635 偏 頭 痛 的 急 性 及 預 防 性 治 療 準 則 比 較 文 / 林 高 章 黃 子 洲 * 王 博 仁 * 陳 滄 山 ** 柯 炳 堂 *** 台 南 奇 美 醫 學 中 心 神 經 科 台 南 活 水 聯 合 診 所 * 台 南 新 樓 醫 院 神 經 科 ** 安 平 穠 田 診 所 *** 台 灣 頭 痛 學 會 (Taiwan Headache Society) 自 從 2007 年 開 始 制 定 一 連 串 治 療 準 則 診 斷 標 準 影 像 檢 查 等 提 供 臨 床 醫 師 參 考 後, 得 到 許 多 的 迴 響 多 數 醫 師 以 準 則 為 依 據 來 治 療 病 人, 即 便 有 些 藥 物 在 健 保 規 範 上 仍 為 仿 單 核 准 適 應 症 外 的 使 用 (off-label use) 由 於 實 證 醫 學 (evidence-based medicine) 的 盛 行, 目 前 藥 物 治 療 不 再 僅 為 個 人 或 少 數 專 家 意 見 而 已, 也 不 再 侷 限 於 系 統 回 顧 (systemic review) 2000 年 由 美 國 7 個 頭 痛 專 業 團 體 所 制 定 的 準 則 (US headache consortium guidelines), 儼 然 成 為 全 世 界 治 療 偏 頭 痛 的 參 考 指 引 由 於 準 則 制 定 嚴 謹, 依 據 世 代 研 究 雙 盲 試 驗 臨 床 治 療 統 合 分 析 等 定 出 證 據 強 度 (A B C), 亦 根 據 證 據 強 度 提 供 治 療 推 薦 等 級 (Group1 2 3 或 Level I II III) (1) 各 國 依 據 自 己 國 情, 相 繼 制 定 適 合 自 己 國 家 的 治 療 規 範, 其 中 包 含 英 國 頭 痛 研 究 小 組 (BASH) 英 國 醫 護 團 體 (MIPCA) 歐 洲 神 經 聯 盟 (EFNS) 德 國 法 國 澳 洲 加 拿 大 等, 幾 乎 都 有 自 己 的 偏 頭 痛 治 療 參 考 當 然 定 期 更 新 (update) 指 引 是 必 要 的, 估 計 每 3-5 年 需 更 新 一 次 歐 洲 (2) 最 新 更 新 於 2009 年 完 成, 美 國 最 大 的 醫 學 網 站 (www. medscape.com), 於 2011 年 更 新 治 療 綱 領, 美 國 神 經 學 會 (AAN) 也 於 2012 修 正 了 最 新 的 治 療 準 則 讓 偏 頭 痛 的 急 性 治 療 與 慢 性 預 防, 多 了 更 先 進 及 最 即 時 的 治 療 趨 勢 偏 頭 痛 的 世 界 盛 行 率 從 7-16% 不 等, 臺 灣 成 年 人 ( 15 歲 ) 之 調 查 約 9.1%, 男 女 比 例 約 1:3, 年 齡 層 分 布 相 當 廣 泛, 其 中 以 介 於 25-45 歲 比 例 人 口 最 高 由 於 嚴 重 偏 頭 痛 影 響 病 人 日 常 生 活 功 能 頗 巨, 造 成 社 會 負 擔 及 生 產 力 下 降, 因 此 被 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 公 告 為 20 種 嚴 重 失 能 的 疾 患 之 一 以 1999 年 美 國 的 研 究,80% 病 人 因 偏 頭 痛 造 成 的 工 作 缺 席 或 效 能 不 彰, 損 失 金 額 估 計 約 13 億 美 元 / 年, 由 此 推 估,2012 年 損 失 更 高 達 20 億 元 / 年 以 上 另 外, 在 一 個 包 含 亞 洲 8 國 的 研 究 中, 由 244 名 神 經 科 醫 師 參 與 的 偏 頭 痛 預 防 評 估 (MVP) 研 究 發 現, 約 65% 的 病 人 因 偏 頭 痛 而 造 成 工 作 缺 席 或 缺 課,87% 需 要 急 性 藥 物 治 療, 而 68% 病 人 需 要 預 防 性 投 藥 治 療, 卻 只 (4) 有 29% 會 遵 照 醫 囑 顯 示 偏 頭 痛 的 影 響 不 論 在 東 西 方, 對 於 病 人 造 成 工 作 損 失 生 產 力 下 降 都 是 一 樣 的, 而 且 疾 病 診 斷 和 治 療 常 常 被 低 估, 尤 其 在 預 防 性 治 療 方 面 更 為 嚴 重 偏 頭 痛 的 診 斷, 根 據 1988 年 國 際 頭 痛 學 會 出 版 的 分 類 準 則 (international classification of headache disorder, ICHD), 必 須 符 合 以 下 幾 點 :1. 發 作 5 次 以 上, 時 間 4-72 小 時 2. 須 符 合 下 列 診 斷 ( 單 側 搏 動 性 特 質 中 至 重 度 頭 痛 日 常 活 動 時 頭 痛 加 劇 = 4 項 至 少 滿 足 2 項 ) 3. 噁 心 或 嘔 吐 畏 光 及 怕 吵 = 2 項 至 少 滿 足 一 項 4 並 無 其 他 器 質 性 病 變 或 異 常 當 無 法 完 全 滿 足 上 述 條 件 時, 以 可 能 偏 頭 痛 (probable migraine) 為 最 常 見 而 小 孩 (<12 歲 ) 發 作 之 特 色 不 完 全 相 同, 發 作 時 間 較 短 ( 介 於 1-48 小 時 ), 常 為 雙 側 性, 且 發 作 伴 隨 自 主 神 經 症 狀 ( 盜 汗 嘔 吐 心 悸 蒼 白 ) 等 為 主 上 述 診 斷 條 件 於 2004 年 第 二 版 (ICHD-2) 修 正 成 為 無 預 兆 型 偏 頭 痛 (migraine without aura) 之 標 準, 區 別 了 預 兆 型 偏 頭 痛 之 診 斷 條 件 由 於 多 數 病 人 屬 於 前 者, 因 此 預 兆 型 偏 頭 痛 診 斷 基 準 可 參 考 文 獻 而 為 了 縮 短 問 診 時 間, 在 一 個 分 析 性 研 究 中 收 集 了 台 灣 神 經 科 102 名 醫 師 問 診 755 名 病 人 資 料 分 析, 其 中 以 中 重 度 