簡 介 人 類 乳 突 病 毒 與 疫 苗 簡 介 人 類 乳 突 病 毒 與 疫 苗 天 主 聖 保 祿 修 女 會 醫 院 藥 師 鍾 秋 菊 天 主 聖 保 祿 修 女 會 醫 院 醫 師 莊 智 賢 壹 前 言 子 宮 頸 癌 是 全 球 女 性 癌 症 死 亡 的 第 二 大 死 因, 近 年 來 已 確 認 人 類 乳 突 病 毒 (Human Papillomavirus; HPV) 為 引 起 子 宮 頸 癌 的 重 要 致 病 因 子 1,2 在 全 世 界, 有 70% 以 上 的 女 性 會 因 性 行 為 而 感 染 HPV 3 5 在 美 國 與 歐 洲 每 年 大 約 有 500,000 個 病 例 因 感 染 人 類 乳 突 病 毒 而 引 起 子 宮 頸 癌, 7 每 年 約 35,000 位 女 性 死 於 子 宮 頸 癌 4 在 台 灣, 女 性 的 HPV 感 染 的 盛 行 率 大 約 15-20% HPV 的 類 型 超 過 200 多 種, 其 中 HPV-16 18 是 最 常 見 高 風 險 型 病 毒, 其 盛 行 率 在 全 球 子 宮 頸 癌 病 例 中 高 達 70% 目 前 已 有 2 種 疫 苗 在 進 行 研 發, 其 一 為 針 對 HPV-16 18 型 的 二 價 疫 苗 ; 另 一 種 是 針 對 HPV-6 11 16 18 型 的 四 價 疫 苗, 兩 種 皆 能 對 HPV-16 18 型 提 供 良 好 的 保 護 力, 進 而 降 低 HPV 引 起 的 病 變 及 子 宮 頸 癌 貳 HPV 引 起 的 病 變 人 類 乳 突 病 毒 會 產 生 的 生 殖 器 病 變, 如 下 所 列 :1. 生 殖 器 疣, 即 尖 圭 濕 疣 (condyloma acuminate), 俗 稱 菜 花 (genital warts) 2. 癌 前 病 灶 及 分 化 不 良 之 病 變 : (1) 子 宮 頸 癌 前 期 病 變 1/2/3 級 (cervical intraepithelial neoplasia;cin 1/2/3) (2) 子 宮 頸 原 位 腺 癌 (Adenocarcinoma in situ;ais) 3. 子 宮 頸 癌 4. 其 他 惡 性 腫 瘤 :(1) 陰 道 癌 前 期 病 變 2/3 級 (vaginal intraepithelial neoplasia;vain 2/3) (2) 外 陰 癌 前 期 病 變 2/3 級 (vulvar intraepithelial neoplasia;vin 2/3) CIN 1 是 一 般 人 類 乳 突 病 毒 的 臨 床 表 徵 大 約 有 60% 的 CIN 1 病 患 不 需 接 受 治 療 就 可 具 有 良 好 的 痊 癒 能 力, 即 暫 時 性 感 染,Incident infections, 而 約 有 10% 的 病 患 則 會 轉 變 為 CIN 2 或 3, 即 持 感 染,Persistent infections ;CIN 2 雖 然 顯 示 也 具 有 良 好 的 復 原 力, 但 卻 有 小 型 分 析 指 出 有 22% 的 病 患 若 在 CIN 2 階 段 沒 治 療 將 會 轉 變 成 CIN 3, 即 得 到 CIN 2 的 女 性 仍 有 可 能 會 引 發 子 宮 頸 癌 ;CIN 3 的 病 患 通 常 都 會 惡 化, 而 成 為 侵 襲 癌 ( 圖 一 ) 5 參 流 行 病 學 有 研 究 顯 示, 亞 洲 人 罹 患 子 宮 頸 癌 的 比 例 比 白 種 人 高 出 四 倍, 其 原 因 可 能 是 跟 國 家 的 發 展 程 度 和 醫 療 品 質 有 關 6 在 全 世 界 主 要 各 洲, 因 HPV 所 產 生 的 子 宮 藥 學 雜 誌 95 期 125
THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 2 期 頸 癌, 其 HPV types 所 佔 的 比 例, 以 type 16 18 為 主 要 的 感 染 型 態 5 而 從 正 常 子 宮 頸 發 展 成 子 宮 頸 癌 時, 病 毒 種 類 會 減 少 半 數, 幾 乎 半 數 的 癌 症 都 是 與 HPV-16 18 有 關 ( 圖 二 ) 大 約 70% 的 子 宮 頸 癌 CIN 3 AIS VaIN 2/3 VIN 2/3 以 及 50% CIN 2 是 由 HPV-16 18 所 引 起 ; 90% 生 殖 器 疣 則 是 由 HPV-6 11 型 所 引 起 7 5 圖 一 人 類 乳 突 病 毒 感 染 之 發 展 史 5 圖 二 人 類 乳 突 病 毒 在 世 界 各 地 之 分 布 圖 