早 產 兒 視 網 膜 病 變 綜 論 台 灣 大 學 附 設 醫 院 黃 冠 翰 周 弘 傑 醫 師 前 言 早 產 兒 視 網 膜 病 變 的 概 念 在 西 元 1942 年 開 始 形 成, 到 了 七 零 與 八 零 年 代, 因 為 低 出 生 體 重 嬰 兒 的 照 護 持 續 改 善, 存 活 率 的 上 升, 使 視 網 膜 病 變 的 發 生 率 也 跟 著 增 高 在 CRYO-ROP 的 研 究 中 發 現, 出 生 時 低 於 1251 公 克 的 嬰 孩, 有 65.8% 發 生 視 網 膜 病 變, 而 ETROP 的 研 究 也 有 類 似 的 結 果 (68%) 當 謹 慎 地 使 用 氧 氣 治 療, 常 規 地 眼 底 檢 查 與 治 療, 及 其 它 照 護 方 式 的 進 步, 使 得 出 生 體 重 一 千 公 克 以 上 的 嬰 孩, 已 經 很 少 因 早 產 兒 視 網 膜 病 變 而 危 及 視 力, 然 而 對 於 出 生 體 重 小 於 七 百 五 十 公 克 的 嬰 兒 來 說, 早 產 兒 視 網 膜 病 變 仍 具 有 很 大 的 威 脅 早 產 兒 視 網 膜 病 變 現 在 已 經 是 已 開 發 國 家 孩 童 失 明 的 主 要 原 因, 在 發 展 中 國 家 的 重 要 性 也 與 日 俱 增 科 學 家 眼 科 醫 師 和 公 衛 學 者 正 努 力 探 索 這 個 病 變, 試 著 找 出 根 除 的 方 法 致 病 機 轉 視 網 膜 的 血 管 發 育, 於 胎 兒 十 六 週 左 右, 從 視 神 經 盤 向 周 邊 及 前 方 延 伸, 大 約 在 孕 期 四 十 週 完 成 足 月 兒 的 視 網 膜, 原 則 上 已 完 成 血 管 發 育, 不 會 出 現 視 網 膜 病 變 而 大 部 份 病 人 視 網 膜 的 增 生 纖 維 血 管 組 織, 會 自 行 消 失, 所 以 不 容 易 對 視 網 膜 造 成 傷 害 但 少 數 案 例 中, 新 生 的 血 管 組 織 收 縮 而 拉 扯 網 膜, 造 成 視 網 膜 的 剝 離 此 外, 與 氧 氣 濃 度 無 直 接 相 關 的 類 胰 島 素 生 長 因 子 (IGF-1), 似 乎 也 扮 演 了 重 要 的 角 色 研 究 顯 示 它 在 血 液 中 的 濃 度, 與 視 網 膜 病 變 的 嚴 重 度 有 直 接 相 關, 也 可 能 間 接 促 成 血 管 內 皮 生 長 因 子 對 血 管 生 長 的 作 用 第 一 階 段 早 產 兒 視 網 膜 病 變, 因 缺 乏 類 胰 島 素 生 長 因 子, 所 以 血 管 內 皮 生 長 因 子 不 易 造 成 視 網 膜 血 管 的 增 生 ; 到 了 第 二 階 段, 升 高 的 類 胰 島 素 生 長 因 子, 使 血 管 內 皮 生 長 因 子 得 以 促 成 新 生 血 管 的 增 生 另 外 有 理 論 指 出, 氧 自 由 基 可 能 超 越 抗 氧 化 酵 素 和 其 它 保 護 機 制 的 極 限, 造 成 幹 細 胞 傷 害, 進 而 改 變 正 常 的 血 管 移 行 與 生 成 危 險 因 子 低 出 生 體 重 低 出 生 週 數 低 血 氧 氧 氣 治 療 腦 室 內 出 血 表 面 張 力 素 的 給 予 低 血 壓 黴 菌 血 症 敗 血 症 貧 血 等 疾 病 分 期 第 一 期 : 在 血 管 視 網 膜 與 無 血 管 視 網 膜 之 間, 有 一 白 色 平 坦 的 分 界 21
