財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 Center For Drug Evaluation 6. 每 眼 每 年 限 申 請 兩 支 次 年 需 重 新 檢 附 資 料, 再 次 送 審 申 請 建 議 療 程 每 次 一 劑, 六 個 月 注 射 一 次 建 議 者 自 評 是 否 屬 突

傲 迪 適 眼 後 房 植 入 劑 (Ozurdex) 醫 療 科 技 評 估 報 告 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 Center For Drug Evaluation 藥 物 納 入 全 民 健 康 保 險 給 付 建 議 書 - 藥 品 專 用 資 料 摘 要 藥 品 名 稱 傲 迪 適 眼 後 房 植 入 劑 成 分 Dexamethasone 建 議 者 藥 品 許 可 證 持 有 商 含 量 規 格 劑 型 衛 生 署 許 可 適 應 症 建 議 健 保 給 付 之 適 應 症 內 容 建 議 健 保 給 付 條 件 台 灣 愛 力 根 藥 品 股 份 有 限 公 司 同 上 Dexamethasone 0.7mg / 植 入 劑 用 於 18 歲 以 上, 因 BRVO(Branch Retinal Vein Occlusion) 或 CRVO(Central Retinal Vein Occlusion) 導 致 黃 斑 部 水 腫, 使 視 力 下 降 至 0.4 以 下 達 6 週 以 上 者, 且 視 網 膜 黃 斑 厚 度 經 眼 部 電 腦 斷 層 掃 瞄 (Optical Coherence Tomography, OCT) 檢 測 300μm 且 無 下 列 情 形 者 :1. 青 光 眼 確 診 者 2. 曾 因 使 用 steroid 而 使 眼 壓 上 升 10mmHg 或 達 25mmHg 者 3. 曾 有 青 光 眼 病 史, 或 視 神 經 盤 或 視 野 有 青 光 眼 變 化 者 用 於 影 響 眼 後 房 的 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 的 治 療 ( 說 明 : 以 下 情 況 不 建 議 使 用 :1. 眼 球 感 染 或 眼 周 感 染 2. 曾 有 眼 球 庖 疹 感 染 病 史 者 3. 患 有 活 動 性 或 不 活 動 性 toxoplasmosis 患 者 4. 明 顯 鞏 膜 變 簿 或 鞏 膜 突 出 或 有 可 能 因 使 用 此 劑 型 導 致 鞏 膜 破 裂 者 5. 使 用 抗 凝 血 劑 或 有 可 能 因 使 用 此 劑 型 導 致 玻 璃 體 內 出 血 者 6. 曾 對 本 品 任 何 成 分 過 敏 者 ) 用 於 影 響 眼 後 房 的 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 的 治 療 無 有, 1. 限 眼 科 專 科 醫 師 使 用 且 需 事 前 審 查, 並 簡 附 病 歷 摘 要 與 診 斷 依 據 2. 限 用 於 非 感 染 性 眼 後 房 葡 萄 膜 炎 病 人 需 排 除 肺 結 核 梅 毒 弓 漿 蟲 感 染 3. 視 力 介 於 0.01-0.7 4. 符 合 下 列 條 件 之 一 : a. 玻 璃 體 渾 濁 度 (Vitreous Haze Score) 大 於 等 於 1.5 級 b. 一 個 月 內 有 效 之 OCT 顯 示 中 央 視 網 膜 厚 度 (central retinal thickness, CRT) 300μm c. 一 個 月 內 有 效 之 FAG(fluorescein angiography) 看 到 血 管 明 顯 滲 漏 現 象 或 黃 斑 部 囊 狀 水 腫 5. 曾 以 口 服 類 固 醇 治 療 後 有 效 但 減 量 復 發 者 102CDR07013_Ozurdex 1/47

財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 Center For Drug Evaluation 6. 每 眼 每 年 限 申 請 兩 支 次 年 需 重 新 檢 附 資 料, 再 次 送 審 申 請 建 議 療 程 每 次 一 劑, 六 個 月 注 射 一 次 建 議 者 自 評 是 否 屬 突 非 突 破 創 新 新 藥 破 創 新 新 藥 突 破 創 新 新 藥 健 保 是 否 還 有 給 付 其 無 同 成 分 ( 複 方 ) 健 保 給 付 藥 品 他 同 成 分 藥 品 有 醫 療 科 技 評 估 報 告 摘 要 摘 要 說 明 : 一 參 考 品 : 無 合 適 之 參 考 品 二 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 : 查 無 相 關 之 給 付 建 議 三 相 對 療 效 與 安 全 性 ( 人 體 健 康 ): 相 對 療 效 之 實 證 資 料 為 樞 紐 試 驗 Study 014 的 試 驗 結 果, 是 以 dexamethasone 玻 璃 體 內 植 入 劑 型 (intravitreal implant) 與 模 擬 治 療 (sham injection) 進 行 直 接 比 較 的 試 驗 結 果 直 接 比 較 :Ozurdex 樞 紐 試 驗 (Study 014) 根 據 歐 洲 藥 品 管 理 局 (EMA) 於 100 年 5 月 公 布 的 評 估 報 告,Study 014 為 一 為 期 八 周 多 中 心 盲 化 (masked) 隨 機 模 擬 對 照 (sham-controlled) 帄 行 分 組 (DEX700 DEX350 或 模 擬 對 照 組 ) 的 第 三 期 臨 床 試 驗 結 果, 用 以 證 明 Ozurdex 在 治 療 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 的 療 效 與 安 全 性 在 進 入 試 驗 之 時, 依 照 受 試 者 病 眼 的 玻 璃 體 渾 濁 度 分 數 高 低, 將 其 分 為 兩 個 層 級, 每 一 層 級 中, 受 試 者 再 以 1:1:1 的 比 例 被 隨 機 分 配 分 組 試 驗 結 果 顯 示 : 主 要 療 效 指 標 : 於 試 驗 第 8 周 時,DEX700 組 受 試 者 病 眼 玻 璃 體 渾 濁 度 值 為 零 的 比 例 顯 著 高 於 模 擬 對 照 組 (46.8% vs. 11.8%, p; 具 統 計 顯 著 ); 而 這 樣 的 趨 勢 從 試 驗 第 6 周 一 直 持 續 到 試 驗 第 26 周 次 要 療 效 指 標 : 受 試 者 最 佳 矯 正 視 力 分 數 改 善 至 少 15 個 字 的 比 例 ( 與 基 礎 值 相 比 ),DEX700 組 顯 著 較 模 擬 對 照 組 為 佳 (42.9% vs. 6.6%, p; 具 統 計 顯 著 ) 在 藥 物 安 全 性 部 分,DEX 組 的 不 良 事 件 ( 包 括 眼 部 不 良 事 件 ) 發 生 率 顯 著 較 模 擬 對 照 組 高 (59.2% vs. 45.9% vs. 28.0%;p 0.035) 非 眼 部 的 全 身 性 不 良 事 件 發 生 率 是 低 的 受 試 者 因 為 不 良 事 件 而 退 出 試 驗 的 比 例, 在 DEX700 組 有 3 位, 2/47

財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 Center For Drug Evaluation DEX350 組 以 及 模 擬 對 照 組 則 沒 有 任 何 受 試 者 因 為 不 良 事 件 退 出 試 驗 在 生 活 品 質 評 估 的 部 分, 評 估 報 告 並 未 公 布 相 關 數 據 以 供 參 考 102CDR07013_Ozurdex 四 醫 療 倫 理 : 無 特 殊 之 醫 療 倫 理 考 量 五 成 本 效 益 : 本 案 建 議 者 並 未 提 供 符 合 本 土 決 策 情 境 之 成 本 效 益 分 析 證 據 可 供 參 考 六 財 務 衝 擊 : 廠 商 估 計 Ozurdex 納 入 健 保 前 五 年 內, 年 度 藥 費 約 在 800 萬 元 到 1.10 億 元 間, 可 取 代 cyclosporin 藥 費, 逐 年 節 省 藥 費 預 算 700 萬 元 到 1.01 億 元 間 查 驗 中 心 認 為 廠 商 提 供 的 預 算 衝 擊 不 確 定 性 甚 高, 分 析 結 果 受 到 估 計 病 人 數 市 場 滲 透 率 給 付 條 件 ( 每 人 僅 可 接 受 單 眼 注 射 ) 臨 床 處 方 ( 得 以 取 代 cyclosporin 藥 費 支 出 ) 等 因 素 影 響 若 以 文 獻 報 告 之 年 成 長 率, 換 算 未 來 五 年 的 盛 行 個 案 數 為 基 礎, 則 年 度 藥 費 介 於 2,000 萬 到 2.59 億 元 間, 可 能 達 到 適 用 價 量 協 議 (2 億 元 ) 的 條 件 又 若 Ozurdex 取 代 cyclosporin 藥 費 支 出 的 假 設 不 成 立, 則 前 述 年 度 藥 費 即 為 預 算 衝 擊 ; 反 之 若 取 代 關 係 成 立, 且 病 人 在 無 Ozurdex 時 確 實 連 續 使 用 cyclosporin 達 42 個 月, 則 可 望 為 健 保 節 省 600 萬 元 到 2.12 億 元 3/47

表 一 本 次 提 案 藥 品 與 目 前 健 保 已 收 載 藥 品 ( 參 考 品 ) 之 比 較 資 料 本 案 藥 品 參 考 品 1 參 考 品 2 商 品 名 傲 迪 適 玻 璃 體 植 入 劑 Ozurdex intravitreal implant 無 合 適 之 參 考 品 主 成 分 / 含 量 Dexamethasone 0.7mg 劑 型 / 包 裝 WHO/ATC 碼 衛 生 署 許 可 適 應 症 健 保 給 付 條 件 健 保 給 付 價 仿 單 建 議 劑 量 與 用 法 療 程 每 療 程 花 費 Dexamethasone 0.7mg / 植 入 劑 S01BA01 用 於 影 響 眼 後 房 的 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 的 治 療 擬 訂 中 擬 訂 中 每 次 1 劑, 每 六 個 月 注 射 一 次 擬 訂 中 擬 訂 中 參 考 品 建 議 理 由 ( 請 打 勾 ) 具 直 接 比 較 試 驗 (head-to-head comparison) 具 間 接 比 較 (indirect comparison) 近 年 來, 最 多 病 人 使 用 或 使 用 量 最 多 的 藥 品 目 前 臨 床 治 療 指 引 建 議 的 首 選 其 他 考 量 因 素, 請 說 明 : 4/47

註 : 若 經 審 議 認 定 本 品 屬 於 突 破 創 新 新 藥, 則 表 列 之 參 考 品 僅 供 療 效 比 較, 而 不 做 為 核 價 之 依 據 ; 若 審 議 認 定 本 品 尚 不 屬 於 突 破 創 新 新 藥, 則 表 列 之 參 考 品 可 做 為 療 效 比 較 及 核 價 之 依 據 查 驗 中 心 依 據 全 民 健 康 保 險 新 藥 收 載 及 核 價 作 業 須 知, 認 為 本 案 藥 品 無 合 適 的 核 價 參 考 品 ; 退 而 比 較 其 他 臨 床 治 療 選 項 為 對 照, 則 以 triamcinolone 為 最 相 近 的 參 考 品 選 擇 5/47

表 二 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 來 源 最 新 給 付 建 議 CADTH( 加 拿 大 ) 至 民 國 102 年 8 月 30 日 止, 查 無 與 本 案 申 請 給 付 適 應 症 相 同 的 資 料 PBAC( 澳 洲 ) 至 民 國 102 年 8 月 30 日 止, 查 無 與 本 案 申 請 給 付 適 應 症 相 同 的 資 料 NICE( 英 國 ) 至 民 國 102 年 8 月 30 日 止, 查 無 與 本 案 申 請 給 付 適 應 症 相 同 的 資 料 註 :CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 的 縮 寫 ; PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 的 縮 寫 ; NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 的 縮 寫 6/47

傲 迪 適 眼 後 房 植 入 劑 醫 療 科 技 評 估 報 告 前 言 : 報 告 撰 寫 人 : 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 醫 藥 科 技 評 估 組 報 告 完 成 日 期 : 民 國 102 年 9 月 9 日 近 年 來 世 界 各 國 紛 紛 積 極 推 動 醫 療 科 技 評 估 制 度, 做 為 新 藥 新 醫 材 給 付 決 策 參 考, 以 促 使 有 限 的 醫 療 資 源 能 發 揮 最 大 功 效, 提 升 民 眾 的 健 康 福 祉 醫 療 科 技 評 估 乃 運 用 系 統 性 回 顧 科 學 實 證 證 據 的 方 式, 對 新 穎 醫 療 科 技 進 行 療 效 與 經 濟 評 估 為 建 立 一 專 業 透 明 且 符 合 科 學 性 的 醫 療 科 技 評 估 機 制, 財 團 法 人 醫 藥 品 查 驗 中 心 ( 以 下 簡 稱 查 驗 中 心 ) 受 衛 生 福 利 部 委 託, 對 於 建 議 者 向 衛 生 福 利 部 中 央 健 康 保 險 署 ( 以 下 簡 稱 健 保 署 ) 所 提 出 之 新 醫 療 科 技 給 付 建 議 案 件, 自 收 到 健 保 署 來 函 後, 在 42 個 日 曆 天 內 完 成 療 效 與 經 濟 評 估 報 告 ( 以 下 稱 本 報 告 ), 做 為 全 民 健 康 保 險 審 議 藥 品 給 付 時 之 參 考, 並 於 健 保 署 網 站 公 開 唯 報 告 結 論 並 不 代 表 主 管 機 關 對 本 案 藥 品 之 給 付 與 核 價 決 議 本 報 告 彙 整 國 外 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 對 本 案 藥 品 所 作 之 評 估 結 果 與 給 付 建 議, 提 醒 讀 者 各 國 流 行 病 學 數 據 臨 床 治 療 型 態 資 源 使 用 量 及 單 價 成 本 或 健 康 狀 態 效 用 值 可 能 與 我 國 不 同 另 本 報 告 之 臨 床 療 效 分 析 傴 針 對 本 建 議 案 論 述, 讀 者 不 宜 自 行 引 申 為 醫 療 決 策 之 依 據, 病 人 仍 應 與 臨 床 醫 師 討 論 合 適 的 治 療 方 案 一 疾 病 治 療 現 況 針 對 本 案 申 請 藥 品 Ozurdex(dexamethasone) 此 次 申 請 健 保 給 付 的 適 應 症 眼 後 房 的 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎, 經 網 頁 搜 尋 ( 關 鍵 字 為 葡 萄 膜 炎 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 uveitis non-infectious uveitis ), 我 們 傴 發 現 數 篇 由 臨 床 醫 師 ( 或 藥 師 ) 所 撰 寫 的 文 章 或 研 究, 查 無 國 內 外 在 此 一 疾 病 方 面 相 關 的 治 療 指 引 或 共 識 故 而, 此 處 將 綜 合 整 理 所 有 搜 尋 到 的 資 訊 以 供 參 考 : 眼 球 像 一 個 網 球, 有 三 層 不 同 的 組 織 包 覆 一 個 充 滿 膠 狀 物 ( 玻 璃 體 ) 的 空 腔, 最 外 層 是 鞏 膜 ( 眼 白 ), 最 內 層 是 視 網 膜 用 以 感 光 並 經 由 視 神 經 將 影 像 傳 往 大 腦, 介 於 視 網 膜 與 鞏 膜 中 間 的 就 是 葡 萄 膜 (uvea), 包 含 了 虹 彩 (iris) 睫 狀 體 (ciliary body) 與 脈 絡 膜 (choroid) 等 三 者 當 葡 萄 膜 發 炎 時, 就 稱 為 葡 萄 膜 炎 由 於 葡 萄 膜 富 含 血 管, 供 應 眼 球 大 部 分 組 織 的 血 流 與 營 養, 葡 萄 膜 如 果 發 炎 可 以 造 成 視 力 損 傷 [1] 醫 學 上 對 葡 萄 膜 炎 的 致 病 機 轉 所 知 有 限 目 前 瞭 解 到 的 是, 如 果 從 病 因 學 分 類 來 看, 非 感 染 性 的 葡 萄 膜 炎 可 以 是 由 於 外 傷 性 ( 眼 球 內 異 物 外 傷 性 白 內 障 ) 腫 瘤 性 ( 白 血 病 轉 移 性 腫 瘤 ), 或 者 是 自 體 免 疫 性 疾 病 造 成 的, 例 如 類 風 溼 性 關 7/47

