噬 血 细 胞 综 合 征 研 究 进 展 首 都 医 科 大 学 附 属 北 京 友 谊 医 院 王 昭
引 言 HLH 是 一 种 过 度 炎 症 反 应 综 合 征 1952 年 由 Farquhar 提 出 即 使 给 予 恰 当 的 治 疗 仍 有 很 高 的 死 亡 率 关 注 度 上 升,85% 的 论 文 发 表 于 近 10 年
HLH 是 一 种 临 床 综 合 征 典 型 症 状 : 持 续 高 热 肝 脾 肿 大 血 细 胞 减 少 不 典 型 症 状 : 慢 性 腹 泻 感 觉 神 经 性 耳 聋 类 似 慢 性 变 异 性 免 疫 缺 陷 的 临 床 表 现 噬 血 现 象 不 是 必 须, 早 期 可 能 没 有 当 仅 有 单 一 器 官 临 床 表 现 时 ( 如 中 枢 肝 脏 等 ), 常 常 影 响 诊 断
临 床 表 现 不 明 原 因 持 续 性 发 热 诊 断 时 体 温 39 持 续 中 位 时 间 19 天 (4-41) Janka GE. Eur J Pediatr. 2007; 166: 95-109. 肝 脏 损 伤 和 凝 血 障 碍 肝 炎 样 表 现 ( 慢 性 持 续 性 炎 症 伴 汇 管 区 淋 巴 细 胞 浸 润 ) 和 DIC Niece JA. Pediatr Blood Cancer. 2010;54(3):424-428. 杨 凌 志, 王 昭. 中 国 实 验 血 液 学 杂 志. 2009, 17(5): 1356-1359
临 床 表 现 外 周 血 及 骨 髓 异 常 粒 细 胞 减 少 或 缺 乏 贫 血 血 小 板 减 少 噬 血 现 象 皮 肤 损 害 红 斑 性 皮 疹 红 皮 病 水 肿 脂 膜 炎 麻 疹 样 红 斑 瘀 斑 及 紫 癜, 发 病 率 从 6% 至 65% Palazzi DL. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(7):663-666. 王 旖 旎, 王 昭. 中 华 血 液 学 杂 志. 2009; 30(12): 793-798.
临 床 表 现 肺 功 能 损 伤 急 性 呼 吸 衰 竭 ( 影 像 学 表 现 为 肺 泡 或 间 质 浸 润 ), 预 示 感 染 和 HLH 控 制 不 佳 脑 眼 及 神 经 肌 肉 系 统 症 状 Fitzgerald N. Pediatr Radiol. 2003;33:392-401. 癫 痫 假 性 脑 膜 炎 意 识 水 平 下 降 颅 神 经 麻 痹 精 神 运 动 迟 缓 共 济 失 调 易 激 惹 或 肌 张 力 低 下 脑 脊 液 异 常 : 细 胞 增 多, 蛋 白 增 高, 和 / 或 噬 血 现 象 头 颅 MRI: 散 在 的 病 变, 软 脑 膜 强 化, 广 泛 水 肿 Horne A. Br J Haematol. 2008;140(3): 327-335.
