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戒 菸 藥 物 的 介 紹 健 仁 醫 院 內 科 主 治 醫 師 陳 敬 雄 所 有 抽 菸 者 成 癮 的 威 力 ~70% 想 要 停 止 1 ~30% 每 年 都 會 嘗 試 2 ~2 3% 每 年 成 功 停 止 3 一 般 慢 性 吸 菸 者, 從 開 始 出 現 戒 菸 的 念 頭, 至 完 全 戒 菸, 需 經 過 7 至 10 年, 歷 經 3 至 4 次 的 嘗 試 才 會 成 功. 1. Bridgwood et al, General Household Survey 1998. 2.West, Getting serious about stopping smoking 1997. 3.Arnsten, Prim Psychiatry 1996. 1

香 菸 依 賴 的 原 因 社 區 社 會 身 體 精 神, 心 理 社 會 文 化 因 素 : 這 是 最 重 要 的 開 始 及 維 持 吸 菸 行 為 的 因 素 社 區 環 境 因 素 : 包 括 吸 菸 ( 菸 品 取 得 ) 或 戒 菸 服 務 的 可 近 性 Emmons, K. M. Chest 1999;116:490S-492S NEJM 1997; 337:1044-1051 加 強 管 制 販 賣 香 菸 給 青 少 年 對 吸 菸 行 為 的 探 討. 託 別 人 買 All 50 states 菸 的 變 多 already prohibit tobacco sales to minors, but they rarely enforce the laws Smokers' Chief Means of Obtaining Tobacco. 兩 組 ( 控 制 組 與 落 實 法 律 組 ) 青 少 年 吸 菸 率 都 沒 下 降, 由 別 的 社 區 購 買 或 托 人 購 買 者 增 加 2

NEJM 2001;345:504-511 簽 約 Master Settlement Agreement 保 證 不 在 雜 誌 廣 告 香 菸 的 美 國 四 大 菸 草 公 司 In 1998, the attorneys general of 46 states signed a Master Settlement Agreement with the four largest tobacco companies in the United States. The agreement prohibits tobacco advertising that targets people younger than 18 years of age. Conclusions The Master Settlement Agreement with the tobacco industry appears to have had little effect on cigarette advertising in magazines and on the exposure 廣 告 of young 費 用 people 照 to these advertisements 樣 沒 減 少 香 菸 依 賴 的 原 因 精 神 層 面 : Individuals with a history of mood disorder are more likely to smoke, and the incidence of current depression and severity of depression have been found to have a linear relationship with smoking status. 精 神 不 穩, 憂 鬱 傾 向 身 體 方 面 : The physically addictive properties of nicotine... Pharmacotherapy for smoking cessation represents a key innovation in tobacco control during the past decade 尼 古 丁 依 賴 Emmons, K. M. Chest 1999;116:490S-492S 3

成 癮 性 Nutt, D.; King, L. A.; Saulsbury, W.; Blakemore, C. (2007). "Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse". The Lancet 369 (9566): 1047. 戒 菸 的 最 前 線 是 第 一 線 的 醫 療 工 作 人 員 第 一 線 的 醫 療 團 隊 已 經 就 定 位 幫 助 抽 菸 者 戒 菸 每 年 至 少 有 70% 的 抽 菸 者 和 一 般 科 醫 師 聯 繫 醫 師 的 忠 告 是 一 項 強 而 有 力 的 推 動 力 量 只 要 短 短 3 分 鐘 的 忠 告, 結 果 就 大 不 相 同 1. Richmond et al, Addiction 1994. 2. McEwen et al, J Royal Coll Phys Lon 1999. 3. Richmond, Int J Tuberc Lung Dis 1999. 4. Parrott et al, Thorax 1998. 5. Raw et al, Thorax 1998. 4

Behavioural support The 5 As: 對 願 意 戒 菸 者, 奉 送 五 個 A Ask: 詢 問 吸 菸 狀 況 Advise: 勸 告 戒 菸 Assess: 評 估 戒 菸 的 意 願 Assist: 協 助 戒 菸 Arrange: 安 排 追 蹤 關 懷 Respir Care 2000; 45: 1200-62 Behavioural support The 5 Rs: 對 於 不 想 戒 菸 的, 奉 送 五 個 R.. Relevance: 給 每 個 吸 菸 者 適 切 的 忠 告 與 討 論 Risks: 說 明 繼 續 吸 菸 的 危 險 性 Rewards: 說 明 戒 菸 的 好 處 Roadblocks: 找 出 戒 菸 的 障 礙 Repetition: 每 次 來 門 診 都 給 予 加 強 戒 菸 的 動 機 Respir Care 2000; 45: 1200-62. 5