頭 痛 畏 光 噁 心 三 項 症 狀 中 有 兩 項 以 上 即 可 診 斷 為 偏 頭 痛 者, 敏 感 度 為 82%, 陽 性 預 測 值 為 91% (5) 提 供 了 頭 痛 門 診 中 簡 易 快 速 且 正 確 的 診 斷 便 利 性 (6) 偏 頭 痛 的 機 轉 歷 經 100 多 年 的 研 究 演 進, 雖 仍 無 法 完 全 釐 清, 已 經 漸 漸 有 所 突 破 偏 頭 痛 目 前 最 被 接 受 的 成 因 及 解 釋 是 由 於 腦 部 受 到 不 同 原 因 的 刺 激 ( 包 含 藥 物 食 品 失 眠 其 他 誘 因 等 ), 造 成 興 奮 性 物 質 的 釋 放 ( 例 如 substance-p CGRP glutamate) 與 血 漿 外 滲 (plasma extravasation), 而 這 些 興 奮 物 質 刺 激 到 三 叉 神 經 核 傳 導 的 路 徑, 同 時 傳 導 至 孤 獨 核 (solitary nucleus) 翼 腭 神 經 節 (pterygopalatine ganglion) 血 管 擴 張 造 成 局 部 血 管 擴 張, 引 起 血 流 變 化, 而 產 生 頭 痛 噁 心 嘔 吐 倦 怠 疲 勞 等 症 狀 於 周 邊 造 成 血 管 擴 張 或 收 縮, 於 中 樞 則 造 成 下 視 丘 腦 幹 興 奮 傳 遞 或 抑 制 消 失 但 是 從 早 期 的 顱 外 血 管 擴 張 理 論 到 每 分 鐘 2-3mm 速 度 的 皮 質 抑 制 傳 遞 (cortical spreading depression, CSD) 到 目 前 混 合 神 經 血 管 性 學 說 或 中 樞 興 奮 性 假 說, 仍 無 法 完 全 涵 蓋 偏 頭 痛 的 多 變 面 貌 另 外, 偏 頭 痛 病 人 常 可 在 磁 振 造 影 檢 查 (MRI) 上 發 現 有 較 多 的 白 點 (spots), 尤 其 位 於 後 基 底 動 脈 循 環 區 域 範 圍 而 偏 頭 痛 病 人 如 合 併 危 險 因 子 ( 高 血 壓 糖 尿 病 高 血 脂 等 ), 中 風 的 比 例 為 非 偏 頭 痛 的 1.3-9.6 倍 於 2012 年 的 文 獻 報 告 中 發 現, 預 兆 型 偏 頭 痛 合 併 中 風 的 比 例, 比 非 預 兆 型 偏 頭 痛 高 出 約 2 倍 左 (7) 右, 不 過 為 何 兩 者 有 相 關 目 前 仍 無 定 論, 基 因 差 異 是 12 2012, Vol.55, No.12
636 為 其 中 解 釋 之 一 由 於 每 一 次 偏 頭 痛 發 作 都 是 一 個 風 暴 (storm), 不 僅 腦 部 電 腦 斷 層 發 現 白 質 明 顯 異 常 (white matter hyperintensity), 中 風 機 率 提 高, 症 狀 表 現 也 相 當 多 樣 性, 因 此 有 人 認 為, 偏 頭 痛 不 僅 是 一 種 複 雜 性 症 狀 (complicated symptoms), 也 可 能 是 一 種 疾 病 由 於 頭 痛 閾 值 降 低, 週 而 復 始 的 發 作, 讓 病 人 更 易 因 些 微 刺 激 而 產 生 惡 性 循 環, 進 而 演 變 成 慢 性 偏 頭 痛, 甚 至 終 身 過 度 依 賴 藥 物 是 偏 頭 痛 最 大 的 困 境 因 此 了 解 偏 頭 痛 成 因 機 轉, 對 於 治 療 及 預 防 偏 頭 痛 的 發 生, 絕 對 有 其 助 益 臨 床 觀 察 初 期 偏 頭 痛 病 人 症 狀, 依 階 段 式 頭 痛 演 變 發 展 分 為 前 驅 症 狀 期 (premonitory symptoms) 預 兆 期 (aura) 發 作 前 期 (pre-ictal) 發 作 期 (ictal) 發 作 後 期 (post-ictal) 多 次 或 時 常 發 作 後 的 表 現 變 得 不 可 預 測 有 些 病 人 從 預 兆 期 直 接 跳 入 發 作 期, 有 些 病 人 的 非 誘 發 因, 卻 在 一 連 串 的 刺 激 下 (triggering the triggers) 成 為 促 發 因, 例 如 原 為 無 頭 痛 之 月 經 週 期, 在 壓 力 失 眠 下 成 為 促 發 因 子 等 這 對 於 讓 病 人 自 行 管 理 頭 痛 上 出 現 了 盲 點 當 無 法 預 知 頭 痛 何 時 發 生 時, 病 人 通 常 採 取 急 性 治 療, 亦 即 產 生 症 狀 後 即 刻 使 用 藥 物 緩 解 然 而 過 度 的 使 用, 反 而 造 成 藥 物 濫 用 依 賴, 成 癮, 甚 至 演 成 慢 性 頭 痛 而 當 病 人 抱 怨 身 體 皮 膚 有 異 感 痛 (cutaneous allodynia) 時, 使 用 急 性 止 痛 藥 物 有 時 卻 無 效, 或 當 預 兆 剛 發 生 前 期, 過 早 使 用 某 些 藥 物 ( 如 翠 普 登 類 藥 物 (8) triptan-like) 也 是 沒 有 效 果 正 因 為 偏 頭 痛 的 多 樣 面 貌 及 複 雜 性, 讓 標 準 化 治 療 及 預 防 變 得 更 為 重 要 這 也 是 為 何 全 世 界 都 在 制 定 屬 於 自 己 的 治 療 準 則, 依 據 國 情 不 同, 量 身 訂 做 適 合 自 己 國 家 的 標 準 急 性 治 療 急 性 治 療 以 快 速 有 效 的 止 痛 恢 復 病 人 功 能 為 主, 並 減 少 過 度 醫 療 資 源 使 用 治 療 本 身 宜 符 合 經 濟 效 益 無 藥 物 不 良 反 應 並 兼 顧 藥 物 屬 性 急 性 藥 物 治 療 依 據 實 證 醫 學 準 則 台 灣 頭 痛 學 會 也 於 2007 年 (9) 制 定 準 則 供 臨 床 醫 師 們 參 考, 有 別 於 其 他 國 家 (UK, Scoltand, EHF) 採 用 階 梯 式 治 療 方 式 (stepwise method), 此 法 雖 方 便 簡 單, 卻 需 耗 時 以 達 有 效 治 療 效 果 台 