節 炎 (rheumatoid arthritis) 全 身 性 紅 斑 狼 瘡 (Systemic Lupus Erythematosus) 多 發 性 硬 化 症 (multiple sclerosis) 僵 直 性 脊 椎 炎 (ankylosing spondylitis) 貝 賽 特 氏 症 (Behcet s disease) 等 感 染 性 葡 萄 膜 炎 的 感 染 源 則 包 括 了 原 蟲 ( 如 弓 漿 蟲 症 或 蛔 蟲 ) 細 菌 ( 如 結 核 桿 菌 ) 黴 菌 ( 如 念 珠 菌 ) 病 毒 ( 如 帶 狀 泡 疹 人 類 免 疫 缺 陷 病 毒 ) 等 [2-5] 如 果 依 照 眼 睛 的 解 剖 結 構 區 分, 葡 萄 膜 炎 可 分 為 前 葡 萄 膜 炎 a (anterior uveitis) 中 間 型 葡 萄 膜 炎 b (intermediate uveitis) 後 葡 萄 膜 炎 c (posterior uveitis) 以 及 全 葡 萄 膜 炎 d (panuveitis)[2, 6] 本 案 申 請 藥 品 主 要 用 於 治 療 眼 後 房 的 葡 萄 膜 炎, 涵 蓋 中 間 型 葡 萄 膜 炎 後 葡 萄 膜 炎 [7] 以 及 全 葡 萄 膜 炎 中 有 侵 犯 眼 後 房 組 織 者 葡 萄 膜 炎 全 球 的 盛 行 率 估 計 約 每 十 萬 人 有 38~730 人 [8] 在 台 灣, 根 據 黃 等 人 於 2012 年 發 表 的 研 究 顯 示, 盛 行 率 由 2003 年 的 每 十 萬 人 有 318.8 人, 上 升 至 2008 年 每 十 萬 人 有 622.7 人, 其 中, 老 年 人 男 性 居 住 在 城 市 者 為 主 要 盛 行 對 象 [9] 一 般 來 說, 葡 萄 膜 炎 主 要 發 病 年 齡 在 20~50 歲 之 間, 可 以 傴 影 響 病 人 一 隻 眼 睛 或 者 兩 隻 眼 睛 都 被 影 響 [5, 10] 常 見 的 症 狀 有 怕 光 酸 痛 眼 睛 紅 飛 蚊 症 視 力 模 糊 等 [1] 雖 然, 有 些 病 人 的 病 情 可 以 很 快 的 被 控 制 住, 但 是, 許 多 病 人 e 仍 會 進 展 成 為 慢 性 發 炎 的 狀 況, 導 致 嚴 重 的 視 力 損 傷, 以 貝 西 氏 病 為 例, 病 人 在 染 病 5 年 內 視 力 會 降 至 0.1,8~10 年 就 可 能 會 失 明 急 性 前 葡 萄 膜 炎 是 最 常 見 的 亞 型, 這 類 病 人 的 預 後 也 是 最 好 的 相 反 的, 後 葡 萄 膜 炎 與 全 葡 萄 膜 炎 則 是 預 後 最 差 的 亞 型 [5, 10] 在 台 灣, 前 葡 萄 膜 炎 的 發 生 率 最 高 約 占 55%~77.7%, 其 次 是 全 葡 萄 膜 炎 (15.2%~24%) 後 葡 萄 膜 炎 (6.7%~13%) 以 及 中 間 型 葡 萄 膜 炎 (0.08%~0.4%)[9] f 由 於 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 是 一 種 包 含 了 許 多 不 同 致 病 原 因 的 眼 部 疾 患, 不 同 的 致 病 原 因 會 給 予 病 人 完 全 不 同 的 治 療 方 法, 而 此 類 疾 病 有 很 大 的 可 能 性 會 導 致 眼 部 失 明, 所 以, 在 進 行 治 療 之 前, 必 頇 清 楚 分 辨 病 因 係 屬 於 感 染 性 或 者 是 自 體 免 疫 性 其 次, 在 處 理 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 時, 會 依 照 病 人 的 臨 床 表 現 為 急 性 發 作 期 (acute episode) 爆 發 間 期 (inter-outbreak phase) 或 者 是 慢 性 (chronic) 決 定 治 療 方 案 [11] a 主 要 是 以 虹 彩 部 分 發 炎 為 主, 又 稱 虹 彩 炎 b 主 要 是 以 睫 狀 體 發 炎 為 主, 又 稱 睫 狀 體 炎 c 主 要 是 以 脈 絡 膜 層 發 炎 為 主, 又 稱 脈 絡 膜 炎 d 前 中 後 三 層 組 織 都 發 炎 即 為 全 葡 萄 膜 炎 e 慢 性 發 炎 : 指 停 止 治 療 後 3 個 月 內 症 狀 復 發 [5] f 這 裡 所 呈 現 的 數 據 來 源 有 二, 除 了 搜 尋 已 發 表 的 文 獻 之 外, 我 們 也 諮 詢 幾 個 醫 院 的 醫 師 一 般 來 說, 症 狀 較 輕 的 案 例 可 能 並 不 會 被 轉 介 至 規 模 較 大 的 教 學 醫 院, 所 以 不 同 地 區 不 同 等 級 醫 院 的 醫 師 所 接 觸 到 的 病 人 數 可 能 會 有 顯 著 差 異 8/47

(1) 急 性 葡 萄 膜 炎 (acute uveitits)[11] 治 療 目 標 是 快 速 且 有 效 的 控 制 發 炎 反 應 類 固 醇 類 藥 物 (corticosteroids) 是 治 療 的 首 選 [2, 10, 11] 其 他 可 以 選 擇 的 治 療 方 案 包 括 眼 周 圍 注 射 類 固 醇 藥 物 玻 璃 體 內 注 射 類 固 醇 藥 物 以 及 全 身 性 的 類 固 醇 藥 物 治 療 等 如 果 病 灶 位 在 前 房 部 分, 可 以 給 予 類 固 醇 藥 物 滴 劑 (drops) 治 療 如 果 病 灶 屬 於 嚴 重 復 發 且 涉 入 黃 斑 部 和 / 或 視 神 經 等 後 房 部 位, 建 議 給 予 玻 璃 體 內 注 射 類 固 醇 治 療 在 國 外, 玻 璃 體 內 注 射 類 固 醇 治 療 最 常 使 用 的 藥 物 有 dexamethasone phosphate (0.4mg in 0.1ml) triamcinolone acetonide (4-20mg in 0.1 ml) 與 (2) 爆 發 間 期 或 慢 性 葡 萄 膜 炎 (inter-outbreak episodes or chronic uveitis)[11] 目 標 是 和 緩 且 有 計 劃 性 的 長 期 治 療, 希 望 在 使 用 最 低 藥 物 劑 量 的 情 況 下, 能 夠 有 效 控 制 發 炎 並 使 得 藥 物 副 作 用 對 病 人 的 影 響 降 至 最 低 根 據 Gallego-Pinazo 等 人 2013 年 發 表 於 Inflammation & Allergy Drug Targets 期 刊 上 的 治 療 原 則, 他 們 提 出 一 個 5 階 的 用 藥 順 序 這 個 用 藥 順 序 基 本 上 是 在 前 一 階 的 藥 物 治 療 無 效 後, 進 入 下 一 階 的 用 藥 方 案, 此 時, 給 予 病 人 的 藥 物 是 綜 合 包 括 前 一 階 和 這 一 階 的 所 有 藥 物 g 因 為 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 一 般 來 說 有 潛 在 風 險, 會 在 未 來 的 某 一 次 疾 病 爆 發 時 造 成 病 眼 單 側 或 雙 側 失 明, 所 以, 作 者 建 議 醫 師 給 予 病 人 的 治 療 計 劃, 應 根 據 病 眼 的 病 理 情 況 以 及 病 人 的 個 別 病 情 特 殊 性, 讓 治 療 維 持 1~10 年 5 階 的 用 藥 順 序 : 第 1 階 : 低 劑 量 口 服 類 固 醇 : prednisone: 5-7.5mg/day; 預 防 cortisone 副 作 用 : calcium + vitamin D+bisphosphonates; 第 2 階 : 年 齡 40 歲 以 下 之 病 人 : cyclosporine A: 3-5mg/kg/day; 另 一 種 選 擇 是 給 予 methotrexate: 7.5-15mg/week; 第 3 階 : 發 炎 症 狀 持 續 則 給 予 azathioprine: 50-100mg/day 或 mycophenolate: 1-2g/day; 另 一 種 選 擇 是 給 予 tacrolimus: 0.05-2mg/kg/day; 第 4 階 : 在 接 受 先 前 之 治 療 疾 病 仍 舊 復 發 : adalimumab: 40mg/7-15-30dyas; 其 他 選 擇 尚 有 infliximab tocilizumab rituximab; 第 5 階 :chlorambucil: 2-5mg/kg/day; cyclofosfamide: 20-100mg/day 玻 璃 體 內 注 射 血 管 內 皮 生 長 因 子 抑 制 劑 (vascular endothelial growth factors inhibitors), 或 者 是 玻 璃 體 內 注 射 類 固 醇 治 療, 被 建 議 使 用 在 追 蹤 期 間 的 任 何 時 候 ( 依 照 病 人 葡 萄 膜 炎 病 灶 的 表 現 ) 玻 璃 體 內 類 固 醇 植 入 g 作 者 認 為 類 固 醇 類 藥 物 在 治 療 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 時 扮 演 一 個 不 可 或 缺 的 角 色, 但 是, 如 果 長 期 只 給 予 病 人 固 醇 類 藥 物, 通 常 無 法 有 效 控 制 發 炎 反 應, 並 會 有 很 高 機 率 產 生 相 關 藥 物 副 作 用 所 以, 他 們 建 議 合 併 使 用 固 醇 類 藥 物 以 及 免 疫 抑 制 藥 物, 稱 為 保 留 固 醇 類 藥 物 治 療 (corticosteroid-sparing drugs) 9/47

劑 的 使 用 上, 目 前 有 兩 種 成 分 (dexamethasone fluocinolone acetonide) 三 項 商 品 (Ozurdex Iluvien Retisert) 在 國 外 上 市 根 據 研 究 顯 示, fluocinolone acetonide 植 入 劑 的 療 效 預 期 可 持 續 24-36 個 月, dexamethasone 植 入 劑 的 療 效 預 期 持 續 3-6 個 月 雖 然,fluocinolone acetonide 植 入 劑 的 療 效 持 續 時 間 較 長, 但 是, 相 對 的, 副 作 用 發 生 率 也 高 出 dexamethasone 植 入 劑 非 常 多 h 舉 例 來 說, 顯 著 的 眼 內 壓 升 高 發 生 率 為 40%~66% 比 上 23%, 白 內 障 的 發 生 率 為 80%~100% 比 上 15% 一 般 來 說, 眼 內 類 固 醇 植 入 劑 被 建 議 使 用 在 慢 性 葡 萄 膜 炎, 或 者 是 後 葡 萄 膜 炎 以 及 中 間 型 葡 萄 膜 炎 的 治 療 用 藥 除 此 之 外, 兒 童 罹 患 非 感 染 性 慢 性 葡 萄 膜 炎 是 一 種 少 見 但 卻 嚴 重 的 疾 病, 通 常 與 全 身 性 疾 病 有 關, 例 如 帅 年 型 類 風 濕 性 關 節 炎 (juvenile idiopathic arthritis) 或 者 其 他 罕 見 疾 病 根 據 Simonini 等 人 2010 年 在 Autoimmunity Reviews 期 刊 上 發 表 的 研 究, 尚 未 有 根 據 前 瞻 性 臨 床 詴 驗 結 果 而 形 成 的 治 療 指 引 可 供 參 考 作 者 基 於 目 前 可 獲 得 的 文 獻, 提 出 3 個 步 驟 的 治 療 建 議 首 先, 第 一 步 會 給 予 病 童 眼 用 類 固 醇 的 局 部 點 藥 (topical corticosteroids) 之 後, 當 治 療 無 效 病 灶 復 發 或 者 無 法 耐 受 藥 物 副 作 用 等 情 況 發 生 時, 可 以 再 加 上 全 身 性 的 類 固 醇 藥 物 治 療 文 獻 中 沒 有 提 及 玻 璃 體 內 注 射 類 固 醇 或 者 玻 璃 體 內 類 固 醇 植 入 劑 在 治 療 兒 童 慢 性 葡 萄 膜 炎 的 運 用 但 是, 文 獻 中 述 及 fluocinolone acetonide 植 入 劑 的 詴 驗 結 果 [12] 在 台 灣, 根 據 俞 等 人 於 2013 年 發 表 的 研 究 顯 示, 帅 年 型 類 風 濕 性 關 節 炎 相 關 的 葡 萄 膜 炎 帄 均 年 發 生 率 為 由 1999 年 的 每 10 萬 個 帅 童 有 0.16 例, 上 升 至 2009 年 的 毎 10 萬 個 帅 童 有 0.37 例 ( 帄 均 為 每 10 萬 個 帅 童 有 0.25 例 ) 葡 萄 膜 炎 病 童 帄 均 的 追 蹤 期 為 1.9±2.7 年 ( 範 圍 : 0.1~10.4 年 ), 於 追 蹤 期 內 沒 有 任 何 病 童 的 葡 萄 膜 炎 症 狀 發 展 至 失 明 或 低 視 力 i (low vision) 被 分 析 的 帅 年 型 類 風 濕 性 關 節 炎 病 童 共 有 720 位, 使 用 的 藥 物 包 括 全 身 性 類 固 醇 (80.7%) NSAIDs(99.6%) MTX(62.2%) 以 及 sulfasalazine(52.4%), 而 這 些 病 童 之 中 出 現 葡 萄 膜 炎 症 狀 者, 會 給 予 類 固 醇 滴 劑 治 療, 其 中, 有 54.1% 的 病 童 的 滴 劑 治 療 時 間 會 長 於 28 天 [14] 二 疾 病 治 療 藥 品 於 我 國 之 收 載 現 況 1. WHO ATC 分 類 碼 [15] 在 世 界 衛 生 組 織 藥 物 統 計 方 法 整 合 中 心 (World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) 所 制 定 的 ATC 編 碼 (Anatomical Therapeutic Chemical, ATC code) 查 詢 頁 面 下, 經 鍵 入 關 鍵 字 h i 兩 項 含 有 fluocinolone acetonide 成 分 的 商 品, 其 藥 物 作 用 屬 緩 釋 劑 型 (slowly released), 藥 物 會 在 30 個 月 內 緩 慢 釋 放 完 畢 低 視 力 是 指 視 覺 受 到 傷 害 以 至 於 妨 礙 到 日 常 生 活 能 力, 而 無 法 去 做 他 們 需 要 做 的 事 情 這 些 病 人 的 視 力 比 正 常 的 人 為 低, 但 他 們 還 有 一 些 剩 餘 視 力 [13] 10/47