目 前 戒 菸 的 方 法 非 藥 物 單 靠 意 志 力 來 自 醫 療 專 業 人 員 的 忠 告 自 助 式 教 材 行 為 治 療 催 眠 針 灸 藥 物 尼 古 丁 替 代 治 療 耐 菸 盼 Bupropion HCl SR 戒 必 適 Varenicline (Chantix) 介 入 模 式 的 成 功 比 率 Effect by Treatment Modality 成 功 戒 菸 比 率 Odds ratio 2 1.9 1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1 0.9 電 訪 團 體 諮 商 個 別 諮 商 No Tx 未 處 理 組 Self-help 自 助 組 Proactive phone* Group Counseling* Indiv. Counseling* Source: AHRQ analysis: 2000 6

Counseling( 諮 詢 服 務 ) + Pharmacologic( 藥 物 治 療 ) 大 多 數 的 吸 菸 的 行 為 是 合 併 學 習 到 的 行 為 (learned behavior) 和 對 尼 古 丁 的 成 癮 性 ( physical addiction) 所 以 併 用 counseling ( 諮 詢 服 務 ) 和 pharmacologic therapies( 藥 物 治 療 ) 比 單 獨 一 種 方 式 好. Rigotti NA. Clinical practice. Treatment of tobacco use and dependence. N Engl J Med 2002; 346:506. 尼 古 丁 戒 斷 症 候 群 1) 不 安 或 憂 鬱 的 心 情 2) 失 眠 3) 易 受 挫 折 容 易 生 氣 4) 焦 慮 5) 精 神 不 集 中 6) 躁 動 7) 心 跳 減 慢 8) 食 慾 增 加 或 體 重 增 加 7

戒 菸 第 一 週 內 各 項 症 狀 出 現 的 百 分 比 症 狀 百 分 比 % ( 取 材 自 Milhorn H.T. 1989) 焦 慮 緊 張 87 % 睡 眠 障 礙 84 % 容 易 激 動 情 緒 不 穩 定 80 % 沒 有 耐 性 76 % 渴 望 吸 菸 62% 坐 立 不 安 71 % 注 意 力 無 法 集 中 73 % 飢 餓 53% 尼 古 丁 替 代 治 療 (NRT) 基 本 原 理 是 尼 古 丁 逐 漸 減 量 停 止 抽 菸 的 機 會 增 加 1.6 2.3 倍 抽 菸 者 有 各 種 不 同 的 製 劑 可 以 嘗 試 不 同 製 劑 的 藥 效 相 近 Silagy et al, The Cochrane Library 1999. 8

尼 古 丁 替 代 療 法 的 各 種 途 徑 貼 片 口 香 糖 鼻 噴 劑 喉 片 吸 劑 UpToDate 對 NRT 的 建 議 建 議 合 併 使 用 長 效 與 短 效 劑 型 的 尼 古 丁 替 代 藥 物. Arch Intern Med 2009; 169:2148. 同 樣 是 尼 古 丁,NRT 比 起 吸 菸 : 可 避 免 接 觸 一 氧 化 碳 ( oxygen delivery) 氧 化 劑 ( atherogenic) 焦 油 ( carcinogenic). 9

UpToDate 對 NRT 的 建 議 一 般 而 言,NRT 通 常 建 議 用 2-3 個 月 然 而,NRT 使 用 更 長 時 間 (in pts with a high risk of relapse) 是 可 以 接 受 的 用 NRT 會 不 會 上 癮? NRT 的 安 全 性 NRT 用 在 已 知 有 心 血 管 疾 病 者 是 安 全 的. Mayo Clin Proc 2005; 80:652. 某 隨 機 分 配 研 究 14 週,584 個 有 穩 定 CVD 的 戒 菸 者, 發 現 用 尼 古 丁 貼 片 並 沒 有 死 亡 率 MI cardiac arrest 因 angina 住 院, arrhythmia 或 CHF. N Engl J Med 1996; 335:1792. 甚 至 用 貼 片 還 吸 菸 也 沒 增 加 CV 的 risk. 10

