用 此 類 藥 物 有 骨 質 疏 鬆 關 節 疼 痛 甚 至 骨 折 等 副 作 用 三 種 芳 香 環 酶 抑 制 劑 皆 可 有 效 降 低 乳 癌 的 復 發, 亦 減 少 對 側 乳 癌 的 發 生

芳 香 環 轉 化 酶 抑 制 劑 的 使 用 的 方 法 大 致 上 可 分 三 類, 第 一 類 開 始 即 服 用 五 年, 即 完 全 取 代 泰 莫 西 芬, 此 類 以 Anastrozole( 安 美 達 錠 ) Letrozole( 復 乳 納 膜 衣 錠 ) 代 表 第 二 類 泰 莫 西 芬 使 用 二 至 三 年 後, 再 用 芳 香 環 轉 化 酶 抑 制 劑 三 年, 此 類 以 Exemestane( 諾 曼 癌 素 ) 代 表 第 三 類 則 在 服 用 泰 莫 西 芬 五 年 後, 再 服 用 五 年 的 芳 香 環 轉 化 酶 抑 制 劑, 此 類 則 以 Letrozole( 復 乳 納 膜 衣 錠 ) 代 表

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