AVODART

TM 適 尿 通 軟 膠 囊 0.5 毫 克 AVODART TM Soft Cpsules 0.5mg (Dutsteride) 衛 署 藥 輸 字 第 023952 號 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 定 性 與 定 量 組 成 每 顆 口 服 膠 囊 含 有 0.5 毫 克 dutsteride ( 參 閱 賦 形 劑 ) 劑 型 膠 囊 : 暗 黃 色 不 透 明 的 長 橢 圓 形 明 膠 膠 囊, 標 示 有 GX CE2 字 樣 臨 床 特 性 適 應 症 治 療 具 有 症 狀 之 攝 護 腺 肥 大 症 而 有 緩 解 相 關 症 狀 降 低 急 性 尿 滯 留 之 發 生 率 減 少 攝 護 腺 肥 大 症 相 關 手 術 必 要 性 之 效 果 劑 量 與 用 法 膠 囊 需 整 顆 吞 服, 切 勿 嚼 食 或 將 膠 囊 打 開 ; 直 接 接 觸 膠 囊 內 容 物 可 能 會 對 口 咽 部 黏 膜 造 成 刺 激 AVODART 可 與 食 物 或 不 與 食 物 一 起 服 用 建 議 劑 量 為 一 天 口 服 一 顆 膠 囊 (0.5 毫 克 ) 以 AVODART 治 療 初 期 就 能 看 到 部 分 病 人 症 狀 改 善, 但 可 能 需 要 持 續 治 療 達 六 個 月 才 能 看 到 整 體 治 療 效 果 AVODART 可 以 單 獨 使 用 或 與 lph blocker, 例 如 tmsulosin 合 併 使 用, 以 治 療 攝 護 腺 肥 大 症 ;tmsulosin 通 常 以 0.2mg 作 為 起 始 劑 量, 且 tmsulosin 之 每 日 最 高 劑 量 不 得 超 過 0.4mg 腎 功 能 不 全 或 老 年 患 者 不 需 調 整 劑 量 ( 參 閱 藥 物 動 力 學 ) 肝 功 能 不 全 對 於 dutsteride 的 藥 動 學 之 影 響 尚 未 被 研 究, 因 此 無 法 建 議 使 用 劑 量 ( 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 藥 物 動 力 學 ) 禁 忌 症 AVODART 禁 用 於 已 知 對 dutsteride 其 他 5 lph-reductse 抑 制 劑 或 製 劑 中 其 他 任 何 一 種 成 分 過 敏 者 ( 參 閱 賦 形 劑 ) AVODART 禁 用 於 婦 女 及 兒 童 ( 參 閱 懷 孕 與 授 乳 ) 警 語 及 注 意 事 項 Dutsteride 可 經 由 皮 膚 吸 收, 因 此 婦 女 及 小 孩 應 避 免 接 觸 到 裂 損 的 膠 囊, 因 為 可 能 因 此 而 吸 收 Dutsteride, 而 且 對 男 性 胎 兒 可 能 造 成 胎 兒 異 常 的 危 險 ( 參 閱 懷 孕 與 授 乳 ) 若 接 觸 到 裂 損 的 膠 囊, 應 立 即 以 肥 皂 及 水 清 洗 接 觸 處 BPH 的 下 泌 尿 道 症 狀 可 能 是 其 他 泌 尿 道 疾 病 ( 包 括 攝 護 腺 癌 ) 的 徵 兆 使 用 AVODART 治 療 之 前 應 先 對 病 患 進 行 評 估, 以 考 量 攝 護 腺 癌 及 其 他 泌 尿 道 疾 病 的 可 能 性, 並 小 心 監 測 是 否 為 阻 塞 性 尿 道 疾 病 肝 功 能 不 全 對 於 dutsteride 的 藥 動 學 之 影 響 尚 未 被 研 究 由 於 dutsteride 廣 泛 經 由 肝 臟 代 謝, 而 且 在 穩 定 狀 態 下 其 半 衰 期 約 為 3-5 星 期, 因 此 有 肝 臟 疾 病 的 患 者 應 小 心 使 用 dutsteride ( 參 閱 劑 量 與 用 法 藥 物 動 力 學 ) 合 併 Tmsulosin 療 法 與 心 臟 衰 竭 的 關 係 在 二 個 為 期 4 年 的 臨 床 試 驗 中 顯 示, 合 併 使 用 AVODART 與 lph blocker( 主 要 是 tmsulosin) 的 受 試 者, 心 臟 相 關 的 衰 竭 ( 此 為 報 告 過 的 相 關 事 件 原 發 性 心 衰

竭 及 鬱 血 性 心 衰 竭 的 集 合 名 詞 ) 之 發 生 率 略 高 於 未 合 併 使 用 的 受 試 者 在 此 二 個 試 驗 中, 心 臟 相 關 衰 竭 的 發 生 率 都 很 低 ( 1%) 且 試 驗 間 有 差 異 二 個 試 驗 中, 大 體 上, 心 血 管 方 面 不 良 事 件 的 發 生 率 沒 有 失 衡 過 多 的 現 象 使 用 AVODART( 單 獨 或 與 lph blocker 併 用 ) 與 心 臟 相 關 衰 竭 的 因 果 關 係 尚 未 確 立 ( 參 閱 臨 床 研 究 ) 對 Prostte Specific Antigen(PSA) 和 攝 護 腺 癌 篩 檢 之 影 響 患 有 BPH 的 患 者 在 開 始 使 用 dutsteride 治 療 之 前, 應 進 行 肛 門 指 診 檢 驗 及 其 他 評 估 攝 護 腺 癌 之 檢 驗 ; 開 始 治 療 後 應 定 期 追 蹤 血 清 PSA 濃 度 是 偵 測 攝 護 腺 癌 過 程 中 重 要 的 要 件 一 般 而 言, 血 清 PSA 濃 度 大 於 4 ng/ml (Hybritech) 便 需 進 一 步 評 估 及 考 慮 攝 護 腺 病 理 切 片 醫 生 應 注 意, 服 用 dutsteride 的 病 人 即 使 PSA 基 礎 值 小 於 4 ng/ml, 亦 不 能 排 除 診 斷 為 攝 護 腺 癌 的 可 能 性 服 用 AVODART 在 治 療 3 個 月 之 後, 血 清 PSA 總 濃 度 約 少 40%, 在 治 療 6 個 月 之 後, 攝 護 腺 肥 大 的 病 人 其 PSA 值 約 降 低 為 治 療 前 的 50%, 即 使 有 攝 護 