尼 古 丁 貼 片 的 優 點 Provide the slowest and steadiest nicotine levels. 提 供 低 而 穩 定 的 尼 古 丁 Dosing is once daily and, convenient. 方 便 Because of the slow pharmacokinetics, addiction potential is low. 成 癮 性 最 低 If worn at night, nicotine blood levels will be sustained on awakening, a time at which many smokers have intense cravings. 夜 間 仍 貼 之 優 點 Lancet 2004; 364: 791-802 If worn at night, sleep disturbance, particularly characterised by vivid dreams, can occur. Nicotine Patch 夜 間 貼 不 貼? Smoking cessation rates 兩 者 沒 差 別. Arch Intern Med 1991; 151:749. 若 是 睡 前 拿 掉 的, 新 貼 片 在 30 分 到 3 小 時 達 到 治 療 濃 度. Fant RV, Henningfield JE, Shiffman S, et al. A pharmacokinetic crossover study to compare the absorption characteristics of three transdermal nicotine patches. Pharmacol Biochem Behav 2000; 67:479 在 前 述 空 窗 期, 菸 癮 可 用 nicotine gum 或 lozenge 來 彌 補. 11

血 漿 尼 古 丁 濃 度 香 菸 和 尼 古 丁 替 代 治 療 之 間 的 比 較 25 血 漿 尼 古 丁 (ng/ml) 20 15 10 5 香 菸 噴 劑 口 香 糖 / 吸 入 劑 / 錠 劑 0 0 10 20 30 40 50 60 時 間 ( 分 鐘 ) 貼 布 摘 陸 自 :Tobacco Advisory Group of the Royal College of Physicians 2000. 12

信 東 淨 菸 貼 劑 使 用 方 法 信 東 淨 菸 貼 劑 有 三 種 不 同 劑 量 : 淨 菸 15 號 於 24 小 時 釋 放 出 12.5 毫 克 之 尼 古 丁 淨 菸 10 號 於 24 小 時 釋 放 出 8.3 毫 克 之 尼 古 丁 淨 菸 5 號 於 24 小 時 釋 放 出 4.2 毫 克 之 尼 古 丁 第 1-2 週 第 3-6 週 第 7-8 週 吸 菸 量 20 支 以 上 者 15 號 每 天 1 片 10 號 每 天 1 片 吸 菸 量 19 支 以 下 者 15 號 每 天 1 片 10 號 每 天 1 片 5 號 每 天 1 片 13

Nicotine gum 口 嚼 錠 單 用 口 嚼 錠 不 太 能 克 服 尼 古 丁 戒 斷 症 候, 但 能 減 輕 withdrawal 症 狀. 尼 古 丁 口 嚼 錠 造 成 的 欣 快 感 (euphoric effect) 和 成 癮 性 (the addiction potential) 比 直 接 吸 菸 低. Benowitz NL. Drug therapy. Pharmacologic aspects of cigarette smoking and nicotine addition. N Engl J Med 1988; 319:1318. "chew and park" pattern of gum use 每 1-2 小 時 咀 嚼 1 顆, 共 六 週. 然 後, 減 量 再 六 週 總 共 12 週.. 14

Nicotine gum 口 嚼 錠 酸 性 飲 料 (eg:coffee carbonated drinks) 減 少 nicotine 吸 收. 太 快 太 用 力 咀 嚼 會 導 致 噁 心 嘔 吐 腹 痛 便 秘 打 嗝 頭 痛 口 水 增 多 下 巴 痠 痛 口 腔 潰 瘍 等 15

Nicotine lozenge ( 喉 片 ) 與 口 嚼 錠 相 似. 但 不 須 咀 嚼, 可 以 用 在 顳 顎 關 節 有 問 題 者 牙 床 牙 齒 不 良 或 假 牙 者. 不 良 副 作 用 : 口 腔 刺 激 或 潰 瘍 腹 痛 噁 心 嘔 吐 腹 瀉 頭 痛 and 心 悸. 16

尼 古 丁 吸 入 劑 (Nicotine inhaler) 吸 到 的 是 Nicotine vapor ( 不 是 smoke), 釋 放 在 口 咽 部 (oropharynx), 也 是 藉 由 口 腔 黏 膜 吸 收. 尼 古 丁 吸 入 劑 不 像 吸 菸 那 樣 到 肺 部, 藥 理 作 用 類 似 nicotine gum. 除 了 針 對 physical dependence 外, 還 兼 顧 behavioral and sensory aspects of smoking... 17

Nicotine nasal spray 把 尼 古 丁 水 溶 液 (aqueous solution of nicotine) 噴 到 鼻 黏 膜, 比 經 口 吸 收 的 產 品 ( 例 如 : 口 嚼 錠 吸 入 劑 喉 片 ) 快, 10 分 鐘 後 達 到 高 峰. 副 作 用 : 對 鼻 和 喉 嚨 的 刺 激 性, 鼻 炎 打 噴 嚏 和 流 淚. 18

