THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 2 期 藥 物 不 良 反 應 疑 似 肌 肉 注 射 ketoprofen 引 發 過 敏 性 休 克 之 案 例 報 告 國 軍 左 營 總 醫 院 臨 床 藥 劑 科 藥 師 陳 立 材 吳 叔 明 國 防 部 軍 醫 局 藥 師 王 維 聖 壹 前 言 Ketoprofen 為 一 被 普 遍 使 用 之 非 類 固 醇 類 止 痛 抗 發 炎 劑 (NSAIDs;nonsteroidal anti-inflammatory analgesics) 一 般 常 見 之 副 作 用 為 眼 睛 水 腫 皮 膚 紅 疹 及 胃 腸 道 不 適 目 前 世 界 上 有 超 過 150 種 以 上 的 NSAIDs, 其 使 用 量 在 台 灣 是 僅 次 於 制 酸 劑 的 藥 品, 於 全 世 界 之 處 方 量 更 是 名 列 前 茅 1 在 英 國 每 年 有 超 過 兩 千 萬 的 NSAIDs 開 藥 次 數 且 將 近 50% 的 使 用 者 超 過 60 歲 2 全 世 界 估 計 每 天 有 超 過 三 千 萬 人 在 服 用 NSAIDs 3 NSAIDs 亦 是 國 內 94-95 年 全 國 不 良 藥 物 反 應 通 報 中 心 通 報 藥 物 種 類 排 名 第 三, 其 中 ketoprofen 排 名 於 常 見 十 大 藥 品 中, 其 相 關 不 良 反 應 以 眼 睛 水 腫 最 常 見 ; 過 敏 性 反 應 (anaphylaxis) 之 發 生 率 為 0.005%~0.01% 4 症 狀 發 生 之 時 間 可 依 接 觸 物 質 之 途 徑 速 率 及 劑 量 而 異 ; 雖 然 大 多 數 發 生 在 數 分 鐘 內, 但 有 些 可 能 數 小 時 之 後 ; 這 種 反 應 可 能 持 續 幾 小 時 至 幾 天 才 恢 復 正 常 ; 致 死 原 因 一 般 為 未 能 及 時 察 覺 或 使 用 特 定 之 藥 物 所 致 5 本 文 描 述 一 男 性 軍 人 因 肌 肉 注 射 ketoprofen 併 服 用 mefenamic acid 之 後, 出 現 雙 眼 紅 腫 呼 吸 困 難 及 血 氧 濃 度 降 低 之 罕 見 過 敏 性 休 克 藥 物 不 良 反 應 而 至 本 院 急 診 就 醫, 在 經 施 予 氧 氣 供 給 並 投 與 點 滴 輸 注 液 抗 組 織 胺 類 固 醇 及 腎 上 腺 素 治 療 後 得 到 緩 解 ; 並 轉 入 加 護 病 房 觀 察 之 案 例 報 告 藉 本 文 以 提 醒 相 關 醫 療 人 員 在 使 用 ketoprofen 時 應 不 可 輕 乎 其 可 能 產 生 嚴 重 藥 物 不 良 反 應 之 機 率 貳 案 例 報 告 26 歲 男 性 軍 人, 具 對 aspirin 及 其 它 未 知 退 燒 藥 之 藥 物 過 敏 史 因 上 呼 吸 道 感 染 於 單 位 醫 務 所 肌 肉 注 射 ketoprofen 並 服 用 mefenamic acid 之 後 出 現 雙 眼 紅 腫 臉 部 及 手 臂 出 現 皮 疹 呼 吸 困 難 而 至 本 院 急 診 就 醫 到 院 時 體 溫 37.8, 脈 搏 108 次 / 分, 呼 吸 22 次 / 分, 血 壓 113/62 mmhg, 血 氧 濃 度 (SpO2) 為 86% 肺 部 x-ray 檢 查 呈 現 peri-hilar infiltration, 施 以 O2 nasal cannuna 4L/min 供 給 氧 氣 之 後 血 氧 濃 度 上 升 至 98% 並 靜 脈 滴 注 投 予 NaCl 0.9% 24