腺 癌 的 存 在 雖 然 可 能 有 個 體 差 異 的 存 在, 在 所 有 PSA 基 礎 值 (1.5 到 10 ng/ml) 的 範 圍 內 近 乎 50% 減 少 的 幅 度 皆 為 可 預 期 的 因 此, 去 解 釋 服 用 AVODART 六 個 月 或 更 久 的 男 性 患 者 之 PSA 值 時, 與 未 接 受 治 療 的 男 性 之 正 常 值 相 較,PSA 值 應 乘 以 兩 倍 此 種 調 整 維 持 了 PSA 分 析 的 專 一 性 及 敏 感 度, 並 保 持 其 偵 測 攝 護 腺 癌 的 能 力 在 服 用 AVODART 時 任 何 確 認 的 PSA 值 增 加 皆 應 被 仔 細 評 估, 包 括 考 慮 其 對 AVODART 之 治 療 不 順 從 性 為 了 正 確 判 讀 服 用 AVODART 病 人 的 PSA 數 值, 應 找 出 先 前 的 PSA 數 值 作 比 對 在 新 的 PSA 基 礎 值 建 立 之 後,AVODART 的 治 療 並 不 防 礙 PSA 作 為 診 斷 攝 護 腺 癌 的 輔 助 工 具 血 清 PSA 濃 度 在 停 止 治 療 6 個 月 內 會 回 復 到 基 礎 值 即 使 在 AVODART 的 影 響 下, 游 離 PSA 之 於 總 PSA 的 比 例 仍 維 持 不 變 如 果 臨 床 醫 師 決 定 對 正 在 使 用 dutsteride 治 療 的 男 性 患 者 使 用 percent-free PSA 當 做 輔 助 偵 測 攝 護 腺 癌 時, 其 值 沒 有 調 整 的 必 要 在 一 項 為 期 四 年 的 研 究 中, 超 過 八 千 名 50-75 歲 男 性 原 先 對 攝 護 腺 癌 切 片 陰 性 之 病 人 (PSA 介 於 2.5 至 10.0 ng/ml,the REDUCE study) 之 中 有 1517 人 被 診 斷 出 攝 護 腺 癌 以 Gleson 評 分 為 8~10 來 看, 服 用 AVODART 的 組 別 其 高 度 惡 性 腫 瘤 的 發 生 率 (n=29, 0.9%) 略 高 於 服 用 安 慰 劑 的 組 別 (n=19, 0.6%) Dutsteride 可 能 增 加 高 度 惡 性 攝 護 腺 癌 的 風 險 數 值 失 衡 的 臨 床 意 義 尚 且 未 知 服 用 AVODART 的 男 性 應 定 期 地 評 估 攝 護 腺 癌 的 風 險, 包 括 PSA 檢 驗 ( 見 臨 床 研 究 ) 捐 血 : 接 受 AVODART 治 療 之 男 性, 再 其 最 後 一 次 投 予 後 至 少 6 個 月 以 內 不 應 捐 血 規 定 這 段 時 間 的 目 的 是 為 了 避 免 懷 孕 的 女 性 接 受 輸 血 而 吸 收 到 dutsteride 男 性 乳 癌 在 臨 床 試 驗 中 ( 見 臨 床 研 究 ) 與 上 市 後 期 間 都 曾 有 使 用 dutsteride 治 療 之 男 性 患 者 發 生 乳 癌 的 報 告 醫 師 應 囑 咐 患 者, 如 果 他 們 的 乳 房 組 織 出 現 任 何 變 化, 如 硬 塊 或 乳 頭 排 出 分 泌 物, 應 立 即 通 報 目 前 並 不 清 楚 男 性 乳 癌 的 發 生 與 長 期 使 用 dutsteride 之 間 是 否 存 有 因 果 關 係 藥 物 交 互 作 用

活 體 外 藥 物 代 謝 研 究 顯 示,dutsteride 經 由 人 類 cytochrome P450 酵 素 CYP3A4 所 代 謝 因 此, 當 CYP3A4 酵 素 抑 制 劑 存 在 時,dutsteride 在 血 液 中 的 濃 度 會 增 加 Phse II 數 據 顯 示 dutsteride 與 CYP3A4 抑 制 劑 verpmil 及 diltizem 併 用, dutsteride 的 清 除 率 會 分 別 降 低 約 37% 及 44% 相 較 之 下,dutsteride 與 另 一 個 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 mlodipine 併 用 時, 並 未 觀 察 到 降 低 其 清 除 率 在 CYP3A4 抑 制 劑 存 在 的 情 形 下,dutsteride 清 除 率 降 低 而 造 成 身 體 暴 露 於 較 多 量 的 dutsteride, 因 其 對 於 安 全 性 的 限 度 很 廣, 故 並 不 具 臨 床 意 義 ( 在 給 予 患 者 高 達 10 倍 的 建 議 劑 量 之 下, 長 達 六 個 月 ), 因 此 並 無 需 做 劑 量 的 調 整 在 活 體 外 研 究 中,dutsteride 也 不 經 由 人 類 cytochrome P450 酵 素 CYP1A2 CYP2A6 CYP2E1 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2B6 及 CYP2D6 代 謝 Dutsteride 既 不 抑 制 活 體 外 人 類 cytochrome P450 藥 物 代 謝 酵 素, 也 不 誘 發 活 體 內 大 鼠 與 狗 的 cytochrome P450 酵 素 CYP1A CYP2B 和 CYP3A 在 活 體 外 研 究 證 實 dutsteride 不 會 取 代 wrfrin dizepm cenocoumorol phenprocoumon 或 phenytoin 與 血 漿 蛋 白 的 結 合, 亦 不 會 被 這 些 典 型 化 合 物 所 取 代 藥 品 交 互 作 用 研 究 顯 示 :dutsteride 和 tmsulosin terzosin wrfrin digoxin 及 cholestyrmine 之 間 無 臨 床 上 有 意 義 的 藥 動 學 或 藥 效 學 交 互 作 用 儘 管 並 未 進 行 與 其 他 化 合 物 專 一 性 交 互 作 