dexamethasone 後, 共 獲 得 17 種 分 類 碼, 而 與 本 案 相 關 者 為 S01BA, 分 類 層 級 屬 : 感 覺 器 官 (S) 眼 科 (S01) 抗 發 炎 (S01B) 皮 質 類 固 醇 類 (S01BA) 藥 物 在 S01BA 此 一 分 類 層 級 之 下, 共 有 15 種 不 同 的 成 分, 包 括 hydrocortisone cortisone prednisolone triamcinolone betamethasone fluorometholone medrysone dobetasone alclometasone desonide formocortal rimexolone loteprednol fluocinolone acetonide 2. 食 品 藥 物 管 理 署 藥 物 許 可 證 查 詢 [16]/ 中 央 健 康 保 險 署 健 保 用 藥 品 項 查 詢 [17] (1) 與 本 案 申 請 藥 品 具 相 同 ATC 碼 之 14 種 成 分, 經 查 詢, 共 有 8 種 成 分 可 以 使 用 在 本 案 討 論 之 適 應 症 範 圍 內 而 這 些 藥 品 的 劑 型 包 括 點 眼 膏 劑 點 眼 液 劑 注 射 劑 等, 其 中 並 無 植 入 劑 型 者 j (2) 在 食 品 藥 物 管 理 署 西 藥 醫 療 器 材 含 藥 化 妝 品 許 可 證 查 詢 頁 面 下, 鍵 入 關 鍵 字 註 銷 狀 態 : 未 註 銷 適 應 症 : 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎, 共 得 到 7 筆 許 可 證 資 料 其 中, 包 含 膠 囊 口 服 液 以 及 植 入 劑 等 不 同 劑 型, 成 分 則 分 別 為 cyclosporin 以 及 dexamethasone 除 本 案 申 請 藥 品 為 dexamethasone 植 入 劑 之 外, 其 餘 品 項 皆 為 cyclosporin 成 分 藥 物 (3) 在 中 央 健 康 保 險 署 健 保 用 藥 品 項 查 詢 頁 面 下, 鍵 入 關 鍵 字 成 份 名 稱 :dexamethasone, 劑 型 : 注 射 劑, 共 獲 得 50 筆 資 料, 其 中, 適 應 症 為 眼 科 用 藥 者, 共 有 7 個 品 項 如 果 將 關 鍵 字 改 為 成 份 名 稱 : cyclosporin, 共 獲 得 8 筆 資 料, 其 中, 適 應 症 為 治 療 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 者, 共 有 6 個 品 項 k 3. 中 央 健 康 保 險 署 藥 品 給 付 規 定 [18] 根 據 中 央 健 康 保 險 署 所 公 告 之 藥 品 給 付 規 定 -102 年 版 第 14 節 眼 科 製 劑 的 規 定, 其 中 並 無 與 dexamethasone 此 一 成 分 相 關 的 給 付 限 制 與 本 案 申 請 給 付 適 應 症 相 近 之 另 一 成 分 cyclosporin, 在 藥 品 給 付 規 定 第 8 章 則 被 准 予 給 付 在 自 體 免 疫 性 葡 萄 膜 炎 及 貝 西 氏 病 病 例 使 用 三 療 效 評 估 報 告 ( 含 文 獻 回 顧 摘 要 ) 本 報 告 主 要 參 考 CADTH PBAC 及 NICE 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 及 建 議 者 提 供 之 資 料 ; 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相 關 文 獻, 以 瞭 解 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 及 目 前 相 關 臨 床 研 究 結 果 j 此 一 部 分 的 詳 細 數 據 資 料, 請 參 閱 附 錄 表 一 k 此 一 部 分 的 詳 細 數 據 資 料, 請 參 閱 附 錄 表 二 11/47

來 源 報 告 日 期 CADTH( 加 拿 大 ) 至 2013 年 8 月 30 日 止 查 無 資 料 PBAC( 澳 洲 ) 至 2013 年 8 月 30 日 止 查 無 資 料 NICE( 英 國 ) 至 2013 年 8 月 30 日 止 查 無 資 料 其 他 實 證 資 料 SMC( 蘇 格 蘭 ) 醫 療 科 技 評 估 報 告 Cochrane/PubMed/Embase 的 搜 尋 結 果 Ozurdex 相 關 的 臨 床 詴 驗 資 料 (ClinicalTrials.gov) 建 議 者 提 供 之 資 料 廠 商 送 審 資 料 於 2013 年 7 月 30 日 ( 查 驗 中 心 開 始 進 行 評 估 的 第 一 日 ) 收 訖 註 :SMC 為 Scottish Medicines Consortium 的 縮 寫 ( 一 ) CADTH( 加 拿 大 )[19] 至 2013 年 8 月 30 日 止, 查 無 與 本 案 適 應 症 相 同 的 資 料 可 供 參 考 ( 二 ) PBAC( 澳 洲 )[20] 至 2013 年 8 月 30 日 止, 查 無 與 本 案 適 應 症 相 同 的 資 料 可 供 參 考 ( 三 ) NICE( 英 國 )[21] 至 2013 年 8 月 30 日 止, 查 無 與 本 案 適 應 症 相 同 的 資 料 可 供 參 考 ( 四 ) 其 他 實 證 資 料 1. 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 (1) SMC( 蘇 格 蘭 )[22] 蘇 格 蘭 醫 藥 協 會 (Scottish Medicines Consortium) 於 2012 年 1 月 16 日 公 告 一 份 建 議 (Advice), 其 內 容 說 明 不 建 議 使 用 dexamethasone (Ozurdex) 用 於 蘇 格 蘭 地 區, 罹 患 眼 後 房 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 的 成 年 病 人 做 出 此 項 決 議 最 主 要 的 原 因 係 廠 商 並 沒 有 針 對 此 一 適 應 症 提 出 給 付 申 請 12/47

2. 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 (1) 搜 尋 方 法 本 報 告 用 於 搜 尋 Cochrane/PubMed/Embase 電 子 資 料 庫 之 方 法 說 明 如 下 : 以 下 列 PICOS 做 為 搜 尋 條 件, 即 搜 尋 符 合 本 次 建 議 新 藥 給 付 條 件 下 之 病 人 群 (population) 治 療 方 法 (intervention) 療 效 對 照 品 (comparator) 療 效 測 量 指 標 (outcome) 及 研 究 設 計 與 方 法 (study design), 其 搜 尋 條 件 整 理 如 下 : Population 納 入 條 件 : 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 排 除 條 件 : 無 Intervention Comparator Outcome Study design 未 設 限 未 設 限 未 設 限 (1) 系 統 性 文 獻 回 顧 與 統 合 分 析 類 (2) 臨 床 詴 驗 類 依 照 上 述 之 PICOS, 透 過 Cochrane/PubMed/Embase 等 文 獻 資 料 庫, 於 2013 年 8 月 8 日, 以 ( 關 鍵 字 ) 做 為 關 鍵 字 進 行 搜 尋, 搜 尋 策 略 請 見 附 錄 (2) 搜 尋 結 果 (A) Cochrane Library 搜 尋 結 果 在 Cochrane Library 電 子 資 料 庫, 首 先, 鍵 入 關 鍵 字 uveitis, 共 獲 得 419 筆 資 料, 接 著 更 換 關 鍵 字 為 non-infectious uveitis, 共 獲 得 15 筆 資 料 其 中, 包 括 Cochrane reviews 1 篇 [23] 臨 床 詴 驗 類 文 獻 12 篇 [24-35] 科 技 評 估 類 (technology assessments) 報 告 2 篇 [36, 37] m 經 過 標 題 閱 讀 後, 傴 有 1 篇 Cochrane reviews 之 研 究 主 題 與 本 案 相 近, 惟 該 研 究 於 今 年 4 月 份 開 始 執 行, 目 前 仍 在 進 行 中, 只 有 研 究 計 畫 書 (protocol) 內 容 可 供 參 考 (B) PubMed 搜 尋 結 果 在 PubMed 電 子 資 料 庫, 首 先, 鍵 入 關 鍵 字 uveitis, 共 獲 得 27944 m 該 篇 研 究 主 題 為 Corticosteroid implants for chronic non-infectious uveitis. 13/47

筆 資 料, 接 著 更 換 關 鍵 字 為 non-infectious uveitis, 共 獲 得 147 筆 資 料 其 中, 包 括 系 統 性 文 獻 回 顧 與 統 合 分 析 類 文 獻 36 篇, 以 及 臨 床 詴 驗 類 文 獻 14 篇 [25, 38-50] 經 過 標 題 閱 讀 後, 在 系 統 性 文 獻 回 顧 與 統 合 分 析 類 文 獻 部 分, 共 有 11 篇 [12, 51-60] 之 研 究 主 題 與 本 案 相 關 ; 在 臨 床 詴 驗 類 文 獻 部 分, 則 沒 有 任 何 研 究 與 本 案 申 請 藥 品 之 相 對 療 效 相 關 在 初 步 文 獻 搜 尋 步 驟 完 成 後, 我 們 進 行 摘 要 閱 讀 先 前 納 入 之 11 篇 系 統 性 文 獻 回 顧 研 究, 並 無 與 本 案 申 請 藥 品 相 互 比 較 之 相 對 療 效 研 究 結 果 可 供 參 考 惟 其 中 仍 有 2 篇 研 究 之 內 容 提 供 值 得 注 意 的 問 題 : 基 於 歐 洲 藥 品 管 理 局 (European Medicines Agency, EMA) 於 2011 年 5 月 所 公 布 的 評 估 報 告 中,2.4.4 節 討 論 臨 床 療 效 部 分 的 內 容 (19/44 頁 倒 數 第 6 行 ~20/44 頁 第 5 行 ), 認 為 本 案 申 請 藥 品 Ozurdex 作 為 治 療 嚴 重 葡 萄 膜 炎 病 人 時, 被 合 理 預 期 會 需 要 重 複 使 用 以 維 持 其 療 效 文 中 並 提 及 重 複 使 用 triamcinolone 玻 璃 體 內 注 射 用 以 治 療 葡 萄 膜 炎 的 文 獻, 也 已 經 有 許 多 已 發 表 可 供 參 考 故 而, 此 處 重 點 摘 要 2 份 關 於 triamcinolone 玻 璃 體 內 注 射 的 研 究 結 果 以 供 參 考 : 由 Kooij 等 人 於 2006 年 在 Ocular Immunology and Inflammation 期 刊 上 所 發 表, 探 討 triamcinolone 玻 璃 體 內 注 射 對 於 治 療 罹 患 葡 萄 膜 炎 與 感 染 性 黃 斑 部 水 腫 病 人 的 利 弊 得 失 [53] 在 討 論 葡 萄 膜 炎 部 分, 根 據 文 獻 搜 尋 步 驟, 截 至 2005 年 3 月 份 為 止, 共 有 3 篇 研 究 是 討 論 triamcinolone 玻 璃 體 內 注 射 治 療 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 其 中,2 篇 屬 病 例 系 列 研 究 (case series),1 篇 屬 病 例 報 告 (case report) 這 3 篇 研 究 包 括 14 位 病 人 (14 隻 病 眼 ), 其 中 有 2 位 病 人 在 接 受 triamcinolone 治 療 時 同 時 仍 接 受 其 他 的 治 療 方 案 治 療 前 病 人 的 視 力 帄 均 值 為 0.05( 範 圍 : 從 傴 能 看 到 手 部 移 動 到 0.2), 治 療 後 病 人 最 佳 的 視 力 值 帄 均 值 為 0.6( 範 圍 :0.2~1.0, 這 個 結 果 是 從 10 隻 眼 睛 於 治 療 後 1 周 以 及 4 隻 眼 睛 從 治 療 後 4-6 周 所 得 出 的 ) 其 中, 還 包 括 有 1 隻 病 眼 的 視 力 於 治 療 後 4 個 月 內 就 退 回 治 療 前 的 程 度 不 過, 因 為 接 受 triamcinolone 治 療, 使 得 6 個 病 人 可 以 降 低 他 們 的 全 身 治 療 藥 物 用 量 總 結 來 說, 至 少 有 9 隻 (64%) 病 眼 在 治 療 後 維 持 暫 時 性 的 成 效,8 隻 (57%) 病 眼 由 於 症 狀 惡 化 (exacerbations) 需 要 重 複 注 射 作 者 陳 述 triamcinolone 玻 璃 體 內 注 射 在 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 治 療 方 面 的 運 用 是 有 限 的, 大 概 的 原 因 是 由 於 其 療 效 持 續 不 長 (temporary effect), 但 是, 作 者 認 為 應 該 可 以 在 疾 病 14/47

急 性 惡 化 或 者 在 初 始 治 療 為 了 快 速 達 到 視 力 改 善 成 效, 將 之 作 為 輔 助 療 法 用 藥 Jonas 等 人 於 2005 年 在 Progress in retinal and eye research 期 刊 上 發 表 的 研 究, 主 題 為 triamcinolone 玻 璃 體 內 注 射 在 眼 內 增 生 性 滲 出 性 與 新 生 血 管 性 疾 病 方 面 的 治 療 [54] 在 討 論 葡 萄 膜 炎 部 分, 共 有 6 篇 文 獻 被 納 入 分 析 這 些 研 究 的 詴 驗 人 數 在 3~10 人 之 間 總 結 來 說, 從 研 究 結 果 可 以 瞭 解 到 病 人 的 視 力 在 治 療 後 1~2 周 就 有 改 善, 改 善 人 數 在 80%~100% 之 間, 治 療 效 果 可 以 維 持 2~6 個 月 不 等 報 告 中 無 詳 細 數 據 可 供 參 考 (C) Embase 搜 尋 結 果 在 Embase 電 子 資 料 庫, 經 鍵 入 uveitis non-infectious ozurdex 後, 共 獲 得 16 篇 文 獻 [11, 12, 52, 54, 57, 59, 61-70] 經 過 標 題 閱 讀 後, 有 7 篇 文 獻 [11, 12, 52, 59, 61-63] 之 研 究 主 題 與 本 案 相 關 之 後, 我 們 進 行 摘 要 閱 讀, 並 無 與 本 案 申 請 藥 品 相 互 比 較 之 相 對 療 效 研 究 結 果 可 供 參 考 惟 其 中 仍 有 2 篇 研 究 之 內 容 值 得 參 考 : 病 人 問 卷 回 覆 結 果 : 由 廠 商 支 持 進 行 的 一 項 研 究, 想 要 觀 察 罹 患 非 感 染 性 中 間 型 葡 萄 膜 炎 或 後 葡 萄 膜 炎 病 人, 在 視 力 相 關 或 健 康 相 關 的 生 活 品 質 方 面, 與 美 國 有 著 正 常 視 力 的 一 般 民 眾 之 間 的 差 異 [63] 本 研 究 資 料 係 取 自 於 Ozurdex 樞 紐 詴 驗 數 據 n 病 人 填 寫 問 卷 的 報 告 結 果 (patient-reported outcome) 包 括 國 家 眼 科 研 究 所 視 功 能 問 卷 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25, NEI VFQ-25) 自 覺 健 康 狀 態 量 表 (The 36-item Short Form Health Survey, SF-36 & The Short Form 6 Dimensions, SF-6D) 生 活 品 質 問 卷 (the EuroQol-5D, EQ-5D) 等 研 究 方 法 是 將 病 人 在 進 入 詴 驗 前 的 問 卷 填 寫 結 果, 分 別 與 美 國 國 民 健 康 測 量 研 究 (National Health Measurement Study, NHMS) 以 及 醫 療 支 出 小 組 調 查 (Medical Expenditure Panel Survey, MEPS) 的 數 據 交 互 比 較 研 究 結 果 顯 示, 與 一 般 具 有 正 常 視 力 的 美 國 民 眾 相 比, 罹 患 非 感 染 性 中 間 型 葡 萄 膜 炎 或 後 葡 萄 膜 炎 病 人 的 心 理 健 康 表 現 健 康 相 關 生 活 品 質 表 現, 以 及 視 覺 相 關 功 能 表 現, 都 明 顯 地 降 低 ( 具 統 計 顯 著 的 n 本 研 究 取 自 原 始 樞 紐 詴 驗 的 數 據 傴 為 第 一 次 訪 視 的 基 礎 值 資 料 納 入 分 析 的 病 人 共 有 224 位 葡 萄 膜 炎 病 人 15/47