線, 此 時 視 網 膜 血 管 形 態 正 常, 且 不 會 超 過 這 條 分 界 線 第 二 期 : 上 述 分 界 線 隆 起, 可 看 得 出 它 的 寬 度 與 高 度 第 三 期 : 新 生 血 管 由 分 界 處 向 前 方 的 玻 璃 體 及 後 方 的 視 網 膜 增 生 第 四 期 : 纖 維 血 管 組 織 的 進 一 步 增 生, 拉 扯 視 網 膜 造 成 部 分 剝 離 若 黃 斑 部 未 遭 受 侵 犯 為 4A 期, 若 有 則 是 4B 期 第 五 期 : 視 網 膜 完 全 剝 離, 此 時 視 網 膜 常 呈 漏 斗 狀 Plus disease: 視 網 膜 後 極 部 出 現 擴 張 的 靜 脈 與 彎 曲 的 動 脈, 代 表 病 變 快 速 惡 化 除 了 視 網 膜 血 管 的 變 化, 也 可 能 發 現 瞳 孔 的 光 反 射 變 遲 鈍 玻 璃 體 變 得 混 濁 Plus disease 的 消 失 與 否 是 治 療 成 功 的 重 要 指 標 Preplus disease: 視 網 膜 後 極 部 血 管 出 現 擴 張 與 彎 曲 的 現 象, 但 尚 未 至 plus disease 的 程 度 Aggressive posterior ROP (AP-ROP): 少 見, 通 常 周 邊 視 網 膜 的 異 常 不 顯 著, 因 此 視 網 膜 病 變 的 期 數 不 高 ; 然 而 plus disease 非 常 明 顯, 進 展 快 速, 若 無 適 切 治 療, 可 很 快 造 成 視 網 膜 剝 離 視 網 膜 分 區 第 一 區 : 以 視 神 經 盤 中 央 為 圓 心, 圓 心 至 黃 斑 部 距 離 的 兩 倍 為 半 徑, 此 圓 形 範 圍 即 為 第 一 區 第 二 區 : 以 視 神 經 盤 中 央 為 圓 心, 鼻 側 ora serrata( 視 網 膜 的 前 緣 ) 至 圓 心 為 半 徑 所 形 成 的 圓, 與 zone I 之 圓 周 所 圍 成 的 區 域 第 三 區 :ora serrata 以 內,zone II 以 外 的 區 域 眼 底 檢 查 的 篩 檢 與 追 蹤 由 於 視 網 膜 病 變 初 期 無 法 由 外 觀 看 出, 晚 期 才 有 瞳 孔 變 白 光 反 射 減 弱 和 斜 視 等 癥 候, 勢 必 得 依 靠 早 期 篩 檢, 才 得 已 達 到 及 早 治 療 的 目 標 目 前 文 獻 上 建 議 的 篩 檢 對 象, 為 出 生 體 重 小 於 1500 公 克, 和 出 生 週 數 小 於 32 週 的 嬰 兒 出 生 滿 28 週 者, 於 出 生 後 四 週 時 進 行 眼 底 檢 查 ; 出 生 不 到 28 週 者, 於 出 生 後 孕 齡 滿 31 週 時 實 施 篩 檢 第 一 次 檢 查 後 根 據 疾 病 程 度 決 定 之 後 追 蹤 的 時 間 : 1. 不 超 過 一 週 複 檢 : (a) 第 一 區 的 第 一 期 或 第 二 期 病 變 22
(b) 第 二 區 的 第 三 期 病 變 2. 一 至 二 週 複 檢 : (a) 第 一 區 的 未 成 熟 血 管 發 育 ( 無 視 網 膜 病 變 ) (b) 第 一 區 緩 解 中 的 視 網 膜 病 變 (c) 第 二 區 的 第 二 期 病 變 3. 二 週 複 檢 : (a) 第 二 區 的 第 一 期 病 變 (b) 第 二 區 緩 解 中 的 視 網 膜 病 變 4. 