用 之 研 究, 在 大 型 的 第 三 期 研 究 中, 服 用 dutsteride 的 受 試 者 當 中, 約 有 90% 同 時 服 用 其 他 藥 品 在 臨 床 試 驗 中, 當 dutsteride 與 抗 高 血 脂 劑 血 管 收 縮 素 轉 化 酶 (ACE) 抑 制 劑 bet- 腎 上 腺 素 阻 斷 劑 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 類 固 醇 利 尿 劑 非 類 固 醇 類 抗 發 炎 藥 (NSAIDs) 第 五 型 磷 酸 二 酯 酵 素 抑 制 劑 及 quinolones 類 抗 生 素 併 用 時, 並 未 發 現 具 臨 床 意 義 之 不 良 藥 品 交 互 作 用 懷 孕 與 授 乳 生 育 能 力 介 於 18 歲 至 52 歲 的 健 康 志 願 者 (dutsteride n=27, 安 慰 劑 n=23) 每 日 服 用 0.5mg 的 dutsteride 達 52 週, 且 進 行 追 蹤 到 治 療 後 24 周, 以 評 估 該 藥 對 精 液 性 質 的 影 響 在 第 52 週 時, 以 安 慰 劑 組 當 作 基 準 值 觀 察 到 在 dutsteride 組 總 精 蟲 數 射 精 量 和 精 蟲 活 動 力 其 平 均 百 分 比 分 別 減 少 23% 26% 和 18% 精 液 濃 度 與 精 蟲 的 型 態 並 未 受 到 影 響 治 療 後 24 週 追 蹤 期 檢 查 中,dutsteride 組 在 總 精 蟲 數 的 平 均 百 分 比 值, 此 項 仍 低 於 基 準 值 約 23% 然 而 所 有 精 液 參 數 在 所 有 時 間 點 其 平 均 值 仍 維 持 在 正 常 範 圍, 且 並 無 到 達 臨 床 上 有 意 義 的 變 化 之 預 先 定 義 (30%), 在 dutsteride 組 有 兩 個 案 例 於 52 周 時, 其 精 蟲 數 相 較 於 基 準 值 降 低 幅 度 大 於 90%, 之 後 在 治 療 後 24 週 追 蹤 期 檢 查 中 有 部 分 恢 復 dutsteride 在 精 液 性 質 的 影 響 對 個 別 患 者 的 生 育 能 力 而 言, 在 臨 床 上 仍 是 未 知 懷 孕 Dutsteride 禁 用 於 婦 女 Dutsteride 並 未 以 婦 女 為 受 試 者 進 行 研 究, 這 是 因 為 臨 床 前 資 料 建 議 : 若 懷 孕 婦 女 暴 露 在 dutsteride 下, 其 體 內 血 中 之 dihydrotestosterone 量 受 到 抑 制, 將 可 能 因 而 抑 制 男 性 胎 兒 外 生 殖 器 之 發 育 授 乳 AVODART 不 適 用 於 哺 乳 婦 女, 尚 未 得 知 dutsteride 是 否 會 分 泌 至 人 類 乳 汁 中 對 駕 駛 及 機 械 操 作 能 力 的 影 響 基 於 dutsteride 的 藥 物 動 力 學 及 藥 物 效 力 學 特 性 而 言, 使 用 dutsteride 治 療 並

不 會 干 擾 駕 駛 及 操 作 機 械 的 能 力 不 良 反 應 臨 床 試 驗 數 據 單 獨 使 用 AVODART 治 療 攝 護 腺 肥 大 症 下 列 由 研 究 者 報 告 歸 類 為 與 藥 品 有 關 的 不 良 反 應 ( 1% 的 發 生 率 ), 在 三 個 第 三 期 以 安 慰 劑 為 對 照 組 的 研 究 中,AVODART 治 療 組 其 發 生 率 高 於 服 用 安 慰 劑 者 不 良 事 件 發 生 率, 於 治 療 的 第 一 年 發 生 率, 於 治 療 的 第 二 年 安 慰 劑 (n= 2158) AVODART (n= 2167 ) 安 慰 劑 (n= 1736 ) AVODART (n= 1744) 勃 起 不 能 * 3% 6% 1% 2% 性 慾 降 低 * 2% 4% <1% <1% 射 精 障 礙 * <1% 2% <1% <1% 乳 房 疾 患 + <1% 1% <1% 1% * 這 些 性 功 能 不 良 事 件 都 和 使 用 dutsteride 治 療 ( 包 括 單 一 療 法 及 與 tmsulosin 合 併 治 療 ) 有 關 這 些 不 良 事 件 在 停 止 治 療 後 可 能 會 持 續 存 在 目 前 並 不 確 知 dutsteride 在 這 種 持 續 存 在 的 現 象 中 所 扮 演 的 角 色 + 包 括 乳 房 壓 痛 及 乳 房 增 大 在 開 放 標 記 的 延 期 試 驗 研 究 中, 大 於 兩 年 的 時 間 裡 不 良 反 應 事 件 數 據 並 無 出 現 變 化 合 併 使 用 AVODART 與 tmsulosin 治 療 攝 護 腺 肥 大 症 CombAT 試 驗 是 為 期 4 年, 比 較 每 日 服 用 AVODART 0.5mg 或 tmsulosin 0.4mg 單 獨 治 療 以 及 AVODART 與 tmsulosin 合 併 治 療 的 研 究 下 列 為 研 究 者 報 告 歸 類 為 與 藥 品 有 關 的 不 良 反 應 ( 1% 的 累 計 發 生 率 ): 不 良 反 應 治 療 期 間 之 發 生 率 第 1 年 第 2 年 第 3 年 第 4 年 合 併 治 療 ( 人 數 n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) Dutsteride (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200) Tmsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112) b 勃 起 不 能 合 併 治 療 6% 2% <1% <1% Dutsteride 5% 2% <1% <1% Tmsulosin 3% 1% <1% 1% b 性 慾 降 低 合 併 治 療 5% <1% <1% 0% Dutsteride 4% 1% <1% 0% Tmsulosin 2% <1% <1% <1% b 射 精 障 礙 合 併 治 療 9% 1% <1% <1% Dutsteride 1% <1% <1% <1% Tmsulosin 3% <1% <1% <1% c 乳 房 疾 患 合 併 治 療 2% <1% <1% <1% Dutsteride 2% 1% <1% <1%

