化 療 引 起 的 掉 髮 bulb) 是 由 毛 乳 頭 (dermal papilla) 及 毛 基 質 (hair matrix) 所 構 成 毛 乳 頭 控 制 了 基 質 細 胞 的 數 目, 決 定 毛 髮 的 長 短 毛 基 質 含 有 黑 色 素 細 胞 (melanocytes),

THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 3 期 藥 物 不 良 反 應 化 療 引 起 的 掉 髮 奇 美 醫 院 柳 營 分 院 藥 劑 科 藥 師 張 雅 筑 鄭 淨 黛 蘇 郁 仁 陳 憲 煜 摘 要 化 療 除 了 會 殺 死 癌 細 胞 之 外, 任 何 快 速 分 裂 的 細 胞 都 會 受 影 響 很 多 接 受 化 療 的 病 人 都 很 擔 心 掉 頭 髮 的 問 題 化 療 引 起 的 毛 髮 掉 落 主 要 是 影 響 到 頭 髮, 但 除 了 頭 髮 外, 其 他 部 位 的 體 毛 也 會 有 同 樣 的 情 形 預 防 原 則 為 藉 由 降 低 頭 皮 的 血 流 量 進 而 降 低 藥 物 進 到 毛 球 的 量 及 利 用 藥 物 或 生 物 製 劑 來 阻 斷 化 學 治 療 的 影 響 化 學 治 療 引 起 的 掉 髮 雖 然 是 暫 時 性 的, 但 卻 對 病 人 心 理 影 響 頗 大 化 學 治 療 前 應 先 告 知 病 人 在 治 療 過 程 中 會 產 生 的 副 作 用 如 掉 髮, 也 可 事 先 準 備 帽 子 或 頭 巾, 讓 病 人 可 以 提 早 做 好 心 理 建 設 絕 治 療 通 常 在 化 學 治 療 四 至 六 週 之 後, 才 會 開 始 有 掉 頭 髮 的 情 形 不 過, 掉 髮 只 是 暫 時 的 現 象, 當 完 成 治 療 後 三 至 六 個 月, 頭 髮 就 會 再 長 出 來 貳 頭 髮 的 簡 介 一 頭 髮 的 生 理 結 構 每 一 根 頭 髮 是 由 毛 囊 (hair follicle) 最 深 層 的 毛 基 質 (hair matrix) 製 造 毛 囊 主 要 是 由 三 個 部 份 組 成 ( 圖 一 ) 2 minoxidil -tocopherol 壹 前 言 很 多 接 受 化 療 的 病 人 都 很 擔 心 掉 頭 髮 的 問 題 事 實 上, 掉 頭 髮 之 可 能 性 及 嚴 重 性 與 所 接 受 化 療 的 藥 物 頻 率 療 程 的 長 短 有 關 掉 頭 髮 對 於 病 人 而 言, 是 整 個 治 療 過 程 中 最 大 的 創 傷, 甚 至 因 而 中 斷 或 拒 2 圖 一 毛 囊 的 解 剖 圖 (1) 下 層 部 份 : 由 毛 囊 底 部 至 立 毛 肌 (arrector pili muscle) 底 部 毛 球 (hair 66

化 療 引 起 的 掉 髮 bulb) 是 由 毛 乳 頭 (dermal papilla) 及 毛 基 質 (hair matrix) 所 構 成 毛 乳 頭 控 制 了 基 質 細 胞 的 數 目, 決 定 毛 髮 的 長 短 毛 基 質 含 有 黑 色 素 細 胞 (melanocytes), 負 責 毛 髮 的 顏 色 內 根 鞘 (inner root sheath) 決 定 毛 髮 的 捲 曲 或 直 外 根 鞘 (outer root sheath) 不 僅 為 頭 髮 的 生 長 提 供 保 護 層, 同 時 也 為 毛 髮 上 部 提 供 了 一 個 導 管, 該 導 管 也 為 皮 脂 細 胞 分 泌 物 提 供 一 個 通 向 皮 膚 表 層 的 通 道 (2) 中 間 部 分 : 由 立 毛 肌 底 部 至 皮 脂 導 管 (sebaceous duct) 毛 囊 的 中 段 是 維 持 毛 囊 生 長 不 可 或 缺 的, 且 現 有 的 研 究 發 現, 毛 囊 幹 細 胞 被 定 位 在 隴 突 部 (bulge) 而 不 是 在 毛 球 處 (hair bulb) 頭 髮 的 生 長 毛 囊 的 再 生 都 與 幹 細 胞 有 著 密 不 可 分 的 關 係 (3) 上 層 部 分 : 由 皮 脂 導 管 至 毛 孔 (follicular orifice) 處 二 頭 髮 的 生 長 週 期 頭 髮 的 生 長 並 非 連 續 不 停 的, 而 是 週 期 性 的 頭 髮 從 毛 囊 內 長 出 到 脫 落, 大 致 分 為 3 個 階 段, 即 