灣 和 多 數 歐 美 先 進 國 家 (EFNS, US, Italy) 類 似, 根 據 分 層 治 療 模 式 (stratified method), 亦 即 參 考 偏 頭 痛 嚴 重 度 量 表 (migraine disability assessment scale, MIDAS), 依 不 同 等 級 疼 痛 給 予 治 療 例 如 ; 輕 至 中 度 頭 痛 (MIDAS I-II), 可 使 用 止 痛 劑 (NSAID 阿 斯 匹 靈 普 拿 疼 等 ), 不 論 口 服 或 注 射 皆 可 而 止 吐 劑 如 metoclopramide, 止 暈 劑 如 prochlorperazine, 肌 肉 或 靜 脈 注 射, 對 於 急 性 頭 痛 的 緩 解, 顯 然 效 果 優 於 口 服 而 中 至 重 度 頭 痛 (MIDAS III- IV), 使 用 專 一 性 強 的 翠 普 登 類 藥 物 為 優 先 由 於 其 為 選 擇 性 血 清 素 1b/1d 的 促 動 藥 物, 少 副 作 用 且 對 於 搏 動 性 疼 痛 效 果 好, 因 此 建 議 及 早 給 藥, 但 不 適 用 於 預 兆 期 前 歐 洲 EFNS 之 報 告, 太 早 於 預 兆 期 給 與 翠 普 登 類 藥 (8) 物, 對 於 頭 痛 緩 解 無 效, 不 論 注 射 或 口 服 皆 然 台 灣 有 英 明 格 (Sumatriptan-50mg) 及 羅 莎 疼 (Rizatriptan-5mg) 兩 類 翠 普 登 藥 物 可 供 選 擇, 每 月 使 用 量 不 可 超 過 8 顆 (400mg 或 40mg) 而 英 明 格 之 吸 入 性 鼻 噴 劑, 效 果 較 快, 約 15 分 鐘 即 可 見 效 目 前 健 保 仍 限 制 使 用 範 圍, 對 於 老 年 人 或 <12 歲 以 下 兒 童, 實 證 療 效 上 仍 嫌 不 足 而 非 特 異 性 1b/1d 藥 物, 如 加 菲 葛 (cafergot) 效 果 雖 佳, 只 是 容 易 造 成 藥 物 依 賴 或 戒 斷 反 彈 性 頭 痛, 不 可 不 慎 比 起 歐 州 美 國 之 急 性 用 藥 準 則, 台 灣 之 準 則 仍 然 和 世 界 同 步, 無 太 大 改 變, 只 是 必 須 提 醒 注 意, 心 血 管 病 人 使 用 上 述 藥 物 時 為 禁 忌 新 一 代 藥 物 CGRP (calcitoningene related peptide) 抑 制 劑, 為 具 有 抑 制 血 管 擴 張, 減 少 神 經 發 炎 的 特 性, 可 以 取 代 翠 普 登 用 於 心 血 管 疾 患 (10) 其 療 效 和 zolmitriptan-5mg 或 rizatiptan-10mg 相 似, 且 具 有 劑 量 效 應 (300mg 效 果 遠 比 150mg 佳 ) 由 於 是 新 型 藥 物 並 無 大 型 臨 床 佐 證, 因 此 仍 建 議 用 於 翠 普 登 不 能 使 用 時, 或 合 併 心 血 管 疾 病 之 偏 頭 痛 病 人 由 於 其 對 於 肝 功 能 之 影 響 及 時 效 長 短 不 一,2009 年 默 克 藥 廠 停 止 研 發 MK-3207 劑 型, 但 對 於 Telcangepent 之 CGRP 拮 抗 劑, 仍 可 望 繼 續 研 發 此 藥 之 後 續 發 展 仍 值 得 關 切 預 防 性 治 療 當 病 人 有 以 下 情 形 時 :(a) 每 月 偏 頭 痛 發 作 超 過 4 次 以 上 ;(b) 急 性 治 療 藥 物 治 療 失 敗 或 使 用 禁 忌 者 ;(c) 過 度 使 用 急 性 緩 解 藥 物 (>10 天 / 月 );(d) 特 殊 形 式 偏 頭 痛 發 作, 如 偏 癱 性 偏 頭 痛 (hemiplegic migraine) 基 底 型 偏 頭 痛 (basilar migraine) 過 長 預 兆 期 (prolonged aura) 或 偏 頭 痛 腦 梗 塞 (migraine stroke) 等 ; 及 (e) 偏 頭 痛 之 發 作 嚴 重 到 影 響 病 人 生 活 品 質 等, 便 需 要 考 慮 預 防 性 治 療 依 照 個 人 情 形, 及 共 病 症 (co-morbidity), 選 擇 最 適 當 藥 物, 減 少 不 必 要 之 發 作, 避 免 進 展 到 慢 性 偏 頭 痛, 是 預 2012, Vol.55, No.12 13
637 (11) 防 性 治 療 最 重 要 的 目 標 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (FDA) 從 1962 年 核 可 麥 角 生 物 鹼 methysergide, 到 1979 年 乙 型 阻 斷 劑 propranolol, 1990 年 timolol,1996 年 divalproex sodium,2000 年 divalproex sodium ER,2004 年 topiramate, 可 用 於 偏 頭 痛 之 預 防 外,2010 年 更 增 加 botulinum toxin type-a 用 (12) 於 慢 性 偏 頭 痛 的 治 療 及 預 防 依 據 臨 床 實 證 用 藥, 三 環 抗 鬱 劑 (amitriptyline), 乙 型 阻 斷 劑 (propranolol timolol), 及 神 經 穩 定 劑 (valproate acid 及 topiramate) 證 據 強 度 A, 為 第 一 線 建 議 用 藥 (A, I) 推 薦 而 SSRI CCB ACEI (lisinopril) ARB(candesartan) NSAID riboflavin (B2) magnesium( 鎂 離 子 製 劑 ) 生 藥 萃 取 物 butterbur( 款 冬 ) feverfew( 小 白 菊 ) coenzyme Q10 或 針 灸, 皆 被 用 來 作 為 偏 頭 痛 之 預 防 用 藥, 或 輔 助 性 治 療, 證 據 等 級 為 B 或 C (II III) 