肆 機 轉 HPV 的 接 受 器 大 多 數 存 在 於 子 宮 頸 上 皮 轉 化 區 (transformation zone) 內 之 basal cells 中, 由 於 此 處 細 胞 層 中 的 細 胞 較 不 成 熟, 對 於 傷 口 或 感 染 的 防 護 力 較 低, 因 此 易 從 此 處 發 展 出 子 宮 頸 癌 此 為 臨 床 抹 片 檢 查 及 陰 道 鏡 檢 查 時 的 重 心 HPV 有 兩 個 致 癌 因 子 :E7 及 E6 的 蛋 白 質 表 現, 是 轉 化 成 癌 細 胞 的 原 因 E7 蛋 白 質 與 抑 癌 基 因 prb[rb(retinoblastoma) protein] 結 合 後, 使 原 本 被 prb 控 制 的 E2F(elongation factor-2) 活 化, 促 使 細 胞 內 的 DNA 不 斷 合 成, 進 行 細 胞 增 生 而 產 生 病 變 E6 蛋 白 質 則 與 另 一 抑 癌 基 因 p53 結 合 並 抑 制 它, 使 細 胞 修 補 DNA 和 引 發 凋 亡 (apoptosis) 的 機 制 喪 失, 而 增 加 癌 症 的 發 生 機 會 8 伍 製 備 ( 以 GARDASIL 為 例 ) 此 疫 苗 是 將 第 6 11 16 和 18 型 人 類 乳 突 病 毒 之 主 要 外 鞘 蛋 白 L1 所 形 成 的 類 病 毒 微 粒 (virus-like particles;vlps) 予 以 高 度 純 化 後 製 備 而 成 L1 蛋 白 是 基 因 重 組 酵 母 菌 Saccharomyces cerevisiae 中 經 分 離 發 酵 的 步 驟 所 製 得, 並 會 自 我 聚 集 成 類 病 毒 微 粒, 所 以 四 價 疫 苗 是 一 種 由 已 純 化 的 各 型 人 類 乳 突 病 毒 類 病 毒 微 粒 吸 附 於 預 備 的 含 鋁 佐 劑 (amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate adjuvant), 再 加 入 緩 衝 溶 液 混 合, 最 後 形 成 的 無 菌 懸 浮 液 劑 9 陸 結 果 經 由 肌 肉 注 射 的 接 種 者 中, 發 現 在 第 一 期 的 試 驗 中 具 有 高 的 免 疫 性 及 好 的 耐 受 性 Gardasil (Merck 藥 廠 ) 與 Cervarix (GSK 藥 廠 ) 二 種 疫 苗 ( 表 一 ), 分 別 於 2005 年 和 2006 年 於 第 二 期 試 驗 中 證 實 皆 可 完 整 對 抗 HPV 的 反 覆 性 感 染, 所 以 這 些 試 驗 除 了 可 以 確 認 這 些 疫 苗 的 安 全 性 外, 若 在 126
簡 介 人 類 乳 突 病 毒 與 疫 苗 表 一 疫 苗 之 比 較 9-12 (Merck Sharp & Dohme MSD) (GlaxoSmithKline GSK) Gardasil Cervarix 36 53 (Saccharomyces cerevisiae) HPV6, 11,16 18 L1 VLPs 225 g amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate VLPs 20/40/40/20 g Spodoptera frugiperda Sf-9 and Trichoplusia ni Hi-5 cell substrate HPV16 18 L1 VLPs 500 g AlOH and 50 g 3-deacylated monophosphoryl lipid A 20/20 g 225 g aluminum Adjuvant 500 g aluminum hydroxid Prevention of incident infections Prevention of persistent infections ASCUS d CIN 0.5mL 2 6 30 ATP b HPV 6 100% (CI 68-100%) HPV 11 NA c HPV 16 86% (CI 54-97%) HPV18 89% (CI 21-100%) HPV6/11/16/18 89% (CI 70-97%) ATP HPV6/11/16/18 100% (CI 32-100%) 0.5mL 1 6 HPV 16 98% (CI a 87-100%) HPV18 89% (CI 53-99%) HPV16/18 95% (CI 84-99%) 6 ATP HPV 16 95% (CI 69-100%) HPV18 100% (CI 4-100%) HPV16/18 96% (CI 