生 長 期 (anagen) 退 化 期 (catagen) 和 休 止 期 (telogen) 3 (1) 生 長 期 (anagen): 約 有 85~90% 的 毛 囊 屬 於 生 長 期, 時 間 約 2~6 年 毛 囊 中 的 基 質 細 胞 快 速 增 生 及 分 化, 因 此 毛 髮 每 天 以 0.35mm 生 長, 平 均 一 個 月 約 可 長 出 1cm (2) 退 化 期 (catagen): 約 有 1~6% 的 毛 囊 屬 於 退 化 期, 時 間 約 為 1 至 2 週 (3) 休 止 期 (telogen): 約 有 10% 的 毛 囊 屬 於 休 止 期, 時 間 約 為 3 至 4 個 月 此 階 段 所 有 的 分 化 動 作 都 會 靜 止 之 後 再 進 入 生 長 期, 進 行 下 一 個 循 環 三 禿 頭 的 分 級 掉 髮 的 程 度 是 可 以 測 定 並 分 級 的, 下 列 分 級 也 許 比 較 主 觀 :(1) 輕 微 掉 髮 (minimal loss;grade 1): 掉 髮 量 <25% 全 髮 量 (2) 中 度 掉 髮 (moderate loss; grade2): 掉 髮 量 約 為 25~50% 全 髮 量, 頭 髮 明 顯 變 稀 疏 但 還 不 需 要 使 用 假 髮 或 帽 子 (3) 重 度 掉 髮 (severe loss;grade3): 掉 髮 量 >50% 全 髮 量, 一 般 需 要 使 用 假 髮 或 帽 子 以 國 家 癌 病 組 織 通 用 毒 性 評 分 表 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) 來 看, 掉 髮 的 程 度 可 以 簡 單 的 分 成 稀 疏 (thinning;grade 1) 及 完 全 (complete;grade2) 二 種 類 型 參 掉 髮 的 機 轉 及 化 療 藥 物 的 影 響 一 機 轉 化 療 除 了 會 殺 死 癌 細 胞 之 外, 任 何 快 速 分 裂 的 細 胞 都 會 受 影 響, 包 括 頭 髮 的 基 質 細 胞 造 成 掉 髮 的 機 轉 有 以 下 二 種 :(1) 在 化 療 作 用 最 大 時 髮 幹 會 變 得 較 稀 疏 且 造 成 Pohl-Pinkus 收 縮, 這 樣 的 結 果 可 能 會 使 髮 幹 斷 裂 在 毛 孔 內 (2) 如 果 基 質 細 胞 的 分 裂 受 到 抑 制, 則 導 致 生 長 期 毛 髮 之 生 長 突 然 停 止 或 破 壞, 直 接 進 入 退 化 期 及 休 止 期, 最 後 產 生 大 量 的 掉 髮, 這 個 過 程 稱 為 生 長 期 脫 髮 症 (Anagen effluvium) 4 二 化 學 治 療 藥 物 的 影 響 (1) 高 劑 量 靜 脈 輸 注 間 歇 性 的 給 藥 學 雜 誌 100 期 67

THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 3 期 藥 物 不 良 反 應 予 化 療 藥 品 發 生 掉 髮 機 率 較 高 (2) 低 劑 量 口 服 劑 型 每 週 的 給 予 化 療 藥 品 發 生 掉 髮 機 率 較 低 舉 例 來 說, 靜 脈 投 予 cyclophosphamide 掉 髮 的 機 率 大 於 口 服 投 予 的 (3) 合 併 療 法 造 成 掉 髮 的 機 率 遠 大 於 單 一 使 用 的 不 過 一 般 常 見 的 化 療 藥 品 組 合 (regimen) 引 起 掉 髮 的 發 生 率 並 不 一 致 ( 表 一 ) 5 5 表 一 合 併 療 法 引 起 掉 髮 的 發 生 率 CMF 10 CAF/FAC 40 Cisplatin/etoposide 90 MOPP 42 MOPP/ABVD 68 Paclitaxel/carboplatin 50~100 Irinotecan/5-FU/leucovorin 37 % CMF: cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil; CAF/FAC: cyclophosphamide, doxorubicin, fluorouracil; MOPP: nitrogen mustard, vincristine, procarbazine, prednisone; ABVD: doxorubicin, bleomycin, vincristine, dactinomycin; 5-FU: 5-fluorouracil. 