結 果 ) 帅 年 病 童 使 用 結 果 : 根 據 一 份 刊 登 在 美 國 小 兒 眼 科 以 及 斜 視 協 會 的 研 討 會 海 報 (poster),bratton 等 人 依 照 回 溯 性 病 例 分 析 的 方 法, 觀 察 單 一 醫 院 接 受 標 準 治 療 無 效 後, 使 用 Ozurdex 植 入 劑 的 兒 童 葡 萄 膜 炎 患 者, 其 臨 床 表 現 如 何 [62] o 被 納 入 分 析 的 10 位 病 童 的 13 隻 病 眼, 在 2011~2012 年 間, 接 受 1~3 次 Ozurdex 植 入 劑, 共 有 18 次 植 入 7 位 病 童 ( 共 10 隻 病 眼 ) 為 特 異 性 中 間 型 葡 萄 膜 炎 或 後 葡 萄 膜 炎, 剩 餘 的 3 位 病 童 分 別 罹 患 交 感 性 眼 炎 p (sympathetic ophthalmia) 帅 年 型 特 異 性 關 節 炎 q (juvenile idiopathic arthritis) 以 及 類 肉 瘤 病 r (sarcoidosis) 所 有 的 病 童 都 沒 有 限 制 其 標 準 治 療, 包 括 局 部 類 固 醇 治 療 (topical corticosteroid) 類 固 醇 注 射 全 身 性 類 固 醇 治 療 (systemic corticosteroid) 免 疫 調 節 劑 (immune-modulation) 等 研 究 結 果 顯 示 在 接 受 過 一 次 Ozurdex 植 入 劑 後, 所 有 的 病 眼 視 力 都 有 改 善, 並 使 得 8 隻 (8/13) 病 眼 的 局 部 類 固 醇 使 用 劑 量 減 少 有 4 隻 (31%) 病 眼 需 要 進 行 第 2 次 或 第 3 次 的 Ozurdex 植 入 以 治 療 其 復 發 的 發 炎 情 況 併 發 症 包 括 植 入 無 晶 狀 體 眼 (aphakic eyes) 的 眼 前 房 (5 次 植 入 ) 眼 內 壓 升 高 較 基 礎 值 高 10 毫 米 汞 柱 (3 隻 病 眼 ) 已 患 有 白 內 障 的 病 眼 病 情 惡 化 (1 隻 病 眼 ) 作 者 認 為 應 該 考 慮 將 Ozurdex 做 為 罹 患 非 感 染 性 中 間 型 葡 萄 膜 炎 或 後 葡 萄 膜 炎 病 童 在 其 病 情 復 發 時 的 輔 助 治 療 用 藥 3. Ozurdex 相 關 的 臨 床 詴 驗 資 料 根 據 美 國 國 家 衛 生 研 究 院 (U.S. National Institutes of Health, NIH) 所 提 供 的 臨 床 詴 驗 登 錄 網 頁 (ClinicalTrials.gov), 在 鍵 入 關 鍵 字 ozurdex 後, 共 獲 得 詴 驗 資 料 1413 筆 之 後, 限 縮 關 鍵 字 為 ozurdex uveitis, 獲 得 詴 驗 資 料 13 筆 經 過 逐 筆 資 料 查 證, 與 本 案 藥 品 此 次 申 請 給 付 適 應 症 相 近 者, 共 有 5 筆 這 些 詴 驗 內 容 的 重 點 摘 要 請 參 考 附 錄 表 四 o p q r 病 童 帄 均 年 齡 9.5 歲, 年 齡 分 布 從 4 歲 到 12 歲 交 感 性 眼 炎 是 一 種 合 併 肉 芽 腫 的 葡 萄 膜 炎, 當 某 一 隻 眼 睛 因 為 手 術 或 者 意 外 而 創 傷, 之 後 對 側 眼 睛 出 現 明 顯 發 炎 的 情 況 交 感 性 眼 炎 非 常 少 見, 但 病 情 嚴 重 詳 細 的 病 理 機 制 尚 未 明 瞭, 目 前 認 為 是 因 為 自 體 免 疫 以 及 細 胞 介 導 免 疫 (cell-mediated immunity) 所 導 致 帅 年 型 特 異 性 關 節 炎 是 一 種 兒 童 的 自 體 免 疫 性 疾 病, 好 發 於 年 齡 在 16 歲 以 下 的 孩 童 身 上, 最 主 要 的 臨 床 特 徵 是 關 節 僵 硬 關 節 腫 脹 和 疼 痛 致 病 原 因 目 前 仍 不 清 楚, 推 測 可 能 由 於 多 種 因 素 造 成, 例 如 環 境 荷 爾 蒙 遺 傳 因 素 等 類 肉 瘤 病 是 一 慢 性 原 因 不 明 會 侵 犯 多 器 官 組 織 的 非 乾 酪 性 肉 芽 腫 疾 病, 好 發 於 青 壯 年,20~40 是 患 病 的 高 峰 期, 男 女 的 發 病 相 近, 主 要 侵 犯 皮 膚 眼 睛 肺 臟 唾 液 腺 淋 巴 結 ( 特 別 是 兩 側 肺 門 區 ) 肝 臟 及 脾 臟 等 組 織 16/47

( 五 ) 建 議 者 提 供 之 資 料 根 據 送 審 資 料 之 內 容, 廠 商 擬 以 非 突 破 創 新 新 藥 申 請 Ozurdex (dexamethasone intravitreal implant) 健 保 給 付 於 用 於 影 響 眼 後 房 的 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 的 治 療, 並 提 供 給 付 條 件 的 建 議 廠 商 基 於 其 對 Ozurdex 參 考 品 選 擇 的 邏 輯, 進 行 相 對 療 效 評 估 步 驟 於 送 審 資 料 中, 共 提 出 6 份 臨 床 研 究 文 獻 用 以 佐 證 說 明 四 療 效 評 估 結 論 1. 療 效 參 考 品 本 品 申 請 適 應 症 為 用 於 影 響 眼 後 房 的 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 的 治 療, 其 成 分 dexamethasone 之 ATC code 為 S01BA01, 同 屬 ATC code (S01BA) 於 衛 生 福 利 部 西 藥 醫 療 器 材 含 藥 化 粧 品 許 可 證 查 詢 系 統 查 詢, 排 除 眼 用 滴 劑 膏 劑 或 凝 膠 等 劑 型 後, 注 射 劑 型 傴 triamcinolone(s01ba05) 與 betamethasone (S01BA06), 植 入 劑 型 傴 有 本 品 ; 目 前 國 內 臨 床 實 務 上, 於 本 適 應 症 可 能 用 於 玻 璃 體 內 注 射 或 眼 周 注 射 給 藥 方 式 的 藥 品 為 triamcinolone 本 品 用 於 影 響 眼 後 房 的 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 的 治 療 適 應 症 之 現 有 療 效 證 據 為 Ozurdex 樞 紐 詴 驗 Study 014 的 詴 驗 結 果, 乃 以 dexamethasone intravitreal implant 與 模 擬 治 療 (sham injection) 進 行 直 接 比 較 (head-to-head comparison) 詴 驗, 並 未 選 擇 臨 床 現 行 治 療 方 式 作 為 對 照 品 (active comparators), 亦 無 間 接 比 較 分 析 故 查 驗 中 心 認 為 本 品 無 合 適 的 療 效 參 考 品 2. 相 對 療 效 與 安 全 性 (1) 相 對 療 效 直 接 比 較 : 與 模 擬 治 療 (sham injection) 相 比 較 Ozurdex 樞 紐 詴 驗 (Study 014) 根 據 歐 洲 藥 品 管 理 局 (European Medicines Agency, EMA) 於 2011 年 5 月 所 公 布 的 評 估 報 告,Study 014 為 一 為 期 八 周 多 中 心 盲 化 (masked) 隨 機 模 擬 對 照 (sham-controlled) 帄 行 分 組 的 第 三 期 臨 床 詴 驗 結 果, 用 以 證 明 Ozurdex 在 治 療 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 的 療 效 與 安 全 性 在 進 入 詴 驗 之 時, 依 照 受 詴 者 病 眼 的 玻 璃 體 渾 濁 度 分 數 高 低, 將 其 分 為 兩 個 層 級, 每 一 層 級 中, 受 詴 者 再 以 1:1:1 的 比 例 被 隨 機 分 配 至 DEX 700 DEX350 或 模 擬 對 照 組 17/47

主 要 療 效 指 標 為 在 詴 驗 第 八 周, 意 圖 治 療 族 群 (intention to treat population, ITT) 受 詴 者 病 眼 之 玻 璃 體 渾 濁 度 值 為 零 的 比 例 次 要 療 效 指 標 包 括 至 玻 璃 體 渾 濁 度 值 為 零 所 需 的 時 間 玻 璃 體 渾 濁 度 值 改 善 至 少 1 個 單 位 的 比 例 ( 與 基 礎 值 相 比 ) 受 詴 者 玻 璃 體 渾 濁 度 值 改 善 大 於 等 於 1 個 單 位 的 比 例 最 佳 矯 正 視 力 分 數 的 改 善 情 況 視 覺 功 能 問 卷 等 詴 驗 結 果 顯 示 : 在 229 名 意 圖 治 療 族 群 中, 受 詴 者 的 帄 均 年 齡 為 44.8 歲 ( 範 圍 從 18~82 歲 ),63.3% 為 女 性,60.7% 為 白 種 人 ( 亞 洲 人 占 19.7% ) 受 詴 者 的 疾 病 診 斷,80.8% 為 中 間 型 葡 萄 膜 炎,19.2% 為 後 葡 萄 膜 炎 主 要 療 效 指 標 部 分 的 結 果, 詴 驗 第 8 周 時,DEX700 組 受 詴 者 病 眼 玻 璃 體 渾 濁 度 值 為 零 的 比 例 顯 著 高 於 模 擬 對 照 組 ((46.8% vs. 11.8%, p; 具 統 計 顯 著 ), 而 這 樣 的 趨 勢 從 詴 驗 第 6 周 一 直 持 續 到 詴 驗 第 26 周 次 要 療 效 指 標 部 分 的 結 果, 受 詴 者 最 佳 矯 正 視 力 分 數 改 善 至 少 15 個 字 的 比 例 ( 與 基 礎 值 相 比 ),DEX700 組 顯 著 較 模 擬 對 照 組 為 佳 (42.9% vs. 6.6%, p; 具 統 計 顯 著 ) 在 藥 物 安 全 性 部 分,DEX 組 的 不 良 事 件 ( 包 括 眼 部 不 良 事 件 ) 發 生 率 顯 著 較 模 擬 對 照 組 高 (59.2% vs. 45.9% vs. 28.0%;p 0.035) 非 眼 部 的 全 身 性 不 良 事 件 發 生 率 是 低 的 受 詴 者 因 為 不 良 事 件 而 退 出 詴 驗 的 比 例, 在 DEX700 組 有 3 位,DEX350 組 以 及 模 擬 對 照 組 則 沒 有 任 何 受 詴 者 因 為 不 良 事 件 退 出 詴 驗 在 生 活 品 質 評 估 的 部 分, 評 估 報 告 並 未 公 布 相 關 數 據 以 供 參 考 (2) 相 對 療 效 間 接 比 較 經 由 文 獻 搜 尋, 本 中 心 查 無 本 案 申 請 藥 品 Ozurdex 於 本 適 應 症 的 間 接 比 較 結 果 可 供 參 考 廠 商 於 送 審 資 料 中 提 出 一 項 間 接 比 較 結 果 但 該 項 比 較 缺 乏 共 同 比 較 品, 且 有 納 入 病 人 的 葡 萄 膜 炎 類 型 不 同 詴 驗 終 點 不 同 交 叉 詴 驗 設 計 等 問 題, 建 議 參 考 該 項 比 較 結 果 時 應 考 量 各 種 可 能 的 偏 差 3. 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 至 2013 年 8 月 30 日 為 止, 加 拿 大 CADTH 澳 洲 PBAC 與 英 國 NICE 等 網 頁, 查 無 與 本 案 適 應 症 相 同 的 評 估 報 告 可 供 參 考 4. 醫 療 倫 理 18/47

(1) 國 外 資 料 : 一 項 由 廠 商 支 持 的 研 究, 想 要 觀 察 罹 患 非 感 染 性 中 間 型 葡 萄 膜 炎 或 後 葡 萄 膜 炎 病 人, 在 視 力 相 關 或 健 康 相 關 的 生 活 品 質 方 面, 與 美 國 有 著 正 常 視 力 的 一 般 民 眾 之 間 的 差 異 本 研 究 資 料 係 取 自 於 Ozurdex 樞 紐 詴 驗 數 據 s 病 人 填 寫 問 卷 的 報 告 結 果 (patient-reported outcome) 包 括 國 家 眼 科 研 究 所 視 功 能 問 卷 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25, NEI VFQ-25) 自 覺 健 康 狀 態 量 表 (The 36-item Short Form Health Survey, SF-36 & The Short Form 6 Dimensions, SF-6D) 生 活 品 質 問 卷 (the EuroQol-5D, EQ-5D) 等 研 究 結 果 顯 示, 與 一 般 具 有 正 常 視 力 的 美 國 民 眾 相 比, 罹 患 非 感 染 性 中 間 型 葡 萄 膜 炎 或 後 葡 萄 膜 炎 病 人 的 心 理 健 康 表 現 健 康 相 關 生 活 品 質 表 現, 以 及 視 覺 相 關 功 能 表 現, 都 明 顯 地 降 低 ( 據 統 計 顯 著 的 結 果 ) (2) 國 內 資 料 : 依 關 鍵 字 葡 萄 膜 炎 或 葡 萄 膜 炎 病 人 在 google 網 頁 進 行 相 關 資 訊 蒐 集, 並 無 發 現 任 何 研 究 或 病 人 個 人 的 經 驗 分 享, 查 詢 到 的 資 訊 傴 為 幾 篇 提 醒 家 長 注 意 兒 童 眼 睛 不 適 的 問 題, 因 為 兒 童 表 達 不 明 確, 可 能 因 為 延 誤 治 療 時 間, 增 加 病 人 負 擔 並 影 響 預 後 5. 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 本 中 心 在 Cochrane Library PubMed Embase 等 大 型 電 子 資 料 庫 進 行 系 統 性 文 獻 搜 尋 步 驟 搜 尋 結 果 並 無 發 現 與 本 案 申 請 藥 品 相 關 之 相 對 療 效 比 較 結 果 可 供 參 考 惟 其 中 有 一 篇 刊 登 在 美 國 小 兒 眼 科 以 及 斜 視 協 會 的 研 討 會 海 報 (poster),bratton 等 人 依 照 回 溯 性 病 例 分 析 的 方 法, 觀 察 單 一 醫 院 接 受 標 準 治 療 無 效 後, 使 用 Ozurdex 植 入 劑 的 兒 童 葡 萄 膜 炎 患 者 其 臨 床 表 現 研 究 結 果 顯 示 在 接 受 過 一 次 Ozurdex 植 入 劑 後, 所 有 的 病 眼 視 力 都 有 改 善, 並 使 得 8 隻 (8/13) 病 眼 的 局 部 類 固 醇 使 用 劑 量 減 少 有 4 隻 (31%) 病 眼 需 要 進 行 第 2 次 或 第 3 次 的 Ozurdex 植 入 以 治 療 其 復 發 的 發 炎 情 況 併 發 症 包 括 植 入 無 晶 狀 體 眼 (aphakic eyes) 的 眼 前 房 (5 次 植 入 ) 眼 內 壓 升 高 較 基 礎 值 高 10 毫 米 汞 柱 (3 隻 病 眼 ) 已 患 有 白 內 障 的 病 眼 病 情 惡 化 (1 隻 病 眼 ) 作 者 認 為 應 該 考 慮 將 Ozurdex 做 為 罹 患 非 感 染 性 中 間 型 葡 萄 膜 炎 或 後 葡 萄 膜 炎 病 童 在 其 病 情 復 發 時 的 輔 助 治 療 用 藥 s 本 研 究 取 自 原 始 樞 紐 詴 驗 的 數 據 傴 為 第 一 次 訪 視 的 基 礎 值 資 料 納 入 分 析 的 病 人 共 有 224 位 葡 萄 膜 炎 病 人 19/47