尼 古 丁 替 代 治 療 各 種 不 同 製 劑 使 用 12 個 月 後 的 藥 效 與 對 照 組 相 比,12 個 月 後 的 戒 菸 優 勢 比 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 1.72 尼 古 丁 替 代 治 療 1.63 口 香 糖 1.77 貼 布 2.27 噴 劑 2.08 吸 入 劑 1.73 舌 下 錠 劑 Silagy et al, The Cochrane Library 1999. 使 用 尼 古 丁 替 代 治 療 的 病 患 要 考 量 的 事 項 劑 量 不 夠 沒 按 時 服 藥 同 時 還 在 抽 菸 太 早 停 止 治 療 繼 續 長 期 使 用 與 香 菸 相 比, 所 使 用 的 尼 古 丁 作 用 較 慢 而 效 力 較 差 不 是 所 有 病 患 都 適 合 使 用 19

尼 古 丁 替 代 療 法 的 合 併 (Combination) 治 療 建 議 一 開 始 就 合 併 long-acting 和 shortacting 的 尼 古 丁 替 代 品. 所 謂 的 "patch plus" regimen. 併 用 組 vs 單 方 組. ( RR 1.34, 95% CI 1.18 to 1.51). http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.cd000146.pub4/abst ract (Accessed on December 20, 2012). Setting a quit day 在 戒 菸 日 之 前 慢 慢 地 越 抽 越 少, 或 者 在 戒 菸 日 一 鼓 作 氣 全 戒, 兩 者 的 戒 菸 率 沒 差 別 (RR 0.94, 95% CI 0.79-1.13). Lindson N, Aveyard P, Hughes JR. Reduction versus abrupt cessation in smokers who want to quit. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD008033 20

口 服 戒 菸 藥 物! Zyban TM 耐 菸 盼 (bupropion HCl SR) 臨 床 使 用 Bupropion 之 不 良 反 映 常 發 生 (> 1/100) 少 發 生 (>1/1000, <1/100) 罕 見 (>1/10000, <1/1000) (Zyban) 包 括 : 失 眠 口 乾 頭 痛 皮 疹 顫 抖 暈 眩 注 意 力 耐 無 法 菸 集 盼 中 憂 鬱 激 動 和 焦 慮 這 些 反 應 中 有 些 可 能 也 和 尼 古 丁 脫 癮 有 關 包 括 : 胸 痛 無 力 心 跳 加 速 神 智 錯 亂 血 壓 升 高 和 潮 紅 包 括 : 血 管 擴 張 姿 態 性 低 血 壓 嚴 重 過 敏 反 應 和 抽 搐 21

Bupropion HCl 使 用 於 戒 菸 的 歷 史 Bupropion HCl 於 1989 年 開 始 在 美 國 上 市 一 些 有 趣 的 報 告 指 出, 罹 患 憂 鬱 症 的 病 患 服 用 bupropion HCl 後 會 自 動 停 止 抽 菸 Bupropion HCl SR 的 作 用 模 式 愉 快 & 其 他 回 報 尼 古 丁 短 期 作 用 DA, NA 耐 受 性 戒 尼 古 丁 改 變 的 DA,NA 濃 度 / 活 性 Bupropion HCI SR 抑 制 DA & NA 的 再 攝 取 正 常 DA,NA 濃 度 / 活 性 脫 癮 症 候 群 和 渴 望 抽 菸 正 常 DA,NA 濃 度 / 活 性 正 常 功 能 正 常 功 能 Key: DA = 多 巴 胺 NA = 正 腎 上 腺 素 Adapted from: Benowitz et al, CNS Drugs 2000. 22

比 較 研 究 持 續 戒 菸 一 年 * 對 安 慰 劑 p <0.001 對 單 獨 使 用 尼 古 丁 貼 布 p <0.001 30 戒 菸 病 患 的 % 20 10 5.6% * 9.8% * 18.4% * 22.5% 0 安 慰 劑 (160 人 ) 尼 古 丁 貼 布 21 mg/day (244 人 ) Zyban 300 mg/day (244 人 ) Zyban & 尼 古 丁 貼 布 (245 人 ) Jorenby et al, N Engl J Med 1999. 臨 床 使 用 Bupropion HCl SR 設 定 停 止 抽 菸 日 期 第 1 3 日 第 3-7 日 之 後 第 8 14 日 第 15 日 治 療 期 結 束 繼 續 抽 菸 在 目 標 日 停 止 抽 菸 每 日 一 次 150 mg 錠 劑 每 日 兩 次 150 mg 錠 劑 繼 續 每 日 兩 次 服 用 錠 劑 兩 個 月 療 程 剩 下 的 日 子 繼 續 每 日 兩 次 服 用 錠 劑 23

