栓通膜衣錠公絲

健 克 栓 膜 衣 錠 75 毫 克 THROMBIFREE Film-coated Tablets 75mg 衛 署 藥 製 字 第 G-9596 048730 號 使 用 本 藥 品 之 前, 請 詳 讀 這 份 病 人 使 用 說 明 * 請 保 存 好 這 份 使 用 說 明, 您 或 許 須 要 再 次 閱 讀 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 * 若 您 有 進 一 步 的 疑 問 或 您 有 不 瞭 解 的 地 方, 請 詢 問 您 的 醫 師 或 藥 師 * 本 處 方 藥 僅 供 您 個 人 使 用, 即 使 他 人 的 症 狀 與 您 相 同, 請 勿 拿 給 他 人 服 用, 以 免 害 了 他 人 * 如 果 你 有 任 何 嚴 重 副 作 用 或 說 明 書 未 提 及 的 副 作 用 發 生, 請 告 知 你 的 醫 師 或 藥 師 1. clopidogrel 是 什 麼? 它 的 用 途 為 何? 有 效 成 分.clopidogrel. 屬 於 一 種 抗 血 小 板 製 劑 血 小 板 非 常 小, 它 比 紅 血 球 與 白 血 球 還 小, 當 他 們 凝 集 在 一 起 時, 可 促 使 血 液 凝 固 抗 血 小 板 製 劑 可 防 止 血 小 板 凝 集, 因 而 降 低 血 液 凝 固 的 機 會 ( 這 個 過 程 稱 之 為 血 栓 形 成 ) clopidogrel 可 防 止 在 硬 化 的 血 管 ( 動 脈 ) 內 血 液 凝 塊 ( 血 栓 ) 的 形 成, 這 就 是 所 謂 的 粥 狀 動 脈 血 栓 的 形 成 過 程, 而 粥 狀 動 脈 血 栓 會 造 成 粥 狀 動 脈 栓 塞 的 意 外 事 故 ( 例 如 : 中 風 心 臟 病 或 死 亡 ) 醫 師 處 方 clopidogrel 是 為 了 防 止 血 栓 的 形 成, 以 降 低 發 生 嚴 重 併 發 症 的 機 會, 因 為 : 你 有 動 脈 血 管 硬 化 的 情 形 ( 即 所 謂 的 動 脈 粥 狀 硬 化 ), 以 及 你 曾 有 過 心 臟 病 中 風 或 周 邊 動 脈 疾 病, 或 你 曾 有 過 嚴 重 的 胸 痛, 即 不 穩 定 心 絞 痛 或 心 肌 梗 塞 ( 心 臟 病 ) 在 此 同 時, 醫 師 應 同 時 處 方 乙 醯 水 楊 酸 ( 許 多 藥 物 都 含 有 此 成 分, 它 有 解 熱 鎮 痛 與 防 止 凝 血 的 效 用 ) 2. 服 用 clopidogrel 前 的 注 意 事 項 下 列 情 況 禁 用 clopidogrel: 對 clopidogrel 或 clopidogrel 膜 衣 錠 的 任 何 成 分 過 敏 者 目 前 處 於 醫 學 上 的 出 血 狀 態 者, 例 如 胃 潰 瘍 ; 有 嚴 重 肝 疾 病 者 ; 在 哺 育 母 乳 期 間 者 如 果 你 認 為 你 可 能 有 上 述 的 問 題, 或 有 任 何 疑 問, 應 在 服 用 clopidogrel 前 請 教 你 的 醫 師 使 用 clopidogrel 應 特 別 小 心 者 : 如 有 下 列 情 況, 應 在 服 用 clopidogrel 前 先 告 知 你 的 醫 師 : 若 你 有 出 血 的 危 險 如 - 醫 學 上 出 血 的 危 險 A, 即 內 出 血 ( 如 胃 潰 瘍 ) - 有 血 液 方 面 的 疾 病, 導 致 容 易 內 出 血 ( 體 內 任 何 組 織 器 官 或 關 節 部 位 的 出 血 ) - 最 近 有 嚴 重 的 創 傷 - 最 近 剛 進 行 過 手 術 ( 包 括 牙 科 手 術 ) - 在 未 來 的 一 週 內 已 排 定 手 術 ( 包 括 牙 科 手 術 ) 正 在 服 用 其 他 類 的 藥 品 ( 參 閱 併 用 其 他 藥 物 欄 ) 有 腎 臟 或 肝 臟 疾 病 若 醫 師 曾 告 知 您 對 某 些 糖 類 無 耐 受 力, 服 用 clopidogrel 前 先 請 教 你 的 醫 師 clopidogrel 不 建 議 使 用 於 兒 童 或 18 歲 以 下 的 青 少 年 併 用 其 他 藥 物 : 有 些 藥 物 可 能 會 影 響 clopidogrel 的 療 效 或 彼 此 相 互 影 響, 你 應 該 告 訴 醫 師 目 前 你 正 在 服 用 或 最 近 曾 服 用 的 藥 品, 包 括 非 處 方 藥 Warfarin( 一 種 降 低 血 液 凝 固 的 藥 物 ) 不 建 議 與 clopidogrel 併 用 如 果 你 有 服 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 ( 它 通 常 是 用 以 治 療 肌 肉 或 關 節 發 炎 和 / 或 疼 痛 ), 或 肝 素 ( 另 一 種 降 低 血 栓 形 成 的 藥 物 ), 則 特 別 應 該 讓 你 的 醫 師 知 道 如 果 你 曾 有 嚴 重 的 胸 痛 ( 不 穩 定 心 絞 痛 或 心 臟 病 ), 醫 師 可 能 會 同 時 處 方 clopidogrel 和 乙 醯 水 楊 酸 ( 許 多 藥 物 都 含 有 此 成 分, 用 以 解 熱 鎮 痛 ) 一 般 說 來, 偶 爾 使 用 乙 醯 水 楊 酸 (24 小 時 內 的 劑 量 不 超 過 1000 毫 克 ) 不 會 有 什 麼 問 題, 但 如 果 要 長 期 服 用, 則 必 須 與 醫 師 討 論 併 用 飲 食 : 食 物 並 没 有 影 響,clopidogrel 可 與 食 物 一 起 或 分 開 服 用 懷 孕 及 哺 乳 如 果 你 已 經 懷 孕 或 認 為 自 己 可 能 懷 孕, 則 在 服 用 clopidogrel 前, 應 先 告 訴 你 的 醫 師 或 藥 師 如 果 在 clopidogrel 治 療 期 間 懷 孕, 應 立 即 告 知 你 的 醫 師 如 果 你 正 以 母 乳 哺 育 嬰 兒, 則 不 應 服 用 clopidogrel 服 用 任 何 藥 物 前 應 詢 問 醫 師 或 藥 師 的 建 議 開 車 及 操 作 機 械 的 能 力 : clopidogrel 不 太 會 影 響 開 車 及 操 作 機 械 的 能 力 3. clopidogrel 的 使 用 方 法 確 實 遵 照 醫 師 指 示 服 用, 有 任 何 不 清 楚 的 地 方, 應 與 你 的 醫 師 或 藥 師 作 確 認 clopidogrel 的 常 用 劑 量 為 每 日 一 顆 75 毫 克 的 錠 劑, 以 口 服 方 式 投 與, 隨 餐 或 空 腹 服 用 服 藥 應 保 持 規 律 性, 病 人 最 好 在 每 天 相 同 的 時 間 服 藥 此 外, 如 果 你 曾 有 過 嚴 重 的 胸 痛, 則 醫 師 可 能 會 以 300 毫 克 clopidogrel (4 顆 75 毫 克 的 錠 劑 ) 作 為 治 療 的 起 始 劑 量 計 畫 進 行 手 術 ( 包 括 牙 科 手 術 ), 應 該 讓 你 的 醫 師 知 道 你 有 服 用 clopidogrel clopidogrel 治 療 時 間 的 長 短 乃 由 醫 師 來 決 定 如 果 你 服 藥 的 藥 量 超 過 醫 師 所 指 示 : 應 立 刻 通 知 你 的 醫 師 或 離 最 近 的 急 診 處, 因 為 clopidogrel 過 量 會 增 加 出 血 的 危 險 性 如 果 你 忘 記 服 藥 : 如 果 你 忘 記 服 用 某 一 次 的 劑 量, 但 在 應 服 藥 時 間 的 12 小 時 內 想 起 來, 則 應 立 刻 補 足 忘 記 的 那 一 份 劑 量, 並 在 下 次 服 藥 時 間 按 時 服 用 下 一 次 的 藥 量 如 果 在 應 服 藥 時 間 的 12 小 時 之 後 才 想 到, 則 只 要 在 下 ㄧ 次 用 藥 時 間 記 得 服 用 該 次 的 劑 量 即 可 千 萬 不 要 服 用 雙 倍 劑 量 去 補 足 漏 吃 的 藥 量 clopidogrel 停 藥 的 影 響 不 要 擅 自 停 藥, 欲 停 藥 前, 應 先 諮 詢 你 的 醫 師 或 藥 師 clopidogrel 治 療 時 間 的 長 短 乃 由 醫 師 來 決 定 若 你 對 clopidogrel 有 任 何 疑 問, 請 諮 詢 你 的 醫 師 或 藥 師 4. 可 能 發 生 的 副 作 用 與 其 他 藥 物 一 樣,clopidogrel 也 有 副 作 用, 不 是 每 個 人 都 會 有 副 作 用 clopidogrel 最 常 見 的 副 作 用 為 出 血, 例 如 瘀 傷 血 腫 流 鼻 血 血 尿 胃 出 血 或 腸 道 出 血, 有 少 數 病 例 曾 出 現 眼 睛 頭 顱 內 肺 部 或 關 節 出