Tmsulosin <1% <1% <1% 0% 頭 暈 合 併 治 療 1% <1% <1% <1% Dutsteride <1% <1% <1% <1% Tmsulosin 1% <1% <1% 0% 合 併 治 療 = 每 日 一 次 dutsteride 0.5 mg + 每 日 一 次 tmsulosin 0.4 mg b 這 些 性 功 能 不 良 事 件 都 和 使 用 dutsteride 治 療 ( 包 括 單 一 療 法 及 與 tmsulosin 合 併 治 療 ) 有 關 這 些 不 良 事 件 在 停 止 治 療 後 可 能 會 持 續 存 在 目 前 並 不 確 知 dutsteride 在 這 種 持 續 存 在 的 現 象 中 所 扮 演 的 角 色 c 包 括 乳 房 壓 痛 及 乳 房 增 大 上 市 後 數 據 下 列 為 藥 物 不 良 反 應 依 照 系 統 器 官 及 頻 率 分 類 頻 率 的 定 義 為 : 極 常 見 ( 1/10), 常 見 ( 1/100 至 <1/10), 不 常 見 ( 1/1000 至 <1/100), 罕 見 ( 1/10,000 至 <1/1000) nd 極 罕 見 (<1/10,000) 包 括 獨 立 報 告 藉 由 上 市 後 數 據 制 定 之 頻 率 分 級, 是 以 報 導 次 數 而 非 真 實 頻 率 免 疫 系 統 障 礙 極 罕 見 : 過 敏 反 應, 包 括 發 疹 搔 癢 蕁 麻 疹 局 部 水 腫 與 血 管 性 水 腫 精 神 障 礙 極 罕 見 : 憂 鬱 情 緒 皮 膚 及 皮 下 組 織 障 礙 罕 見 : 禿 頭 ( 主 要 是 體 毛 減 少 ) 毛 髮 增 生 生 殖 系 統 及 乳 房 障 礙 極 罕 見 : 睪 丸 疼 痛 與 睪 丸 腫 脹 過 量 在 以 志 願 受 試 者 為 對 象 的 研 究 中, 連 續 七 天 每 天 給 予 單 次 劑 量 高 達 40mg ( 為 治 療 劑 量 的 80 倍 ) 之 dutsteride, 經 評 估 後 發 現 無 安 全 上 的 顧 慮 在 一 臨 床 研 究 中, 以 每 日 給 予 dutsteride 5mg 臨 床 試 驗 劑 量 與 0.5mg 治 療 劑 量 相 比, 治 療 六 個 月 後 並 未 發 現 有 其 他 不 良 反 應 產 生 Dutsteride 並 無 特 殊 的 解 毒 劑, 因 此, 對 疑 似 服 用 過 量 之 案 例, 應 給 予 適 當 之 症 狀 及 支 持 療 法 藥 理 學 特 性 藥 效 學 Dutsteride 是 雙 重 的 5 lph-reductse 抑 制 劑, 它 對 負 責 將 睪 固 酮 (testosterone) 轉 變 為 5 lph-dihydrotestosterone (DHT) 之 第 一 型 及 第 二 型 5 lph-reductse 同 功 異 構 酶 皆 有 抑 制 作 用 DHT 為 一 種 雄 性 激 素, 其 主 要 負 責 前 列 腺 體 增 生 對 DHT/ 睪 固 酮 Testosterone 作 用 每 日 服 用 AVODART 對 於 減 少 DHT 的 最 大 效 果 與 劑 量 相 關, 且 在 服 藥 後 一 至 兩 週 內 即 可 觀 察 到 每 日 使 用 0.5mg 的 AVODART 持 續 一 週 及 兩 週 後, 血 中 DHT 濃 度 減 少 的 中 位 數 分 別 為 85% 及 90% 以 每 日 0.5mg 的 dutsteride 治 療 BPH 患 者 持 續 兩 年, 一 年 後 血 中 DHT 減 少 的 中 位 數 為 94%, 兩 年 後 則 為 93% 而 一 年 至 兩 年 後 血 中 睪 固 酮 增 加 的 中 位 數 皆 為 19% 此 為 5 lph-reductse 抑 制 作 用 所 預 期 的 結 果 且 並 未 造 成 任 何 已 知 的 不 良 反 應

藥 物 動 力 學 吸 收 口 服 給 予 的 dutsteride 溶 液 是 包 含 於 一 軟 膠 囊 中 在 服 用 單 一 劑 量 0.5mg 的 dutsteride 軟 膠 囊 劑 後, 達 到 血 中 最 高 濃 度 的 時 間 (T mx ) 為 一 至 三 小 時 內 相 對 於 靜 脈 注 射 2 小 時, 人 體 絕 對 生 體 可 用 率 約 60% Dutsteride 的 生 體 可 用 率 不 受 食 物 影 響 分 佈 經 由 單 次 和 多 次 口 服 給 藥 之 藥 動 學 資 料 顯 示,dutsteride 的 分 佈 體 積 很 大 (300 至 500 L) Dutsteride 與 血 漿 白 蛋 白 結 合 程 度 很 高 (>99.5%) 每 日 重 複 投 予 dutsteride, 在 一 個 月 後 其 血 中 濃 度 達 到 穩 定 狀 態 濃 度 的 65%,3 個 月 後 則 約 為 90% 每 日 服 用 0.5mg 的 dutsteride 持 續 六 個 月 之 後, 到 達 穩 定 狀 態 血 中 濃 度 (C ss ), 其 平 均 約 為 40 ng/ml 和 血 清 相 似, 精 液 中 dutsteride 濃 度 在 六 個 月 後 達 到 穩 定 狀 態 濃 度 52 週 的 治 療 後, 精 液 中 dutsteride 濃 度 平 均 為 3.4 ng/ml ( 範 圍 為 0.4 至 14 ng/ml) Dutsteride 