雙 極 性 疾 患 一 臨 床 診 斷 雙 極 性 疾 患 又 稱 為 躁 鬱 症 ( bipolar disorder bipolar effective disorder ) 臨 床 疾 病 過 程 中, 情 緒 呈 現 兩 個 極 端 的 變 化, 患 者 出 現 循 環 週 期 性 躁 症 期 ( 情 緒 過 度 高 昂 ) 和 憂 鬱 期 的 表 現 由 於 此 疾 病 的 兩 項 情 緒 特 性, 根 據 精 神 疾 病 診 斷 準 則 第 四 版 ( DSM-IV ), 雙 極 性 疾 患 分 為 四 類, 包 含 第 一 型 雙 極 性 疾 患 ( bipolar I disorder ) 第 二 型 雙 極 性 疾 患 (bipolar II disorder) 循 環 性 疾 患 ( cycloth -mic disorder ) 及 其 他 未 註 明 型 的 雙 極 型 疾 患 ( bipolar disorder not otherwise specified ) 第 一 型 躁 鬱 症 bipolar I disorder 第 二 型 躁 鬱 症 bipolar II disorder 循 環 型 疾 患 Cyclothmic disorder 另 外 由 德 國 學 者 Kraepelin 提 出 雙 極 性 病 譜 疾 患 (bipolar spectrum disorder) 的 概 念, 是 一 發 展 中 的 診 斷 概 念, 包 含 輕 型 雙 極 性 疾 患 (soft bipolar disorder) 或 閾 值 下 雙 極 性 疾 患 (subthreshold bipolar disorder) 輕 躁 發 作 躁 症 發 作 混 合 狀 態 抗 憂 鬱 劑 誘 發 輕 躁 憂 鬱 病 史 伴 隨 高 昂 性 格 及 復 發 性 重 鬱 症 合 併 雙 極 性 家 族 史 等, 終 生 盛 行 率 比 傳 統 ( 1~1.6% ) 的 雙 極 性 疾 患 要 高 ( 2~6.5% ) 1 雙 極 性 疾 患 的 輕 躁 發 作 不 易 被 發 覺, 患 者 大 多 在 憂 鬱 期 才 來 就 醫, 使 臨 床 醫 師 容 易 誤 診 為 單 極 性 重 鬱 症, 單 獨 使 用 抗 憂 鬱 劑 的 結 果, 不 但 臨 床 症 狀 無 法 改 善, 反 有 可 能 使 患 者 出 現 輕 躁 躁 症 快 速 循 環 或 混 合 狀 態, 增 加 患 者 痛 苦 拖 延 病 程 加 重 憂 鬱 甚 或 自 殺 臨 床 醫 師 在 診 治 憂 鬱 症 患 者 時, 需 要 考 慮 是 否 有 雙 極 性 病 譜 疾 患 的 可 能 性 雙 極 性 疾 患 發 病 年 齡 平 均 15 ~ 30 歲, 發 病 年 齡 小 於 20 歲 者 約 25% 男 女 性 別 盛 行 率 無 顯 著 差 異 危 險 因 子 有 遺 傳 物 質 濫 用 社 經 地 位 憂 鬱 等 一 項 相 關 流 行 病 學 研 究 第 一 型 雙 極 性 疾 患 物 質 濫 用 終 身 盛 行 率 為 60.7%, 其 中 以 酒 睛 最 為 常 見 2 二 臨 床 表 現 與 分 類
大 多 數 雙 極 性 疾 患 一 開 始 表 現 憂 鬱 症 狀, 且 會 一 再 復 發, 雖 然 有 10~20% 的 患 者 只 有 呈 現 躁 期 的 症 狀, 但 大 多 都 會 經 歷 躁 期 與 鬱 期 的 交 替 症 狀, 躁 症 的 症 狀 通 常 會 很 快 發 作 ( 數 小 時 至 數 天 之 內 ), 且 可 能 持 續 數 週 至 數 個 月 每 次 的 再 發 作 都 會 比 上 一 次 發 作 症 狀 嚴 重 且 持 續 較 久, 所 以 預 防 性 的 藥 物 治 療 是 相 當 重 要 病 患 雙 極 性 疾 患 的 病 患 預 後 較 單 極 性 的 憂 鬱 症 為 差 一 項 四 年 長 期 追 蹤 的 研 究 顯 示 ; 酒 精 濫 用 精 神 病 症 憂 鬱 症 狀 和 男 性 是 屬 於 預 後 較 差 躁 症 症 狀 持 續 期 較 短 疾 病 較 晚 發 較 少 自 殺 意 念 較 少 合 併 精 神 及 內 科 問 症 題 者 預 後 較 好 3 要 一 狀 是 必 要 條 件, 其 他 症 狀 只 Clinical features of bipolar disorder 情 週 出 緒 以 現 容 上 至 易 少 波 三 動 個 或, 是 且 易 連 怒 續 發 生 達 項 其 2. 誇 張 Mania 的 膨 脹 symptoms 睡 眠 自 信 心 自 大 時 中 症 狀 必 須 至 少 含 有 其 中 一 1 不 思 能 考 需 克 飛 求 制 躍 減 地 思 少 情, 並 至 少 需 再 出 現 四 種 症 狀, 同 Depressive symptoms 多 緒 話 明 持 續 達 兩 週 以 上 奔 馳 胃 緒 顯 低 對 落 事 物 失 去 興 趣 1. 注 增 意 加 力 目 分 的 散 取 向 的 活 動 ( 如 : 失 口 改 變, 體 重 明 顯 變 化 或 1. 3. 性 活 動 政 治 活 動 宗 教 疲 減 少 2. 4. 活 動 等 ) 或 精 神 激 躁 不 安 動 眠 嗜 睡 3. 5. 過 分 參 與 極 可 能 帶 來 痛 苦 後 倦 或 失 去 活 力 4. 6. 果 的 娛 人 活 動 ( 如 : 瘋 狂 採 無 作 價 遲 值 緩 感 或 因 過 不 強 安 的 活 罪 動 惡 量 感 增 加 5. 7. 購 魯 莽 駕 駛 等 ) 自 猶 法 殺 豫 有 的 不 效 念 決 思 頭 考 有 注 計 意 畫 力 或 不 行 集 為 中 出 或 現 6. 7. 8. 8. 9. 