血 clopidogrel 的 其 他 副 作 用 如 下 : 腹 瀉 腹 痛 便 秘 噁 心 嘔 吐 消 化 不 良 或 胸 口 灼 熱 嘴 部 發 炎 ( 口 腔 炎 ); 暈 眩 頭 痛 血 壓 下 降 混 淆 幻 覺 ; 皮 膚 方 面 的 異 常, 包 括 紅 疹 搔 癢 嘴 部 腫 脹 皮 膚 起 水 泡 全 身 性 的 過 敏 反 應 ; 關 節 痛 發 燒 味 覺 異 常 呼 吸 困 難, 有 時 伴 有 咳 嗽 如 果 有 下 列 情 況, 應 立 刻 通 知 你 的 醫 師 : - 因 為 發 生 罕 見 的 血 球 細 胞 減 少, 而 引 起 的 發 燒 感 染 的 症 狀 或 極 度 的 疲 倦 - 肝 功 能 不 良 徵 兆 如 皮 膚 或 / 和 眼 睛 變 黃 ( 黃 膽 ), 無 論 是 否 有 伴 隨 出 血 或 / 和 混 亂 clopidogrel 治 療 期 間 可 能 有 出 血 時 間 延 長 的 情 形 服 藥 期 間 如 不 小 心 自 己 割 傷 或 創 傷, 其 止 血 時 間 可 能 比 平 時 稍 長 這 是 因 為 clopidogrel 藥 物 作 用 的 結 果 如 果 是 屬 於 割 傷 自 己 刮 鬍 子 這 類 的 輕 微 割 傷 或 創 傷, 則 没 有 什 麼 大 礙 然 而, 如 果 你 有 任 何 疑 問, 可 以 直 接 去 請 教 醫 師 如 果 你 有 任 何 嚴 重 副 作 用 或 說 明 書 未 提 及 的 副 作 用 發 生, 請 告 知 你 的 醫 師 或 藥 師 5. clopidogrel 的 儲 存 方 式 藥 品 應 放 在 兒 童 無 法 觸 及 與 看 不 見 之 處 請 勿 服 用 超 過 clopidogrel 外 盒 及 鋁 箔 包 裝 上 之 有 效 期 限 的 藥 品 本 品 不 需 特 別 的 儲 存 方 式 儲 放 在 原 包 裝 內 如 藥 品 出 現 肉 眼 可 辨 識 的 變 質 現 象, 則 請 勿 服 用 以 下 內 容 供 專 業 人 員 參 考 成 分 名 Clopidogrel 劑 型 含 量 每 錠 含 Clopidogrel hydrogen sulphate 98mg( 相 當 於 Clopidogrel 75mg) 適 應 症 - 降 低 近 期 發 生 中 風 心 肌 梗 塞 或 周 邊 動 脈 血 管 疾 病 的 粥 狀 動 脈 硬 化 病 人 之 粥 狀 動 脈 栓 塞 事 件 ( 如 : 心 肌 梗 塞 中 風 或 其 他 因 血 管 病 變 引 起 的 死 亡 ) 的 發 生 - 與 ASPIRIN 併 用 降 低 非 ST 段 上 升 之 急 性 冠 心 症 ( 不 穩 定 性 心 絞 痛 和 非 Q 波 型 心 肌 梗 塞 ) 病 人 ( 包 括 經 皮 冠 狀 動 脈 介 入 性 治 療 後 放 置 支 架 的 患 者 ) 之 粥 狀 動 脈 栓 塞 事 件 - 與 ASPIRIN 併 用 可 用 於 以 內 科 治 療 的 ST 段 上 升 之 急 性 心 肌 梗 塞 病 人 如 需 進 一 步 的 資 訊, 請 參 考 藥 效 學 特 性 欄 劑 量 和 用 法 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 成 人 和 老 年 人 :Clopidogrel 的 建 議 劑 量 為 每 天 75mg, 一 天 一 次, 可 和 食 物 同 時 服 用 或 分 開 服 用 有 急 性 冠 心 症 的 患 者 : 非 ST 段 上 升 ( 不 穩 定 性 心 絞 痛 或 非 Q 波 型 心 肌 梗 塞 ):Clopidogrel 治 療 應 從 單 一 預 載 劑 量 (loading dose)300mg 開 始, 之 後 每 天 給 藥 75mg, 並 同 時 服 用 乙 醯 水 楊 酸 (ASA)75mg-325mg, 一 天 一 次 由 於 高 劑 量 的 ASA 可 能 引 起 出 血 的 危 險, 建 議 ASA 的 劑 量 不 可 超 過 100mg 目 前 最 適 當 的 治 療 期 尚 未 確 立, 臨 床 試 驗 數 據 可 支 持 使 用 至 12 個 月, 最 大 效 益 約 在 服 藥 後 第 三 個 月 出 現 ( 請 參 考 藥 效 學 特 性 欄 ) ST 段 上 升 之 急 性 心 肌 梗 塞 : 不 論 是 否 使 用 血 栓 溶 解 劑,Clopidogrel 應 給 予 每 日 單 一 劑 量 75mg, 開 始 時 可 給 予 或 不 給 予 預 載 劑 量 (loading dose), 同 時 併 用 ASA, 超 過 75 歲 的 病 患 開 始 治 療 時, 不 應 給 予 預 載 劑 量, 症 狀 發 生 後 應 儘 早 開 始 合 併 療 法 且 應 持 續 使 用 至 少 四 個 星 期, 併 用 Clopidogrel 與 ASA 超 過 四 個 星 期 的 效 益 尚 未 確 立 ( 請 參 考 藥 效 學 特 性 欄 ) 兒 童 和 青 少 年 : 尚 未 有 兒 童 的 使 用 經 驗 肝 臟 酵 素 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 者 : 肝 臟 酵 素 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 病 人 會 降 低 Clopidogrel 之 抗 血 小 板 反 應, 雖 然 提 高 Clopidogrel 劑 量 會 增 強 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 病 人 之 抗 血 小 板 反 應, 惟 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 病 人 之 適 當 給 藥 劑 量 尚 未 完 全 建 立 禁 忌 對 藥 品 主 成 分 或 其 他 非 活 性 成 份 過 敏 者 嚴 重 肝 功 能 不 良 的 患 者 正 在 出 血 的 患 者 如 消 化 性 潰 瘍 或 顱 內 出 血 的 患 者 授 乳 婦 ( 請 參 考 懷 孕 和 授 乳 欄 ) 警 語 及 注 意 事 項 依 文 獻 記 載 由 於 有 血 液 學 方 面 的 不 良 反 應 和 出 血 的 危 險, 在 治 療 期 間 應 檢 驗 血 球 計 數, 且 當 出 現 有 出 血 的 臨 床 症 狀 時 應 立 即 進 行 適 當 的 檢 查 ( 請 參 考 不 良 反 應 欄 ) 和 其 他 抗 血 小 板 製 劑 一 樣,Clopidogrel 應 小 心 使 用 於 可 能 有 出 血 危 險 的 病 人, 例 如 : 創 傷 手 術 其 他 病 理 狀 況 或 接 受 ASA 非 