二 至 三 週 複 檢 : (a) 第 二 區 的 未 成 熟 血 管 發 育 ( 無 視 網 膜 病 變 ) (b) 第 三 區 的 第 一 期 或 第 二 期 病 變 (c) 第 三 區 緩 解 中 的 視 網 膜 病 變 治 療 冷 凍 治 療 的 介 入 使 早 產 兒 不 良 視 力 的 發 生 率 下 降 了 30%, 然 而 它 可 能 造 成 玻 璃 體 前 方 構 造 缺 血, 帶 來 長 久 的 併 發 症, 所 以 目 前 大 多 只 運 用 在 特 殊 狀 況, 如 玻 璃 體 出 血 導 致 雷 射 治 療 難 以 施 行 時 現 在 的 主 流 治 療 方 式 為 雷 射 凝 固 治 療, 由 ETROP 研 究 訂 出 治 療 的 準 則, 此 準 則 中 plus disease 為 視 網 膜 血 管 擴 大 與 彎 曲 的 變 化, 在 180 度 圓 周 範 圍 以 上, 而 這 些 需 要 治 療 的 早 產 兒 視 網 膜 病 變, 又 被 稱 作 type I ROP, 診 斷 後 應 於 72 小 時 內 展 開 治 療 : 1. 第 一 區 任 何 期 數 的 視 網 膜 病 變, 伴 隨 plus disease 2. 第 一 區 的 第 三 期 病 變 ( 不 論 有 無 plus disease) 3. 第 二 區 的 第 二 期 或 第 三 期 病 變, 伴 隨 plus disease 部 份 患 者 雖 不 用 立 刻 治 療, 卻 免 不 了 需 要 持 續 地 追 蹤 (type II ROP): 1. 第 一 區 的 第 一 期 或 第 二 期 視 網 膜 病 變, 無 plus disease 2. 第 二 區 的 第 三 期 視 網 膜 病 變, 無 plus disease 視 網 膜 剝 離 當 視 網 膜 開 始 剝 離 ( 第 4A 期 或 4B 期 ), 自 然 有 人 會 想 把 它 貼 回 去 然 而 有 不 少 的 案 例, 特 別 是 沒 有 進 展 性 的 新 生 血 管 增 生 時, 部 分 剝 離 的 視 網 膜 會 自 動 貼 回, 或 是 進 入 穩 定 不 惡 化 的 狀 態 所 以 對 於 局 部 狹 窄 且 沒 有 緻 密 纖 維 膜 形 成, 也 沒 有 plus disease 的 視 網 膜 剝 離, 密 切 追 蹤 或 許 是 最 好 的 處 置 其 它 狀 況 的 剝 離, 就 得 趕 緊 用 冷 凍 附 著 術 鞏 膜 扣 壓 術 或 玻 璃 體 切 除 術 ( 有 時 加 上 水 晶 體 切 除 ) 來 治 療 而 完 全 剝 離 的 第 五 期, 也 是 以 鞏 膜 扣 壓 術 或 玻 璃 體 切 除 術 處 理 抗 血 管 內 皮 生 長 因 子 早 產 兒 視 網 膜 病 變 的 組 織 切 片 顯 示, 視 網 膜 與 增 生 的 血 管, 不 論 在 mrna 或 蛋 白 質 層 級, 都 表 現 出 高 濃 度 的 血 管 內 皮 生 長 因 子 由 於 冷 凍 或 雷 射 治 療 具 有 破 壞 性 本 質, 近 年 來 抗 血 管 內 皮 生 長 因 子 顯 得 相 當 誘 人 另 一 方 面, 當 視 網 膜 剝 離 伴 隨 著 新 生 血 管 23
增 生 時, 不 適 合 進 行 玻 璃 體 切 除 術, 然 而 等 待 血 管 增 生 減 緩, 可 能 要 耗 時 兩 週 以 上, 若 此 時 新 的 療 法 足 以 停 止 血 管 增 生, 便 可 能 讓 預 後 改 善 不 少 目 前 已 有 小 規 模 的 臨 床 經 驗 顯 示 抗 血 管 內 皮 生 長 因 子 的 療 效 良 好, 也 未 發 現 嚴 重 的 副 作 用 但 它 對 全 身 性 的 影 響 還 不 清 楚, 在 早 產 兒 身 上 的 安 全 性 也 尚 未 釐 清, 因 此 有 待 更 多 的 研 究 治 療 後 的 追 蹤 目 前 沒 有 通 用 的 治 療 後 處 置 準 則, 必 須 仰 賴 眼 科 醫 師 所 受 的 訓 練 與 經 驗 有 研 究 指 出 大 部 份 的 早 產 兒 視 網 膜 病 變 經 治 療 後, 會 在 三 週 內 獲 得 緩 解 