疑 似 肌 肉 注 射 ketoprofen 引 發 過 敏 性 休 克 之 案 例 報 告 solution 500mL 肌 肉 注 射 diphenhydramine 30mg hydrocortisone 5mg 及 皮 下 注 射 adrenaline 0.3mg 經 醫 師 診 斷 為 使 用 NSAIDs(ketoprofen) 導 致 之 過 敏 性 休 克 (anaphylactic shock) 及 支 氣 管 肺 炎 (bronchopneumonia), 進 而 收 入 院 並 於 加 護 病 房 持 續 接 受 觀 察 治 療 住 院 期 間 持 續 投 予 靜 脈 輸 注 投 予 NaCl 0.9% solution,diphenhydramine 至 11/20 後 改 用 口 服 之 chlorpheniramine 及 轉 至 一 般 病 房 11/20-21 有 發 燒 及 畏 寒 情 況, 肺 部 出 現 囉 音 (crackle),crp 及 ESR 發 炎 指 數 升 高, 醫 師 懷 疑 為 社 區 型 肺 炎, 並 於 11/20-23 期 間 投 與 moxifloxacin 400mg/tab 1# qd 治 療 3 天 11/22 之 後 已 無 發 燒 及 畏 寒 情 況 hydrocortisone 沿 用 至 11/23 患 者 於 入 院 4 天 後 因 病 情 好 轉 而 於 11/23 出 院 出 院 帶 藥 :acetaminophen 500mg/tab 1# qid, chlorpheniramine 5mg/tab 1# qid,moxifloxacin 400mg/tab 1# qd 不 良 藥 物 反 應 相 關 性 分 析 探 討 之 Naranjo 評 估 表 及 得 分 數 值, 參 見 表 一 住 院 期 間 用 藥 紀 錄 相 關 檢 驗, 參 見 表 二 三 表 一 Naranjo's scale 得 分 表 Naranjo scale 1. +1 0 0 +1 2. +2-1 0 +2 3. +1 0 0 +1 4. +2-1 0 0 5. ( ) -1 +2 0 0 6. -1 +1 0 0 7. +1 0 0 0( ) 8. +1 0 0 0( ) 9. +1 0 0 +1 10. +1 0 0 +1 +6 >9 1-4 5-8 < 0 表 二 住 院 期 間 用 藥 紀 錄 ( / / )/ 11/19 11/20 11/21 11/22 11/23 diphenhydramine 30mg/inj 1vial IM st & q12h hydrocortisone 5mg/inj 1vial IM st & qd NaCl 0.9%/500ml 1000ml IVD qd 11/24-29 ( ) acetaminophen 500mg/tab 1# qid chlorpheniramine 5mg/tab 1# qid moxifloxacin 400mg/tab 1# qd 藥 學 雜 誌 99 期 25
THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 2 期 藥 物 不 良 反 應 表 三 住 院 期 間 血 液 生 化 報 告 紀 錄 / 11/19 11/20 11/21 BUN(mg/dL) 6-20 9 Glucose Random(mg/dL) 70-105 146 SCr(mg/dL) 0.7-1.2 0.9 Na(mmoL/L) 136-145 130 Cl(mmoL/L) 98-107 97 K(mmoL/L) 3.5-5.1 3.3 AST (IU/L) 7-38 21/18 CRP(mg/dL) 0.5 4.5 1.8 ESR(mm/hr) 4-10 10 23 WBC(10 3 /mm) 1.2-10.0 8.9 3.76 Platelet(10 3 /mm) 120-450 198 176 Eosinophils(%) 0-7 0.0 0.3 Eosinophils count(mm 3 ) 150-300 