52-100%) 12 100% HPV 16 97% (CI 82-99%) HPV18 94% (CI 64-100%) HPV16/18 96% (CI 84-100%) HPV 16 100% (CI 42-100%) HPV18 NA HPV16/18 100% (CI 42-100%) ( 2007 ) a CI: confidence interval b ATP: according-to-protocol analysis c NA=number of events too small for meaningful efficacy estimates d ASCUS: atypical squamous cells of undetermined significance 藥 學 雜 誌 95 期 127
THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 2 期 日 常 生 活 中 遭 受 自 然 的 感 染 後, 其 疫 苗 在 體 內 也 會 引 發 體 液 免 疫 反 應 轉 變 成 良 好 的 免 疫 反 應 7,10 Merck 藥 廠 在 2006 年 完 成 第 三 期 試 驗, 並 於 同 年 向 FDA 提 出 上 市 許 可 ; 13 而 GSK 藥 廠 在 2007 年 第 三 期 試 驗 期 中 分 析 表 示, 其 疫 苗 可 刺 激 大 量 記 憶 細 胞 的 產 生, 誘 發 高 濃 度 的 中 和 抗 體, 因 此 可 100% 預 防 HPV-16 18 所 引 發 的 癌 前 期 病 變 14 Merck 藥 廠 與 GSK 藥 廠 預 計 將 人 體 試 驗 擴 大 到 更 多 城 市 ( 表 二 ) Merck 藥 廠 未 來 近 幾 年 的 目 標 是 要 將 疫 苗 接 種 於 小 男 孩 身 上 HPV16 18 會 引 起 大 約 70% 肛 門 癌 及 陰 莖 前 期 病 變, 雖 然 肛 門 癌 及 陰 莖 前 期 病 變 的 發 生 率 很 罕 見, 但 這 幾 年 卻 發 現 肛 門 癌 的 病 例 容 易 發 生 在 男 同 志 上, 就 像 子 宮 頸 癌 容 易 發 生 在 女 性 一 樣 此 外, HPV6 11 會 引 起 90% 的 生 殖 器 疣, 由 於 此 病 症 治 癒 性 難 容 易 反 覆 感 染, 以 美 國 而 言, 為 此 花 費 不 貲, 對 男 性 來 說 是 一 種 非 常 令 人 沮 喪 惱 人 的 疾 病 Merck 研 究 團 隊 發 現 男 同 性 戀 者 發 生 生 殖 器 疣 的 機 率 比 一 般 異 性 戀 者 高, 但 無 論 如 何, 在 未 來 若 男 性 也 施 打 疫 苗, 其 也 會 間 接 降 低 女 性 罹 癌 的 機 率 15 GSK 藥 廠 在 2006 年 於 美 國 臨 床 腫 瘤 科 學 會 (American Society of Clinical Oncology) 之 研 討 會 中 發 表 的 資 料 顯 示, 各 年 齡 層 中 以 25 至 29 歲 感 染 致 癌 型 人 類 乳 突 病 毒 發 生 率 佔 15% 為 最 高, 但 年 輕 族 群 比 較 容 易 自 行 清 除 病 毒 ; 年 紀 愈 大 雖 感 染 率 有 下 降 之 趨 勢, 但 感 染 後 卻 比 較 不 容 易 消 失, 也 增 加 重 複 感 染 的 危 險 性, 目 前 此 實 驗 仍 在 進 行, 預 計 今 年 年 底 會 有 個 整 合 實 驗 數 據, 這 是 第 一 個 經 臨 床 實 驗 證 明 能 對 25 歲 以 上 女 性 產 生 高 度 免 疫 反 應 的 子 宮 頸 癌 疫 苗 柒 副 作 用 接 種 疫 苗 後 常 見 之 局 部 副 作 用 為 注 射 部 位 疼 痛 (83.9%) 腫 脹 (25.4%) 紅 斑 (24.6%) 搔 癢 (3.1%), 而 常 見 之 全 身 性 不 良 反 應 為 發 燒 (13.0%) 噁 心 (6.7%) 暈 眩 (4.0%) 腹 瀉 (3.6%) 嘔 吐 (2.4%) 肌 痛 (2.0%) 咳 嗽 (2.0%) 11,17 捌 結 論 台 灣 是 全 球 子 宮 頸 癌 發 生 率 高 的 國 家, 可 能 是 因 民 風 保 守, 子 宮 頸 篩 檢 率 16 表 二 人 類 乳 突 病 毒 的 效 力 試 驗 (Saccharomyces 17800 16-26 2007 cerevisiae) 3800 24-45 2008 HPV6/11/16/18 L1 VLPs 3700 16-24 2008 (baculovirus) 18000 15-25 2010 HPV 16/18 L1 VLPs 12000 18-25 2010 666 15-55 2007 128