平 均 約 有 11.5% 由 血 清 分 佈 至 精 液 中 生 體 轉 化 在 活 體 外,dutsteride 藉 由 人 類 cytochrome P450 酵 素 CYP3A4 代 謝 為 兩 種 次 要 的 單 水 合 代 謝 物, 但 不 經 CYP1A2 CYP2A6 CYP2E1 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2B6 或 CYP2D6 代 謝 在 人 類 血 清 中, 當 dutsteride 給 藥 至 穩 定 狀 態 時, 以 質 譜 儀 分 析, 可 測 到 原 型 dutsteride 三 個 主 要 代 謝 物 (4'-hydroxydutsteride 1,2-dihydrodutsteride 及 6-hydroxydutsteride) 及 兩 個 次 要 代 謝 物 (6,4'-dihydroxydutsteride 及 15-hydroxydutsteride) 已 在 大 鼠 血 漿 中 偵 測 到 這 五 種 人 類 血 漿 dutsteride 的 代 謝 物, 然 而, 第 六 及 第 十 五 個 位 置 添 加 氫 氧 基 之 代 謝 物 其 正 確 的 立 體 化 學 結 構 在 人 類 和 大 鼠 的 代 謝 物 中 尚 未 得 知 排 除 Dutsteride 在 人 體 內 廣 泛 被 代 謝 在 人 體 內, 每 日 重 複 投 予 dutsteride 口 服 劑 量 0.5mg 到 達 穩 定 狀 態, 會 有 1.0%-15.4% ( 平 均 為 5.4%) 的 投 藥 劑 量 以 原 型 藥 排 泄 至 糞 便 中 剩 餘 的 與 藥 物 相 關 物 質 排 泄 至 糞 便 中 以 四 種 主 要 代 謝 物 包 括 39% 21% 7% 和 7% 和 六 種 次 要 代 謝 物 ( 每 一 種 都 少 於 5%) 在 人 類 尿 液 中 只 發 現 極 微 量 之 原 型 dutsteride (< 劑 量 的 0.1%) 到 達 治 療 濃 度 時,dutsteride 的 末 端 排 除 半 衰 期 約 為 3 到 5 個 星 期 在 停 止 治 療 達 4 至 6 個 月 後 dutsteride 仍 可 於 血 中 偵 測 到 藥 品 濃 度 ( 大 於 0.1 ng/ml) 線 性 / 非 線 性 Dutsteride 的 藥 物 動 力 學 特 性 為 : 一 級 吸 收 過 程 和 兩 平 行 排 除 途 徑 : 飽 和 ( 濃 度 依 賴 ) 及 非 飽 和 ( 非 濃 度 依 賴 ) 在 低 血 漿 濃 度 ( 少 於 3 ng/ml),dutsteride 可 藉 由 濃 度 依 賴 和 非 濃 度 依 賴 排 泄 途 徑 快 速 清 除 單 一 劑 量 5mg ( 或 少 於 ), 可 顯 示 其 快 速 清 除 率 的 證 據 以 及 3 到 9 天 的 短 半 衰 期 大 於 3 ng/ml dutsteride 的 血 清 濃 度 下,dutsteride 則 被 緩 慢 清 除 (0.35 to 0.58 L/h), 主 要 藉 由 線 性 3 到 5 個 星 期 的 末 端 排 除 半 衰 期 之 非 飽 和 排 泄 途 徑 在 治 療 濃 度 下, 重 複 投 予 dutsteride 每 日 劑 量 0.5mg, 以 緩 慢 的 清 除 率 為 主 而 總 清 除 率 為 線 性 且 非 濃 度 依 賴 年 長 者

曾 針 對 36 位 24 至 87 歲 的 健 康 成 年 男 性 受 試 者 投 予 單 次 劑 量 5mg 之 dutsteride, 以 評 估 其 藥 動 學 及 藥 效 學 性 質 暴 露 在 dutsteride 下, 以 AUC 和 C mx 值 呈 現 藥 動 學 性 質, 相 較 於 年 齡 族 群 並 無 統 計 上 差 異 在 包 含 大 多 數 患 有 BPH 男 性 的 年 齡 中,50-69 歲 年 齡 族 群 相 較 於 大 於 70 歲 族 群, 其 半 衰 期 並 沒 有 統 計 上 差 異 藉 由 測 量 DHT 減 少 以 觀 察 藥 物 的 效 果 中 並 無 年 齡 群 的 差 別 結 果 顯 示 無 須 因 年 齡 調 整 dutsteride 劑 量 腎 功 能 不 全 腎 功 能 不 全 對 於 dutsteride 的 藥 動 學 之 影 響 尚 未 被 研 究 然 而,dutsteride 0.5mg 到 達 穩 定 狀 態 時 只 有 少 於 0.1% 原 型 dutsteride 在 人 類 尿 液 中 發 現, 所 以 腎 功 能 不 全 的 病 人 不 需 調 整 劑 量 肝 功 能 不 全 肝 功 能 不 全 對 於 dutsteride 的 藥 動 學 之 影 響 尚 未 被 研 究 ( 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 ) 臨 床 研 究 單 獨 使 用 Avodrt 治 療 攝 護 腺 肥 大 症 在 三 個 為 期 兩 年 的 多 中 心 安 慰 劑 對 照 雙 盲 研 究 中,4325 位 男 性 攝 護 腺 肥 大 患 者 ( 大 於 30cc) 每 日 服 用 0.5mg 的 dutsteride 或 安 慰 劑, 以 進 行 評 估 男 性 BPH 患 者, 以 AVODART 治 療 及 阻 止 疾 病 進 程, 較 安 慰 劑 更 能 同 時 降 低 急 性 尿 滯 留 發 生 率 (AUR) 及 減 少 攝 護 腺 肥 大 症 相 關 手 術 必 要 性 (SI), 對 下 泌 尿 道 症 狀 (LUTS) 提 供 統 計 上 有 意 義 的 改 進, 增 加 最 大 尿 流 速 率 (Q mx ), 並 使 攝 護 腺 體 積 減 小 在 24 個 月 的 過 程 中, 可 觀 察 到 下 泌 尿 道 症 狀 (LUTS) 最 大 尿 流 速 率 (Q mx ) 以 及 攝 護 腺 體 積 