一 般 常 見 較 易 引 起 掉 髮 的 藥 物 有 : cyclophosphamide dactinomycin bleomycin doxorubicin irinotecan paclitaxel docetaxel topotecan 較 不 易 引 起 掉 髮 的 藥 物 有 :etoposide fluorouracil gemcitabine ifosfamide melphalan methotrexate mitomycin-c mitoxantrone vinca alkaloids 化 療 引 起 的 毛 髮 掉 落 主 要 是 影 響 到 頭 髮, 但 除 了 頭 髮 外, 其 他 部 位 的 體 毛 也 會 有 同 樣 的 情 形 如 : 鬍 鬚 腋 毛 陰 毛 等 化 療 引 起 的 掉 髮 一 般 是 屬 於 可 逆 的 當 治 療 中 斷 後 數 週, 毛 囊 會 重 新 它 的 正 常 週 期, 大 約 3~6 個 月 毛 髮 就 會 重 新 長 出 來, 有 時 候 甚 至 治 療 中 毛 髮 就 會 生 長 了 有 65% 的 病 人 新 長 出 來 的 頭 髮 髮 質 和 顏 色 也 許 會 改 變, 這 可 能 和 化 療 對 毛 囊 內 的 黑 色 素 細 胞 及 內 根 鞘 不 同 的 影 響 有 關 4 肆 掉 髮 的 預 防 預 防 原 則 為 藉 由 降 低 頭 皮 的 血 流 量 進 而 降 低 藥 物 進 到 毛 球 的 量 及 利 用 藥 物 或 生 物 製 劑 來 阻 斷 化 學 治 療 的 影 響 一 降 低 達 頭 皮 的 藥 物 量 前 提 必 須 要 是 半 衰 期 短 及 清 除 率 快 的 化 療 藥 物 4 ( ) (scalp tourniquet) 有 好 幾 個 實 驗 發 現 頭 皮 止 血 帶 對 於 預 防 頭 髮 掉 落 是 有 效 的 但 是 因 為 這 些 實 驗 中 的 化 學 治 療 藥 品 組 合 止 血 帶 壓 力 抽 樣 樣 本 數 及 掉 髮 程 度 的 界 定 皆 不 同, 因 此 所 提 供 的 數 據 很 難 解 釋 結 果 如 何 而 頭 皮 止 血 帶 可 能 的 副 作 用 有 頭 痛 及 不 同 程 度 的 神 經 壓 迫 ( ) (scalp hypothermia) 降 低 頭 皮 的 溫 度 可 使 血 管 收 縮 及 減 少 毛 囊 代 謝 速 率 因 而 抑 制 細 胞 攝 入 的 藥 物 量 4 頭 皮 降 低 的 溫 度 要 低 於 24, 因 此 副 作 用 可 能 會 造 成 病 人 的 不 適 適 合 此 種 方 式 的 藥 物 有 :doxorubi- 68

化 療 引 起 的 掉 髮 cin daunorubicin paclitaxel epirubicin vincristine vinblatine actinomycin D mechlorethamine 而 合 併 的 配 方 如 靜 脈 給 予 cyclophosphamide,methotrexate 及 fluorouracil(cmf) 是 有 效 的, 但 對 doxorubicin 加 上 cyclophosphamide 則 無 預 防 掉 效 果 6 一 般 來 說, 約 有 50~80% 的 病 人 對 此 方 法 有 良 好 的 反 應 4 但 有 許 多 實 驗 也 因 為 使 用 不 同 的 冷 卻 系 統 化 學 治 療 藥 品 組 合 研 究 人 數 及 對 掉 髮 程 度 的 界 定, 所 以 得 到 的 結 果 難 以 解 釋 成 效 如 何 4 不 過 這 個 方 法 可 能 會 增 加 血 循 環 腫 瘤 細 胞 (circulating tumor cells) 病 人 的 危 險 性 ( 例 如 : 淋 巴 癌 白 血 病 ) 及 對 於 肝 功 能 受 損 的 病 人 會 延 長 藥 物 的 半 衰 期 另 外 可 能 會 增 加 某 些 癌 症 發 生 皮 膚 轉 移 的 危 險 性 ( 例 如 : 肺 癌 腎 臟 惡 性 腫 瘤 胃 癌 直 腸 癌 及 子 宮 惡 性 腫 瘤 ) 二 藥 物 初 步 研 究 結 果 認 為 某 些 藥 物 或 生 物 製 劑 也 許 可 以 減 少 或 預 防 因 化 療 導 致 的 掉 髮, 但 很 可 