簡 介 人 類 乳 突 病 毒 與 疫 苗 低, 導 致 發 現 時, 往 往 已 經 進 入 了 晚 期 的 侵 襲 癌 而 由 於 上 述 藥 廠 之 臨 床 實 驗 仍 在 進 行 中, 因 此 人 體 試 驗 追 蹤 時 間 不 夠 長, 所 以 建 議 從 未 有 性 行 為 者 施 打 較 有 效 ; 接 種 HPV 疫 苗 並 不 能 取 代 常 規 的 子 宮 頸 癌 篩 檢, 接 種 HPV 疫 苗 的 女 姓, 在 有 性 行 為 後 仍 須 定 期 接 受 子 宮 頸 抹 片 檢 查 已 懷 孕 的 女 性 對 HPV 疫 苗 所 含 的 任 何 一 種 成 分 有 過 敏 紀 錄, 或 曾 經 於 接 種 一 次 HPV 疫 苗 有 過 敏 的 人, 皆 不 建 議 接 種 HPV 疫 苗 所 有 曾 經 有 性 行 為 的 女 性, 必 須 依 據 子 宮 頸 抹 片 臨 床 指 引, 定 期 接 受 子 宮 頸 抹 片 檢 查 以 及 追 蹤 參 考 資 料 : 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108. 2. Sankaranarayanan R, Ferlay J. Worldwide burden of gynaecological cancer: the size of the problem. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2006: 20: 207-225. 3. Bosch FX, de Sanjose S. Chapter 1: Human papillomavirus and cervical cancer-burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31: 3-13. 4. Ferlay J, Bray P, Pizani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5, version 2.0. IARCPress, Lyon, 2004. Available at: http://www-dep.iarc.fr. Accessed September 20, 2005.Franceschi S. The IARC commitment to cancer prevention: the example of papillomavirus and cervical cancer. Recent Results Cancer Res 2005; 166: 277-297. 5. Pagliusi SR, Aguado MT. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine 2004; 23: 569-578. 6. Rostad B, Schei B, et al. Risk factors for cervical cancer in Mozambican women Int J Gynecology Obstet 2003; 80: 63-65. 7. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prohylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in youngwomen: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6: 271-278. 8. Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clinical Science 2006; 110: 525-541. 9. Villa LL, Ault KA, Costa RLR, et al. Immunologic responses following administration of a vaccine targeting human papillomavirus Types 6, 11, 16, and 18. Vaccine 2006; 24: 5571-5583. 10. Harper DM, et al. Sustained efficacy up to 4-5 years of bivalent L1 viruslike 藥 學 雜 誌 95 期 129
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