臨 床 使 用 Bupropion 之 不 良 反 應 常 發 生 (> 1/100) 少 發 生 (>1/1000, <1/100) 罕 見 (>1/10000, <1/1000) 包 括 : 失 眠 口 乾 頭 痛 皮 疹 顫 抖 暈 眩 注 意 力 無 法 集 中 憂 鬱 激 動 和 焦 慮 這 些 反 應 中 有 些 可 能 也 和 尼 古 丁 脫 癮 有 關 包 括 : 胸 痛 無 力 心 跳 加 速 神 智 錯 亂 血 壓 升 高 和 潮 紅 包 括 : 血 管 擴 張 姿 態 性 低 血 壓 嚴 重 過 敏 反 應 和 抽 搐 Bupropion( 耐 菸 盼 ) May be helpful in patients with depression( 憂 鬱 ) and Schizophrenia( 精 神 分 裂 ) Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD007253, but may trigger mania in bipolar( 雙 極 躁 鬱 症 ) disorder. 24

禁 忌 症 對 bupropion 或 其 任 何 輔 藥 過 敏 目 前 有 抽 搐 或 有 過 任 何 抽 搐 病 史 已 知 罹 患 中 樞 神 經 系 統 腫 瘤 突 然 停 掉 喝 酒 或 服 用 benzodiazepines 目 前 或 過 去 診 斷 是 嗜 食 症 或 神 經 性 厭 食 症 嚴 重 肝 硬 化 同 時 在 服 用 單 胺 氧 化 酵 素 抑 制 劑 (MAOI) 雙 極 精 神 異 常 病 史 Varenicline (Chantix 戒 必 適 ) 源 自 假 菸 草 -- 金 雀 花 鹼 (cytisine) 的 改 良 物 25

2013/8/28 Nicotine 作用在 the mesolimbic system. Nicotine 刺激在ventral tegmental area 的dopaminergic neurons, nucleus accumbens的dopamine 分泌. (Nicotine作用在nicotinic acetylcholine接受體, 主要在mesolimbic的 pentameric ion channels ) reward center of the brain NEJM 359;19 www.nejm.org november 6, 2008 Nicotine 結合α4β2 nicotinic acetylcholine 接受體並造成結構改變 sodium (Na+) influx. Varenicline 是α4β2 nicotinic acetylcholine 接受體的partial agonist 一方面與尼古丁競爭 另 一方面有部分刺激 (partial stimulation). 26

進 行 測 試 十 二 週 後, 接 受 Varenicline 的 吸 菸 者, 四 成 四 成 功 戒 菸 ; 接 受 耐 煙 盼 的 有 三 成 戒 菸, 接 受 安 慰 劑 者 則 只 有 一 成 八 戒 菸 成 功 2005/11/16 2008 Meta-analysis from US Preventive Health Service practice guidelines Varenicline increased the odds of quitting three-fold compared to placebo (OR 3.1, 95% CI 2.5-3.8) and produced a quit rate of 33 percent at six month follow-up. Fiore MC, Jaen CR, Baker TB, et al. Treating tobacco use and dependence: 2008 update. US Department of Health and Human Services 2008. Available at: www.surgeongeneral.gov/tobacco/treating_tobacco_use08.pdf (Accessed on October 17, 2011) Varenicline v.s. Placebo 27

2012 Varenicline or NRT? 某 2012 年 的 meta-analysis 和 另 一 較 小 的 open-label trial Circ J 2010; 74:771 發 現 使 用 varenicline or NRT 在 24 週 的 戒 菸 率 沒 差 異 ( no statistically-significant difference),rr 1.13, CI 0.94-1.35. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4:CD006103. No trial has yet directly compared the efficacy of Varenicline with combination NRT. Varenicline v.s. NRT Chantix - varenicline 處 方 資 訊 Prescription Information Dosing 劑 量 使 用 Take with food 與 食 物 併 食, 比 較 不 會 噁 心 Initial titration 剛 開 始 逐 漸 加 量 第 1 至 3 天, 每 天 0.5 mg, 第 四 至 7 天, 早 晚 0.5mg. Usual dose 尋 常 劑 量 1 mg BID 每 天 早 晚 1mg, 目 標 12 週. 28