的 改 善 狀 況, 並 且 在 接 下 來 兩 年 開 放 標 記 試 驗 的 延 期 研 究 中, 下 泌 尿 道 症 狀 (LUTS) 和 最 大 尿 流 速 率 (Q mx ) 仍 持 續 改 善 中 另 外, 攝 護 腺 體 積 在 接 下 來 兩 年 開 放 標 記 試 驗 的 延 期 研 究 中 則 維 持 不 變 合 併 使 用 Avodrt 與 Tmsulosin 治 療 攝 護 腺 肥 大 症 一 個 超 過 4 年 多 中 心 雙 盲 平 行 編 組 的 臨 床 試 驗, 針 對 4844 位 男 性 攝 護 腺 肥 大 ( 大 於 或 等 於 30cc) 患 者, 評 估 其 使 用 AVODART 每 日 0.5 毫 克,tmsulosin 每 日 0.4 毫 克, 及 合 併 此 二 者 治 療 的 效 果 經 2 年 治 療, 以 國 際 攝 護 腺 症 狀 評 分 (Interntionl Prostte Symptom Score; IPSS) 相 較 於 基 期 之 改 善 程 度 作 為 主 要 療 效 評 估 指 標 治 療 2 年 後, 合 併 治 療 的 症 狀 評 分 經 調 整 後 之 平 均 改 善 度 在 統 計 上 相 當 顯 著, 較 基 期 降 低 了 6.2 個 單 位 (-6.2) 而 單 獨 使 用 之 症 狀 評 分 經 調 整 後 之 平 均 改 善 度 分 別 是 :AVODART 為 -4.9 單 位,tmsulosin 為 -4.3 單 位 與 基 期 相 較 之 尿 流 速 度 經 調 整 後 之 平 均 改 善 度 是 : 合 併 治 療 為 2.4 ml/sec, 單 用 AVODART 為 1.9 ml/sec, 單 用 tmsulosin 為 0.9 ml/sec 與 基 期 相 較 之 BPH 衝 擊 指 標 (BII) 經 調 整 後 之 平 均 改 善 度 是 : 合 併 治 療 為 -2.1 單 位, 單 用 AVODART 為 -1.7 單 位, 單 用 tmsulosin 為 -1.5 單 位 攝 護 腺 總 體 積 與 移 行 區 (trnsition zone) 體 積 經 治 療 兩 年 後, 使 用 合 併 治 療 者 較 單 獨 使 用 tmsulosin 治 療 者 在 統 計 上 有 顯 著 的 降 低 4 年 研 究 則 是 以 開 始 治 療 到 首 次 發 生 急 性 尿 滯 留 (AUR) 或 首 次 需 進 行 攝 護 腺 肥 大 症 (BPH) 相 關 手 術 的 時 間 作 為 主 要 評 估 指 標 經 4 年 治 療, 合 併 治 療 相 較 於 tmsulosin 單 獨 治 療, 在 統 計 上 顯 著 地 降 低 AUR 或 需 要 BPH 相 關 手 術 的 風 險 ( 風 險 降 低 65.8%, p<0.001 [95% CI: 54.7%, 74.1%]) AUR 或 BPH 相 關 手 術 於 研 究 第 4 年 的 發 生 率, 在 合 併 治 療 組 為 4.2%,tmsulosin 單 獨 治 療 組 為 11.9% (p<0.001) 合 併 治 療 相 較 於 AVODART 單 獨 治 療, AUR 或 需 要 BPH 相 關 手 術 的 風 險 降 低

19.6%, 但 兩 組 間 並 無 統 計 差 異 (p=0.18 [95% CI: -10.9%, 41.7%]) AUR 或 BPH 相 關 手 術 於 研 究 第 4 年 的 發 生 率, 在 合 併 治 療 組 為 4.2%,AVODART 單 獨 治 療 組 為 5.2% 臨 床 惡 化 是 指 許 多 症 狀 (IPSS) 變 差 以 及 發 生 與 BPH 相 關 的 事 件 (AUR 失 禁 下 泌 尿 道 感 染 及 腎 功 能 不 全 ) 經 4 年 治 療, 合 併 治 療 相 較 於 tmsulosin 單 獨 治 療, 在 統 計 上 顯 著 有 較 低 的 臨 床 惡 化 發 生 率 (p<0.001, 風 險 降 低 44.1% [95% CI: 33.6%, 53.0%]) 在 合 併 治 療 tmsulosin 及 AVODART 單 獨 治 療 組, 臨 床 惡 化 的 發 生 率 分 別 為 12.6% 21.5% 與 17.8% 與 基 期 相 較 之 症 狀 評 分 (IPSS), 於 治 療 第 2 至 4 年 時, 其 調 整 後 之 平 均 改 善 度 在 統 計 上 仍 然 維 持 相 當 顯 著 4 年 治 療 後, 在 合 併 治 療 AVODART 及 tmsulosin 單 獨 治 療 組, 其 調 整 後 之 平 均 改 善 度 分 別 為 -6.3-5.3 與 -3.8 單 位 與 基 期 相 較 之 最 大 尿 流 速 率 (Q mx ), 經 4 年 治 療, 在 合 併 治 療 AVODART 及 tmsulosin 單 獨 治 療 組, 其 調 整 後 之 平 均 改 善 度 分 別 為 2.4 2.0 與 0.7 ml/sec 與 基 期 相 較 之 Q mx 經 調 整 後 之 平 均 改 善 度 在 每 6 個 月 的 評 估 中 ( 從 第 6 個 月 至 第 48 個 月 ), 合 併 治 療 組 在 統 計 上 顯 著 優 於 tmsulosin 單 獨 治 療 (p<0.001), 卻 與 AVODART 單 獨 治 療 無 差 異 ( 第 48 個 月 之 p=0.050) 4 年 後 之 健 康 指 標 參 數 (BII) 與 BPH 相 關 健 康 狀 況 (BHS), 其 改 善 度 在 合 併 治 療 組 皆 顯 著 優 於 tmsulosin 及 AVODART 單 獨 治 療 組 (p<0.001) 在 合 併 治 療 AVODART 及 tmsulosin 單 獨 治 療 組, 與 基 期 相 較 之 BII 經 調 整 後 之 平 均 改 善 度 分 別 為 -2.2-1.8 與 -1.2 單 位 ; 而 與 基 期 相 較 之 BHS 