而 視 網 膜 剝 離 平 均 在 治 療 後 第 九 週 被 發 現, 因 此 治 療 後 仍 需 持 續 眼 底 檢 查, 特 別 是 網 膜 第 一 區 的 病 變, 玻 璃 體 出 現 明 顯 機 化 或 出 血 者, 最 容 易 產 生 剝 離 預 後 與 合 併 症 早 產 兒 視 網 膜 病 變 經 積 極 治 療 之 後, 不 一 定 能 解 決 所 有 眼 睛 的 問 題 (ETROP 研 究 中 有 9% 出 現 不 理 想 的 結 構 異 常 ), 而 異 常 視 力 的 比 例 更 高 ( 可 達 19.8%) 除 了 視 網 膜 剝 離, 如 視 神 經 萎 縮, 大 腦 視 覺 皮 質 異 常, 和 其 它 不 顯 著 的 視 網 膜 異 常, 也 可 造 成 早 產 兒 的 視 力 不 良 大 部 分 的 早 產 兒 視 網 膜 病 變, 經 過 血 管 增 生 期 和 纖 維 化 期 後 會 逐 漸 好 轉, 但 即 使 其 視 網 膜 病 變 未 到 需 要 治 療 的 程 度, 其 它 威 脅 視 力 的 病 症, 還 是 比 較 容 易 發 生 在 他 們 的 身 上, 如 高 度 近 視 散 光 弱 視 斜 視 小 眼 症 白 內 障 青 光 眼 晚 期 視 網 膜 剝 離, 而 視 野 辨 色 力 及 對 比 敏 感 度, 也 較 常 出 現 障 礙 因 為 許 多 原 因, 兩 歲 之 前 的 視 力 測 驗 並 不 可 靠, 難 以 預 料 之 後 的 視 力 發 育 雖 然 沒 有 強 大 證 據 顯 示 幼 童 時 期 的 視 力 篩 檢, 可 有 效 減 少 早 產 兒 日 後 可 能 出 現 的 屈 光 視 軸 等 方 面 的 異 常, 眼 科 醫 師 仍 建 議 對 這 個 族 群 進 入 幼 童 期 後, 提 早 進 行 視 力 的 檢 查 參 考 文 獻 1. David K. Coats, Ashvini K. Reddy et al. Retinopathy of Prematurity. Pediatric Ophthalmology 2009. 2. David Maria Rubaltelli, MD, Tatsuo Hirose, MD et al. Retinopathy of Prematurity Update. INTERNATIONAL OPHTHALMOLOGY CLINICS 2008. 3. 謝 武 勳 江 伯 倫 陳 倩 儀 等 早 產 兒 視 網 膜 病 變. 實 用 新 生 兒 科 醫 療 手 冊 2007 4. Brian W. Fleck, Neil McIntosh et al. Pathogenesis of retinopathy of prematurity and possible preventive strategies. Early Human Development 2008. 5. Kong L, Mintz-Hittner HA et al. Intravitreous bevacizumab as 24
anti-vascular endothelial growth factor therapy for retinopathy of prematurity: a morphologic study. Arch Ophthalmol. 2008. 6. S Kusaka, C Shima et al. Efficacy of intravitreal injection of bevacizumab for severe retinopathy of prematurity: a pilot study. British Journal of Ophthalmology 2008. 25