遗 传 性 和 获 得 性 HLH
遗 传 性 HLH HLH type Defective gene Function FHLH-2 PRF1 Pore formation Rapid diagnosis by flow cytometry Decreased/absent perforin expression FHLH-3 UNC13D Vesicle priming Decreased CD107a expression FHLH-4 STX11 Vesicle fusion Decreased CD107a expression FHLH-5 STXBP2 Vesicle fusion Decreased CD107a expression Syndromes Griscelli syndrome type II RAB27A Vesicle docking Chediak-Higashi syndrome LYST Vesicle trafficking Decreased CD107a expression, abnormal hair shaft examination Decreased CD107a expression, abnormal neutrophil granules Hermansky-Pudlak syndrome type II AP3B1 Vesicle trafficking Decreased CD107a expression EBV-driven XLP-1 SH2D1A Signaling in T, NK, and NK T-cells XLP-2/XIAP BIRC4 Signaling pathways involving NF-κB IL-2 inducible T-cell kinase deficiency Decreased/absent SAP expression Decreased/absent XIAP expression ITK Signaling in T-cell NA (gene sequencing required) CD27 deficiency CD27 Lymphocyte costimulatory molecule XMEN MAGT1 T-cell activation via T-cell receptor Absent CD27 expression on B cells Decreased CD4 cells and defects in T-cell receptor signaling
遗 传 性 HLH 年 龄 不 再 是 诊 断 依 据 175 例 成 人 HLH 的 研 究 中,14% 的 患 者 存 在 家 族 性 HLH(FHL) 相 关 基 因 的 亚 单 等 位 基 因 或 双 等 位 基 因 突 变 可 以 通 过 异 常 脱 颗 粒 检 测 或 NK 细 胞 活 性 持 续 缺 乏 来 初 步 鉴 别 遗 传 性 HLH Zhang K. Blood. 2011; 118(22): 5794-5798.
我 国 成 人 HLH 发 病 现 状 27 例 成 人 原 发 性 HLH, 最 大 年 龄 56 岁 Wang Y, Wang Z. PLoS One. 2013; Accepted.
感 染 相 关 HLH 最 常 见 的 获 得 性 HLH EBV 是 主 要 诱 因 传 单 :EBV 感 染 B 细 胞 EBV-HLH:EBV 主 要 感 染 T 细 胞 ( 亚 洲 人 ),T B 均 等 ( 白 种 儿 童 ) Leishmania 是 继 EBV 之 后 的 第 二 大 诱 因?
MAS HLH 的 另 一 种 表 现 形 式 常 见 于 sjia 和 SLE 与 典 型 HLH 难 以 区 分, 尤 其 是 缺 乏 sjia 病 史 时 与 FHL 的 相 似 处 :NK 细 胞 功 能 和 穿 孔 素 表 达 的 减 低, 并 常 有 UNC13D 和 PRF1 的 单 核 苷 酸 多 态 性 2014/6/18
淋 巴 瘤 相 关 HLH 成 人 多 于 儿 童 T 细 胞 来 源 居 多 HD 相 关 的 HLH 多 与 EBV 有 关
其 他 获 得 性 HLH 获 得 性 免 疫 缺 陷 (AIDS) 药 物 器 官 和 造 血 干 细 胞 移 植 代 谢 性 疾 病 ( 如 赖 氨 酸 尿 性 蛋 白 耐 受 不 良 和 脂 质 贮 积 病 )
诊 断 标 准 Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-131.
诊 断 研 究 进 展 没 有 任 何 一 个 特 异 性 指 标, 但 持 续 高 热 肝 脾 肿 大 和 血 细 胞 减 少 是 高 度 怀 疑 的 三 联 征, 及 时 的 诊 断 对 治 疗 至 关 重 要 提 高 铁 蛋 白 的 cut off 值, 铁 蛋 白 大 于 3000ug/L 或 10000ug/L 可 能 更 有 助 于 诊 断 HLH-2004 对 MAS 最 不 适 合, 只 在 病 程 晚 期 符 合 正 在 改 进 MAS 合 并 sjia 的 新 的 诊 断 标 准
如 何 鉴 别 遗 传 性 和 获 得 性 HLH 年 龄 : 小 于 1 岁 很 少 是 获 得 性, 但 年 长 者 不 能 除 外 遗 传 性 NK 细 胞 活 性 : 毒 性 缺 乏 是 FHL 和 免 疫 缺 陷 综 合 征 的 特 征, 但 获 得 性 HLH 也 可 如 此 表 现, 尤 其 是 MAS 以 及 FHL 患 者 近 亲 属 CD107a: 快 速 区 分 与 颗 粒 胞 吐 损 害 (FHL-3-5,CHS 和 GS-2) 有 关 的 基 因 缺 陷 血 小 板 表 达 Munc13-4 蛋 白 有 望 成 为 快 速 筛 查 FHL-3 的 新 手 段
基 因 测 序 第 一 代 测 序 : 双 脱 氧 链 终 止 法, 又 称 为 Sanger 法 第 二 代 测 序 : 大 规 模 平 行 测 序, 边 合 成 边 测 序 第 三 代 测 序 : 高 通 量 单 分 子 测 序
NK 细 胞 活 性 检 测 细 胞 转 染 技 术 联 合 流 式 细 胞 术 检 测 NK 细 胞 活 性 2014/6/18 专 利 号 :201410005008.7
糖 化 铁 蛋 白 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Low percentage of glycosylated ferritin (<38.6%) Total serum ferritin concentration ( 500μg/L) 0.86 0.82 0.71 0.43 0.91 0.82 Sensitiivty Specificity Positive predictive value 0.63 0.43 Negative predictive value Figure 1. Statistical parameters (sensitivity, specificity, positive and negative predictive values) derived from 2 2 tables for ability of low percentage of glycosylated ferritin and total serum ferritin levels to diagnosis of HPS. Wang Z. Int J Hematol. 2009, 90:501-505.