固 醇 類 抗 炎 止 痛 劑 (NSAID) 包 括 Cox-2 抑 制 劑 肝 素 或 glycoprotein IIb/IIIa 抑 制 劑 病 人 應 小 心 注 意 任 何 可 能 的 出 血 徵 兆, 包 括 隱 匿 性 的 出 血, 特 別 是 在 治 療 開 始 的 第 一 週 及 手 術 或 侵 害 性 心 臟 檢 查 後 由 於 可 能 會 增 加 出 血 的 危 險,warfarin 不 建 議 與 Clopidogrel 併 用 ( 請 參 考 交 互 作 用 欄 ) 若 病 人 選 擇 手 術 治 療 並 且 不 希 望 在 手 術 期 間 有 抗 血 小 板 作 用 者, 應 於 手 術 前 7 天 停 止 使 用 Clopidogrel Clopidogrel 會 延 長 出 血 時 間, 應 小 心 使 用 於 有 流 血 傾 向 的 病 人 ( 特 別 是 有 潛 在 性 胃 腸 道 和 眼 內 出 血 的 病 人 ) 服 用 Clopidogrel( 無 論 是 單 獨 服 用 或 和 ASA 併 用 ) 的 病 人 應 被 告 知 當 受 傷 時, 傷 口 止 血 所 需 要 的 時 間 可 能 會 比 平 常 更 長 一 些, 若 發 現 任 何 不 正 常 出 血 狀 況 時, 應 立 即 看 醫 生 在 進 行 任 何 手 術 或 增 加 其 他 新 的 藥 品 前, 病 人 應 告 知 醫 師 或 牙 醫 師 目 前 有 服 用 Clopidogrel 服 用 Clopidogrel 後 有 極 少 數 血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 症 (TTP) 的 病 例 被 報 告 ( 有 時 發 生 在 服 藥 初 期 ), 其 特 徵 為 血 小 板 減 少 及 微 血 管 病 變 性 溶 血 性 貧 血, 有 時 併 有 神 經 學 症 狀 腎 功 能 不 良 或 發 燒 TTP 是 一 種 須 立 即 治 療 的 病 症, 治 療 方 式 包 括 換 血 治 療 (plasmapheresis) 由 於 缺 乏 臨 床 資 料,Clopidogrel 不 推 薦 使 用 於 急 性 缺 血 性 中 風 ( 中 風 後 7 天 內 ) 的 病 人 Clopidogrel 使 用 於 腎 功 能 不 良 患 者 之 經 驗 有 限, 應 小 心 使 用 於 此 病 人 群 Clopidogrel 使 用 於 可 能 有 出 血 體 質 的 中 度 肝 功 能 不 良 患 者 之 經 驗 有 限, 應 小 心 使 用 於 此 病 人 群 對 galactose 無 耐 受 力, 缺 乏 Lapp lactase 或 glucose-galactose 吸 收 障 礙 之 罕 見 遺 傳 疾 病 之 病 患, 不 應 使 用 本 藥 Clopidogrel 為 一 種 Pro-drug, 需 於 體 內 經 CYP2C19 酶 代 謝 成 活 性 代 謝 物 以 達 到 預 防 凝 血 的 作 用 而 氫 離 子 幫 浦 抑 制 劑 ( proton pump inhibitor, PPIs ) 是 用 於 治 療 消 化 性 潰 瘍 與 胃 食 道 逆 流 性 疾 病 的 藥 物, 這 一 類 藥 物 可 能 會 抑 制 CYP2C19 酶 的 活 性, 而 減 少 Clopidogrel 轉 換 成 活 性 代 謝 物, 進 而 影 響 其 療 效 已 有 臨 床 試 驗 顯 示, 病 人 併 用 Clopidogrel 與 PPIs 可 能 會 增 加 心 血 管 血 栓 與 心 血 管 疾 病 再 發 風 險 因 此, 除 非 必 要 否 則 應 避 免 合 併 使 用 該 二 類 藥 品, 倘 若 臨 床 醫 療 需 併 用 該 二 種 藥 品 時, 亦 應 經 臨 床 醫 師 審 慎 評 估 病 人 之 風 險 效 益

Clopidogrel 主 要 透 過 cytochromep450 酵 素 系 統 代 謝 成 活 性 代 謝 物, 尤 其 是 藉 由 肝 臟 酵 素 CYP2C19 由 臨 床 試 驗 顯 示, 當 以 Clopidogrel 之 一 般 建 議 劑 量 投 予 肝 臟 酵 素 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 者, 其 產 生 Clopidogrel 活 性 代 謝 物 之 血 中 濃 度 會 降 低, 抗 血 小 板 凝 集 之 功 能 亦 會 變 差 患 有 急 性 冠 心 症 ( Acute Coronary Syndromes ; ACS ) 或 接 受 經 皮 冠 狀 動 脈 介 入 性 治 療 ( Percutaneous Coronary Intervention ; PCI ) 且 其 肝 臟 酵 素 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 之 病 人, 若 接 受 Clopidogrel 一 般 建 議 劑 量 治 療, 其 發 生 心 血 管 事 件 之 風 險 會 高 於 肝 臟 酵 素 CYP2C19 代 謝 功 能 正 常 者 目 前 已 有 檢 驗 方 法 可 用 於 確 認 病 人 之 肝 臟 酵 素 CYP2C19 基 因 型 若 確 認 病 人 為 肝 臟 酵 素 CYP2C19 代 謝 功 能 不 佳 者, 可 考 慮 調 整 clopidogrel 藥 品 劑 量 或 選 擇 其 他 治 療 方 式 交 互 作 用 依 文 獻 記 載 Warfarin: 由 於 可 能 增 加 出 血 的 危 險, 不 建 議 Clopidogrel 與 Warfarin 併 用 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 Glycoprotein IIb/IIIa 抑 制 劑 :Clopidogrel 與 glycoprotein IIb/IIIa 抑 制 劑 併 用 可 能 增 加 創 傷 外 科 手 術 或 其 他 病 理 狀 況 出 血 的 危 險, 併 用 時 應 小 心 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 Acetylsalicylic acid(asa):asa 並 不 會 改 變 Clopidogrel 對 血 小 板 凝 集 的 抑 制 作 用, 但 Clopidogrel 會 加 強 ASA 對 collagen-induced 血 小 板 凝 集 的 抑 制 效 應 然 而, 一 天 內 服 用 ASA 500mg 一 天 兩 次, 不 會 顯 著 增 加 因 服 用 Clopidogrel 導 致 的 出 血 時 間 延 長 由 於 Clopidogrel 和 ASA 併 用 產 生 藥 效 學 上 的 交 互 作 用 是 可 能 的, 會 導 致 出 血 的 危 險 性 增 加, 因 此 併 用 時 應 小 心 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) Clopidogrel 和 ASA 在 臨 床 上 已 併 用 長 達 一 年 以 上 的 時 間 ( 請 參 考 藥 效 學 特 性 欄 ) 肝 素 (Heparin): 在 一 健 康 志 願 受 試 者 的 研 究 顯 示,Clopidogrel 不 會 改 變 肝 素 的 凝 血 效 應, 併 用 時 亦 不 需 調 整 肝 素 的 劑 量 肝 素 也 不 會 影 響 Clopidogrel 引 起 的 血 小 板 抑 制 作 用 Clopidogrel 和 肝 素 併 用 產 生 藥 效 交 互 作 用 是 可 能 的, 會 導 致 出 血 的 危 險 性 增 加, 因 此 併 用 時 應 小 心 