165 IgE(IU/Ml) 0-100 1020 參 綜 合 討 論 5 一 過 敏 性 休 克 之 定 義 過 敏 性 休 克 屬 於 立 即 性 的 過 敏 反 應, 又 稱 無 防 禦 性 休 克 為 具 過 敏 原 特 異 型 IgE 抗 體 之 特 異 體 質 (idiosyncratic) 個 體, 因 接 觸 到 外 界 過 敏 物 質, 如 異 性 蛋 白 或 其 它 過 敏 原 (allergen), 如 蜜 蜂 毒 素 血 清 酵 素, 食 物 乳 膠 花 粉 塵 璊 抗 生 素 顯 影 劑 葡 萄 聚 合 糖 之 高 張 溶 劑 非 類 固 醇 抗 發 炎 劑 麻 醉 藥 防 腐 劑 等 時, 體 內 肥 大 細 胞 (mast cell) 立 刻 大 量 釋 放 發 炎 物 質, 如 組 織 胺 (histamine) 及 白 三 烯 素 (leukotrines) 所 致 驟 然 引 起 的 全 身 性 發 炎 反 應, 如 全 身 血 管 擴 張 導 致 血 壓 下 降 引 發 循 環 衰 竭, 氣 管 分 泌 物 增 加 及 收 收 縮 造 成 呼 吸 困 難 其 它 全 身 性 症 狀 亦 包 括 : 皮 膚 呼 吸 道 心 臟 腸 胃 道 及 中 樞 神 經 之 症 狀 1 二 NSAIDs 產 生 過 敏 性 反 應 之 機 轉 雖 現 今 對 NSAID 類 藥 物 造 成 過 敏 反 應 之 機 轉 未 明, 但 推 估 可 能 之 機 轉 有 :1. 環 氧 化 酶 (cyclooxygenase) 的 活 性 受 抑 制, 導 致 前 列 腺 素 (prostaglandins) 的 合 成 受 阻 相 關, 且 其 對 前 列 腺 素 E( 可 使 支 氣 管 擴 張 ) 之 影 響, 大 於 前 列 腺 素 F2α( 可 使 支 氣 管 收 縮 ) 2. 間 接 促 進 白 三 烯 素 的 合 成, 導 致 氣 管 收 縮 與 白 血 球 蓄 積 於 皮 膚 的 量 增 加, 繼 而 影 響 Langerhan 細 胞 的 反 應 3. 激 發 全 身 性 T 細 胞 增 生 的 反 應, 而 導 致 嚴 重 之 過 敏 反 應 5-7 三 過 敏 性 休 克 之 預 防 與 診 斷 ( ) 26
疑 似 肌 肉 注 射 ketoprofen 引 發 過 敏 性 休 克 之 案 例 報 告 避 免 接 觸 過 敏 原, 詳 問 患 者 之 過 敏 病 史, 必 要 時 可 以 皮 膚 測 試 及 監 測 IgE 來 評 估 若 病 人 仍 需 必 要 之 相 關 過 敏 藥 物 之 治 療, 如 抗 生 素 及 顯 影 劑, 需 具 備 以 下 預 防 措 施 1. 一 般 措 施 : 已 確 認 對 其 有 過 敏 性 休 克 病 史 者 須 避 免 再 次 使 用 高 危 險 病 人 應 備 有 注 射 用 之 交 感 神 經 興 奮 劑 (epinephrine) 備 用 2. 特 殊 處 置 : 對 顯 影 劑 過 敏 可 以 第 一 型 抗 組 織 胺 (H1RA) 製 劑 及 醣 質 類 固 醇 (glucocorticoid) 來 預 防 抗 生 素 則 可 以 減 敏 方 式 (desensitization) 來 預 防 ( ) 休 克 發 生 很 突 然, 常 見 症 狀 有 : 呼 吸 困 難 皮 疹 噁 心 嘔 吐, 腹 痛 腹 瀉 低 血 壓 心 律 不 整 精 神 恍 惚, 暈 厥 及 抽 筋 等 確 定 診 斷 尚 需 監 測 血 中 之 組 織 胺 tryptase( 肥 胖 細 胞 釋 出 物 質 ) 及 IgE 等 以 提 供 診 斷 5-7 四 過 敏 性 休 克 之 治 療 ( ) 1.epinephrine: 為 治 療 立 即 性 過 敏 之 基 石, 須 立 即 皮 下 注 射 注 射 投 予, 每 隔 15-20 分 鐘 視 需 要 再 補 劑 量 若 血 壓 下 降 無 法 維 持 可 投 以 levophed 或 dopamine, 病 人 有 使 用 交 感 神 經 阻 斷 劑 時 則 改 用 glucagon 2. 