CD107a CD107a 快 速 分 类 HLH 淋 巴 细 胞 颗 粒 介 导 的 细 胞 毒 途 径 影 响 细 胞 毒 脱 颗 粒 途 径 的 基 因 缺 陷 :CD107a 表 达 明 显 下 降 PRF1 XIAP XLP-1 及 继 发 性 HLH:CD107a 表 达 正 常
HLH 噬 血 现 象 噬 血 现 象 诊 断 敏 感 性 约 60%, 没 有 噬 血 现 象 不 能 排 除 HLH CD163 免 疫 组 化 可 提 高 诊 断 敏 感 性 Behrens EM. J Rheumatol. 2007;34:1133-8. 噬 血 现 象 HLH - 输 血 感 染 自 身 免 疫 性 疾 病 以 及 其 它 形 式 的 骨 髓 损 伤 或 造 成 血 细 胞 破 坏 Gupta A. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):192-194. 王 昭. 中 国 实 验 血 液 学 杂 志. 2009, 17(4): 1064-1067
风 湿 性 病 相 关 HLH(AAHS) 约 60% 在 AID 治 疗 过 程 中 继 发 HLH 40%AID 与 HLH 同 时 发 生
AAHS 临 床 特 点 P=0.007 P=0.015 P=0.001 P=0.031
Revelli 等 提 出 了 SJIA 合 并 HLH 初 步 诊 断 指 南 : 实 验 室 标 准 :(1) 外 周 血 小 板 计 数 下 降 (<262 10 9 /L); (2) 谷 草 转 氨 酶 (AST) 升 高 (>59 U/L);(3) 白 细 胞 计 数 下 降 (<4.0 10 9 /L);(4) 低 纤 维 蛋 白 原 血 症 (<2.5 g/l) 临 床 标 准 :(1) 中 枢 神 经 系 统 异 常 ( 易 激 惹 性 定 向 力 差 嗜 睡 头 痛 惊 厥 昏 迷 );(2) 出 血 ( 紫 癜 黏 膜 出 血 易 发 的 淤 斑 );(3) 肝 大 ( 肋 缘 下 3 cm 以 上 ) 组 织 病 理 学 标 准 : 骨 髓 穿 刺 提 示 巨 噬 细 胞 吞 噬 现 象 诊 断 原 则 : 在 活 动 性 SJIA 基 础 上, 满 足 至 少 两 条 实 验 室 标 准 或 任 何 2 3 条 或 更 多 的 临 床 / 实 验 室 标 准 Ravelli A. J Pediatr. 2005. 146(5): 598-604.