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 血 栓 溶 解 劑 (Thrombolytics): 併 用 Clopidogrel 特 異 性 纖 維 蛋 白 或 非 特 異 性 纖 維 蛋 白 血 栓 溶 解 劑 和 肝 素 於 發 生 急 性 心 肌 梗 塞 病 人 的 安 全 性 評 估 結 果 顯 示, 其 出 血 的 發 生 率 和 ASA 併 用 血 栓 溶 解 劑 和 肝 素 近 似 ( 請 參 考 副 作 用 欄 ) 非 固 醇 類 抗 炎 止 痛 劑 (NSAIDs): 健 康 志 願 受 試 者 併 用 Naproxen 和 Clopidogrel 會 引 起 隱 匿 性 胃 腸 道 出 血 然 而, 由 於 缺 乏 其 他 NSAIDs 和 Clopidogrel 的 藥 品 交 互 作 用 試 驗 證 實, 是 否 所 有 的 NSAIDs 和 Clopidogrel 併 用 時 均 會 增 加 胃 腸 道 出 血 的 危 險 仍 不 清 楚, 因 此 NSAIDs 和 Clopidogrel 併 用 時 應 小 心 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 其 他 併 用 治 療 : 為 了 研 究 Clopidogrel 和 其 他 併 用 藥 物 的 藥 效 和 藥 動 學 交 互 作 用, 已 進 行 了 數 個 相 關 的 臨 床 研 究 Clopidogrel 和 Atenolol, Nifedipine 或 Atenolol 再 加 上 Nifedipine 併 用 時 並 無 明 顯 的 臨 床 藥 效 學 交 互 作 用 ;Clopidogrel 的 藥 效 活 性 亦 不 會 因 併 用 Phenobarbital, Cimetidine 或 Oestrogen 而 明 顯 受 影 響 Digoxin 或 Theophylline 的 藥 動 學 特 性 不 會 因 併 用 Clopidogrel 而 改 變 制 酸 劑 不 會 影 響 Clopidogrel 的 吸 收 程 度 研 究 人 體 肝 臟 酵 素 的 試 驗 顯 示,Clopidogrel 的 carboxylic acid 代 謝 產 物 會 抑 制 Cytochrome P 450 2C9 酵 素 的 活 性, 因 此 Clopidogrel 可 能 會 使 經 由 Cytochrome P 450 2C9 酵 素 代 謝 的 藥 物, 如 Phenytoin Tolbutamide 和 NSAIDs 等 之 血 漿 濃 度 增 高 CAPRIE 試 驗 顯 示 Phenytoin 及 Tolbutamide 和 Clopidogrel 併 用 可 能 是 安 全 的 除 了 上 述 的 藥 品 交 互 作 用 試 驗 之 外,Clopidogrel 與 許 多 在 粥 狀 動 脈 血 栓 病 人 常 會 使 用 的 藥 物 尚 未 進 行 藥 品 交 互 作 用 的 研 究, 然 而 參 與 臨 床 試 驗 的 病 人 亦 併 用 許 多 藥 物 包 括 利 尿 劑,beta 阻 斷 劑,ACE 抑 制 劑, 鈣 離 子 拮 抗 劑, 降 膽 固 醇 藥, 冠 狀 血 管 鬆 弛 劑, 抗 糖 尿 病 藥 ( 包 括 胰 島 素 ), 抗 癲 癇 藥 荷 爾 蒙 補 充 治 療 藥 和 GPIIb/IIIa 拮 抗 劑,Clopidogrel 和 上 列 藥 物 併 用 時 在 臨 床 上 並 無 明 顯 的 不 良 交 互 作 用 懷 孕 和 授 乳 依 文 獻 記 載 懷 孕 動 物 試 驗 結 果 顯 示, 懷 孕 期 間 胚 胎 / 胎 兒 的 發 展, 分 娩 或 生 產 的 發 展, 没 有 直 接 或 間 接 的 傷 害 目 前 尚 未 有 針 對 孕 婦 的 對 照 試 驗 研 究, 由 於 資 料 不 足, 懷 孕 期 間 不 建 議 使 用 Clopidogrel 授 乳 大 鼠 試 驗 顯 示 Clopidogrel 和 其 代 謝 物 會 經 由 乳 汁 排 泄, 此 藥 是 否 會 經 由 人 類 的 乳 汁 排 泄 則 不 詳 ( 請 參 考 禁 忌 欄 ) 開 車 及 操 作 機 械 能 力 服 用 Clopidogrel 後 並 未 觀 察 到 病 人 對 開 車 及 操 作 機 械 能 力 有 不 良 影 響 副 作 用 依 文 獻 記 載 臨 床 試 驗 經 驗 : 已 有 超 過 42,000 位 病 人 使 用 Clopidogrel 來 評 估 其 安 全 性, 包 括 治 療 超 過 一 年 以 上 的 9,000 位 病 人 在 CAPRIE CURE CLARITY 及 COMMIT 試 驗 中 所 出 現 的 與 臨 床 相 關 之 不 良 反 應 如 下 在 CARPIE 試 驗 裡, 和 ASA 325mg/day 比 較,Clopidogrel 75mg/day 的 耐 受 性 佳 在 此 試 驗 裏 Clopidogrel 的 整 體 耐 受 性 和 ASA 類 似, 且 不 受 年 齡 性 別 和 種 族 的 影 響 出 血 : 在 CAPRIE 試 驗 裏,Clopidogrel 組 和 ASA 組 的 總 出 血 發 生 率 為 9.3%, 嚴 重 出 血 病 例 的 發 生 率 在 Clopidogrel 組 為 1.4%, 在 ASA 組 為 1.6% 服 用 Clopidogrel 的 病 人 其 胃 腸 出 血 的 發 生 率 為 2.0%, 需 要 住 院 者 為 0.7%; 服 用 ASA 的 病 人 其 相 對 的 發 生 率 為 2.7% 及 1.1% 胃 腸 出 血 除 外 的 其 他 出 血 總 發 生 率,Clopidogrel 組 高 於 ASA 組 (7.3% vs. 6.5%); 然 而, 兩 組 病 人 的 嚴 重 出 血 的 發 生 率 類 似 (0.6% v.s. 0.4%); 最 常 被 報 告 的 出 血 事 件 為 紫 瘢 / 瘀 血 / 血 腫 和 鼻 出 血 (epistaxis), 其 他 較 少 被 報 告 的 出 血 事 件 為 血 腫 血 尿 和 眼 睛 出 血 ( 主 要 是 結 膜 部 位 出 血 ) 顱 內 出 血 的 機 率, 服 用 Clopidogrel 病 人 為 0.4%, 服 用 ASA 病 人 為 0.5% 在 CURE 試 驗 裏, 比 較 Clopidogrel+ASA 和 placebo+asa, 對 於 威 脅 生 命 和 致 命 的 出 血 在 統 計 學 上 無 差 別 ( 發 生 率 分 別 為 2.2% vs. 1.8% 和 0.2% vs. 0.2% ) 但 明 顯 出 血 小 出 血 及 其 他 的 出 血 情 況 則 Clopidogrel+ASA 組 明 顯 高 於 placebo+asa 組 ; 非 威 脅 生 命 的 明 顯 出 血 發 生 率 (1.6% Clopidogrel+ASA vs. 1.0% Placebo+ASA), 主 要 發 生 在 胃 腸 道 及 手 術 開 口 部 位 ; 小 出 血 發 生 率 (5.1% Clopidogrel + ASA vs. 2.4% placebo+ ASA) 兩 組 的 顱 內 出 血 發 生 率 為 0.1% 明 顯 出 血 的 發 生 率 在 Clopidogrel + ASA 組 會 隨 著 ASA 的 劑 量 增 加 而 升 高 (<100mg: 2.6%; 100-200mg: 3.5%; >200mg: 4.9%), 在 placebo+ ASA 組 亦 相 同 <100mg: 2.0%; 100-200mg: 2.3%; >200mg: 4.0%) 出 血 的 危 險 隨 著 臨 床 試 驗 的 進 行 時 程 而 降 低 ( 威 脅 生 命 的 出 血 明 顯 出 血 小 出 血 其 他 出 血 ):0-1 months[clopidogrel: 599/6259(9.6%); placebo: 413/6303(6.6%)], 1-3 months[clopidogrel: 276/6123(4.5%); placebo: 144/6168(2.3%)], 3-6 months[clopidogrel: 228/6037(3.8%); placebo: 99/6048(1.6%)], 6-9 months[clopidogrel: 162/5005(3.2%); placebo: 74/4972(1.5%)], 9-12 months[clopidogrel: 73/3841(1.9%); placebo: 40/3844(1.0%)]. 