五 成 本 效 益 評 估 ( 一 ) 建 議 者 提 出 之 國 內 藥 物 經 濟 學 研 究 建 議 者 未 針 對 本 次 給 付 建 議 提 出 國 內 之 藥 物 經 濟 學 研 究 ( 二 ) 其 他 經 濟 評 估 報 告 本 報 告 主 要 參 考 CADTH PBAC 及 NICE 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 及 建 議 者 提 供 之 資 料 ; 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane Library/PubMed/Embase 相 關 文 獻, 以 瞭 解 主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 之 給 付 建 議 及 目 前 成 本 效 益 研 究 結 果 來 源 報 告 日 期 CADTH( 加 拿 大 ) 至 2013 年 8 月 30 日 止 查 無 資 料 PBAC( 澳 洲 ) 至 2013 年 8 月 30 日 止 查 無 資 料 NICE( 英 國 ) 至 2013 年 8 月 30 日 止 查 無 資 料 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 電 子 資 料 庫 SMC( 蘇 格 蘭 ): 發 布 於 2011 年 12 月 CRD/INAHTA/Cochrane Library/PubMed/Embase 的 搜 尋 結 果, 查 無 本 案 建 議 藥 品 用 於 眼 後 房 的 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 之 成 本 效 果 分 析 建 議 者 提 供 之 資 料 建 議 者 陳 述 本 案 建 議 藥 品 無 經 濟 效 益 評 估 文 獻 註 :CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England. 的 縮 寫 INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的 縮 寫 1. CADTH( 加 拿 大 ) 截 至 2013 年 8 月 30 日 止, 未 尋 獲 加 拿 大 專 家 藥 物 諮 詢 委 員 會 (Canadian Expert Drug Advisory Committee, 以 下 簡 稱 CEDAC) 針 對 dexamethasone 用 於 非 感 染 性 眼 後 房 葡 萄 膜 炎 進 行 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 2. PBAC( 澳 洲 ) 截 至 2013 年 8 月 30 日 止, 未 尋 獲 澳 洲 藥 物 給 付 諮 詢 委 員 會 (Pharmaceutical 20/47

Benefits Advisory Committee, 以 下 簡 稱 PBAC) 針 對 dexamethasone 用 於 非 感 染 性 眼 後 房 葡 萄 膜 炎 進 行 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 3. NICE( 英 國 ) 截 至 2013 年 8 月 30 日 止, 未 尋 獲 英 國 國 家 健 康 暨 照 護 卓 越 研 究 院 (National Institute for Health and Care Excellence, 以 下 簡 稱 NICE) 針 對 dexamethasone 用 於 非 感 染 性 眼 後 房 葡 萄 膜 炎 進 行 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 4. 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 (1) SMC( 蘇 格 蘭 ) 在 Scottish Medicines Consortium( 以 下 簡 稱 SMC) 尋 獲 一 則 評 值 記 錄, 發 布 於 2011 年 12 月 的 第 751/11 號 建 議 [22], 因 藥 物 許 可 證 持 有 廠 商 未 提 出 申 請, 故 建 議 不 收 載 dexamethasone 用 於 非 感 染 性 眼 後 房 葡 萄 膜 炎 5. 電 子 資 料 庫 相 關 文 獻 (1) 搜 尋 方 法 本 報 告 用 於 搜 尋 CRD/INAHTA/Cochrane Library/PubMed/Embase 電 子 資 料 庫 之 方 法 說 明 如 下 : 以 下 列 PICOS 做 為 搜 尋 條 件, 即 搜 尋 符 合 本 次 建 議 新 藥 給 付 條 件 下 之 病 人 群 (population) 治 療 方 法 (intervention) 療 效 對 照 品 (comparator) 結 果 測 量 指 標 (outcome) 及 研 究 設 計 與 方 法 (study design), 其 搜 尋 條 件 整 理 如 下 : Population Intervention Comparator Outcome Study design Exclusion criteria Patients with patients with inflammation of the posterior segment of the eye presenting as non-infectious uveitis dexamethasone intravitreal implant OR Ozurdex OR Posurdex 未 設 限 Quality of life estimates, cost estimates, cost-effectiveness Cost-consequence analysis, cost-benefit analysis, cost-effectiveness analysis, cost-utility analysis, cost studies (Taiwan only). Journal article only. Chinese and English only. 依 照 上 述 之 PICOS, 透 過 CRD/INAHTA/Cochrane Library/PubMed/Embase 等 文 獻 資 料 庫, 於 2013 年 8 月 20 日 進 行 搜 尋, 搜 尋 關 鍵 字 與 記 錄 請 見 附 錄 表 五 21/47

(2) 搜 尋 結 果 就 本 案 建 議 藥 品 用 於 眼 後 房 的 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎, 未 查 獲 依 國 內 外 政 策 情 境 執 行 之 成 本 效 果 分 析 或 成 本 分 析 6. 建 議 者 提 供 之 其 他 成 本 效 益 研 究 資 料 建 議 者 陳 述 本 案 建 議 藥 品 無 經 濟 效 益 評 估 文 獻 六 疾 病 負 擔 與 財 務 影 響 ( 一 ) 疾 病 負 擔 國 內 例 行 的 衛 生 統 計 資 料 未 報 告 葡 萄 膜 炎 的 流 行 病 學 與 疾 病 負 擔 根 據 一 項 使 用 我 國 全 民 健 康 保 險 研 究 資 料 庫 之 回 溯 研 究,Huang 等 學 者 利 用 2000 年 世 代 的 百 萬 歸 人 檔, 分 析 2003 年 到 2008 年 間 的 門 診 申 報 資 料, 統 計 逐 年 的 全 齡 年 發 生 率 介 於 到, 歷 年 帄 均 年 發 生 率 為, 信 賴 區 間 介 於 到, 發 生 風 險 以 年 長 者 男 性 與 居 住 於 城 市 者 為 高 [9] 另 一 方 面, 該 研 究 統 計 期 間 內 的 年 盛 行 率 介 於 到 [9], 高 於 過 去 中 國 南 部 日 本 與 印 度 的 統 計 結 果 [71-73] 作 者 推 論 可 能 的 原 因 包 括 : 過 去 文 獻 係 以 病 例 回 顧 執 行, 盛 行 個 案 的 定 義 為 活 動 性 葡 萄 膜 炎 ; 而 本 研 究 則 是 以 出 現 葡 萄 膜 炎 就 醫 紀 錄 期 間 皆 視 為 盛 行 個 案, 故 可 能 有 高 估 之 虞 最 重 要 的 是, 該 研 究 報 告 的 新 發 個 案 包 括 前 中 後 及 全 葡 萄 膜 炎, 病 因 涵 蓋 感 染 型 與 非 感 染 型 其 中 前 葡 萄 膜 炎 占 新 發 個 案 的 77.7%, 中 葡 萄 膜 炎 為 0.4% 後 葡 萄 膜 炎 為 6.7%, 全 葡 萄 膜 炎 則 為 15.2%[9] 相 對 於 台 灣 早 期 兩 則 文 獻 報 告 全 葡 萄 膜 炎 個 案 占 率 高 達 40%[74, 75], 作 者 推 論 可 能 的 原 因 為 前 述 文 獻 是 醫 學 中 心 的 病 例 報 告, 收 治 對 象 多 為 相 對 嚴 重 的 案 例 若 與 美 國 Medicare 老 年 人 口 的 病 例 分 布 相 比, 申 報 前 葡 萄 膜 炎 的 比 例 相 近, 但 我 國 罹 患 全 葡 萄 膜 炎 的 比 例 略 高, 作 者 推 論 可 能 與 華 人 好 發 貝 西 氏 病 (Behcet s disease) 與 原 田 氏 症 (Vogt-Koyanagi-Harada disease) 有 關 [9] Chou 等 人 報 告 高 雄 榮 民 總 醫 院 的 病 例 回 溯 研 究, 於 1991 年 到 2000 年 間 共 160 例, 其 中 34.4% 為 前 葡 萄 膜 炎 11.3% 為 中 葡 萄 膜 炎 14.4% 為 後 葡 萄 膜 炎, 40.0% 為 全 葡 萄 膜 炎 其 中 後 葡 萄 膜 炎 以 原 發 性 (idiopathic) 與 弓 漿 蟲 寄 生 症 為 多, 非 感 染 型 約 占 61%( 排 除 弓 漿 蟲 寄 生 症 疑 似 眼 組 織 漿 菌 症 巨 細 胞 病 毒 與 22/47

梅 毒 ); 而 全 葡 萄 膜 炎 的 主 要 病 因 為 貝 西 氏 病 與 原 田 氏 症, 非 感 染 型 約 占 91%( 排 除 梅 毒 與 肺 結 核 )[75] ( 二 ) 核 價 參 考 品 之 建 議 參 照 全 民 健 康 保 險 新 藥 收 載 及 核 價 作 業 須 知, 建 議 核 價 參 考 品 之 考 量 如 下 列 說 明 首 先, 本 品 在 WHO ATC/DDD Index 2013 編 碼 為 S01BA01, 屬 S01B: anti-inflammatory agents 的 S01BA:Corticosteroids, plain 類 [15] 經 查 詢 衛 生 福 利 部 西 藥 醫 療 器 材 含 藥 化 粧 品 許 可 證 查 詢 系 統, 同 屬 S01BA01 共 有 12 筆 記 錄, 惟 其 劑 型 皆 為 眼 用 滴 劑 膏 劑 或 凝 膠, 且 適 應 症 皆 不 含 眼 後 房 的 葡 萄 膜 炎 ( 其 中 一 筆 的 適 應 症 包 含 前 眼 部 葡 萄 膜 炎 )[16] 若 放 寬 WHO ATC/DDD Index 的 搜 尋 條 件, 同 屬 S01BA 且 未 經 註 銷 的 記 錄 另 有 八 種 成 分 ; 進 一 步 確 認 適 應 症 ( 詳 請 參 見 附 錄 表 一 ), 其 中 七 種 成 分 的 適 應 症 涵 蓋 葡 萄 膜 炎 或 炎 症 性 眼 疾 患, 比 本 品 適 應 症 寬 ; 僅 有 loteprednol (S01BA14) 的 適 應 症 限 於 眼 球 前 部 構 造 等 對 類 固 醇 有 反 應 之 發 炎, 與 本 品 適 應 症 不 同 另 一 方 面, 上 述 藥 品 多 為 眼 用 滴 劑 或 膏 劑, 注 射 劑 型 僅 限 於 triamcinolone (S01BA05) 與 betamethasone(s01ba06)[16] 經 諮 詢 臨 床 醫 師, 可 能 用 於 玻 璃 體 內 注 射 的 藥 物 為 triamcinolone, 惟 目 前 臨 床 較 常 採 用 眼 周 注 射 給 藥, 少 以 玻 璃 體 內 注 射 給 藥 繼 而 考 量 在 此 適 應 症 中 現 有 療 效 證 據, 直 接 比 較 (head-to-head comparison) 的 一 項 詴 驗 是 比 較 dexamethasone intravitreal implant 與 模 擬 治 療 (Sham injection), 未 選 用 臨 床 治 療 選 項 為 對 照 (active comparators)[76]; 亦 無 間 接 比 較 分 析 本 案 建 議 者 ( 廠 商 ) 建 議 核 價 參 考 品 為 cyclosporin 依 據 全 民 健 康 保 險 新 藥 收 載 及 核 價 作 業 須 知, 評 估 cyclosporin 作 為 核 價 參 考 品 的 適 當 性, 考 量 如 下 :(1) 其 WHO ATC/DDD Index 2013 編 碼 為 L04AD01, 與 Ozurdex 分 類 不 同 ;(2) 目 前 健 保 給 付 規 定 cyclosporin 限 用 於 自 體 免 疫 性 葡 萄 膜 炎 及 貝 西 氏 病 病 例 ( 詳 請 參 見 附 錄 二 ), 較 本 品 適 應 症 窄 ;(3) 亦 無 直 接 或 間 接 比 較 療 效 證 據 故 cyclosporin 亦 非 合 適 的 核 價 參 考 品 選 項 綜 觀 上 述, 就 藥 理 作 用 與 治 療 類 別 來 看, 類 固 醇 為 較 相 近 的 參 考 品 選 擇, 然 現 有 眼 用 類 固 醇 藥 品 中 少 用 於 玻 璃 體 內 注 射, 又 本 案 建 議 藥 品 的 臨 床 詴 驗 未 選 用 臨 床 治 療 選 項 (active comparators) 為 對 照,Ozurdex 與 現 有 臨 床 治 療 選 項 的 比 較 療 效 未 明, 故 查 驗 中 心 認 為 本 案 藥 品 無 合 適 的 核 價 參 考 品 退 而 比 較 其 他 臨 床 治 療 選 項 為 對 照, 則 以 triamcinolone 為 最 相 近 的 參 考 品 選 擇 23/47