另 外 部 分 藥 物 於 不 同 國 家 優 先 次 序 亦 不 盡 相 同, 例 如 topiramate( 妥 泰 ), EFNS National Headache Society Mayo clinic 建 議 為 (A, I), 而 加 拿 大 法 國 建 議 為 (II, B) 然 而 2012 年 更 新 的 美 國 AAN 準 則 中,butterbur( 款 冬 ) topiramate 修 正 為 level A 用 藥,Feverfew TCA (amitriptyline) SNRI (venalfaxine) 為 level B, 而 co-enzyme Q10 lisinopril candesartan carbamazepine 為 Level C 用 藥,omega-3 hyperbaric oxygen(hbo) SSRI(fluoxetine) gabapentin 等 證 據 不 足, 為 level U 用 藥 換 言 之,AAN2012 年 的 準 則, 除 了 部 份 更 新 外, 其 餘 仍 續 延 用 2000 版 本 至 於 topiramate 雖 有 療 效 更 正 為 level A 用 藥, 不 過 副 作 用 仍 多 ( 肢 端 麻 感 腎 結 石 青 光 眼 體 重 減 輕 等 ), 需 多 加 注 意 2008 年 FDA 更 提 出 警 訊, 使 用 topiramate 有 代 謝 性 酸 中 毒 畸 胎 自 殺 意 念 的 危 險 因 此 考 慮 用 藥 時, 除 了 病 人 本 身 因 素 藥 物 副 作 用 療 效 費 用 成 本 代 謝 及 共 病 等 仍 需 一 併 考 慮, 一 般 仍 以 (A, I) 首 選 作 為 推 薦 用 藥 如 仍 不 行 ( 如 共 病 症 - 氣 喘 無 法 使 用 propranolol; 肝 功 能 異 常 無 法 使 用 valproic acid 等 ), 才 考 慮 其 他 類 別 或 二 三 線 用 藥, 當 然 臨 床 療 效 將 隨 證 據 等 級 而 遞 減 另 外, 多 數 情 形 下 適 當 調 高 劑 量 是 必 須 的, 當 出 現 有 效 反 應 時, 調 至 最 適 當 劑 量 可 減 少 多 重 用 藥 及 副 作 用 產 生 ( 如 topiramate 之 合 適 劑 量 為 50-200mg) 雖 然 實 證 醫 學 仍 然 建 議 單 一 藥 物 為 主, 然 而 就 臨 床 觀 點, 多 重 藥 物 合 併 常 為 臨 床 醫 師 所 採 用, 所 持 理 由 為 可 以 減 少 個 別 劑 量, 快 速 發 揮 療 效, 減 少 個 別 藥 物 劑 量 效 應 之 副 作 用, 常 見 使 用 topiramate 倂 用 propranolol 於 偏 頭 痛 的 預 防 不 過 由 於 藥 物 多 重 使 用, (13) 有 時 容 易 造 成 慢 性 偏 頭 痛, 有 文 獻 報 告, 對 於 慢 性 偏 頭 痛 250 名 病 人, 兩 者 併 用 並 不 比 單 一 藥 物 topiramate 來 得 好, 對 臨 床 經 驗 必 須 佐 以 實 證 醫 學, 提 供 了 良 好 的 註 解 不 論 歐 洲 美 國 或 台 灣 的 準 則, 預 防 性 藥 物 以 乙 型 阻 斷 劑 (beta-blocker) 之 propranolol (20-160mg) 最 為 有 效 三 環 抗 鬱 劑 amitriptyline(15-150mg), 神 經 穩 定 劑 divalproex sodium (250-1000mg),topiramate ( 妥 泰 50-200mg), 可 為 優 先 推 薦 等 級 (A, I) NSAID 因 不 同 臨 床 實 證, 而 有 不 同 等 級 之 規 範, 例 如 naproxen sodium 療 效 就 優 於 mefenamic acid 或 indomethacin 等 此 類 止 痛 藥 原 則 上 不 建 議 長 期 使 用, 雖 然 部 分 病 人 必 須 服 用 建 議 低 劑 量 且 定 期 追 蹤 肝 腎 功 能, 對 於 此 類 病 人 是 有 幫 助 的 至 於 gabapentin fluoxetine verapamil 等,2000 年 原 為 AAN 建 議 之 二 線 用 藥, 經 過 更 多 臨 床 證 據, 目 前 療 效 不 甚 明 確,2012 年 AAN 下 修 至 level U 等 級, 因 此 不 建 議 使 用 最 近 文 獻 回 顧 中,SSRI 對 於 偏 頭 痛 的 預 (14) 防 角 色, 幾 乎 和 安 慰 劑 相 當 乙 型 交 感 阻 斷 劑 (beta-blocker): 乙 型 阻 斷 劑 對 於 偏 頭 痛 的 預 防 相 當 有 效, 可 降 低 60-80% 偏 頭 痛 發 生 頻 次 Propranolol (20-160mg/d) 及 timolol (20-30mg/d) 優 先 推 薦 (A, I) Atenolol (50-100mg/d) metoprolol (50-200mg/d) nadolol (40-80mg/d)(B, II) 而 具 擬 交 感 活 性 (intrinsic sympathomimetic activity-isp) 之 beta-blockers 者 (acebutolol alprenolol oxprenolol pindolol) 不 具 任 何 效 果, 臨 床 不 建 議 該 類 藥 物, 目 前 台 灣 多 數 醫 院 似 乎 已 少 使 用 以 propranolol 為 例,2008 年 台 灣 訂 定 之 準 則 (11), 建 議 由 低 劑 量 緩 慢 增 至 有 效 劑 量, 需 經 3-4 週 調 至 最 適 劑 量 ( 最 大 可 達 180-240mg/d) 而 無 效 時 才 考 慮 停 藥, 亦 需 緩 慢 減 量 避 免 反 彈 性 頭 痛 (rebound headache) 病 人 有 時 不 耐 如 此 逐 步 性 調 整, 有 人 建 議 開 始 時 多 重 藥 物 合 併, 而 後 逐 步 改 為 單 一 種 類, 然 而 並 無 證 據 支 持 如 此 模 式 對 於 病 人 本 身 共 病 症, 如 憂 鬱 氣 喘 心 臟 衰 竭 傳 導 阻 滯 胰 島 素 依 賴 型 病 人 等, 不 建 議 此 類 藥 物 常 見 之 副 作 用 為 疲 憊 心 搏 緩 慢 憂 鬱 以 及 性 功 能 障 礙 鈣 離 子 阻 斷 劑 (calclium channel blocker, CCB): Flunarizine 具 有 顯 著 預 防 效 果, 可 減 少 約 70% 的 發 作 14 2012, Vol.55, No.12