Varenicline 在 肝 腎 功 能 不 佳 時 並 非 經 肝 代 謝, 故 肝 功 能 障 礙 者 不 忌,it has few interactions with other drugs. 80% 原 形 由 尿 排 出, 但 CCr<30 者, 建 議 0.5mg/qd 即 可 可 被 HD 洗 出, 所 以 tiw 洗 腎 者 可 用 原 劑 量 老 年 人 不 忌 用 29

瓦 倫 尼 克 林 Chantix - varenicline 副 作 用 Adverse Effects 0.5 mg 1 mg Placebo Nausea 噁 心 16% 30% 10% Insomnia 失 眠 19% 18% 13% Headache 頭 痛 19% 15% 13% Flatulence 腸 脹 氣 9% 6% 3% Abnormal Dreams 夢 9% 13% 5% Vomiting 嘔 吐 1% 5% 2% Hays J and Ebbert J. N Engl J Med 2008;359:2018-2024 Chantix - varenicline 結 論 : Summary 可 以 用 12 週 療 程 的 瓦 倫 尼 克 林 ( Chantix) 來 幫 助 戒 菸, 雖 亦 可 併 用 尼 古 丁 取 代 療 法, 但 噁 心 感 會 比 較 嚴 重 ( 不 建 議 ) 為 維 持 瓦 倫 尼 克 林 戒 菸 成 果 可 再 延 用 另 外 12 週, 12-24 週 內 可 隨 時 停 藥, 不 需 tapering 不 良 作 用 比 如 噁 心 或 失 眠 經 常 是 暫 時 性, 且 與 劑 量 相 關 戒 菸 者 應 該 先 立 定 一 個 戒 菸 日, 並 於 一 週 前 開 始 服 用 瓦 倫 尼 克 林. 30

Longer Preloading? 延 長 Varenicline 的 preloading period 從 1 週 到 4 週, 可 增 進 戒 菸 成 功 率. the smoking cessation rate at 12 weeks was significantly higher with 4 weeks of preloading than with just 1 week (36% vs. 15%). 結 論 : 目 前 推 薦 的 prequit dosaging recommended 似 乎 期 間 太 短 Arch Intern Med. 2011;171(8):770-777 12 週 後 續 用? 使 用 12 週 varenicline, 已 戒 菸 者, 是 否 續 用 另 12 週? 某 1236 個 使 用 12 週 varenicline, 已 戒 菸 者, 隨 機 分 配 繼 續 使 用 12 週 varenicline 者, 觀 察 其 在 第 13 到 24 週 的 維 持 戒 菸 率 較 高 (71 vs 50 %), 觀 察 13 到 52 週 亦 然 (44 vs 37 %). Tonstad S, Tønnesen P, Hajek P, et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296:64. 31

Safety? 使 用 戒 必 適 的 兩 個 主 要 的 安 全 考 量 : 神 經 精 神 方 面 和 心 血 管 方 面 的 副 作 用. FDA 建 議 服 藥 者 或 其 家 人, 觀 察 到 任 何 行 為 或 情 緒 異 常, 或 任 何 新 發 生 或 惡 化 的 心 血 管 症 狀, 應 停 藥 並 告 知 當 局 32

Neuropsychiatric effects 2008 年 FDA 根 據 上 市 後 觀 察, 提 出 警 告 使 用 varenicline 和 bupropion 可 能 和 自 殺 事 件 相 關 ". FDA 從 1998 到 2010 的 統 計 戒 菸 藥 物 相 關 的 13,243 例 自 殺 自 殘 (suicidal/self-injurious) 行 為 或 憂 鬱 症 (depression) 的 90% 和 varenicline 相 關,7% 和 bupropion 相 關,3 % 和 NRT 相 關 Moore TJ, Furberg CD, Glenmullen J, et al. Suicidal behavior and depression in smoking cessation treatments. PLoS One 2011; 6:e27016. Drug Saf 2010; 33:289 結 論 : 在 沒 有 現 行 精 神 疾 病 (current psychiatric disorders) 的 吸 菸 者, 用 了 varenicline, 除 了 睡 眠 問 題 外, 整 體 精 神 疾 病 (overall psychiatric disorders) 並 無 明 顯 (significant) 增 加 但 用 在 精 神 疾 病 患 者 觀 察 研 究 仍 在 進 行 中 33