在 冠 狀 動 脈 繞 道 手 術 進 行 5 天 以 前 停 藥 的 病 人, 在 手 術 後 7 天 內 並 無 過 度 的 大 出 血 發 生 (4.4% Clopidogrel + ASA vs. 5.3% placebo+ ASA) 在 冠 狀 動 脈 繞 道 手 術 進 行 5 天 仍 繼 續 給 藥 治 療 的 病 人, 在 Clopidogrel + ASA 組 的 出 血 機 率 為 9.6%, 在 placebo+ ASA 組 的 出 血 率 為 6.3% 在 CLARITY 試 驗 裏, 出 血 總 發 生 率 增 加 (17.4% Clopidogrel + ASA vs. 12.9 % placebo+ ASA ), 兩 組 之 明 顯 出 血 的 發 生 率 相 當 ( 1.3% Clopidogrel + ASA vs. 1.1% placebo+ ASA) 這 項 結 果 與 病 患 之 治 療 起 始 點 特 性 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 之 種 類 及 使 用 肝 素 與 否 無 關 致 命 性 出 血 (0.8% Clopidogrel + ASA vs. 0.6% placebo+ ASA) 與 顱 內 出 血

(0.5% Clopidogrel + ASA vs. 0.7% placebo+ ASA) 在 兩 組 中 的 發 生 率 低 而 且 比 例 相 近 在 COMMIT 試 驗 裏, 兩 組 出 現 非 顱 內 明 顯 出 血 或 顱 內 出 血 的 總 發 生 率 皆 很 低, 而 且 比 例 類 似 (0.6% Clopidogrel + ASA vs. 0.5% placebo+ ASA) 血 液 學 方 面 異 常 : 依 文 獻 記 載 在 CAPRIE 試 驗 裏, 嚴 重 的 嗜 中 性 白 血 球 缺 乏 症 (<0.45 10 9 /l) 共 發 生 在 4 個 服 用 Clopidogrel(0.04%) 和 2 個 服 用 ASA(0.02%) 的 病 人 身 上 9599 位 使 用 Clopidogrel 的 病 人 中, 有 2 位 病 人 的 嗜 中 性 白 血 球 之 計 數 為 零,9586 位 使 用 ASA 病 人 中 無 任 何 病 人 其 嗜 中 性 白 血 球 之 計 數 為 零 在 Clopidogrel 治 療 下 有 一 個 再 生 性 不 良 貧 血 (aplastic anaemia) 的 病 例 被 報 告 嚴 重 的 血 小 板 減 少 症 (<80 10 9 /l) 的 發 生 率 在 Clopidogrel 組 和 ASA 組 分 別 為 0.2% 和 0.1% 在 CURE 及 CLARITY 試 驗 裡, 兩 個 治 療 組 出 現 血 小 板 減 少 症 或 白 血 球 減 少 症 的 患 者 人 數 相 當 其 他 在 CAPRIE CURE CLARITY 及 COMMIT 臨 床 試 驗 中 觀 察 到 的 不 良 反 應, 依 世 界 衛 生 組 織 所 定 義 的 嚴 重 或 相 關 的 藥 物 不 良 反 應, 發 生 率 >0.1% 的 部 分, 列 表 如 下 而 其 發 生 頻 率 的 定 義 為 : 常 見 (>1/100,,<1/10), 不 常 見 (>1/1,000,,<1/100), 罕 見 (>1/10,000,, <1/1,000) 中 樞 和 周 邊 神 經 系 統 異 常 : - 不 常 見 : 頭 痛 眩 暈 感 覺 異 常 (paraesthesia) - 罕 見 : 頭 昏 腸 胃 系 統 : - 常 見 : 消 化 不 良 腹 痛 腹 瀉 - 不 常 見 : 噁 心 胃 炎 脹 氣 便 秘 嘔 吐 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 血 小 板 出 血 及 凝 血 異 常 : - 不 常 見 : 出 血 時 間 延 長 及 血 小 板 減 少 皮 膚 及 指 甲 毛 髮 等 附 屬 物 (appendage) 異 常 : - 不 常 見 : 紅 疹 搔 癢 白 血 球 及 網 狀 內 皮 系 統 異 常 : - 不 常 見 : 白 血 球 減 少 症 嗜 中 性 白 血 球 減 少 和 嗜 伊 紅 血 球 過 多 上 市 後 的 臨 床 經 驗 : 依 文 獻 記 載 下 列 為 從 世 界 各 地 回 報 之 上 市 後 不 良 反 應, 出 血 是 最 常 被 報 告 的 上 市 後 不 良 反 應, 大 部 分 的 回 報 病 例 均 發 生 在 用 藥 的 第 一 個 月 內 出 血 : 某 些 回 報 病 例 發 生 致 死 的 結 果 ( 特 別 是 顱 內 胃 腸 道 和 腹 膜 腔 出 血 ); 嚴 重 的 皮 膚 出 血 病 例 ( 紫 瘢 ) 肌 肉 骨 骼 出 血 ( 關 節 積 血 血 腫 ) 眼 睛 出 血 ( 結 膜 眼 內 視 網 膜 ) 鼻 出 血 呼 吸 道 出 血 ( 咳 血 肺 出 血 ) 血 尿 和 手 術 傷 口 出 血 曾 被 報 告 過 ; 病 人 同 時 服 用 Clopidogrel 和 ASA 或 併 用 Clopidogrel ASA 和 肝 素 曾 有 嚴 重 出 血 的 病 例 被 報 告 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 除 了 臨 床 試 驗 經 驗, 下 列 副 作 用 亦 在 上 市 後 被 報 告 過 依 據 MedDRA 的 分 類, 發 生 頻 率 非 常 罕 見 指 <1/10,000 血 液 和 淋 巴 系 統 之 不 良 反 應 : - 極 罕 見 : 血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 症 ( TTP ), 約 占 使 用 Clopidogrel 病 人 的 二 十 萬 分 之 一 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 嚴 重 血 小 板 缺 乏 症 ( 血 小 板 計 數 <30x10 9 /1) 顆 粒 性 白 血 球 缺 乏 症 貧 血 和 再 生 性 不 良 貧 血 / 全 部 血 球 減 少 免 疫 系 統 之 不 良 反 應 : - 極 罕 見 : 過 敏 反 應 (anaphylactoid reactions) 精 神 病 學 上 之 不 良 反 應 : - 極 罕 見 : 精 神 混 亂 產 生 幻 覺 神 經 系 統 之 不 良 反 應 : - 極 罕 見 : 味 覺 異 常 血 管 方 面 之 不 良 反 應 : - 極 罕 見 : 血 管 炎 低 血 壓 呼 吸 道 胸 腔 和 縱 隔 (mediastinal) 方 面 之 不 良 反 應 : - 極 罕 見 : 支 氣 管 痙 攣 腸 胃 道 方 面 之 不 良 反 應 : - 極 罕 見 : 結 腸 炎 ( 包 括 潰 瘍 性 或 淋 巴 球 性 的 結 腸 炎 ) 胰 臟 炎 肝 