638 頻 次, 建 議 晚 上 5-10mg 開 始 給 藥, 證 據 等 級 為 (A, I) 而 2012 年 AAN 新 修 正 verapamil nicadipine nifedipine 等, 證 據 顯 示 療 效 不 佳 為 (U 或 IV) 等 級, 最 好 不 建 議 使 用, 除 非 原 來 使 用 有 效 或 合 併 高 血 壓 的 病 人 歐 洲 較 少 以 verapamil 作 為 偏 頭 痛 預 防 藥 物 目 前 仍 以 flunarizine 在 歐 洲 台 灣 被 廣 泛 作 為 預 防 性 偏 頭 痛 藥 物, 副 作 用 為 鎮 靜 體 重 增 加 及 憂 鬱 老 年 人 可 能 產 生 下 肢 水 腫, 及 錐 體 外 症 候 群 (extrapyramidal syndrome, EPS), 宜 小 心 使 用 抗 憂 鬱 劑 (antidepressants): 三 環 抗 鬱 劑 (tricyclic antidepressant, TCA) 如 amitriptyline clomipramine imipramine, 選 擇 性 血 清 素 再 回 收 抑 制 劑 (SSRIs) 如 fluoxetine sertraline,serotonin norepinephrine reuptake inhibitors SNRI 如 venlafaxine duloxetine, 單 胺 氧 化 酶 抑 制 劑 (monoamine oxidase inhibitor, MAOI) 如 meclobemide, 及 多 巴 胺 - 新 腎 上 腺 皮 質 素 重 吸 收 抑 制 劑 (dopamine-norepinephrine reuptake inhibitor) 如 bupropion 等, 皆 曾 被 作 為 偏 頭 痛 預 防 藥 物 或 治 療 慢 性 疼 痛 其 作 用 機 轉 未 知, 但 顯 然 並 非 針 對 潛 在 性 憂 鬱 症, 因 為 藥 物 達 到 預 防 偏 頭 痛 的 時 間, 相 較 於 治 療 憂 鬱 症 要 短 的 多 (15) 評 估 不 同 抗 鬱 劑 預 防 效 果, 三 環 類 之 amitriptyline 具 有 實 證 療 效, 為 ( A, I ) 推 薦 等 級 F l u o x e t i n e venlafaxine,meclobemide 美 國 仍 列 為 B 或 C 證 據 強 度, 推 薦 等 級 為 (II, III) 隨 著 臨 床 使 用 證 據, 目 前 似 乎 逐 漸 (14) 失 去 重 要 性, 甚 至 和 placebo 列 為 同 等 級 療 效 比 較 amitriptyline 及 propranolol 之 偏 頭 痛 預 防 效 果, 兩 者 相 當 若 為 單 純 性 偏 頭 痛 則 選 擇 propranolol 即 可, 若 合 併 偏 頭 痛 及 緊 縮 型 頭 痛 者, 優 先 使 用 amitriptyline ( 建 議 劑 量 15-100mg/qN, 睡 前 開 始, 逐 漸 調 整 分 次 服 用 ) 一 般 仍 需 2 星 期 才 有 療 效, 甚 至 更 久 常 見 副 作 用 為 抗 組 織 胺 ( 食 慾 增 加 體 重 增 加 ), 抗 乙 醯 膽 鹼 ( 口 乾 金 屬 味 覺 上 腹 痛 便 秘 頭 昏 眼 花 視 覺 模 糊 尿 液 滯 留 ), 及 類 交 感 神 經 興 奮 ( 姿 態 性 低 血 壓 反 彈 性 心 搏 過 速 ) 等 TCA 藥 物 具 有 潛 在 交 互 作 用 危 險 ( 例 如 增 加 癲 癇 發 作 ), 使 用 上 仍 應 留 意 另 一 SNRI 藥 物 duloxetine ( 台 灣 為 cymbalta- 千 憂 解 ),2011 年 健 保 核 可 使 用 於 diabetic painful neuropathic pain (DPNP) ( 疼 痛 性 糖 尿 病 神 經 病 變 ), 然 而 用 於 偏 頭 痛 之 預 防,2012 年 AAN 最 新 更 正 準 則 亦 無 特 別 提 及, 如 和 velnafaxine 同 為 SNRI 一 類, 則 可 為 (B, II) 推 薦 等 級 神 經 穩 定 藥 物 (neuromodulators or antiepileptic drugs, AED): 預 防 偏 頭 痛 之 機 轉, 可 能 與 此 類 藥 物 具 有 影 響 中 樞 傳 遞 物 質 之 特 性 與 穩 定 神 經 元 相 關 divalproex sodium 為 第 一 個 經 FDA 核 准 用 於 偏 頭 痛 預 防 的 抗 癲 癇 藥 物 證 據 顯 示 valproate 可 有 效 緩 解 50% 以 上 頭 痛 頻 率, 為 (A, I) 推 薦 等 級, 劑 量 從 300-1500mg/ d, 低 劑 量 開 始, 預 防 偏 頭 痛 效 果 與 propranolol 相 當 國 內 有 valproic acid-convulex (300mg/Cap 軟 膠 囊 ), 或 depakine chrono (500mg/sustained-release 錠 劑 ) 用 於 癲 癇 一 般 劑 量 為 30mg/kg/d, 用 於 預 防 偏 頭 痛 低 劑 量 即 可 有 效 副 作 用 為 體 重 增 加 掉 髮 顫 抖 懷 孕 期 畸 胎 作 用 而 topiramate 為 FDA 