呼 吸 道 處 理 (management of airway): 給 予 100% 之 氧 氣, 必 要 時 放 氣 管 內 管 或 者 氣 管 切 開 術 3. 容 積 擴 張 (volume expansion): 給 予 晶 質 (crystalloid) 或 者 膠 質 (colloid) 溶 液, 之 後 根 據 尿 液 輸 出 及 血 壓 來 調 整 4. 乙 型 腎 上 腺 拮 抗 劑 (β-adrenergic antagonist agents) 會 增 加 過 敏 性 休 克 之 治 療 難 度, 倘 若 病 人 之 前 若 有 使 用 乙 型 腎 上 腺 拮 抗 劑 時, 可 以 使 用 glucagon; 且 須 避 免 使 用 甲 型 腎 上 腺 促 效 劑 血 管 加 壓 素 (α-adrenergic agonist vasopressors agents) ( ) 抗 類 固 醇 製 劑 ( 如 methylpredisolone 或 hydrocortisone) 雖 無 立 即 緩 解 之 效, 但 可 防 止 嚴 重 反 應 之 復 發 抗 組 織 胺 製 劑 ( 如 diphenhydramine) 可 緩 解 皮 膚 之 症 狀, 加 入 第 二 型 抗 組 織 胺 (H2RA) 製 劑 時 可 能 更 有 效 ( ) 如 果 症 狀 消 失 且 無 雙 向 反 應 (biphasic reaction) 可 於 72 小 時 內 出 院, 但 須 繼 續 口 服 抗 組 織 胺 及 類 固 醇 製 劑, 如 有 氣 管 痙 癴 則 繼 續 用 吸 入 性 支 氣 管 擴 張 劑, 並 尋 找 過 敏 原 及 避 免 接 觸 近 來, 在 老 鼠 身 上 的 研 究 發 現, 過 敏 性 休 克 和 體 內 產 生 過 量 一 氧 化 氮 (NO; nitric oxide) 有 關 研 究 人 員 認 為 急 性 過 敏 會 產 生 大 量 使 血 管 擴 張 的 一 氧 化 氮, 因 而 導 致 血 壓 迅 速 下 降 和 休 克 ;brouckaert 等 人 在 老 鼠 體 內 以 注 射 藥 物 的 方 式 誘 發 過 敏 性 休 克, 然 後 施 以 一 氧 化 氮 抑 制 劑 治 療, 結 果 發 現 老 鼠 的 血 壓 只 呈 現 短 暫 下 降 且 隨 即 回 復 正 常, 因 而 推 估 一 氧 化 氮 可 能 是 造 成 過 敏 性 休 克 的 主 因 ; 但 這 類 抗 過 敏 反 應 藥 物 的 起 始 作 用 時 間 緩 慢, 故 難 以 用 於 急 救 治 療 8 五 文 獻 回 顧 藥 學 雜 誌 99 期 27
THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 2 期 藥 物 不 良 反 應 國 內 87-91 年 間, 通 報 至 全 國 藥 物 不 良 反 應 中 心 之 NSAID 類 藥 物 和 acetaminophen 相 關 的 不 良 反 應 通 報 案 例 有 逐 年 增 加 現 象 ; 輕 度 至 中 度 的 過 敏 反 應 症 狀 大 部 分 為 眼 睛 嘴 唇 紅 腫 皮 膚 起 紅 疹 和 全 身 搔 癢, 而 重 度 過 敏 症 狀, 則 有 過 敏 性 休 克 和 血 管 性 水 腫 與 Stevens-Johnson 症 候 群 等 ; 最 常 見 的 懷 疑 藥 物 為 ketoprofen, 其 次 為 diclofenac ketorolac aspirin ibuprofen 和 acetaminophen 等 ; 使 用 NSAID 類 藥 物 造 成 皮 膚 過 敏 或 全 身 過 敏 之 通 