惜 的, 這 些 製 劑 沒 有 一 個 被 證 明 有 足 夠 的 活 性 可 廣 泛 的 被 使 用 ( ) minoxidil 可 以 延 長 頭 髮 生 長 週 期 的 生 長 期 Minoxidil 目 前 已 使 用 在 雄 性 禿 及 圓 禿 的 治 療 而 針 對 預 防 化 療 引 起 的 掉 髮 有 兩 個 隨 機 實 驗 可 以 解 釋 其 效 果 (1) 有 48 個 固 體 瘤 (solid tumors) 的 病 人 接 受 含 有 doxorubicin 的 組 合, 使 用 minoxidil(2% 溶 液 一 天 使 用 2 次 ) 的 與 安 慰 劑 的 比 較 並 沒 有 預 防 掉 髮 的 效 果 7 (2) 有 22 個 乳 癌 病 人 術 後 接 受 化 學 治 療, 使 用 minoxidil 也 沒 有 預 防 掉 髮 的 效 果, 但 是 可 以 縮 短 頭 髮 需 重 新 生 長 的 時 間 及 延 長 頭 髮 脫 落 需 要 的 時 間 8 ( ) -tocopherol 最 初 發 現 有 降 低 掉 髮 的 發 生 率 是 在 一 個 研 究 使 用 高 劑 量 的 α-tocopherol( 每 天 1600IU) 用 在 doxorubicin 治 療 期 間 的 心 臟 保 護 劑 但 是 在 隨 後 的 兩 個 研 究 中 並 沒 有 看 到 這 樣 的 效 果 9,10 (1) 有 25 個 女 性 乳 癌 患 者, 在 治 療 前 每 天 使 用 1600IUαtocopherol 連 續 7 天 掉 髮 情 形 與 安 慰 組 沒 有 不 同 9 (2) 有 20 位 固 體 瘤 的 女 性 患 者 接 受 含 有 doxorubicin 的 組 合 即 使 治 療 前 連 續 給 予 7 天 高 劑 量 的 α-tocopherol 仍 有 18 位 有 明 顯 的 掉 髮 情 形 10 ( ) CDK(cyclin-dependent kinase 2) C D K 2 為 細 胞 週 期 的 調 節 劑, 因 此 CDK2 抑 制 劑 為 一 種 能 降 低 毛 囊 進 入 細 胞 週 期 敏 感 度 的 細 胞 毒 殺 劑 (cytotoxic agent) 在 一 個 動 物 實 驗 中 發 現,CDK2 抑 制 劑 可 以 降 低 33~50% 因 化 療 引 起 的 掉 髮 ( ) (Biologic response modifiers) 在 很 多 實 驗 中 已 經 發 現 EGF (epidermal growth factor) 及 FGF(figroblast growth factor) 可 以 用 來 預 防 掉 髮 全 身 性 的 使 用 EGF 可 以 預 防 老 鼠 因 cytarabine 引 起 的 掉 髮 但 無 法 預 防 因 cyclophosphamide 引 起 的 掉 髮, 然 而 EGF 用 在 預 防 掉 髮 僅 能 藥 學 雜 誌 100 期 69

THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 3 期 藥 物 不 良 反 應 局 部 使 用 FGF 也 是 局 部 注 射 來 使 用 ( ) Cyclosporine 選 擇 性 的 immuniphilin ligands 如 cyclosprin A(CsA) 及 FK506, 它 們 不 僅 是 免 疫 抑 制 劑 (immunosuppressants), 也 能 調 節 頭 髮 的 生 長 在 老 鼠 的 身 上 局 部 使 用 CsA 及 FK506 可 以 刺 激 頭 髮 的 生 長, 也 能 抑 制 因 cyclophosphamide 引 起 的 掉 髮 6 在 另 一 個 試 驗 中, 局 部 使 用 CsA 可 以 預 防 老 鼠 因 合 併 etoposide cyclophosphamide cytarabine 及 doxorubicin 引 起 的 掉 髮 11 Cyclosporine 機 轉 不 明, 但 被 認 為 可 能 藉 由 抑 制 p-glycoprotein 做 為 在 化 學 治 療 期 間 的 毛 囊 角 質 細 胞 抑 制 劑 (keratinocytes against), 也 會 增 加 IL-1 受 體 的 表 現, 因 此 也 許 可 以 增 加 預 防 掉 髮 的 能 力 ( ) IL-1(Interleukin-1) 