( 三 ) 財 務 影 響 依 據 本 案 建 議 者 ( 廠 商 ) 提 供 的 預 算 衝 擊 分 析, 若 依 廠 商 建 議 給 付 條 件 收 載 本 品, 比 較 眼 後 房 的 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 病 人 之 治 療 現 況 與 新 給 付 情 境, 其 五 年 內 的 財 務 衝 擊 主 要 來 自 兩 個 因 素 :1. 適 用 本 品 給 付 條 件 之 人 數 與 用 量 ; 2. 本 品 取 代 免 疫 抑 制 劑 cyclosporin 的 比 例 與 兩 種 藥 物 間 的 價 差 基 於 上 述 情 境, 廠 商 估 計 本 品 納 入 健 保 後 之 第 一 年 到 第 五 年 間, 在 適 用 病 人 群 的 市 場 滲 透 率 約 介 於 3% 到 8%, 年 度 藥 費 約 在 800 萬 元 到 1.10 億 元 間, 所 帶 來 的 預 算 節 省 約 在 700 萬 元 到 1.01 億 元 間 廠 商 採 用 的 主 要 假 設 與 理 由 分 列 如 下 : 1. 適 用 Ozurdex 建 議 給 付 規 定 的 病 人 數, 是 採 用 以 下 三 個 步 驟 估 計 而 得 :(1) 以 我 國 2013 年 5 月 的 人 口 數 為 基 礎 ;(2) 佐 以 文 獻 報 告 之 2008 年 葡 萄 膜 炎 盛 行 率 ( ) 及 前 葡 萄 膜 炎 占 率 (77.7%) 兩 個 參 數, 以 估 計 眼 後 房 葡 萄 膜 炎 ( 含 中 後 與 全 葡 萄 膜 炎 ) 之 盛 行 個 案 數 ;(3) 再 佐 以 專 家 意 見, 假 設 非 感 染 性 個 案 約 為 眼 後 房 葡 萄 膜 炎 盛 行 個 案 的 五 分 之 一, 是 故 估 計 逐 年 約 有 6,500 人 適 用 Ozurdex 建 議 給 付 規 定 2. 廠 商 基 於 目 前 健 保 給 付 之 cyclosporin 雖 副 作 用 大, 但 臨 床 上 適 應 症 外 應 用 (off-label use) 的 藥 物 選 項 多, 故 假 設 Ozurdex 第 一 年 至 第 五 年 的 市 場 滲 透 率 各 為 3% 5% 6% 7% 及 8% 3. 其 中 Ozurdex 藥 費 依 申 請 價 格 詴 算, 每 六 個 月 注 射 一 支, 以 此 攤 提 每 月 藥 費 ; 依 其 建 議 給 付 規 定 每 眼 每 年 限 用 兩 支 次 年 重 新 申 請, 假 設 病 人 總 療 程 為 42 個 月, 意 即 連 續 處 方 7 支 4. 假 設 cyclosporin 藥 費 依 健 保 支 付 價 詴 算, 採 用 藥 價 最 高 的 原 廠 藥 為 據, 每 日 藥 費 係 以 300 mg 估 計 而 得 426 元, 每 月 藥 費 為 12,810 元 ; 另 一 方 面 假 設 處 方 配 合 率 (compliance) 為 70%, 故 估 計 病 人 在 五 年 內 的 服 藥 期 間 為 42 個 月 5. 假 設 分 析 對 象 僅 在 Ozurdex 或 cyclosporin 兩 藥 間 擇 一 使 用, 無 並 用 或 先 後 使 用 的 狀 況, 則 Ozurdex 取 代 cyclosporin 的 關 係 成 立 查 驗 中 心 針 對 廠 商 所 作 的 預 算 衝 擊 分 析 的 評 論 如 下 : 1. 廠 商 預 算 衝 擊 分 析 之 架 構 清 楚 且 概 要 說 明 各 項 參 數 與 假 設, 提 供 部 分 參 數 出 處 文 獻 之 全 文, 有 助 於 驗 證 工 作 進 行 惟 報 告 疑 有 誤 植 : 查 建 議 書 第 24 頁 Table 2 中 第 二 年 病 人 數 若 按 其 他 年 度 詴 算 邏 輯 為 324 人, 而 非 292 人 2. 廠 商 詴 算 病 人 數 的 幾 項 假 設 有 低 估 之 虞, 包 括 : 24/47

(1) 假 設 納 入 健 保 給 付 第 一 年 (2013 年 ) 的 盛 行 率 等 同 於 2008 年 盛 行 率 : 按 國 內 文 獻 之 分 析 結 果,2003 年 到 2008 年 間 的 年 盛 行 率 由 升 到, 年 盛 行 率 隨 時 間 遞 增, 年 成 長 率 約 為 13.32%[9] 上 (2) 假 設 納 入 健 保 前 五 年 內, 未 有 新 發 個 案 : 按 引 用 文 獻 之 分 析 結 果,2003 年 到 2008 年 間 的 年 發 生 率 大 致 相 近, 歷 年 帄 均 年 發 生 率 為 [9] (3) 假 設 盛 行 個 案 之 解 剖 分 類 分 布 ( 前 中 後 全 葡 萄 膜 炎 ), 等 同 於 新 發 個 案 之 分 布 : 查 引 用 文 獻 報 告 新 發 個 案 中 前 葡 萄 膜 炎 占 77.7%[9], 然 前 葡 萄 膜 炎 多 屬 感 染 性 急 性 病 徵, 病 程 相 對 較 短, 因 此 在 盛 行 個 案 中 前 葡 萄 膜 炎 占 率 可 能 相 對 較 低 (4) 假 設 眼 後 房 的 非 感 染 性 案 例 約 占 眼 後 房 葡 萄 膜 炎 的 20%: 廠 商 係 以 專 家 意 見 取 得 此 估 計 值, 然 國 內 病 例 回 顧 研 究 指 出, 病 因 分 布 ( 非 感 染 性 ) 因 解 剖 位 置 而 異, 非 感 染 性 個 案 占 率 約 介 於 60% 到 90% 不 等 [75] 3. 廠 商 詴 算 以 病 人 數 為 分 析 單 位, 然 其 建 議 給 付 規 定 則 以 罹 病 眼 為 單 位 ( 每 眼 每 年 限 申 請 兩 支, 次 年 需 重 新 檢 附 資 料, 再 次 送 審 申 請 ), 未 說 明 兩 單 位 之 對 等 性 惟 查 驗 中 心 查 Ozurdex 仿 單, 內 載 不 建 議 雙 眼 同 時 使 用 此 藥 物 之 警 語, 若 健 保 給 付 規 定 每 人 僅 可 接 受 單 眼 注 射, 則 可 接 受 廠 商 以 病 人 數 為 分 析 單 位 4. 關 於 市 場 滲 透 率 :(1) 廠 商 假 設 第 一 年 市 場 滲 透 率 僅 3%, 比 照 市 場 現 況 未 有 玻 璃 體 內 注 射 藥 物, 此 假 設 恐 有 低 估 之 虞 ;(2) 廠 商 基 於 目 前 臨 床 上 適 應 症 外 應 用 (off-label use) 的 藥 物 選 項 多, 故 後 續 年 度 之 市 場 成 長 極 低, 然 廠 商 未 提 供 實 證 支 持 ( 例 如 : 專 家 諮 詢 意 見 治 療 現 況 分 布 等 資 料 ), 此 假 設 不 確 定 性 極 高 5. 廠 商 假 設 每 次 注 射 藥 費 帄 均 攤 提 於 六 個 月, 以 月 帄 均 藥 費 詴 算, 不 符 實 境 查 驗 中 心 認 為 此 假 設 可 能 使 部 分 藥 費 遞 延 到 次 年, 而 導 致 低 估 6. 廠 商 假 設 使 用 Ozurdex 可 取 代 cyclosporin 藥 費 支 出, 病 人 僅 在 兩 藥 間 擇 一 使 用, 無 並 用 或 先 後 使 用 的 狀 況, 此 假 設 不 確 定 性 甚 高 查 驗 中 心 諮 詢 臨 床 醫 師, 彙 整 相 關 意 見 如 下 :(1) 眼 後 房 的 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 之 病 因 多 且 變 異 大, 藥 物 處 方 與 病 因 高 度 相 關 ;(2) 以 貝 西 氏 病 為 例, 可 能 在 兩 種 狀 況 下 處 方 Ozurdex :A. 在 全 身 性 藥 物 治 療 有 效 的 情 況 下, 再 加 上 Ozurdex, 則 Ozurdex 為 輔 助 治 療 (add on therapy), 取 代 關 係 不 成 立 ; 或 B. 其 他 狀 況,Ozurdex 可 能 部 分 取 代 全 身 性 藥 物 治 療, 惟 取 代 時 間 長 短 與 劑 量 需 依 病 人 病 情 發 展 而 調 整, 無 一 定 論, 取 代 關 係 不 明 確 ;(3) 在 其 他 病 因 的 案 例 中, 可 能 嘗 詴 處 方 Ozurdex, 以 逐 步 調 整 全 身 性 給 藥 劑 量, 惟 劑 量 調 整 隨 病 人 治 療 結 果 而 異, 且 變 異 性 大, 取 代 關 係 亦 不 明 確 25/47

綜 合 上 述, 查 驗 中 心 認 為 廠 商 預 算 衝 擊 分 析 的 不 確 定 性 甚 高, 分 析 結 果 受 到 估 計 病 人 數 市 場 滲 透 率 給 付 條 件 ( 每 人 僅 可 接 受 單 眼 注 射 ) 臨 床 處 方 ( 得 以 取 代 cyclosporin 藥 費 支 出 ) 等 因 素 影 響 選 用 相 對 保 守 的 參 數 反 應 年 成 長 率, 預 測 未 來 五 年 的 盛 行 個 案 數, 則 年 度 藥 費 介 於 2,000 萬 到 2.59 億 元 間, 可 能 達 到 適 用 價 量 協 議 (2 億 元 ) 的 條 件 又 若 Ozurdex 取 代 cyclosporin 藥 費 支 出 的 假 設 不 成 立, 則 前 述 年 度 藥 費 即 為 預 算 衝 擊 ; 若 取 代 關 係 成 立, 且 病 人 在 無 Ozurdex 時 確 實 連 續 使 用 cyclosporin 達 42 個 月, 則 可 望 為 健 保 節 省 600 萬 元 到 2.12 億 元 七 經 濟 評 估 結 論 1. 建 議 者 未 提 供 適 用 我 國 政 策 情 境 之 成 本 效 果 分 析 ; 三 國 亦 未 發 布 評 估 dexamethasone 用 於 非 感 染 性 眼 後 房 葡 萄 膜 炎 之 醫 療 科 技 評 估 報 告 2. 關 於 核 價 參 考 品, 查 驗 中 心 綜 合 考 量 ATC 分 類 適 應 症 直 接 比 較 證 據 等 因 素, 認 為 本 案 藥 品 無 合 適 的 核 價 參 考 品 退 而 比 較 其 他 臨 床 治 療 選 項 為 對 照, 則 以 triamcinolone 為 最 相 近 的 參 考 品 選 擇 3. 在 預 算 衝 擊 部 分, 廠 商 估 計 Ozurdex 納 入 健 保 前 五 年 內, 年 度 藥 費 約 在 800 萬 元 到 1.10 億 元 間, 可 取 代 cyclosporin 藥 費, 逐 年 節 省 藥 費 預 算 700 萬 元 到 1.01 億 元 間 查 驗 中 心 認 為 廠 商 提 供 的 預 算 衝 擊 不 確 定 性 甚 高, 分 析 結 果 受 到 估 計 病 人 數 市 場 滲 透 率 給 付 條 件 ( 每 人 僅 可 接 受 單 眼 注 射 ) 臨 床 處 方 ( 得 以 取 代 cyclosporin 藥 費 支 出 ) 等 因 素 影 響 若 以 文 獻 報 告 之 年 成 長 率, 換 算 未 來 五 年 的 盛 行 個 案 數 為 基 礎, 則 年 度 藥 費 介 於 2,000 萬 到 2.59 億 元 間, 可 能 達 到 適 用 價 量 協 議 (2 億 元 ) 的 條 件 又 若 Ozurdex 取 代 cyclosporin 藥 費 支 出 的 假 設 不 成 立, 則 前 述 年 度 藥 費 即 為 預 算 衝 擊 ; 反 之 若 取 代 關 係 成 立, 且 病 人 在 無 Ozurdex 時 確 實 連 續 使 用 cyclosporin 達 42 個 月, 則 可 望 為 健 保 節 省 600 萬 元 到 2.12 億 元 26/47

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附 錄 附 錄 一 Ozurdex (dexamethasone) 樞 紐 試 驗 Study 206207-014 (Study 014) 根 據 歐 洲 藥 品 管 理 局 (European Medicines Agency, EMA) 於 2011 年 5 月 所 公 布 的 評 估 報 告,Allergan Pharmaceuticals Ireland 遞 交 送 審 資 料 申 請 擴 增 Ozurdex 歐 盟 地 區 的 適 應 症 範 圍, 擬 新 增 的 適 應 症 內 容 為 Ozurdex is indicated for the treatment of adult patients with inflammation of the posterior segment of the eye presenting as non-infectious uveitis. a 廠 商 於 送 審 資 料 中 提 供 一 個 為 期 八 周 b 多 中 心 盲 化 (masked) 隨 機 模 擬 對 照 (sham-controlled) 帄 行 分 組 的 第 三 期 臨 床 試 驗 結 果, 用 以 證 明 Ozurdex 在 治 療 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 的 療 效 與 安 全 性 以 下 將 重 點 摘 要 評 估 報 告 內 容 以 供 參 考 : 1. 試 驗 目 的 : 比 較 700μg DEX PS DDS 藥 物 傳 遞 系 統 (Dexamethasone Posterior Segment Drug Delivery System) 350μg DEX PS DDS 藥 物 傳 遞 系 統 與 安 慰 劑 藥 物 傳 遞 系 統 (Sham DEX PS DDS applicator system), 在 治 療 罹 患 中 間 型 葡 萄 膜 炎 (intermediate uveitis) 或 後 葡 萄 膜 炎 (posterior uveitis) 病 人, 其 眼 後 房 非 感 染 性 的 眼 內 炎 症 方 面 療 效 與 安 全 性 差 異 2. 受 試 者 納 入 / 排 除 條 件 : 主 要 納 入 條 件 為 : (1) 男 性 或 女 性 年 齡 在 18 歲 以 上 ; (2) 在 進 入 試 驗 前 的 篩 選 時 期 以 及 進 入 試 驗 之 初, 受 試 者 病 眼 的 玻 璃 體 渾 濁 度 c (Vitreous Haze Score) 需 大 於 等 於 1.5 級 ; (3) 受 試 者 病 眼 的 最 佳 矯 正 視 力 分 數 (best-corrected visual acuity, BCVA) 在 10~75 個 字 間 ; (4) 允 許 受 試 者 在 使 用 的 藥 物 劑 量 穩 定 狀 態 下, 同 時 接 受 藥 物 治 療 允 許 的 藥 物 包 括 皮 質 類 固 醇 (corticosteroids) 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 全 身 性 的 免 疫 抑 制 劑 (systemic immunosuppression) 全 身 性 的 皮 質 類 固 醇 (systemic corticosteroids) 等 a 2010 年 9 月, 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (U.S. Food and Drug Administration) 同 意 廠 商 提 出 之 擴 增 適 應 症 請 求, 並 修 改 仿 單 為 Ozurdex is a corticosteroid indicated for the treatment of macular edema following branch retinal vein occlusion (BRVO) or central retinal vein occlusion (CRVO) and for the treatment of non-infectious uveitis affecting the posterior segment of the eye. 我 國 衛 生 福 利 部 食 品 藥 物 管 理 署 所 核 准 的 適 應 症 內 容, 與 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 所 核 准 之 內 容 相 同 b 該 試 驗 在 試 驗 八 周 結 束 後 尚 有 一 為 期 18 周 的 盲 化 延 伸 試 驗 期 (masked extension) c 玻 璃 體 渾 濁 度 由 0 級 分 到 4 級 分 間, 被 分 為 7 個 等 級, 即 0 級 0.5 級 1 級 1.5 級 2 級 3 級 以 及 4 級 35/47