報,ketoprofen 和 ketorolac 即 占 一 半 以 上 1 89-91 年 11 間, 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 中 心 資 料 庫 曾 接 獲 的 2 例 使 用 ketorolac 產 生 過 敏 性 休 克 造 成 死 亡 的 案 例 9 國 人 對 上 述 兩 個 藥 品 之 過 敏 性 是 否 確 實 較 高, 則 有 待 做 進 一 步 的 研 究 證 實 歐 洲 ㄧ 大 型 的 前 瞻 性 隨 機 臨 床 試 驗 研 究 顯 示,11,245 位 使 用 ketorolac 與 ketoprofen 及 diclofenac 的 病 人 中, 有 1.38% 出 現 嚴 重 的 副 作 用 者, 其 中 死 亡 佔 0.17%, 手 術 部 位 出 血 1.04%, 過 敏 反 應 0.12%, 急 性 腎 臟 衰 竭 0.09% 及 胃 腸 道 出 血 0.04%; 且 ketorolac 及 ketoprofen 或 diclofenac 之 間 並 不 具 差 異 性 ; 同 時 作 者 也 指 出, 除 年 齡 麻 醉 危 險 度 某 些 手 術 及 術 後 使 用 抗 凝 血 劑 時, 使 用 NSAIDs 時 可 能 造 成 嚴 重 不 良 藥 物 反 應 外, 其 他 文 獻 中 並 沒 有 相 關 危 險 因 子 的 報 告 ; 此 外 肝 腎 功 能 不 佳 體 液 流 失 心 衰 竭 及 胃 腸 出 血 亦 為 使 用 NSAIDs 產 生 腎 毒 性 的 主 要 危 險 因 子 10 本 案 例 為 肌 肉 注 射 ketoprofen 後 又 合 併 使 用 mefenamic acid, 至 於 合 併 2 種 NSAIDs 後 是 否 會 增 加 過 敏 性 休 克 之 發 生 率 及 其 嚴 重 程 度, 並 無 實 證 文 獻 可 供 佐 證 不 過 一 般 藥 物 過 敏 與 藥 物 本 身 之 化 學 結 構 性 質 較 具 直 接 相 關 性 目 前 文 獻 僅 證 實 合 併 使 用 2 種 NSAIDs 將 增 加 腸 胃 道 出 血 腎 毒 性 產 生 的 可 能 性 肆 結 論 本 案 例 於 本 院 之 就 診 病 歷 中, 於 本 次 在 軍 中 醫 務 所 注 射 ketoprofen 之 前, 即 已 有 記 錄 其 對 aspirin 及 退 燒 藥 物 過 敏 該 患 者 於 住 院 觀 察 治 療 期 間 其 過 敏 現 象 皆 穩 定 受 到 控 制 及 治 療 然 而 病 患 若 對 某 一 類 NSAID 藥 物 過 敏, 對 其 他 不 同 化 學 結 構 的 同 類 藥 物 亦 可 能 產 生 反 應 ; 其 交 叉 過 敏 之 發 生 機 率 上 無 實 證 資 料 可 供 參 考 ; 通 常 病 人 對 於 某 類 NSAIDs 過 敏 時, 對 於 其 它 非 固 醇 類 抗 發 炎 藥 發 生 過 敏 的 機 率 可 能 會 相 對 增 高 1,9,11 如 何 選 擇 其 它 可 取 代 之 治 療 藥 物, 如 acetaminophen 麻 醉 性 止 痛 劑 或 新 一 代 的 選 擇 性 環 氧 化 酶 (COX-II) 抑 制 劑 類 止 痛 抗 發 炎 藥 等, 可 依 臨 床 狀 況 或 經 濟 效 益 之 考 量 來 選 擇 針 對 初 次 使 用 NSAIDs 之 患 者, 除 應 密 切 監 測 病 患 之 相 關 副 作 用 ; 並 熟 知 預 防 及 治 療 之 步 驟 及 處 置 外, 建 議 於 病 患 衛 教 時, 可 提 醒 病 患 在 使 用 這 類 藥 品 後, 若 出 現 眼 睛 嘴 唇 紅 腫, 皮 膚 起 紅 疹, 全 身 搔 癢 或 水 腫 等 現 象 時, 應 先 立 即 先 停 藥 後 回 診 就 醫 另 外 為 避 免 病 患 再 次 使 用 已 產 生 過 敏 記 錄 之 NSAIDs, 藥 師 更 應 提 供 患 者 過 敏 藥 物 記 錄 卡 及 提 醒 患 者 隨 身 攜 28