在 一 個 動 物 的 實 驗 中, 將 48 隻 老 鼠 隨 機 分 配 成 4 組 : 分 別 接 受 cyclophosphamide 或 cytarabine 合 併 或 不 合 併 使 用 IL-1 12 實 驗 結 果 發 現 : 以 cytarabine( 具 細 胞 週 期 專 一 性 ) 有 使 用 IL-1 可 以 降 低 明 顯 掉 髮 的 情 形 ; 反 之 接 受 cyclophosphamide( 非 細 胞 週 期 專 一 性 ) 則 使 用 IL-1 則 無 預 防 效 果, 由 此 推 論 細 胞 週 期 專 一 性 與 非 細 胞 週 期 專 一 性 的 化 療 藥 物 引 起 掉 髮 的 機 轉 可 能 不 同 雖 然 IL-1 發 現 有 預 防 掉 髮 的 作 用, 但 目 前 仍 缺 乏 證 據 證 實 IL-1 可 直 接 或 間 接 刺 激 毛 囊 生 長 的 細 胞 激 素 ( ) Calcitrol 接 受 化 學 治 療 前 使 用 c a l c i t r o l (1,25(OH)2D3) 可 以 預 防 老 鼠 因 cyclophosphamide etoposide 及 doxorubicin 引 起 的 掉 髮 13 Calcitrol 專 一 的 受 體 在 老 鼠 及 人 類 的 皮 膚 上 都 有, 它 還 具 有 可 誘 發 老 鼠 不 同 的 表 皮 角 質 細 胞 (murine epidermal keratinocytes) 的 特 性 有 一 個 研 究 發 現 化 學 治 療 前 給 予 calcitrol 不 會 改 變 化 療 的 細 胞 毒 殺 作 用 但 可 以 預 防 明 顯 的 掉 髮 14 然 而 其 他 的 實 驗 結 果 卻 認 為 calcitrol 會 抑 制 生 長 及 / 或 誘 發 一 些 癌 細 胞 系 (cancer cell lines) 的 變 化 13-15 由 於 上 述 可 能 的 因 素 使 得 calcitrol 用 在 預 防 化 學 治 療 引 起 的 掉 髮 變 的 很 有 限 伍 結 論 化 學 治 療 引 起 的 掉 髮 雖 然 是 暫 時 性 的, 但 卻 對 病 人 心 理 影 響 頗 大 化 學 治 療 前 應 先 告 知 病 人 在 治 療 過 程 中 會 產 生 的 副 作 用 如 掉 髮, 也 可 事 先 準 備 帽 子 或 頭 巾, 讓 病 人 可 以 提 早 做 好 心 理 建 設 雖 然 頭 皮 止 血 帶 或 頭 皮 降 溫 可 以 減 少 藥 物 進 入 毛 囊 的 量 近 而 減 少 掉 髮 的 情 形, 但 有 些 案 例 報 告 結 果 顯 示 可 能 會 有 癌 細 胞 發 生 皮 膚 轉 移 的 情 形, 又 因 為 掉 髮 是 暫 時 且 可 逆 的, 因 此 要 使 用 這 樣 的 方 法 前 仍 應 先 給 予 病 人 心 理 建 設 及 支 持 目 前 沒 有 一 個 藥 物 是 可 以 有 效 的 預 防 化 療 引 起 的 掉 髮 雖 然 minoxidil 也 無 法 有 效 預 防 但 在 頭 髮 重 新 生 長 之 前 使 用 可 以 減 少 毛 囊 微 型 化 而 降 低 雄 性 禿 (androgenetic alopecia) 的 發 生 參 考 資 料 : 1. Aimee S Payne, John E Harris (2008, Octo- 70

化 療 引 起 的 掉 髮 ber, 7) Chemotherpy-induced alopecia. from http://www.utdol.com/online/content/topic. do?topickey=chemagen/6359&selectedtitle 2. Elder, D, Elenitsas, R, Johnson, BL, Murphy, GF. Lever's Histopathology of the Skin, 9th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004. p1229. 3. James, WD, Berger, T, Elston, D. Andrews' Diseases of the Skin. In: Clinical Dermatology, 10th ed, WB Saunders, Philadelphia 2005. 