主 要 排 除 條 件 為 :( 摘 要 ) (1) 無 法 控 制 的 全 身 性 疾 病 ; (2) 在 試 驗 第 一 天 開 始 前 兩 周, 使 用 warfarin/heparin/enoxaparin 等 抗 凝 血 劑 ; (3) 眼 內 壓 (intraocular pressure) 大 於 21 毫 米 汞 柱 ; (4) 曾 有 過 使 用 皮 質 類 固 醇 後, 眼 內 壓 升 高 的 病 史, 或 者 為 青 光 眼 / 高 眼 壓 症 患 者 3. 試 驗 藥 物 : 在 進 入 試 驗 之 時, 依 照 受 試 者 病 眼 的 玻 璃 體 渾 濁 度 分 數 高 低, 將 其 分 為 兩 個 層 級 d, 每 一 層 級 中, 受 試 者 再 以 1:1:1 的 比 例 被 隨 機 分 配 至 DEX 700 DEX350 或 模 擬 對 照 組 e 4. 療 效 評 估 指 標 : 主 要 療 效 指 標 : 在 試 驗 第 八 周 f, 意 圖 治 療 族 群 (intention to treat population, ITT) 受 試 者 病 眼 之 玻 璃 體 渾 濁 度 值 為 零 的 比 例 次 要 療 效 指 標 : (1) 至 玻 璃 體 渾 濁 度 值 為 零 所 需 的 時 間 (2) 玻 璃 體 渾 濁 度 值 改 善 至 少 1 個 單 位 的 比 例 ( 與 基 瞽 值 相 比 ) 其 他 療 效 指 標 :( 摘 要 ) (1) 受 試 者 玻 璃 體 渾 濁 度 值 改 善 大 於 等 於 1 個 單 位 的 比 例 (2) 受 試 者 玻 璃 體 渾 濁 度 值 改 善 大 於 等 於 2 個 單 位 的 比 例 (3) 最 佳 矯 正 視 力 分 數 的 改 善 情 況 (4) 視 覺 功 能 問 卷 5. 試 驗 結 果 : d e f 受 試 者 的 玻 璃 體 渾 濁 度 分 數 為 1.5 級 或 2 級 者 被 分 在 一 個 層 級, 分 數 為 3 級 或 4 級 者 被 分 再 另 一 個 層 級 受 試 者 在 進 入 試 驗 程 序 之 前, 會 被 給 予 一 瓶 gatifloxacin 或 是 ofloxacin 點 眼 液 ( 或 者 是 眼 部 使 用 的 fluoroquinolone aminoglycoside) 受 試 者 需 要 在 試 驗 開 始 前 3 天, 每 天 在 病 眼 使 用 點 眼 液 4 次, 之 後, 在 試 驗 當 天 以 及 試 驗 後 3 天, 也 需 要 一 天 點 4 次 主 要 療 效 指 標 的 評 估 時 間 點 選 擇 第 八 周 的 原 因 是, 在 本 案 申 請 藥 品 第 二 期 臨 床 試 驗 時, 因 為 糖 尿 病 視 網 膜 病 變 葡 萄 膜 炎 視 網 膜 靜 脈 阻 塞 Irvine-Gass 綜 合 症 等 疾 病 而 患 有 持 續 性 黃 斑 部 水 腫 的 受 試 者, 使 用 本 案 申 請 藥 品 視 力 最 大 改 善 程 度 是 發 生 在 試 驗 第 60 天 的 時 候 即 使 一 位 病 人 使 用 本 案 申 請 藥 品 的 視 力 改 善 最 佳 情 況 是 出 現 在 試 驗 第 30 天, 病 眼 的 玻 璃 體 細 胞 仍 需 要 一 段 時 間 由 渾 濁 轉 為 清 澈, 所 以, 選 擇 試 驗 第 八 周 為 病 眼 玻 璃 體 由 渾 濁 轉 為 最 清 澈 的 時 間 點 36/47

(1) 在 229 名 意 圖 治 療 族 群 中, 受 試 者 的 帄 均 年 齡 為 44.8 歲 ( 範 圍 從 18~82 歲 ),63.3% 為 女 性,60.7% 為 白 種 人 ( 亞 洲 人 占 19.7% g ) 受 試 者 的 疾 病 診 斷,80.8% 為 中 間 型 葡 萄 膜 炎,19.2% 為 後 葡 萄 膜 炎 (2) 在 進 入 試 驗 之 前, 每 一 組 有 超 過 40% 的 受 試 者 接 受 過 藥 物 治 療 在 試 驗 進 行 中, 各 組 受 試 者 同 時 在 使 用 藥 物 治 療 的 比 例 相 近 (DEX 700 組 75.3% vs. DEX350 組 71.1% vs. 模 擬 治 療 組 67.1%) (3) 試 驗 結 果 ( 療 效 部 分 ): 主 要 療 效 指 標 : 從 下 表 的 結 果 我 們 可 以 瞭 解 到, 試 驗 第 8 周 時,DEX700 組 受 試 者 病 眼 玻 璃 體 渾 濁 度 值 為 零 的 比 例 是 顯 著 高 於 模 擬 對 照 組 ( 具 統 計 顯 著 ), 而 這 樣 的 趨 勢 從 試 驗 第 6 周 一 直 持 續 到 試 驗 第 26 周 h 差 異 值 / P 值 追 蹤 DEX700 DEX350 模 擬 對 照 DEX700 vs. DEX350 vs. DEX700 vs. N=77 N=76 N=76 模 擬 對 照 第 3 周 23.4% 14.5% 11.8% 11.5% 0.061 第 6 周 42.9% 30.3% 9.2% 33.6% 第 8 周 46.8% 35.5% 11.8% 34.9% 第 12 周 45.5% 42.1% 13.2% 32.3% 第 16 周 40.3% 32.9% 21.1% 19.2% 0.010 第 20 周 39.0% 42.1% 19.7% 19.2% 0.009 第 26 周 31.2% 28.9% 14.5% 16.7% 0.014 模 擬 對 照 2.6% 0.631 21.1% 0.001 23.7% 28.9% 11.8% 0.100 22.4% 0.003 14.5% 0.030 DEX350 8.9% 0.160 12.6% 0.106 11.2% 0.158 3.3% 0.676 7.4% 0.344-3.1% 0.692 2.2% 0.764 次 要 療 效 指 標 : (a) 至 玻 璃 體 渾 濁 度 值 為 零 所 需 的 時 間 至 玻 璃 體 渾 濁 度 值 為 零 所 需 的 時 間 的 計 算 方 式, 是 計 算 試 驗 第 零 天 到 受 試 者 第 一 次 出 現 玻 璃 體 渾 濁 度 測 試 為 零 所 經 過 的 時 間, 追 蹤 的 時 間 點 為 試 驗 第 3 周 第 6 周 或 第 8 周, 或 者 是, 在 第 8 周 前 任 何 時 間 點 出 現 玻 璃 體 渾 濁 度 為 零 的 時 候 試 驗 結 果 整 體 而 言, 累 積 反 應 率 曲 線 (cumulative response rate curves) 顯 示,DEX700 組 的 表 現 較 模 擬 對 照 組 顯 著 為 佳 (P), 這 個 趨 勢 g 評 估 報 告 中 僅 表 示 此 試 驗 為 一 多 中 心 試 驗, 並 未 列 出 試 驗 進 行 的 國 家 以 及 不 同 人 種 是 來 自 哪 個 國 家 h P 值 的 計 算 是 基 於 Pearson s chi-square 或 者 是 Fisher s exact test 等 方 法 37/47

從 試 驗 第 3 周 開 始 出 現, 而 且 在 試 驗 前 8 周 兩 組 曲 線 沒 有 交 叉 (crossover) 的 情 況 發 生 (b) 玻 璃 體 渾 濁 度 值 改 善 至 少 1 個 單 位 的 比 例 由 下 表 我 們 可 以 瞭 解 到,DEX700 組 的 表 現 較 模 擬 對 照 組 顯 著 為 佳 i 差 異 值 / P 值 追 蹤 DEX700 DEX350 模 擬 對 照 DEX700 vs. DEX350 vs. DEX700 vs. N=77 N=76 N=76 模 擬 對 照 第 3 周 70.1% 75.0% 36.8% 33.3% 第 6 周 90.9% 89.5% 46.1% 44.9% 第 8 周 94.8% 86.8% 44.7% 50.1% 第 12 周 90.9% 81.6% 52.6% 38.3% 第 16 周 87.0% 80.3% 53.9% 33.1% 第 20 周 85.7% 80.3% 51.3% 34.4% 第 26 周 81.8% 71.1% 51.3% 30.5% 模 擬 對 照 38.2% 43.4% 42.1% 28.9% 26.3% 28.9% 19.7% 0.013 DEX350-4.9% 0.500 1.4% 0.765 8.0% 0.088 9.3% 0.094 6.7% 0.259 5.5% 0.369 10.8% 0.117 其 他 療 效 指 標 : 受 試 者 最 佳 矯 正 視 力 分 數 的 改 善 結 果 如 下 表 所 示, 在 試 驗 進 行 後 的 毎 一 次 追 蹤, 與 基 瞽 值 相 比, 最 佳 矯 正 視 力 分 數 改 善 至 少 15 個 字 的 比 例,DEX700 組 顯 著 較 模 擬 對 照 組 為 佳 (p) CHMP 委 員 會 認 為, 受 試 者 病 眼 的 視 力 情 況 是 觀 察 治 療 葡 萄 膜 炎 最 與 臨 床 結 果 相 關 的 指 標 之 一 雖 然, 本 試 驗 在 收 納 受 試 者 時, 納 入 的 條 件 是 受 試 者 病 眼 的 最 佳 矯 正 視 力 分 數 在 10~75 個 字 間, 而 且 最 終 還 收 納 進 來 分 數 高 到 89 分 者, 使 得 受 試 者 彼 此 之 間 的 差 異 不 小, 但 是, 試 驗 結 果 卻 仍 舊 顯 示 出 Ozurdex 的 療 效 j 差 異 值 / P 值 追 蹤 DEX700 DEX350 模 擬 對 照 DEX700 vs. DEX350 vs. DEX700 vs. N=77 N=76 N=76 模 擬 對 照 第 3 周 32.5% 25.0% 3.9% 28.5% 第 6 周 41.6% 32.9% 7.9% 33.7% 第 8 周 42.9% 39.5% 6.6% 36.3% 第 12 周 41.6% 39.5% 13.2% 28.4% 第 16 周 39.0% 30.3% 13.2% 25.8% 第 20 周 40.3% 38.2% 13.2% 27.1% 模 擬 對 照 21.1% 25.0% 32.9% 26.3% 17.1% 0.011 25.0% DEX350 7.5% 0.308 8.7% 0.268 3.4% 0.671 2.1% 0.793 8.7% 0.258 2.1% 0.790 i j P 值 的 計 算 是 基 於 Pearson s chi-square 或 者 是 Fisher s exact test 等 方 法 P 值 的 計 算 是 基 於 Pearson s chi-square 或 者 是 Fisher s exact test 等 方 法 38/47

第 26 周 37.7% 27.6% 13.2% 24.5% 14.5% 0.027 10.0% 0.186 (4) 試 驗 結 果 ( 安 全 性 部 分 ): 三 組 受 試 者 接 受 藥 物 的 時 間 相 近,DEX700 組 帄 均 為 181.3 天 ( 範 圍 49~225 天 ) DEX350 組 帄 均 為 183.1 天 ( 範 圍 140~216 天 ) 模 擬 對 照 組 帄 均 為 181.0 天 (22~262 天 ) 整 體 來 說,DEX 組 的 不 良 事 件 ( 包 括 眼 部 不 良 事 件 ) 發 生 率 顯 著 較 模 擬 對 照 組 高 (59.2% vs. 45.9% vs. 28.0%;p 0.035) 非 眼 部 的 全 身 性 不 良 事 件 發 生 率 是 低 的, 而 且 沒 有 顯 現 與 使 用 Ozurdex 相 關 的 安 全 性 風 險 從 質 性 研 究 的 角 度 來 看, 視 網 膜 靜 脈 阻 塞 受 試 者 在 治 療 時 發 生 的 眼 部 不 良 事 件, 與 治 療 葡 萄 膜 炎 病 人 的 治 療 相 關 眼 部 不 良 事 件 相 似 如 果 進 行 量 化 分 析, 則 DEX700 組 則 有 以 下 兩 項 比 較 不 同 的 不 良 事 件 表 現 : 結 膜 出 血 (conjunctival haemorrhage) (25% 葡 萄 膜 炎 受 試 者 vs. 14.7% 視 網 膜 靜 脈 阻 塞 黃 斑 部 水 腫 受 試 者 ) 白 內 障 (cataract) (10.5% 葡 萄 膜 炎 受 試 者 vs. 2.1% 黃 斑 部 水 腫 受 試 者 ) 在 嚴 重 不 良 事 件 方 面 的 表 現, 受 試 者 病 眼 共 有 4 個 視 網 膜 剝 離 (2 位 來 自 DEX700 組,2 位 來 自 模 擬 對 照 組 ) 2 個 白 內 障 (1 位 來 自 DEX350 組,1 位 來 自 模 擬 對 照 組 ) 1 個 壞 死 性 視 網 膜 炎 ( 來 自 DEX350 組 ) 以 及 1 個 眼 內 炎 ( 來 自 DEX700 組 ) k 受 試 者 因 為 不 良 事 件 而 退 出 試 驗 的 比 例, 在 DEX700 組 有 3 位,DEX350 組 以 及 模 擬 對 照 組 則 沒 有 任 何 受 試 者 因 為 不 良 事 件 退 出 試 驗 (5) 試 驗 結 果 ( 生 活 品 質 部 分 ): 評 估 報 告 中 並 未 呈 現 此 一 部 分 的 數 據 結 果 6. CHMP 委 員 會 考 量 要 點 ( 摘 要 ): (1) 委 員 會 注 意 到, 根 據 病 況 較 嚴 重 受 試 者 的 試 驗 資 料, 以 及 目 前 已 知 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 的 疾 病 進 程, 這 些 病 況 較 嚴 重 的 病 人 重 覆 接 受 Ozurdex 治 療 是 合 理 的 從 試 驗 結 果 觀 察 到,Ozurdex 的 療 效 會 在 大 約 6 個 月 後 消 失, 此 時 病 人 就 可 能 會 需 要 再 次 接 受 注 射 如 果 從 療 效 部 分 來 看,Ozurdex 屬 於 皮 質 類 固 k 視 網 膜 剝 離 (retinal detachments); 壞 死 性 視 網 膜 炎 (necrotizing retinitis); 眼 內 炎 (endophthalmitis) 39/47