膽 系 統 之 不 良 反 應 : - 極 罕 見 : 肝 炎 皮 膚 及 皮 下 組 織 : - 極 罕 見 : 血 管 水 腫 水 疱 紅 疹 ( 多 形 紅 斑 ) 紅 斑 性 紅 疹 蕁 麻 疹 濕 疹 和 扁 平 苔 癬 骨 骼 肌 結 組 織 和 骨 頭 方 面 的 不 良 反 應 : - 極 罕 見 : 關 節 痛 和 關 節 炎 腎 及 泌 尿 系 統 : - 極 罕 見 : 腎 絲 球 體 性 腎 炎 全 身 性 及 投 與 部 位 之 不 良 反 應 : - 極 罕 見 : 發 燒 檢 查 方 面 之 異 常 : - 極 罕 見 : 肝 功 能 檢 查 異 常 肌 酸 酐 血 中 濃 度 增 加 過 量 依 文 獻 記 載 有 一 個 過 量 的 病 例 曾 被 報 告 過 : 一 個 34 歲 的 婦 女 一 次 服 用 1050mg 的 Clopidogrel( 相 當 於 14 顆 75mg 錠 劑 ), 無 任 何 不 良 反 應 發 生, 亦 未 採 取 任 何 治 療, 婦 女 自 行 康 復 在 健 康 自 願 受 試 者 一 次 服 用 600mg 的 Clopidogrel( 相 當 於 8 顆 75mg 的 錠 劑 ), 出 血 時 間 約 延 長 為 原 來 的 1.7 倍, 此 結 果 和 每 日 服 用 75mg Clopidogrel 者 類 似 目 前 並 未 發 現 Clopidogrel 的 解 毒 劑, 若 需 要 立 即 校 正 過 長 的 出 血 時 間, 血 小 板 輸 血 可 能 可 以 校 正 Clopidogrel 的 作 用 藥 理 特 性 依 文 獻 記 載 藥 效 學 特 性 藥 理 治 療 分 類 : 非 Heparin 之 血 小 板 凝 集 抑 制 劑 ATC Code:B01AC/04 Clopidogrel 的 作 用 為 選 擇 性 的 抑 制 血 小 板 上 ADP 受 體 與 ADP 之 結 合, 如 此 便 會 抑 制 經 由 ADP 媒 介 的 GPIIb/IIIa 複 合 體 的 活 化 作 用, 進 而 抑 制 血 小 板 凝 集 Clopidogrel 須 先 經 過 生 體 轉 換 才 可 產 生 抑 制 血 小 板 凝 集 的 作 用 除 了 ADP 之 外, 對 於 其 他 可 活 化 血 小 板 的 ADP 擬 似 劑,Clopidogrel 亦 有 抑 制 血 小 板 凝 集 的 作 用 Clopidogrel 的 作 用 主 要 是 改 變 血 小 板 上 的 ADP 受 體, 此 作 用 是 不 可 逆 的, 因 此, 凡 接 觸 到 Clopidogrel 的 血 小 板, 在 體 內 的 壽 命 期 間 均 會 受 到 影 響, 其 恢 復 正 常 血 小 板 功 能 的 速 率 和 血 小 板 新 生 的 速 率 一 致 多 次 劑 量 投 藥, 每 日 給 予 75mg 的 Clopidogrel, 在 用 藥 的 第 一 天 即 有 抑 制 ADP 引 起 的 血 小 板 凝 集 作 用, 約 在 第 3 天 到 第 7 天 之 間 其 抑 制 作 用 達 穩 定 狀 態 在 穩 定 狀 態 下, 每 日 75mg 劑 量 的 抑 制 程 度 約 介 於 40% 至 60% 之 間 血 小 板 凝 集 和 出 血 時 間 在 停 藥 後 會 逐 漸 恢 復 正 常, 通 常 需 5 天 的 時 間 目 前 已 有 四 個 雙 盲 設 計 的 臨 床 試 驗, 其 中 共 收 納 了 80,000 名 患 者, 可 用 以 評 估 Clopidogrel 的 療 效 及 安 全 性 : CAPRIE 試 驗 比 較 Clopidogrel 和 ASA, 而 CURE CLARITY 及 COMMIT 試 驗 則 為 比 較 Clopidogrel 和 安 慰 劑 同 時 併 用 ASA 及 其 他 標 準 療 法 的 差 異 近 期 發 生 心 肌 梗 塞 (MI) 近 期 發 生 中 風 或 已 知 有 周 邊 動 脈 疾 病 者 CAPRIE 試 驗 研 究 19,185 位 粥 狀 動 脈 硬 化 和 有 粥 狀 動 脈 栓 塞 病 史 且 最 近 發 生 心 肌 梗 塞 (<35 天 ) 最 近 發 生 缺 血 性 中 風 ( 介 於 7 天 到 6 個 月 內 ) 或 確 定 有 周 邊 動 脈 疾 病 (PAD) 的 病 人 : 病 人 以 隨 機 分 配 方 式 分 成 兩 組, 一 組 每 天 服 用 75mg 的 Clopidogrel, 另 一 組 每 天 服 用 325mg 的 ASA, 追 蹤 1~3 年 在 心 肌 梗 塞 組, 大 部 分 的 病 人 在 急 性 心 肌 梗 塞 後 數 天 內 開 始 服 用 ASA 和 ASA 比 較,Clopidogrel 明 顯 降 低 新 的 血 管 缺 血 事 件 的 發 生 率 ( 心 肌 梗 塞 中 風 或 其 他 因 血 管 病 變 引 起 的 死 亡 之 總 合 ): 對 所 有 參 與 本 試 驗 病 人 分 析 (intention to treat analysis),clopidogrel 組 共 發 生 939 個 缺 血 事 件,ASA 組 共 發 生 1020 個 缺 血 事 件 ( 其 相 對 危 險 性 降 低 8.7%: [95% CI:02 to 16.4]; p=0.045); 相 對 於 在 每 1000 名 治 療 兩 年 的 病 人 中 可 多 防 止 10 位 病 人 發 生 新 的 缺 血 事 件 [CI:0 to 20] 總 死 亡 率 分 析 在 Clopidogrel 治 療 組 (5.8%) 和 ASA 治 療 組 (6.0%) 間 並 無 明 顯 差 異

將 CAPRIE 試 驗 分 組 分 析 ( 將 心 肌 梗 塞 缺 血 性 中 風 和 周 邊 動 脈 疾 病 三 組 病 人 分 析 ),Clopidogrel 對 於 周 邊 動 脈 疾 病 組 ( 特 別 是 對 於 有 心 肌 梗 塞 病 史 的 病 人 ) 治 療 效 果 最 好 ( 達 到 統 計 上 明 顯 有 效 P=0.003; 相 對 危 險 性 降 低 23.7%;CI:8.9 to 36.2), 對 於 缺 血 性 中 風 組 治 療 效 果 次 之 ( 和 ASA 治 療 組 比 較 在 統 計 上 無 明 顯 差 異 ; 相 對 危 險 性 降 低 7.3%: CI:-5.7 to 18.7) 對 於 本 試 驗 所 納 入 近 期 發 生 心 肌 梗 塞 的 病 人, Clopidogrel 之 療 效 數 據 較 差, 但 在 統 計 上 和 ASA 治 療 組 無 差 別 ( 相 對 危 險 性 降 低 - 4.0%;CI : - 22.5 to 11.7) 此 外, 依 年 齡 分 組 分 析, Clopidogrel 的 療 效 對 75 歲 以 下 的 病 人 比 75 歲 以 上 的 病 人 佳 由 於 CAPRIE 的 研 究 並 不 是 針 對 分 組 分 析 來 設 計 的, 其 在 統 計 上 之 效 力 不 足, 因 此 無 法 依 此 分 組 分 析 結 果 來 斷 定 各 組 之 療 效 急 性 冠 心 症 依 文 獻 記 載 CURE 試 驗 研 究 12,562 位 非 ST 段 上 升 之 急 性 冠 心 症 ( 不 穩 定 性 心 絞 痛 和 非 Q 波 型 心 肌 梗 塞 ) 且 其 胸 痛 或 缺 血 症 狀 發 生 於 24 小 時 內 的 病 人, 病 人 須 符 合 心 電 圖 檢 查 顯 示 有 新 的 缺 血 事 件 或 心 臟 酵 素 或 troponin I 或 troponin T 升 高 至 少 達 正 常 值 的 兩 倍 以 上 病 人 隨 機 分 配 至 Clopidogrel 治 療 組 ( 起 始 劑 量 300mg, 之 後 每 天 