經 調 整 後 之 平 均 改 善 度 則 分 別 為 -1.5-1.3 與 -1.1 單 位 攝 護 腺 總 體 積 與 移 行 區 (trnsition zone) 體 積 經 治 療 4 年 後, 合 併 治 療 組 較 tmsulosin 單 獨 治 療 組 在 統 計 上 有 顯 著 的 降 低, 但 合 併 治 療 組 與 AVODART 單 獨 治 療 組 的 降 低 程 度 統 計 上 無 差 異 心 臟 衰 竭 一 項 對 患 有 良 性 攝 護 腺 肥 大 (BPH) 的 男 性 進 行 為 期 四 年 的 研 究 (the CombAT study) 指 出, 心 臟 相 關 衰 竭 ( 此 為 報 告 過 的 相 關 事 件 原 發 性 心 衰 竭 及 鬱 血 性 心 衰 竭 的 集 合 名 詞 ) 的 發 生 率 在 合 併 使 用 組 中 (14/1610,0.9%), 略 高 於 單 獨 使 用 組 : AVODART 為 4/1623 (0.2%),tmsulosin 為 10/1611 (0.6%) 合 併 治 療 組 其 首 次 發 生 心 臟 相 關 衰 竭 事 件 時 間 之 風 險 估 計, 相 對 於 單 用 AVODART 組 是 3.57 [95% CI: 1.17, 10.8], 而 相 對 於 單 用 tmsulosin 組 是 1.36 [95% CI: 0.61, 3.07] 使 用 AVODART( 單 獨 或 與 lph blocker 併 用 ) 與 心 臟 相 關 衰 竭 的 因 果 關 係 尚 未 確 立 ( 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 ) 一 個 為 期 4 年 的 研 究 (REDUCE Study) 比 較 使 用 AVODART 或 安 慰 劑 的 8231 名 50 至 75 歲 男 性 ( 原 本 攝 護 腺 癌 切 片 陰 性 之 病 人 其 PSA 基 礎 值 介 於 2.5 至 10.0 ng/ml) 的 結 果 顯 示, 心 臟 相 關 衰 竭 的 發 生 率 在 AVODART 組 中 (30/4105, 0.7%), 略 高 於 安 慰 劑 組 (16/4126, 0.4%) 而 首 次 發 生 心 臟 相 關 衰 竭 事 件 時 間 之 相 對 風 險 估 計 為 1.91 [95% CI: 1.04, 3.50] 在 同 時 併 用 lph blocker 的 post-hoc 分 析 顯 示, 心 臟 相 關 衰 竭 的 發 生 率 在 同 時 併 用 組 中 (12/1152, 1.0%), 略 高 於 未 同 時 併 用 組 : AVODART 組 (18/2953, 0.6%) 安 慰 劑 併 用 lph blocker 組 (1/1399, <0.1%) 及 安 慰 劑 未 併 用 lph blocker 組 (15/2727, 0.6%) 使 用 dutsteride( 單 獨 或 與 lph blocker 併 用 ) 與 心 臟 相 關 衰 竭 的 因 果 關 係 尚 未 確 立 ( 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 ) 攝 護 腺 癌 與 高 度 惡 性 腫 瘤 一 個 為 期 4 年 的 研 究 (REDUCE Study) 比 較 使 用 AVODART 或 安 慰 劑 的 8231 名

50 至 75 歲 男 性 ( 原 本 攝 護 腺 癌 切 片 陰 性 之 病 人 其 PSA 基 礎 值 介 於 2.5 至 10.0 ng/ml), 其 中 共 有 6,706 個 受 試 者 接 受 攝 護 腺 病 理 切 片 檢 查, 並 分 析 結 果 以 進 行 Gleson Scores 評 分, 共 有 1517 名 受 試 者 診 斷 為 攝 護 腺 癌 在 兩 組 的 病 理 切 片 檢 查 中, 診 斷 出 的 攝 護 腺 癌 多 數 為 低 度 惡 性 攝 護 腺 癌 (Gleson 5-6) 罹 患 Gleson 7-10 的 攝 護 腺 癌 發 生 率 則 無 差 異 性 (p=0.81) AVODART 組 罹 患 分 類 為 Gleson 8-10 的 攝 護 腺 癌 之 發 生 率 (n=29, 0.9%) 高 於 安 慰 劑 組 (n=19, 0.6%)(p=0.15) 研 究 第 一 二 年 期 間, 受 試 者 罹 患 Gleson 8-10 的 攝 護 腺 癌 在 AVODART 組 (n=17, 0.5%) 與 安 慰 劑 組 (n=18, 0.5%) 的 個 案 數 相 似 研 究 第 三 四 年 期 間,AVODART 治 療 組 中 診 斷 為 Gleson 8-10 的 攝 護 腺 癌 (n=12, 0.5%) 受 試 者, 較 多 於 安 慰 劑 組 (n=1, <0.1%) (p=0.0035) 服 用 dutsteride 四 年 之 後 對 男 性 罹 患 攝 護 腺 癌 的 影 響 目 前 尚 無 任 何 資 料 AVODART 組 在 整 個 研 究 期 間 ( 研 究 第 一 二 年 及 第 三 四 年 ), 受 試 者 診 斷 為 Gleson 8-10 攝 護 腺 癌 的 比 例 具 一 致 性 ( 每 個 研 究 時 期 的 0.5%) 而 在 安 慰 劑 組, 受 試 者 診 斷 為 Gleson 8-10 的 攝 護 腺 癌, 在 研 究 第 三 四 年 的 比 例 低 於 研 究 第 一 二 年 ( 分 別 為 <0.1% 及 0.5%) 在 一 項 為 期 四 年, 未 強 制 進 行 病 理 切 片 檢 查 之 攝 護 腺 肥 大 症 的 研 究 (CombAT) 中, 其 攝 護 腺 癌 診 斷 均 依 據 尋 求 病 因 之 病 理 切 片 檢 查 的 結 果, 在 AVODART 與 tmsulosin 的 單 獨 治 療 組 中, 罹 患 Gleson 8-10 攝 護 腺 癌 的 比 率 分 別 為 (n=8, 0.5%) 與 (n=11, 0.7%), 而 合 併 治 療 組 中 為 (n=5, 0.3%) ( 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 ) 對 Prostte Specific Antigen(PSA) 和 攝 護 腺 癌 篩 檢 之 影 響 一 個 為 期 4 年 的 研 究 (REDUCE Study) 比 較 使 用 AVODART 或 安 慰 劑 的 8231 名 50 至 75 歲 男 性 ( 原 本 攝 護 腺 癌 切 片 陰 性 之 病 人 其 PSA 基 礎 值 介 於 2.5 至 10.0 ng/ml) 的 結 果 發 現, 服 用 AVODART 治 療 6 個 月 後, 平 均 血 清 PSA 值 降 低 約 為 治 療 前 的 50%, 但 患 者 間 之 變 異 性 大 ( 標 準 差 為 30%) 患 者 於 研 究 期 間, 不 論 是 否 罹 患 病 理 切 片 檢 查 可 偵 測 到 的 攝 護 腺 癌, 在 治 療 六 個 月 時 所 觀 察 到 的 PSA 抑 制 程 度 相 似 ( 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 ) 乳 癌 發 生 率 單 獨 使 用 AVODART 治 療 攝 護 腺 肥 大 症 的 研 究 中, 提 供 了 3374 人 年 的 AVODART 使 用 量, 其 中 有 2 例 以 AVODART 治 療 的 病 人 在 治 療 10 週 及 11 個 月 後 曾 報 告 有 乳 癌, 有 1 例 則 是 服 用 安 慰 劑 也 報 告 有 乳 癌 在 後 續 有 關 攝 護 腺 肥 大 症 及 攝 護 腺 癌 的 研 究 中, 提 供 了 17489 人 年 的 AVODART 使 用 量 及 5027 人 年 的 AVODART 與 tmsulosin 併 用 的 使 用 量, 但 所 有 治 療 組 並 無 乳 癌 的 案 例 長 期 使 用 dutsteride 與 男 性 乳 癌 的 關 係 仍 未 知 臨 床 前 安 全 性 資 料 在 大 鼠 和 狗 身 上, 分 別 大 量 暴 露 在 超 過 臨 床 劑 量 的 425 及 315 倍, 造 成 動 物 出 現 可 逆 的 非 特 異 性 中 樞 神 經 系 統 相 關 徵 兆 其 他 毒 性 研 究 結 果 與 發 現 5 lph-reductse 抑 制 的 藥 理 學 活 性 一 致 這 些 影 響 包 括 對 雄 性 大 鼠 和 狗 身 上 附 屬 生 殖 器 官 的 作 用, 及 在 雄 性 大 鼠 身 上 其 生 育 能 力 會 有 可 逆 性 的 降 低 這 不 被 認 為 有 臨 床 上 相 關 性 正 如 同 其 並 未 對 精 子 的 發 育 含 量 或 活 動 力 有 影 響 發 現 口 服 dutsteride 的 雌 大 鼠 和 兔 子, 其 雄 性 胎 兒 外 生 殖 器 的 雌 性 化 然 而, 給 予 懷 孕 的 恆 河 猴 之 胚 胎 發 育 期 每 天 靜 脈 注 射 劑 量 高 達 2,010 ng 的 dutsteride, 並 未 產 生 不 利 於 母 體 或 胎 兒 的 毒 性 此 劑 量 代 表 至 少 一 位 50 公 斤 婦 女 接 觸 到 以 最 大 每 日 劑 量 的 186 倍 ( 以 ng/kg 為 基 準 ) dutsteride 治 療 男 性 的 5 ml 的 精 液 ( 假 設 100% 被 吸 收 ) 所 致 在 大 範 圍 的 致 突 變 性 測 試 中 dutsteride 並 無 基 因 毒 性

在 大 鼠 致 癌 性 研 究 中, 在 高 劑 量 下 (158 倍 臨 床 暴 露 ), 在 睪 丸 會 增 加 良 性 間 質 細 胞 腫 瘤 的 發 生 然 而, 內 分 泌 機 制 在 小 鼠 身 上 涉 及 間 質 細 胞 增 生 和 腺 瘤 的 發 生 與 人 類 並 無 相 關 聯 在 小 鼠 身 上 的 致 癌 性 研 究 中, 並 未 有 腫 瘤 之 臨 床 上 相 關 結 果 藥 劑 學 特 性 賦 形 劑 膠 囊 內 容 物 : monodiglycerides of cprylic/cpric cid; butylted hydroxytoluene 膠 囊 外 殼 : 明 膠 ; 甘 油 ;titnium dioxide (E171, CI 77891); 氧 化 鐵 黃 (E172, CI 77492) 中 鏈 三 酸 甘 油 酯 和 卵 磷 脂 是 膠 囊 潤 滑 劑 不 相 容 性 不 適 用 有 效 期 限 保 存 期 限 標 示 於 包 裝 上 貯 存 注 意 事 項 請 儲 存 於 30 以 下 容 器 之 性 質 與 內 容 物 2~1000 粒 盒 裝 使 用 及 操 作 說 明 Dutsteride 可 經 由 皮 膚 吸 收, 因 此 婦 女 及 小 孩 應 避 免 接 觸 到 裂 損 的 膠 囊, 因 為 可 能 因 此 而 吸 收 Dutsteride, 而 且 對 男 性 胎 兒 可 能 造 成 胎 兒 異 常 的 危 險 ( 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 懷 孕 與 授 乳 ) 若 接 觸 到 裂 損 的 膠 囊, 應 立 即 以 肥 皂 及 水 清 洗 接 觸 處 版 本 編 號 : GDS18/IPI16 版 本 日 期 : 13 th Mrch 2013 製 造 廠 :GlxoSmithKline Phrmceuticls S. A. 廠 址 :Ul. Grunwldzk 189, 60-322 Poznn, Polnd 藥 商 : 荷 商 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 股 份 有 限 公 司 台 灣 分 公 司 地 址 : 台 北 市 忠 孝 西 路 一 段 66 號 24 樓