醇 治 療, 所 以, 第 二 次 注 射 的 療 效 預 期 應 該 會 與 第 一 次 注 射 時 觀 察 到 的 療 效 相 近 雖 然, 目 前 沒 有 Ozurdex 治 療 葡 萄 膜 炎 的 再 次 注 射 數 據 結 果, 但 是, 根 據 Ozurdex 治 療 視 網 膜 靜 脈 阻 塞 的 試 驗, 當 病 人 6 個 月 試 驗 期 結 束 後 進 入 公 開 標 籤 的 延 伸 試 驗 期 時, 第 二 次 注 射 的 療 效 與 第 一 次 相 近 基 於 這 兩 種 疾 病 發 炎 的 過 程 有 相 同 的 機 轉, 所 以 給 予 罹 患 葡 萄 膜 炎 病 人 第 二 次 Ozurdex 注 射 的 療 效, 預 期 應 該 會 與 視 網 膜 靜 脈 阻 塞 病 人 接 受 第 二 次 Ozurdex 注 射 的 療 效 相 近 除 此 之 外, 重 複 使 用 triamcinolone 玻 璃 體 內 注 射 用 以 治 療 葡 萄 膜 炎 的 文 獻, 也 已 經 有 許 多 可 供 參 考 委 員 會 修 改 仿 單 內 容 為 There is only very limited information on repeat dosing intervals less than 6 months. There is currently no experience of repeat administration in posterior segment non-infectious uveitis or beyond 2 implants in Retinal Vein Occlusion. l (2) 重 複 使 用 Ozurdex 治 療 葡 萄 膜 炎 病 人 的 不 確 定 性 存 在 於 有 限 的 藥 物 安 全 性 資 料 委 員 會 注 意 到 這 個 部 分 目 前 只 有 6 個 月 的 安 全 性 資 料 可 供 參 考 廠 商 所 提 供 的 長 期 用 藥 安 全 性 資 料, 是 以 Ozurdex 用 於 治 療 繼 發 於 視 網 膜 靜 脈 阻 m 塞 的 黃 斑 部 水 腫 病 人 的 臨 床 試 驗 資 料, 以 及 正 在 進 行 的 試 驗 資 料 來 替 代 委 員 會 認 為, 重 複 使 用 類 固 醇 藥 物 的 安 全 性 結 果 應 該 會 在 葡 萄 膜 炎 視 網 膜 靜 脈 阻 塞 糖 尿 病 性 黃 斑 部 水 腫 等 不 同 的 適 應 症 之 間 保 有 一 個 一 致 性, 因 為 這 些 疾 病 都 有 發 炎 此 一 症 狀 因 此, 委 員 會 總 結, 在 進 行 本 案 申 請 藥 品 效 益 / 風 險 分 析 時, 廠 商 所 提 供 的 長 期 安 全 性 資 料 被 認 為 是 支 持 Ozurdex 用 於 治 療 葡 萄 膜 炎 病 人 的 相 關 證 據 l 此 一 部 分 的 中 文 說 明, 可 以 在 我 國 仿 單 第 4.2 節 藥 量 學 與 投 藥 方 法 中 之 藥 量 學 說 明 部 分 看 到 m 指 Ozurdex 用 於 治 療 糖 尿 病 性 黃 斑 部 水 腫 的 臨 床 試 驗 經 查 驗 中 心 於 ClinicalTrials.gov 網 頁 查 證,Ozurdex 用 於 治 療 糖 尿 病 性 黃 斑 部 水 腫 的 臨 床 試 驗 資 料 共 有 24 筆 其 中, 有 兩 項 臨 床 試 驗 已 於 2012 年 9 月 與 2013 年 5 月 完 成, 但 是, 目 前 沒 有 任 何 試 驗 資 料 公 布 於 該 網 頁 上 可 供 參 考 40/47

附 錄 二 健 保 藥 品 Cyclosporin 給 付 規 定 8.2. 免 疫 調 節 劑 Immunomodulators 8.2.1. Cyclosporin( 如 Sandimmun):( 86/1/1 86/9/1 89/7/1 101/10/1) 限 1. 器 官 移 植 抗 排 斥 藥 物 2. 嚴 重 乾 癬 引 起 之 全 身 性 紅 皮 症 ( 需 檢 附 照 片 ) 3. 自 體 免 疫 性 葡 萄 膜 炎 及 貝 西 氏 病 病 例 使 用, 請 檢 附 病 歷 摘 要 及 診 斷 證 明 4. 替 代 性 療 法 無 效 或 不 適 用 之 嚴 重 乾 癬 ( 需 檢 附 三 個 月 以 上 之 病 歷 與 用 藥 紀 錄 ) 5. 標 準 療 法 無 效 或 不 適 用 之 嚴 重 類 風 濕 性 關 節 炎 ( 需 檢 附 三 個 月 以 上 之 病 歷 與 用 藥 紀 錄 ) 6. 以 類 固 醇 治 療 無 效 或 對 類 固 醇 有 依 賴 性 的 原 發 性 腎 病 症 候 群 經 活 體 檢 視 (biopsy) 主 要 為 微 小 病 變 疾 病 或 局 部 環 節 腎 絲 球 硬 化 症, 經 細 胞 穩 定 劑 (cytostatics) 治 療 無 效 且 腎 功 能 指 數 在 正 常 值 50% 以 上 之 病 人 7. 若 經 病 人 使 用 cyclosporin 後 四 個 月 內, 其 每 日 尿 蛋 白 量 無 法 降 低 至 少 40% 時, 即 認 定 為 cyclosporin 治 療 無 效, 應 予 以 停 用 cyclosporin 8. 使 用 於 後 天 型 嚴 重 再 生 不 良 性 貧 血 惟 限 使 用 Sandimmun Neoral Soft Gelatin Capsules 25mg 及 Sandimmun Neoral Oral Solution 100mg/mL (101/10/1) 41/47

附 錄 表 一 與 本 案 藥 品 具 有 相 近 治 療 地 位 之 藥 品 : 我 國 上 市 與 健 保 給 付 狀 況 ( 僅 列 出 藥 品 劑 型 屬 液 劑 或 眼 用 藥 膏 者 ) ATC 分 類 碼 我 國 許 可 適 應 症 劑 型 健 保 現 行 給 付 限 制 成 分 名 S01BA02 hydrocortisone 眼 瞼 炎 結 膜 炎 角 膜 炎 鞏 膜 炎 虹 彩 炎 等 炎 症 性 眼 疾 患 眼 科 手 術 後 及 急 慢 性 過 敏 性 眼 科 疾 患 脈 絡 膜 疾 患 眼 部 感 染 及 發 炎 症 狀 點 眼 懸 液 劑 點 眼 液 點 眼 液 劑 眼 藥 水 無 眼 科 使 用 相 關 之 給 付 限 制 特 別 是 微 生 物 引 起 的 結 合 膜 炎 過 敏 性 結 膜 炎 感 染 角 膜 結 合 膜 炎 葡 萄 膜 炎 鞏 膜 炎 和 上 鞏 膜 炎 眼 瞼 炎 眼 瞼 結 合 膜 球 結 合 膜 角 膜 及 前 眼 球 之 發 炎 及 慢 性 前 葡 萄 膜 炎 化 學 物 質 輻 射 線 熱 燒 傷 或 異 物 侵 入 引 起 之 角 膜 傷 害 ( 共 10 個 品 項 ) S01BA03 cortisone 結 膜 炎 角 膜 炎 鞏 膜 炎 虹 彩 毛 樣 體 炎 過 敏 性 眼 疾 脈 絡 膜 疾 患 眼 部 感 染 及 發 炎 症 狀 特 別 是 微 生 物 引 起 的 結 合 膜 炎 過 敏 性 結 膜 炎 點 眼 懸 液 劑 點 眼 液 劑 ( 共 11 個 品 項 ) 無 眼 科 使 用 相 關 之 給 付 限 制 感 染 角 膜 結 合 膜 炎 葡 萄 膜 炎 鞏 膜 炎 和 上 鞏 膜 炎 眼 瞼 炎 S01BA04 prednisolone 眼 瞼 緣 炎 結 膜 炎 結 膜 火 傷 角 膜 炎 角 膜 潰 瘍 鞏 膜 炎 虹 彩 炎 炎 症 性 及 二 次 性 細 菌 感 染 的 眼 疾 患 ( 角 膜 炎 結 膜 炎 虹 膜 炎 眼 瞼 點 眼 膏 劑 點 眼 液 劑 點 眼 懸 液 劑 無 眼 科 使 用 相 關 之 給 付 限 制 炎 麥 粒 腫 ) ( 共 7 個 品 項 ) S01BA05 triamcinolone 風 濕 性 關 節 炎 風 濕 熱 急 性 及 慢 性 關 節 炎 關 節 周 圍 炎 支 氣 管 氣 喘 濕 疹 乾 癬 火 傷 膠 原 病 皮 膚 肌 炎 過 敏 性 疾 患 炎 症 性 眼 注 射 劑 滅 菌 懸 液 注 射 劑 ( 共 10 個 品 項 ) 無 眼 科 使 用 相 關 之 給 付 限 制 疾 患 皮 膚 炎 等 S01BA06 betamethasone 眼 瞼 炎 結 膜 炎 眼 瞼 結 膜 炎 角 膜 炎 角 膜 潰 瘍 角 膜 實 質 炎 鞏 膜 炎 鞏 角 膜 炎 虹 彩 炎 虹 彩 毛 樣 體 炎 僂 麻 質 斯 性 疾 患 愛 迪 生 症 急 性 炎 症 性 疾 患 風 濕 性 關 節 炎 皮 肌 炎 散 佈 狀 紅 斑 性 狼 瘡 結 節 性 動 脈 周 圍 炎 過 敏 性 疾 患 過 敏 性 及 發 炎 性 眼 科 疾 患 濕 疹 乾 點 眼 液 劑 注 射 劑 滅 菌 懸 液 注 射 劑 ( 共 33 個 品 項 ) 無 眼 科 使 用 相 關 之 給 付 限 制 42/47

癬 皮 膚 炎 副 腎 皮 質 機 能 不 全 眼 部 細 菌 性 感 染 及 發 炎 S01BA07 外 眼 部 及 前 眼 部 之 炎 症 性 疾 患 ( 眼 瞼 炎 結 膜 炎 角 膜 炎 虹 彩 炎 虹 點 眼 液 劑 點 眼 懸 液 劑 無 眼 科 使 用 相 關 之 fluorometholone 彩 毛 樣 體 炎 強 膜 炎 上 強 膜 炎 ) 葡 萄 膜 炎 手 術 後 炎 症 ( 共 23 個 品 項 ) 給 付 限 制 S01BA08 我 國 尚 未 上 市 medrysone S01BA09 我 國 尚 未 上 市 dobetasone S01BA10 我 國 尚 未 上 市 alclometasone S01BA11 無 眼 科 使 用 之 適 應 症 desonide S01BA12 我 國 尚 未 上 市 formocortal S01BA13 治 療 白 內 障 術 後 發 炎 葡 萄 膜 炎 點 眼 懸 液 劑 無 眼 科 使 用 相 關 之 rimexolone ( 共 1 個 品 項 ) 給 付 限 制 S01BA14 眼 瞼 結 膜 及 眼 球 結 膜 角 膜 及 眼 球 前 部 構 造 等 對 類 固 醇 有 反 應 之 發 點 眼 懸 液 劑 無 眼 科 使 用 相 關 之 loteprednol 炎, 如 過 敏 性 結 膜 炎, 酒 渣 鼻 角 膜 炎, 表 淺 性 點 狀 角 膜 炎, 帶 狀 泡 疹 ( 共 1 個 品 項 ) 給 付 限 制 角 膜 炎, 虹 膜 炎, 睫 狀 體 炎, 以 及 其 他 感 染 性 結 膜 炎 等 因 需 要 減 輕 水 腫 與 發 炎 而 可 接 受 類 固 醇 之 潛 在 風 險 者, 及 眼 睛 手 術 之 發 炎 S01BA15 無 眼 科 使 用 之 適 應 症 無 眼 科 使 用 相 關 之 fluocinolone 給 付 限 制 acetonide 43/47

附 錄 表 二 中 央 健 康 保 險 署 健 保 用 藥 品 項 查 詢 結 果 ATC 分 類 碼 成 分 名 S01BA01 Dexamethasone sodium phosphate 我 國 許 可 適 應 症 劑 型 健 保 現 行 給 付 限 制 瞾 康 明 注 射 液 過 敏 性 及 發 炎 性 眼 科 疾 患 注 射 劑 無 應 元 得 美 松 注 射 液 過 敏 性 及 炎 症 性 眼 疾 患 注 射 劑 無 特 佳 注 射 液 炎 症 性 眼 症 注 射 劑 無 力 克 爽 注 射 液 眼 科 疾 患 注 射 劑 無 S01XA18 Cyclosporin 因 睦 寧 軟 膠 囊 活 動 性 有 失 明 危 險 之 中 部 或 後 部 非 感 染 性 葡 萄 膜 n 炎 使 用 傳 統 療 法 無 法 控 制 者 BEHCT 病 一 再 發 炎 且 已 侵 犯 視 網 膜 者 軟 膠 囊 劑 新 體 睦 口 服 溶 液 同 上 液 劑 同 上 新 體 睦 軟 膠 囊 同 上 軟 膠 囊 劑 同 上 賽 卜 林 軟 膠 囊 同 上 軟 膠 囊 劑 同 上 限 符 合 下 列 條 件, 乾 眼 症 嚴 重 程 度 為 Level 4 之 病 患 使 用 n 貝 塞 特 氏 症 (Behcet Disease) 是 一 種 罕 見 的 自 體 免 疫 性 疾 病, 病 因 不 明, 臨 床 主 要 症 狀 為 反 覆 發 作 之 口 腔 潰 瘍 生 殖 器 潰 瘍 以 及 後 葡 萄 膜 炎 44/47

附 錄 表 三 療 效 評 估 文 獻 搜 尋 記 錄 資 料 庫 查 詢 日 期 關 鍵 字 篇 數 EMBASE 1980-2014 PubMed 1950-2014 Cochrane Library 1800-2014 20130805 20130805 20130805 #1 'uveitis'/exp OR uveitis #2 'non infectious' #3 #1 AND #2 #4 'ozurdex'/exp OR ozurdex #5 #3 AND #4 #1 "uveitis"[mesh Terms] OR "uveitis"[all Fields] #2 non-infectious[all Fields] AND ("uveitis"[mesh Terms] OR "uveitis"[all Fields]) #1 'uveitis' #2 'non-infectious uveitis' 16 27944 147 419 15 45/47

附 錄 表 四 Ozurdex 相 關 的 臨 床 試 驗 資 料 試 驗 號 碼 試 驗 設 計 治 療 疾 病 試 驗 藥 物 試 驗 完 成 日 期 NCT01505088 前 瞻 多 中 心 隨 機 雙 盲 第 三 期 臨 床 試 驗 NCT00694135 前 瞻 多 中 心 隨 機 雙 盲 第 三 期 臨 床 試 驗 NCT01870440 單 組 公 開 標 籤 第 四 期 臨 床 試 驗 NCT00333814 隨 機 雙 盲 帄 行 分 組 第 二 期 第 三 期 臨 床 試 驗 NCT01539577 前 瞻 多 中 心 觀 察 性 試 驗 眼 前 房 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 眼 前 房 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 繼 發 於 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 之 黃 斑 部 水 腫 非 感 染 性 中 間 型 葡 萄 膜 炎 非 感 染 性 後 葡 萄 膜 炎 Dexamethasone phosphate ophthalmic solution vs. 安 慰 劑 Dexamethasone phosphate ophthalmic solution using the EyeGate II Drug Delivery System Ozurdex Intravitreal Injection (0.7 mg) Dexamethasone vs. 模 擬 對 照 2013 年 3 月 2009 年 8 月 2014 年 12 月 2009 年 4 月 眼 後 房 非 感 染 性 葡 萄 膜 炎 Ozurdex Intravitreal Injection (0.7 mg) 2016 年 2 月 ( 觀 察 藥 物 安 全 性 ) 46/47

附 錄 表 五 經 濟 評 估 文 獻 搜 尋 記 錄 資 料 庫 查 詢 日 期 關 鍵 字 篇 數 PubMed 1950-2012 EMBASE 1980-2012 Cochrane Library 1800-2012 NHS Center for Reviews and Dissemination Chinese Electronic Periodical Services AND Chinese Electronic Theses & Dissertations Service 20130820 #1 dexamethasone OR Ozurdex OR Posurdex #2 uveitis #3 ((((economic)) OR (cost))) OR (((cost-benefit analysis)) OR ((treatment outcome) AND ec)) #4 #1 AND #2 AND #3 20130820 #1 dexamethasone OR Ozurdex OR Posurdex #2 uveitis #3 ((((economic)) OR (cost))) OR (((cost-benefit analysis)) OR ((treatment outcome) AND ec)) #4 #1 AND #2 AND #3filter publication type as article 20130820 dexamethasone OR Ozurdex OR Posurdex Limited to economic evaluation 20130820 #1 dexamethasone OR Ozurdex OR Posurdex #2 uveitis #3 #1 AND #2 limited to NHS EED 20130820 #1 dexamethasone OR Ozurdex OR Posurdex #2 uveitis #3 #1 AND #2 1 16 15 0 CEPS4 CETD0 47/47