給 藥 75mg; 共 6259 位 病 人 ) 或 安 慰 劑 治 療 組 ( 共 6303 位 病 人 ): 兩 組 病 人 均 併 用 ASA ( 一 天 一 次, 每 次 75-325mg) 和 其 他 標 準 治 療 病 人 最 長 治 療 一 年 在 CURE 試 驗 中, 有 823(6.6%) 位 病 人 接 受 GPIIb/IIIa 受 體 拮 抗 劑 的 治 療 超 過 90% 的 病 人 在 治 療 期 間 有 注 射 肝 素, 其 相 對 出 血 機 率 在 Clopidogrel 治 療 組 和 安 慰 劑 治 療 組 間 並 未 受 併 用 之 肝 素 影 響 發 生 心 血 管 病 變 導 致 死 亡 心 肌 梗 塞 或 中 風 (primary endpoint) 的 病 人 在 Clopidogrel 治 療 組 共 有 582(9.3%) 位, 在 安 慰 劑 治 療 組 共 有 719 (11.4%) 位 ; 在 Clopidogrel 治 療 組 其 相 對 危 險 性 降 低 20%(95% CI of 10%-28%; p=0.00009)( 對 於 保 守 治 療 的 病 人 其 相 對 危 險 性 降 低 17%; 對 於 採 取 汽 球 擴 張 術 治 療 的 病 人 不 論 是 否 安 置 血 管 支 架 其 相 對 危 險 性 降 低 29%; 對 於 採 取 冠 狀 動 脈 繞 道 手 術 治 療 的 病 人 其 相 對 危 險 性 降 低 10%) 在 治 療 期 0-1 1-3 3-6 6-9 和 9-12 個 月 時, 其 相 對 危 險 性 降 的 百 分 率 分 別 為 22%(CI:8.6, 33.4) 32%(CI:12.8, 46.4) 4%(CI:-26.9, 26.7) 6%(CI:-33.5, 34.3) 和 14%(CI: -31.6, 44.2 ) 因 此, 治 療 超 過 3 個 月 以 上 時,Clopidogrel+ASA 組 的 療 效 不 再 增 加, 但 出 血 的 危 險 性 仍 存 在 ( 請 參 考 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 在 CURE 試 驗 中 使 用 Clopidogrel 可 降 低 血 栓 溶 解 劑 ( 其 相 對 危 險 性 降 低 43.3%;CI:24.3%, 57.5%) 及 GPIIb/IIIa 抑 制 劑 ( 其 相 對 危 險 性 降 低 18.2%;CI:6.5%, 28.3%) 治 療 的 需 求 發 生 心 血 管 病 變 導 致 死 亡 心 肌 梗 塞 中 風 或 缺 血 事 件 復 發 (co-primary endpoint) 的 病 人 在 Clopidogrel 治 療 組 共 有 1035(16.5%) 位, 在 安 慰 劑 治 療 組 共 有 1187(18.8%) 位 ; 在 Clopidogrel 治 療 組 其 相 對 危 險 性 降 低 14%(95% CI of 6%-21%; p=0.0005) 對 於 心 肌 梗 塞 發 生 率 的 降 低 最 明 顯 Clopidogrel 治 療 組 共 有 287(4.6%) 位, 在 安 慰 劑 治 療 組 共 有 363(5.8%) 位 對 於 不 穩 定 性 心 絞 痛 的 再 住 院 率 則 未 觀 察 到 有 任 何 影 響 對 於 不 同 族 群 ( 如 : 不 穩 定 性 心 絞 痛 或 非 Q 波 型 心 肌 梗 塞 病 人 危 險 程 度 的 高 低 糖 尿 病 是 否 須 進 行 血 管 再 造 手 術 年 齡 性 別 等 ) 的 分 析 結 果 和 整 體 分 析 結 果 一 致 Clopidogrel 的 治 療 效 益 與 其 他 的 緊 急 和 長 期 心 血 管 藥 物 治 療 無 關 ( 如 : 肝 素 / 低 分 子 量 肝 素 GPIIb/IIIa 抑 制 劑 降 血 脂 藥 物 beta 阻 斷 劑 和 ACE 抑 制 劑 ) Clopidogrel 的 療 效 與 ASA 的 劑 量 無 關 ( 一 天 一 次, 每 次 75mg-325mg) Clopidogrel 使 用 於 急 性 ST 段 上 升 之 心 肌 梗 塞 患 者 的 安 全 性 及 療 效, 已 於 兩 個 隨 機 分 組 有 安 慰 劑 對 照 組 及 雙 盲 設 計 的 臨 床 試 驗 (CLARITY 及 COMMIT) 中 做 過 評 估 在 CLARITY 試 驗 中 總 共 收 納 了 3,491 名 患 者, 他 們 於 12 小 時 內 曾 發 生 ST 段 上 升 之 心 肌 梗 塞, 並 且 計 劃 接 受 血 栓 溶 解 劑 之 治 療 病 患 接 受 的 藥 物 為 Clopidogrel( 起 始 劑 量 為 300mg, 之 後 每 天 給 藥 75mg; 共 1,752 位 病 人 ) 或 安 慰 劑 ( 共 1,739 位 病 人 ), 這 兩 組 皆 併 用 ASA ( 起 始 劑 量 為 150-325mg, 之 後 則 每 天 給 藥 75-162mg), 另 加 上 一 種 纖 維 蛋 白 溶 解 劑, 如 果 須 要 的 話, 還 會 再 加 上 肝 素 病 患 會 接 受 30 天 的 追 蹤 試 驗 的 主 要 終 點 為 在 出 院 前 的 血 管 攝 影 中 發 現 梗 塞 的 動 脈 發 生 綜 合 性 閉 塞 的 現 象 或 死 亡 或 在 冠 狀 動 脈 血 管 攝 影 前 有 心 肌 梗 塞 復 發 的 情 況 若 病 患 没 有 作 血 管 攝 影, 則 試 驗 的 主 要 終 點 為 死 亡 或 在 試 驗 的 第 8 天 前 或 出 院 前 出 現 心 肌 梗 塞 復 發 病 人 中 有 19.7% 為 女 性, 年 齡 >65 歲 者 占 了 29.2% 接 受 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 治 療 的 病 患 共 占 了 99.7%(fibrin specific: 68.7%, non-fibrin specific: 31.1%), 89.5% 接 受 肝 素,78.7% 接 受 beta 阻 斷 劑,54.7% 接 受 ACE 抑 制 劑 以 及 63% 接 受 statins 藥 物 治 療 Clopidogrel 治 療 組 和 安 慰 劑 治 療 組 的 病 人 達 到 主 要 終 點 的 比 例 分 別 為 15% 及 21.7% 這 代 表 相 對 於 安 慰 劑 組,Clopidogrel 組 達 到 主 要 終 點 的 絕 對 比 例 降 低 了 6.7%, 也 就 是 說, 兩 組 達 到 主 要 終 點 的 差 異, Clopidogrel 組 比 安 慰 劑 組 降 低 了 36%(95% CI:0.53,0.76:p<0.001), 可 降 低 動 脈 發 生 綜 合 性 閉 塞 的 現 象 這 項 利 益 與 病 患 的 年 齡 性 別 心 肌 梗 塞 的 部 位 使 用 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 的 種 類 或 使 用 肝 素 與 否 均 無 關 在 2x2 階 乘 設 計 的 COMMIT 試 驗 中, 共 收 納 了 45,852 名 患 者 他 們 於 24 小 時 內 出 現 過 疑 為 心 肌 梗 塞 的 發 作, 並 有 心 電 圖 的 不 正 常 情 形 ( 例 如,ST 段 上 升 ST 段 受 壓 抑 或 左 束 分 支 被 阻 斷 ) 病 患 會 接 受 Clopidogrel( 每 日 劑 量 為 75mg, 共 22,961 位 病 人 ) 或 安 慰 劑 ( 共 22,891 位 病 人 ), 同 時 併 用 ASA 治 療 ( 每 日 劑 量 為 