诊 断 要 点 皮 疹 关 节 痛 浆 膜 腔 积 液 中 枢 神 经 系 统 症 状 凝 血 功 能 异 常 WBC 下 降 不 明 显 肝 功 能 损 害 严 重 闫 丽 娟, 王 昭. 中 华 风 湿 病 学 杂 志. 2011.15(12):864-866
MAS 的 鉴 别 诊 断 MAS 和 经 典 HLH 区 别 白 细 胞 >1.8 10 9 /L CRP>90mg/L scd25<7900u/ml 提 示 MAS( 与 FHL 和 感 染 相 关 HLH 比 较 ) MAS 和 sjia 区 别 白 细 胞 血 小 板 和 纤 维 蛋 白 原 的 动 态 变 化 有 助 于 区 别 MAS 和 sjia 发 作 Janka GE. ASH meeting. 2013
HLH 和 EBV EBV 是 与 HLH 相 关 的 最 常 见 的 感 染, 不 仅 存 在 B 细 胞, 也 存 在 T 细 胞 和 NK 中 细 胞 临 床 表 现 差 别 很 大, 严 重 程 度 从 可 自 发 缓 解 的 炎 症 到 需 要 造 血 干 细 胞 移 植 EBV 感 染 可 以 触 发 各 种 类 型 的 原 发 性 HLH
诊 断 要 点 连 续 定 量 PCR 检 测 T/NK 细 胞 以 及 B 细 胞 亚 群 中 的 EBV-DNA 可 能 有 助 于 区 分 自 限 性 传 染 性 单 核 细 胞 增 多 症 和 进 展 性 HLH 或 者 其 他 EBV 相 关 淋 巴 增 殖 性 疾 病 Imashuku S. J Clin Oncol. 2001;19(10):2665-2673.
诊 断 要 点 EBV 在 淋 巴 瘤 中 被 证 实 存 在 单 克 隆 性 EBV 在 传 染 性 单 核 细 胞 增 多 症 中 为 多 克 隆 EBV 在 HLH 中 的 克 隆 性? 证 实 EBV 的 克 隆 性 是 否 能 快 速 鉴 别 EBV 相 关 HLH 和 淋 巴 瘤 相 关 HLH?
HLH 和 血 液 系 统 肿 瘤 主 要 与 淋 巴 瘤 和 白 血 病 相 关, 以 T 或 NK 细 胞 淋 巴 瘤 为 主 由 感 染 肿 瘤 浸 润 触 发 浅 表 淋 巴 结 肿 大 表 现 往 往 不 明 显
淋 巴 瘤 相 关 HLH(LAHS) 血 管 免 疫 母 细 胞 性 T 细 胞 淋 巴 瘤, 3.6% 皮 下 脂 膜 炎 样 T 细 胞 淋 巴 瘤, 3.6% 霍 奇 金 淋 巴 瘤, 3.6% 外 周 T 细 胞 淋 巴 瘤, 25.0% 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤, 25.0% NK/T 细 胞 淋 巴 瘤, 39.3% 病 理 分 型 构 成 比
EBV 与 LAHS 61% 39% 9% 91% EBV 阴 性 EBV 阳 性 EBV 阳 性 T-NHL EBV 阳 性 B-NHL EB 病 毒 感 染 构 成 比 例
高 水 平 的 血 清 铁 蛋 白 合 并 难 治 性 EBV 感 染 诊 断 要 点 PET-CT 作 为 一 种 辅 助 诊 断 方 法, 对 早 期 诊 断 具 有 重 要 指 导 意 义 浅 表 淋 巴 结 常 以 锁 骨 上 淋 巴 结 累 及 为 主 深 部 组 织 器 官 中, 脾 为 最 常 累 及 部 位, 其 次 肝 腹 腔 腹 膜 后 淋 巴 结 及 骨 髓 也 常 被 累 及 灵 敏 度 为 85.71% 特 异 度 93.75% 阳 性 预 测 值 为 92.31% 阴 性 预 测 值 为 88.24% 吴 道 香, 王 昭. 白 血 病. 淋 巴 瘤. 2012, 21(3):145-148 李 硕, 王 昭. 白 血 病. 淋 巴 瘤. 2013, 22 (4): 209-211