4. Dorr, VJ. A practitioner's guide to cancer-related alopecia. Semin Oncol 1998; 25: 562. 5. Fischer, DS, Tish Knobf, M, Durivage, HJ (Eds). p461.the Cancer Chemotherapy Handbook, 4th ed, Mosby, 1993. 6. Maurer, M, Handjiski, B, Paus, R. Hair growth modulation by topical immunophilin ligands: induction of anagen, inhibition of massive catagen development, and relative protection from chemotherapy-induced alopecia. Am J Pathol 1997; 150: 1433. 7. Rodriguez, R, Machiavelli, M, Leone, B, et al. Minoxidil (Mx) as a prophylaxis of doxorubicin-induced alopecia. Ann Oncol 1994; 5: 769. 8. Duvic, M, Lemak, NA, Valero, V, et al. A randomized trial of minoxidil in chemotherapyinduced alopecia. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 74. 9. Martin-Jimenez, M, Diaz-Rubio, E, Gonzalez Larriba, JL, Sangro, B. Failure of highdose tocopherol to prevent alopecia induced by doxorubicin [letter]. N Engl J Med 1986; 315: 894. 10. Perez, JE, Macchiavelli, M, Leone, BA, et al. High-dose alpha-tocopherol as a preventive of doxorubicin-induced alopecia. Cancer Treat Rep 1986; 70: 1213. 11. Hussein, AM, Stuart, A, Peters, WP. Protection against chemotherapy-induced alopecia by cyclosporin A in the newborn rat animal model. Dermatology 1995; 190: 192. 12. Hussein, AM. Interleukin 1 protects against 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine-induced alopecia in the newborn rat animal model. Cancer Res 1991; 51: 3329. 13. Jimenez, JJ, Yunis, AA. Protection from chemotherapy-induced alopecia by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Cancer Res 1992; 52: 5123. 14. Jimenez, JJ, Alvarez, E, Bustamante, CD, Yunis, AA. Pretreatment with 1,25(OH)2D3 protects from Cytoxan-induced alopecia without protecting the leukemic cells from Cytoxan. Am J Med Sci 1995; 310: 43. 15. Reichel, H, Koeffler, HP, Norman, AW. The role of the vitamin D endocrine system in health and disease. N Engl J Med 1989; 320: 980. 藥 學 雜 誌 100 期 71