162mg), 共 治 療 28 天 或 直 到 出 院 為 止 共 同 的 主 要 終 點 為 任 何 原 因 所 造 成 的 死 亡 第 一 次 出 現 心 肌 梗 塞 復 發 中 風 或 死 亡 這 些 病 人 中 有 27.8% 為 女 性 58.4% 其 年 齡 >60 歲 (>70 歲 者 占 26%) 54.5% 有 接 受 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 治 療 Clopidogrel 組 可 有 效 降 低 因 任 何 原 因 所 造 成 的 死 亡 之 相 對 危 險 性 達 7%(p=0.029), 可 降 低 心 肌 梗 塞 及 中 風 或 死 亡 的 整 體 相 對 危 險 性 達 9%(p=0.002), 絕 對 比 例 分 別 降 低 0.5% 及 0.9% 這 項 利 益 與 病 患 的 年 齡 性 別 及 是 否 有 使 用 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 無 關, 且 在 治 療 後 的 24 小 時 內 即 可 見 到 效 果 藥 動 學 特 性 依 文 獻 記 載 多 次 劑 量 給 予 口 服 的 Clopidogrel 75mg,Clopidogrel 會 被 迅 速 吸 收 然 而, 在 服 藥 2 小 時 後, 原 藥 物 (parent compound) 之 血 漿 濃 度 極 低, 通 常 低 於 可 定 量 的 極 限 (0.00025mg/L) 根 據 經 由 尿 液 排 泄 的 代 謝 產 物 計 算, 至 少 有 50% 的 Clopidogrel 被 吸 收 Clopidogrel 在 肝 臟 進 行 廣 泛 的 代 謝, 其 出 現 在 體 循 環 中 的 主 要 代 謝 產 物 為 carboxylic acid 的 衍 生 物, 此 代 謝 產 物 並 無 不 具 有 活 性, 約 佔 血 漿 中 藥 物 的 85% 此 主 要 代 謝 產 物 的 最 高 血 中 濃 度 約 在 服 藥 後 一 小 時 出 現 ( 口 服 75mg 的 Clopidogrel, 最 高 血 中 濃 度 約 為 3mg/L) Clopidogrel 為 一 prodrug 其 活 性 代 謝 產 物 為 一 thiol 衍 生 物, 是 經 由 氧 化 clopidogrel 形 成 2-oxo-clopidogrel 之 後 水 解 Clopidogrel 主 要 是 經 由 cytochrome P450 isoenzymes 2B6 和 3A4 氧 化, 少 數 經 由 cytochrome P450 isoenzymes 1A1 1A2 和 2C19 氧 化 此 活 性 thiol 代 謝 產 物 已 在 體 外 被 分 離 出 來, 會 迅 速 且 不 可 逆 的 與 血 小 板 結 合, 來 抑 制 血 小 板 凝 集 此 活 性 代 謝 產 物 在 血 漿 中 尚 未 能 被 偵 測 到 在 Clopidogrel 給 藥 劑 量 範 圍 50 到 150mg 之 間 其 主 要 循 環 於 血 液 中 的 代 謝 產 物 之 藥 動 學 呈 線 性 ( 血 漿 濃 度 和 劑 量 成 比 例 ) Clopidogrel 和 其 主 要 循 環 於 血 液 中 的 代 謝 產 物 在 體 外 與 人 體 血 漿 蛋 白 的 結 合 為 可 逆 性 的, 其 結 合 率 分 別 為 98% 和 94% 在 體 外 濃 度 極 廣 的 範 圍 內, 其 與 人 體 血 漿 蛋 白 的 結 合 為 非 飽 和 性 的 人 類 口 服 14 C 標 記 的 Clopidogrel, 在 服 藥 120 小 時 後, 約 有 50% 經 由 尿 液 排 除, 約 46% 經 由 糞 便 排 除 單 一 劑 量 或 多 次 劑 量 給 藥 後, 其 主 要 循 環 於 血 液 中 的 代 謝 產 物 (the main circulating metabolite) 的 半 衰 期 為 8 小 時 每 天 給 予 Clopidogrel 75mg, 多 次 給 藥 以 後, 嚴 重 腎 功 能 不 良 患 者 (creatinine 廓 清 率 5 到 15mL/min) 的 主 要 循 環 於 血 液 中 的 代 謝 產 物 的 血 漿 濃 度 比 中 度 腎 功 能 不 良 患 者 (creatinine 廓 清 率 30 到 60mL/min) 或 健 康 自 願 受 試 者 為 低 雖 然 其 抑 制 血 小 板 凝 集 的 作 用 較 健 康 自 願 受 試 者 低 25%, 其 出 血 時 間 的 延 長 則 和 每 日 給 予 Clopidogrel 75mg 的 健 康 自 願 受 試 者 類 似 此 外, 患 者 對 本 藥 的 臨 床 耐 受 性 尚 稱 良 好 對 於 健 康 受 試 者 和 肝 硬 化 (Child-Pugh class A or B) 的 病 人, 給 予 單 一 劑 量 或 多 次 劑 量 的 Clopidogrel, 評 估 其 藥 動 及 藥 效 學 每 日 服 用 Clopidogrel 75mg, 連 續 服 用 10 天, 一 般 來 說 是 安 全 的, 病 人 耐 受 性 尚 稱 良 好 肝 硬 化 病 人 的 Clopidogrel 最 高 血 中 濃 度 為 正 常 人 的 數 倍 然 而 此 兩 組 受 試 者 之 主 要 循 環 於 血 液 中 的 代 謝 產 物 的 血 漿 濃 度 ADP 誘 導 之 血 小 板 凝 集 和 出 血 時 間 差 異 不 大

臨 床 前 安 全 性 資 料 依 文 獻 記 載 在 大 鼠 和 狒 狒 的 研 究 中, 最 常 觀 察 到 的 效 應 為 肝 功 能 的 改 變, 此 肝 功 能 的 變 化 通 常 發 生 在 人 類 常 用 劑 量 (75mg/day) 的 25 倍 以 上 時, 影 響 到 肝 臟 酵 素 人 類 在 治 療 劑 量 下 尚 未 發 現 Clopidogrel 對 人 類 的 肝 臟 酵 素 有 影 響 在 極 高 的 劑 量 下 ( 人 類 常 用 劑 量 的 250 倍 ), 使 用 Clopidogrel 對 大 鼠 和 狒 狒 時 曾 有 胃 腸 耐 受 性 差 的 報 告 ( 胃 炎 胃 糜 爛 和 嘔 吐 ) 給 與 最 高 77mg/kg/day 的 Clopidogrel 人 類 日 劑 量 (75mg/day) 的 25 倍, 老 鼠 服 用 78 週 和 大 鼠 服 用 104 週 後 並 未 發 現 有 致 癌 性 體 內 和 體 外 試 驗 顯 示 Clopidogrel 無 基 因 遺 傳 毒 性 (genotoxicity) Clopidogrel 對 雄 性 與 雌 性 大 鼠 的 生 殖 力 無 影 響, 對 大 鼠 和 兔 子 亦 無 導 致 畸 形 的 (teratogenic) 作 用 給 與 哺 乳 的 雌 鼠 服 用 Clopidogrel, 會 稍 微 延 緩 其 後 代 之 發 育, 以 放 射 性 標 定 的 Clopidogrel 藥 動 學 試 驗 顯 示 Clopidogrel 和 其 代 謝 產 物 會 分 泌 於 乳 汁 中, 因 此 其 直 接 ( 輕 微 的 毒 性 ) 和 間 接 的 效 應 ( 口 味 差 ) 不 可 排 除 效 期 二 年 儲 存 請 貯 存 於 25 以 下, 並 儲 放 在 原 包 裝 內 包 裝 2-1000 錠 鋁 箔 盒 裝, 塑 膠 瓶 裝 委 託 者 : 健 維 生 技 有 限 公 司 地 址 :108 台 北 市 萬 華 區 民 和 街 141 號 1 樓 製 造 廠 :cgmp 聯 亞 生 技 開 發 股 份 有 限 公 司 新 竹 廠 地 址 : 新 竹 縣 湖 口 鄉 光 復 路 1 號