在 2004 年 核 可 預 防 偏 頭 痛 藥 物,50mg/d 可 減 少 36-39% 頭 痛 發 生 率,100mg/d 減 少 49-53%, 而 200mg/d 僅 減 少 47-52% 最 佳 建 議 為 50-150mg, 仍 須 從 睡 前 小 劑 量 開 始, 慢 慢 增 加 副 作 用 如 感 覺 異 常 (paresthesia) 無 食 慾 體 重 減 輕 青 光 眼 認 知 障 礙 等 FDA 於 2008 增 加 警 語, 服 用 topiramate 可 能 有 代 謝 性 酸 中 毒 自 殺 意 念 懷 孕 畸 胎 之 危 險 因 此 部 分 國 家 ( 加 拿 大 法 國 等 ) 列 為 (B, II) 等 級, 而 Mayo Clinic EFNS NHF( 美 國 頭 痛 基 金 會 ) AAN 列 為 (A, I) 等 級, 各 有 考 慮 台 灣 健 保 已 有 給 付 此 一 藥 物 用 於 偏 頭 痛 預 防 另 一 gabapentin 雖 然 加 拿 大 列 為 (B, II) 等 級,cochrane review EFNS 為 三 線 用 藥 (C, III), 劑 量 從 600-1800mg/d 分 多 次 使 用, 然 而 最 近 2012 年,AAN 修 正 準 則 後 調 降 等 級 為 (U, IV), 效 果 不 明 確 且 副 作 用 多 如 嗜 睡 頭 暈 步 態 不 穩 等, 因 此 gabapentin 於 偏 (4) 頭 痛 的 預 防 角 色, 仍 待 後 續 觀 察 總 之, 不 論 各 國 優 先 次 序 為 何, 都 建 議 藥 物 須 從 低 劑 量 增 至 有 效 劑 量 止 Valproic acid 在 德 國 用 於 預 防 偏 頭 痛 為 仿 單 核 准 適 應 症 外 (off-label), 至 於 carbamazepine,clonazepam, lamotrigine, 預 防 偏 頭 痛 並 無 療 效, 不 予 推 薦 血 清 素 抑 制 劑 (serotonin antagonist): 緩 釋 劑 型 DHE (dihydroergotamine, 台 灣 產 品 為 seglor), 屬 於 古 老 有 效 藥 物, 劑 量 5-10mg/d 由 於 會 造 成 血 管 收 縮, 副 作 用 大, 因 此 屬 於 第 三 類 建 議 用 藥, 當 疼 痛 對 於 止 痛 藥 無 效, 且 病 人 無 法 忍 受 翠 普 登 藥 物 時 可 考 慮, 對 於 心 血 管 病 人 仍 應 避 免 使 用 而 麥 角 胺 (cafergot, 加 非 葛 ) 等 製 劑, 雖 常 見 於 急 性 治 療, 用 於 預 防 並 無 實 證 支 持, 且 易 產 生 戒 斷 作 用, 因 此 不 建 議 使 用 其 他 藥 物 如 methysergide 是 半 合 成 麥 角 生 物 鹼, 證 據 強 度 雖 足 2012, Vol.55, No.12 15
639 夠 為 A 等 級, 但 是 基 於 安 全 性 及 副 作 用 考 量, 被 列 為 第 四 類 推 薦 用 藥 (A,IV), 最 大 副 作 用 為 後 腹 腔 纖 維 化 (retroperitoneal fibrosis) 英 國 或 部 分 歐 洲 國 家 仍 然 持 (2, 16) 續 使 用 中 不 過 一 般 建 議 使 用 6 個 月 後 需 停 藥 4 週, 並 照 胸 腹 部 斷 層, 以 減 少 或 避 免 上 述 副 作 用, 而 台 灣 並 無 此 藥 至 於 lisuride 由 於 副 作 用 大, 英 國 目 前 已 不 使 用 而 pizotifen 昏 睡 疲 倦 副 作 用, 限 制 了 它 的 療 效, 都 為 (A, IV) 推 薦 等 級 Pizotifen 於 加 拿 大 克 羅 埃 西 亞 (17) 為 (B C) 等 級, 目 前 仍 可 使 用 非 類 固 醇 類 抗 發 炎 製 劑 ( n o n s t e r o i d a n t i - inflammatory drugs, NSAID): 根 據 2012 年 AAN 修 正 準 則,naproxen naproxen sodium ketoprofen ibuprofen 用 於 偏 頭 痛 的 預 防 具 有 中 等 療 效, 為 (B, II) 等 級, 而 mefenamic acid 為 (C, III),aspirin indomethacin 為 (U, IV) 等 級 療 效 不 佳 至 於 其 他 藥 物 如 diclofenac sulindac COX-2 等 並 無 納 入 分 析 中 上 述 藥 物 劑 量 並 無 明 載, 主 要 是 根 據 284 篇 發 表 的 臨 床 分 析 所 做 成 之 實 證 參 考, 研 究 等 級 不 盡 相 同, 僅 15 篇 為 class I 水 準 至 於 2009 年 EFNS 準 則, 則 以 naproxen 為 (B, II) 推 薦 等 級, 劑 量 為 500-1000mg/d,aspirin 為 (C, III), 建 議 劑 量 為 300mg/d 雖 然 依 據 臨 床 經 驗,NSAID 類 止 痛 藥 不 建 議 長 期 給 予 病 人 服 用, 然 而 如 需 使 用, 目 前 仍 以 naproxen sodium (550mg/ qd-bid) 為 (B, II) 推 薦 用 藥, 並 需 定 期 監 測 肝 腎 功 能 各 國 臨 床 治 療 準 則 比 較 對 於 偏 頭 痛 的 預 防 藥 物, 雖 有 不 同 的 建 議 準 則, 大 抵 仍 以 藥 物 治 療 為 主 美 國 U S 七 大 組 織 聯 盟, 選 擇 以 具 實 證 療 效 且 副 作 用 輕 微 者 為 優 先, 如 amitriptyline divalproex sodium propranolol timolol, 仍 以 單 一 藥 物 選 擇 為 主 其 它 如 Wisconsin 大 學 聯 盟 所 制 定 的 療 法 則 傾 向 於 策 略 性 用 藥, 第 一 