. The results are not definitive, however. Both studies "had a number of study design limitations," the agency says, and the boxed warning to alert patients of the risk for neuropsychiatric symptoms will be kept on the drug's label. Varenicline Cardiovascular Disease FDA 2011 June Varenicline, might the risk for MI and other cardiovascular events in patients with existing cardiovascular disease... varenicline were more likely to have an adverse cardiovascular event, such as nonfatal MI, angina pectoris, or peripheral vascular disease diagnosis, than those on placebo. http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsfo rhumanmedicalproducts/ucm259469.htm 34

Varenicline Cardiovascular Disease 2012 2012 : meta-analysis of 22 randomized trials (N = 9,232) : 戒 必 適 與 安 慰 劑 之 間, 關 於 心 血 管 疾 病 的 發 生 率, 統 計 上 並 無 顯 著 的 差 別 (0.63 percent versus 0.47 percent; risk difference 0.27 percent, 95% CI -0.10 to 0.63 percent) Prochaska JJ, Hilton JF. Risk of cardiovascular serious adverse events associated with varenicline use for tobacco cessation: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; 344:e2856. 2008 FDA : 服 用 varenicline 可 能 影 響 駕 駛 或 操 作 重 機 械 的 能 力. Federal Aviation Administration (FAA): 因 恐 影 響 意 識 及 視 力, 飛 行 員 及 航 管 人 員 禁 用! Strong safety signal seen for new varenicline risks. Horsham, PA: Institute for Safe Medication Practices, 2008. (Accessed October 10, 2008, at http://www.ismp. org/docs/vareniclinestudy.asp.) 35

Other drugs Nortriptyline, Clonidine Cytisine Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and anxiolytic drugs Vaccine that causes the body to generate specific anti-nicotine antibodies METHODS FOR CESSATION Pharmacologic Nonparmacologic Combined (nonpharmacologic and pharmacologic therapy) 36

Nonpharmacologic Rx Comparison N Trials N Participants Pooled OR* (95% CI) Physician advice 1 Brief vs no advice (usual care) Intensive vs minimal advice 17 15 >13,000 >9,000 1.74 (1.48 2.05) 1.44 (1.24 1.67) Individual counseling 2 Vs minimal behavior intervention 18 >6,000 1.56 (1.32 1.84) Group counseling 3 Vs self-help Vs no intervention 16 7 >4,000 815 2.04 (1.60 2.60) 2.17 (1.37 3.45) Proactive Telephone counseling 4 Vs less intensive interventions 13 >16,000 1.56 (1.38 1.77) Self-help 5 Vs no intervention 11 >13,000 1.24 (1.07 1.45) *Abstinence assessed at least 6-months following intervention 1. Lancaster T, Stead LF. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD000165. 2. Lancaster T, Stead LF. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD001292. 3. Stead LF, Lancaster T. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD001007. 4. Stead LF et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD002850. 5. Lancaster T, Stead LF. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001118. NRT for Smoking Cessation Comparison N Trials N Participants Pooled RR (95% CI) Gum vs placebo 53 19,090 1.43 (1.33 1.53) Patch vs placebo 41 18,237 1.66 (1.53 1.81) Inhaler vs placebo 4 976 1.90 (1.36 2.45) Tablets/lozenges vs placebo 6 3190 2.00 (1.63 2.45) Nasal spray vs placebo 4 887 2.02 (1.49 3.73) Combination vs single 7 3202 1.35 (1.11 1.63) Any NRT vs control 111 43,040 1.58 (1.50 1.66) 勝 Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1, 2009 (Status in this issue: Unchanged, commented)copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD000146.pub3 37

Antidepressants for Smoking Cessation Comparison N Trials N Participants Pooled RR (95% CI) Bupropion vs placebo 36 11,140 1.69 (1.53 1.85) Bupropion vs NRT+ Zyban 6 1,106 1.23 (0.67 2.26) Bupropion vs NRT(patch) 3 657 1.26 (0.73 2.18) 勝 平 Limited or no evidence of long-term benefit with other antidepressants, including fluoxetine, sertraline, paroxetine, moclobemide, and venlafaxine, Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,Issue 1. Art. No.: CD000031. DOI: 0.1002/14651858.CD000031.pub3. Varenicline for Smoking Cessation 勝 Comparison N Trials N Participants Pooled RR (95% CI) Varenicline vs placebo 10 4,443 2.31 (2.01 2.66) Varenicline (lower dose) vs placebo 4 1,272 2.09 (1.56 2.78) Varenicline vs Bupropion 3 1,622 1.52 (1.22 1.88) 平 Varenicline vs NRT 2 778 1.13 (0.94 1.35) Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database of SystematicReviews 2010, Issue 12. Art. No.: CD006103. DOI: 10.1002/14651858.CD006103.pub4 38