以 发 热 为 首 发 症 状 HLH 和 妊 娠 合 并 严 重 的 肝 功 能 损 害 对 于 此 类 患 者 注 意 妊 娠 急 性 脂 肪 肝 (AFLP) 妊 娠 重 症 肝 炎 HELLP 综 合 征 妊 娠 期 肝 内 胆 汁 淤 积 症 (ICP), 病 鉴 别 合 并 HLH 的 可 能 免 疫 球 蛋 白 和 / 或 皮 质 类 固 醇 激 素 治 疗, 终 止 妊 娠 后 疾 病 可 缓 解
原 发 性 HLH 发 病 机 制 CD8 + T 细 胞 分 泌 高 水 平 IFN-r 在 疾 病 的 发 病 机 制 中 扮 演 了 重 要 角 色 T 细 胞 耗 竭 STX11 非 抗 原 特 异 性 触 发 是 HLH 的 另 一 种 发 病 机 制 TLR 衔 接 蛋 白 MyD88 失 活 减 少 了 CD8 + T 细 胞 扩 增 和 巨 噬 细 胞 活 化
HLH 症 状 反 应 了 细 胞 因 子 血 症 IL 和 TNF-ɑ 导 致 发 热 活 化 的 巨 噬 细 胞 分 泌 铁 蛋 白, 也 分 泌 高 水 平 的 纤 维 蛋 白 溶 酶 原 激 活 剂, 导 致 低 纤 维 蛋 白 原 血 症 纤 溶 亢 进 细 胞 因 子 抑 制 脂 蛋 白 和 造 血 细 胞 因 子 介 导 的 CD47 下 调,CD47 通 过 与 信 号 调 节 蛋 白 ɑ(sirpa) 相 互 作 用 来 阻 止 细 胞 吞 噬 作 用
细 胞 毒 功 能 缺 陷 是 遗 传 性 HLH 的 本 质
获 得 性 HLH 发 病 机 制 细 胞 固 有 免 疫 应 答 通 过 模 式 识 别 受 体 (pattern recognition receptors) 激 活 :TLRs 对 细 菌 支 原 体 真 菌 病 毒 的 成 分 产 生 应 答 反 复 刺 激 TLR9 诱 导 基 因 正 常 的 小 鼠 发 生 MAS 与 免 疫 应 答 有 关 的 重 要 基 因 的 单 核 苷 酸 多 态 性 (SNPs) 受 感 染 细 胞 和 免 疫 效 应 细 胞 的 不 平 衡, 获 得 性 HLH 患 者 具 有 低 NK 细 胞 数 量 病 毒 的 免 疫 逃 避 策 略 能 够 干 扰 NK 和 CTL 的 细 胞 毒 性
2014/6/18 治 疗 原 则
治 疗 抑 制 高 炎 症 因 子 最 具 争 论 的 是 SIRS 患 者 合 并 HLH 时 是 否 该 治 疗 HLH 考 虑 到 较 好 的 中 枢 渗 透, 地 塞 米 松 为 优 选 对 MAS 患 者, 脉 冲 式 大 剂 量 激 素 +/-CSA, 抗 细 胞 因 子 治 疗
消 除 活 化 的 淋 巴 细 胞 和 APCs VP16 是 单 核 细 胞 和 组 织 细 胞 病 的 有 效 药 物 CD52 单 抗 IFN-γ 抗 体 2014/6/18
纠 正 免 疫 缺 陷 全 相 合 移 植 和 无 关 供 者 移 植 结 果 相 当 HLH-2004 有 效 率 54%, 无 效 原 因 包 括 移 植 前 治 疗 失 败 和 移 植 后 相 关 死 亡 RIC 可 以 降 低 毒 性 并 提 高 生 存 率 混 合 嵌 合 在 RIC 后 很 常 见, 小 鼠 研 究 和 临 床 观 察 均 提 示 10-20% 稳 定 的 供 者 细 胞 嵌 合 已 足 够 XLP-1 做 HSCT 已 肯 定 获 益,XLP-2 做 移 植 的 适 应 证 取 决 于 临 床 严 重 程 度 2014/6/18