線 為 較 經 濟 之 藥 物 乙 型 阻 斷 劑, 第 二 線 為 三 環 抗 鬱 劑, 其 餘 如 鈣 離 子 阻 斷 劑 或 神 經 穩 定 劑, 留 待 前 二 者 無 效 時 再 使 用 英 國 非 官 方 組 織 如 MIPCA(Migraine In Primary Care Advisors) 建 議 藥 物, 第 一 線 仍 是 以 乙 型 阻 斷 劑 抗 憂 鬱 劑 及 神 經 穩 定 劑 為 主, 第 二 線 則 為 血 清 素 抑 制 劑 (pizotifen,methysergide, cyproheptadine), 若 無 效 則 加 以 輔 助 療 法, 如 feverfew magnesium vitaminb2 針 灸 等 德 國 也 是 以 乙 型 阻 斷 劑 (metoprolol 及 propranolol) flunarizine valproic acid (off-label) 及 topiramate 為 優 先 (A), 其 次 為 bisoprolol naproxen feverfew amitriptyline butterbur(b) EFNS2009 年 更 新 歐 洲 各 國 治 療 準 則, 多 數 仍 沿 用 以 往 藥 物 而 美 國 AAN2012 年 修 正 之 預 防 性 準 則, 主 要 提 升 topiramate 至 A 等 級, 而 下 修 了 gabapentin verapamil floxetine 之 療 效 等 級 最 為 顯 著 不 論 目 前 實 證 藥 物 以 何 者 最 為 優 先 推 薦, 適 時 (2,3,16) 的 更 新 指 引 或 準 則 是 必 要 的 畢 竟, 更 多 的 臨 床 實 證, 將 會 有 利 於 更 明 確 的 證 據 療 效 呈 現, 對 病 人 及 醫 療 人 員 絕 對 有 益 總 而 言 之, 偏 頭 痛 藥 物 之 選 擇, 仍 須 考 慮 成 本 ( 便 宜 ) 有 效 ( 緩 解 率 >50%) 順 服 性 ( 長 效 性 佳 ) 低 副 作 用 及 可 同 時 緩 解 其 他 疾 病 ( 共 病 症 ) 等, 為 優 先 考 量 因 素 另 外 2010 年 FDA 新 增 核 可 botulimum toxin type-a 可 用 於 慢 性 偏 頭 痛 (chronic migraine: 頭 痛 每 個 月 大 於 15 天, 且 其 中 有 8 天 為 偏 頭 痛 型 態 發 作, 並 持 續 3 個 月 以 上 ) 的 治 療, 目 前 台 灣 及 歐 洲 部 份 國 家 尚 未 核 准 此 適 應 症 特 殊 族 群 之 偏 頭 痛 治 療 非 藥 物 治 療 仍 應 優 先 考 慮 於 青 少 年 懷 孕 婦 女 認 知 行 為 療 法 (cognitive behavior therapy) 溫 度 感 應 生 理 回 饋 (thermal biofeedback) 放 鬆 治 療 (relaxation) 等 仍 具 證 據 療 效, 臨 床 效 益 從 30-60% 不 等, 依 據 病 人 本 身 給 予 不 同 回 饋 訓 練 至 於 針 灸 對 於 偏 頭 痛 的 治 療 及 預 防, 目 前 證 據 等 級 似 乎 已 有 提 升, 對 於 無 法 或 不 願 意 服 (18, 19) 藥 病 人, 可 以 給 予 建 議 至 於 藥 物 治 療 仍 然 以 選 擇 性 血 清 素 促 動 劑 的 翠 普 登 為 主 由 於 太 早 給 藥 可 能 沒 有 療 效 ( 尤 其 於 預 兆 期 給 藥 無 效 ), 因 此 給 藥 時 機, 影 響 治 療 成 功 與 否 當 口 服 藥 物 沒 有 療 效 時, 可 考 慮 靜 脈 或 肌 肉 短 期 注 射, 或 鼻 噴 劑 治 療, 並 注 意 禁 忌 症 Cochrane Review 青 少 年 的 預 防 偏 頭 痛 藥 物, 以 propranolol 及 flunarizine 為 優 先 考 慮,2011 年 medscape review 中, 藥 物 選 擇 增 加 了 許 多 彈 性, 和 成 年 人 選 項 類 似, 讓 青 少 年 的 治 療 用 藥 多 了 許 多 選 擇 不 過 由 於 藥 物 使 用 不 當, 也 容 易 造 成 慢 性 頭 痛, 或 藥 物 過 度 使 用 性 頭 痛 (medication overuse headache), 因 此 必 須 配 合 醫 師 指 示, 給 予 病 人 最 適 切 衛 教 及 給 藥 建 議 由 於 青 少 年 偏 頭 痛 時 間 較 短 (1-48 小 時 ), 兩 側 多, 合 併 自 主 神 經 系 統 症 狀 較 多 ( 盜 汗 蒼 白 心 悸 腹 痛 ), 因 此 對 於 診 斷 有 疑 16 2012, Vol.55, No.12
640 慮 之 年 輕 人 頭 痛, 宜 轉 給 專 科 醫 師 評 估 可 能 更 為 恰 當 (20) 結 語 總 之, 預 防 用 藥 必 須 由 小 劑 量 開 始, 並 緩 慢 增 至 有 效 劑 量, 減 少 不 必 要 之 副 作 用 及 不 良 耐 受 性 合 併 數 種 藥 物 之 經 驗 法 則, 雖 然 缺 乏 臨 床 實 證, 但 對 於 病 人 有 時 可 能 有 效, 常 見 如 乙 型 阻 斷 劑 合 併 三 環 抗 鬱 劑 或 神 經 穩 定 劑 等 此 外 病 人 的 教 育 亦 相 當 重 要, 不 適 當 之 劑 量 持 續 用 藥 時 間 過 短 病 人 順 從 性 差 或 短 期 痊 癒 的 預 期 心 理, 常 是 治 療 失 敗 的 原 因 之 一 預 防 偏 頭 痛 一 般 需 持 續 4-6 個 月, 然 後 於 2-3 週 逐 漸 停 藥 期 間 必 須 注 意 病 人 是 否 復 發 如 停 藥 後 頭 痛 頻 次 又 再 增 加, 可 重 複 上 述 步 驟 當 治 療 效 果 不 顯 著 時, 有 時 是 劑 量 不 足, 因 此 最 好 有 3-4 週 的 劑 量 調 升 (titration) 及 觀 察 期 對 於 過 度 使 用 止 痛 