結 論 ㄧ 建 議 合 併 behavioral support 和 pharmacologic therapy (Grade 1B). Hughes JR. CA Cancer J Clin. 2000;50:143-151. Behavior Therapy Brief Advice No Therapy Medication 30% 20% 10% No Medication or placebo 15% 10% 5% 結 論 二 目 前 最 有 效 的 戒 菸 藥 物 是 NRT, bupropion, and varenicline. 39

結 論 三 建 議 藥 物 治 療 第 一 線 用 varenicline 或 combined nicotine replacement ( patch plus regimen) (Grade 2B). 當 戒 必 適 的 安 全 性 是 個 考 量 時, Combination NRT 是 個 不 錯 的 選 擇 考 慮 到 戒 菸 後 的 增 肥, 耐 煙 盼 是 個 不 錯 的 選 擇 BMJ. Published online July 10, 2012. Henri-Jean Aubin, MD, PhD 等 人 來 自 法 國 的 研 究, 成 功 戒 菸 一 年 者 的 平 均 體 重 增 加 4.67 公 斤 ( 尤 其 前 三 個 月 ) 40

體 重 增 加 女 士 尤 其 怕 這 個 副 作 用. 原 因 : 新 陳 代 謝 率 lipoprotein lipase 活 性 對 食 物 的 喜 好 改 變 和 卡 洛 里 攝 取. Filozof C. Smoking cessation and weight gain. Obes Rev 2004; 5:95. 戒 菸 最 初 兩 週 增 重 1 to 2 kg, 隨 後 的 4-5 個 月 內 再 增 重 2 to 3 kg Lancet 2005; 365:1629., 10% 的 戒 菸 者 甚 至 增 重 至 13 kg 以 上. 結 論 四 Patients 不 能 忍 受 其 中 一 種 藥 物 副 作 用 時, 可 以 降 低 劑 量 或 換 成 其 他 種. 當 patients 於 某 療 程 失 敗 時, 應 檢 討 藥 物 是 否 正 確 使 用. 41

結 論 五 當 patients 不 能 用 單 一 藥 物 或 combination NRT 戒 菸, 我 們 建 議 混 用 多 種 藥 物 (Grade 2C). 合 理 的 combination 是 ㄧ 兩 種 NRT 加 上 bupropion. Varenicline 合 併 NRT 或 bupropion 也 許 也 不 錯, 但 安 全 性 和 效 能 如 何 尚 未 建 立. 結 論 六 我 們 建 議 成 功 戒 菸 者 後 來 又 抽 起 菸 來, 可 以 用 先 前 有 效 的 處 方 (Grade 2C). 可 以 用 更 多 的 behavioral support 來 加 強, 或 合 併 其 他 藥 物. 42

Conclusions NRT, bupropion and varenicline 全 都 增 加 戒 菸 率, 風 險 也 低. 併 用 (Combination)NRT 和 varenicline 一 樣 有 效, 比 任 何 單 方 的 NRT 有 效. Cytisine has potential as a safe, effective and affordable treatment. Nortriptyline improves the chances of quitting, with little evidence of harmful events 43

The end! 謝 謝 聽 講! 祝 大 家 健 康 快 樂!! 共 勉 :Never Ever Give UP! 44

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A phase II clinical trial suggests that combining varenicline with bupropion may be efficacious and safe Nicotine Tob Res 2009; 11:234. Similarly, there may be improved efficacy when varenicline is combined with NRT Nicotine Tob Res 2009; 11:572. There may be value in combining varenicline with either nicotine replacement or bupropion, but the safety and efficacy of these combinations have not been well-established. Evidence from randomized trials indicates that continued pharmacotherapy can prevent relapse, up to 18 months after quitting. Agboola S, McNeill A, Coleman T, Leonardi Bee J. A systematic review of the effectiveness of smoking relapse prevention interventions for abstinent smokers. Addiction 2010; 105:1362. 46

E-cigarettes E-cigarettes were first introduced in China in 2004. Lynne Dawkins : there are currently over 100 brands of e-cigarettes, and 3.5 million devices were sold in 2012. Siegel : e-cigarettes 理 應 比 smoking 安 全, 但 電 子 菸 的 某 些 成 分 比 如 propylene glycol (irritates airways), 和 formaldehyde( 致 癌 ), 應 該 要 注 意 47