疑 似 肌 肉 注 射 ketoprofen 引 發 過 敏 性 休 克 之 案 例 報 告 帶, 以 作 為 日 後 就 醫 時 之 處 方 參 考 依 據 以 期 能 完 整 提 高 使 用 NSAIDs 之 安 全 性 及 減 低 嚴 重 藥 物 不 良 反 應 之 發 生 率 參 考 資 料 : 1. 王 芙 容 李 炳 鈺 戴 慶 玲 藥 害 救 濟 案 例 分 析 -NSAID 類 藥 物 與 Acetaminophen, 藥 物 安 全 簡 訊,(2003)3,11-15. 2. Langman MJS. Ulcer complications and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1988; 84(2A): 15-9. 3. Gibson T. Non-steroidal anti-inflammatory drugs-another look. Br Rheumatol. 1988; 27: 87-90. 4. 王 嘉 珍 溫 軒 琳 李 炳 鈺 戴 慶 玲 嬰 幼 兒 及 青 少 年 相 關 藥 物 不 良 反 應 通 報 案 例 之 整 理, 藥 物 安 全 簡 訊,(2007)18,13-21. 5. Sheffer AL, Feldweg A, Castells M. Anaphylaxis. In: Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM, editors. Allergy. 3 nd ed. Elsevier Publishers; 2006. p167-178. 6. http://reg.cgh.org.tw/content/healthy/magazine/medi/00-08_11.htm 7. Jani A, Shifren A, Grayson M et al., Allergy and immunology. In: Green GB, Harris IS, Lin GA et al., editors. The washington manual of medical therapeutic. 31 nd ed.lippincott williams & wilkins Publisher; 2006. p233-250. 8. Cauwels A, Janssen B, Buys E et al., Anaphylactic shock depends on PI3K and enos-derived NO. J Clin Invest. 2006; 116(8): 2244-2251. 9. 吳 培 基 鄭 珮 文 陳 本 源 藥 害 救 濟 案 例 分 析 -Ketolac, 藥 物 安 全 簡 訊,(2003)5, 12-15. 10. Forrest JB, Camu F, Greer IA et al. Ketorolac, diclofenac, and ketoprofen are equally safe for pain relief after major surgery. Br J Anaesth. 2002; 88(2): 227-233. 11. Nettis E, Colanardi MC, Ferrannini A et al., Update on Sensitivity to Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Current Drug Targets- Immune, Endocrine & Metabolic Disorders. 2001; (1): 233-240. 藥 學 雜 誌 99 期 29