劑 之 病 人, 單 一 用 藥 常 無 法 收 到 預 防 性 效 果, 可 以 依 據 臨 床 經 驗, 短 期 合 併 給 藥 ( 如 NSAID), 於 頭 痛 明 顯 緩 解 後, 改 為 單 一 藥 物 繼 續 療 程 藥 物 選 擇 應 兼 具 有 效 性 個 體 差 異 經 濟 成 本 及 共 病 症 之 考 量, 以 達 緩 解 頭 痛, 提 高 生 活 品 質 為 目 的 另 外, 鼓 勵 病 人 積 極 參 與 自 我 頭 痛 管 理, 紀 錄 頭 痛 發 作 狀 況, 及 藥 物 之 反 應 或 副 作 用 等, 提 供 醫 師 對 於 所 選 擇 藥 物 之 正 確 評 估 在 藥 物 之 外, 建 議 病 人 適 度 的 放 鬆 減 少 咖 啡 因 的 攝 取 及 壓 力 情 緒 管 理, 皆 可 有 效 降 低 偏 頭 痛 的 發 生 率, 達 到 最 佳 預 防 偏 頭 痛 的 效 果 ( 本 文 僅 提 供 臨 床 醫 師 治 療 及 診 斷 參 考, 不 作 為 訴 訟 之 根 據 ) 致 謝 : 感 謝 台 灣 頭 痛 學 會 全 體 理 監 事 ( 依 姓 氏 筆 畫 : 王 嚴 鋒 王 署 君 朱 俊 哲 李 連 輝 吳 進 安 施 景 森 許 永 居 陳 威 宏 陳 彥 宇 陳 炳 錕 陳 錫 銘 曾 弘 斌 楊 鈞 百 傅 中 玲 葉 篤 學 廖 翊 筑 蔡 景 仁 盧 相 如 ) 校 閱 感 謝 王 署 君 傅 中 玲 教 授 審 閱 附 註 1. 文 內 之 level A B C U, 乃 依 據 臨 床 療 效 證 據 (9,11) 強 度 統 計 方 式 所 歸 納 之 建 議, 目 前 為 台 灣 (8) (1,3) 歐 洲 神 經 聯 盟 美 國 等 各 國 採 用 A 為 療 效 確 立 (established),b 為 可 能 有 效 (probably),c 為 或 許 有 效 (possibly),u 為 證 據 不 足 或 衝 突 (inadequate or conflicting) 2. 依 上 述 A B C U 療 效, 做 成 之 建 議 等 級 I II III IV 例 如 (A, I) 為 最 優 先 推 薦, 依 次 遞 減,(U, IV) 為 最 不 建 議, 除 非 前 述 藥 物 皆 無 法 使 用 目 前 為 台 灣 頭 痛 學 會 所 建 議 參 考 文 獻 1. Siberstein SD: Practice parameter: Evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 55: 754-765. 2. Antonaci F, Dumitrache C, Cillis ID, et al.: A review of current European treatment guidelines for migraine. J Headache Pain 2010; 1:13-19. 3. Siberstein SD, Holland S, Freitag F, et al.: Evidencebased guideline update: pharmacological treatment for episodic migraine prevention in adults: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academic Neurology and the American Headache Society. Neurology 2012; 78:1337-1345. 4. Wang SJ, Chung CS, Chankgrachang S, et al.: Migraine Disability Awareness Campaign in Asia: Migraine Assessment for Prophylaxis. Headache 2008; 48:1356-1365. 5. Wang SJ, Fuh JL, Huang SY, et al.: Diagnosis and Development of Screening Items for Migraine in Neurological Practice in Taiwan. J Formos Med Assoc 2008; 107: 485-494. 6. Tfelt-Hansen PC, Koehler PJ: One Hundred Years of Migraine Research:Major Clinical and Scientific Observations From 1910-2010. Headache 2011; 51: 752-778. 7. Tabias K, Hugues C, Marie-Germanie B, et al. : Migraine and stroke: a complicated association with clinical implications. Lancet Neurol 2011; 11: 92-100. 8. Evers S, Afra J, Frese A, et al.: EFNS guideline on the drug treatment of migraine revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009; 16:968-981. 9. 台 灣 頭 痛 學 會 : 偏 頭 痛 急 性 發 作 藥 物 治 療 準 則 Acta Neurol Taiwan 2007;16:252-268 10. Rapoport AM: New acute treatments for headaches. Neurol Sci 2010; 31:129-132. 11. 台 灣 頭 痛 學 會 : 偏 頭 痛 預 防 性 藥 物 治 療 準 則 Acta 2012, Vol.55, No.12 17
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