狀 必 1 2 三 藥 物 治 療 策 略 依 照 美 國 精 神 科 醫 學 會 ( American Psychiatric Association, APA ) 治 療 指 引, 藥 物 選 擇 需 依 照 診 斷 與 病 程 變 化, 以 情 緒 穩 定 劑 合 併 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 為 主, 治 療 過 程 中 須 考 量 用 藥 安 全 病 人 的 順 服 性 及 病 識 感, 並 以 能 維 持 正 常 生 活 功 能 為 目 標 雙 極 性 疾 患 治 療 藥 物 包 括 情 緒 穩 定 劑 ( 如 :lithium, valproate, carbamazepine, lamotrigine 等 ) 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 抗 憂 鬱 藥 物 等, 而 藥 物 選 擇 依 治 療 指 引 病 人 臨 床 表 徵 與 療 效 證 據, 如 表 1 表 2 維 持 期 之 預 防 性 治 療 以 lithium 或 valproate 合 併 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 為 第 一 線 治 療, 並 視 病 情 加 上 苯 二 氮 平 ( benzodiazepine, BZD) 短 期 症 狀 控 制 若 第 一 線 情 緒 穩 定 劑 無 明 顯 療 效, 可 考 慮 換 成 carbamazepine, 但 carbamazepine 具 肝 臟 酵 素 誘 導 與 潛 在 的 藥 物 交 互 作 用, 如 誘 導 肝 臟 酵 素 CYP3A4, 增 快 quetiapine 代 謝, 降 低 quetiapine 約 30% 血 中 濃 度, 需 增 加 服 藥 頻 率 及 增 加 劑 量 才 能 達 到 預 期 效 果 建 議 兩 者 避 免 併 用 在 CANMAT 治 療 指 南 中, 預 防 雙 極 性 疾 患 不 再 建 議 用 gabapentin topiramate 或 任 何 抗 憂 鬱 劑 ; 也 不 建 議 ; 典 型 抗 精 神 病 藥 物 flupenthixol, 因 flupenthixol 用 於 治 療 精 神 分 裂 症 其 它 精 神 疾 病, 及 輕 至 中 度 憂 鬱 症 不 應 使 用 於 雙 極 性 疾 疾 患, 以 免 誘 發 躁 症, 如 表 3
表 3 CANMAT Guidelines: Update 2009 Maintenance Therapy First-line treatment Second-line treatment Third-line treatment Not recommended Lithium, lamotrigine monotherapy (limited efficacy in preventing mania), divalproex, olanzapine, quetiapine, lithium or divalproex + quetiapine, risperidone (LAI*), adjunctive risperidone (LAI), aripiprazole (mainly for preventing mania), adjunctive ziprasidone Carbamazepine, lithium + divalproex, lithium + carbamazepine, lithium or divalproex +olanzapine, lithium + risperidone,lithium + lamotrigine, olanzapine + fluoxetine Adjunctive phenytoin, adjunctive clozapine, adjunctive ECT, adjunctive topiramate, adjunctive omega-3-fatty acids, adjunctive oxcarbazepine, or adjunctive gabapentin Adjunctive flupenthixol, monotherapy with gabapentin, topiramate or antidepressants Yatham LN, et al. Bipolar Disord. 2009;11(3):225-55. * LAI: long-acting intramuscular injectable 3, 4 四 甲 狀 腺 疾 病 與 雙 極 性 疾 患 甲 狀 腺 疾 病 有 時 會 以 神 經 症 狀 或 精 神 症 狀 呈 現, 在 精 神 症 狀 方 面 尤 其 會 影 響 認 知 功 能 及 情 緒 狀 態 曾 有 研 究 發 現, 在 精 神 科 住 院 病 人 當 中, 至 少 有 百 分 之 十 的 病 人 其 血 清 抗 甲 狀 腺 過 氧 化 酶 抗 體 ( anti-tpo, thyroid peroxidase antibodies ), 抗 甲 狀 腺 刺 激 素 受 器 抗 體 ( TSH rece -ptor rantibodies ), 或 甲 狀 腺 刺 激 素 ( TSH ) 有 一 項 異 常 甲 狀 腺 機 能 亢 進, 在 臨 床 上 可 分 為 明 顯 ( overt ) 和 亞 臨 床 型 所 謂 明 顯 甲 狀 腺 機 能 亢 進, 例 如 Graves disease 是 一 種 自 體 免 疫 的 甲 狀 腺 疾 病, 除 了 有 眼 球 突 出 白 斑 脛 前 黏 液 水 腫 等 症 狀 外, 精 神 相 關 的 症 狀 則 有 : 情 緒 起 伏 不 適 切 的 暴 躁 脾 氣 異 常 愉 悅 陣 發 性 大 哭 注 意 力 分 散 近 期 記 憶 缺 損 和 嚴 重 精 神 病 和 幻 覺 所 謂 亞 臨 床 型 甲 狀 腺 機 能 亢 進 是 指 血 清 中 游 離 型 甲 狀 腺 素 ( free T4 ) 和 游 離 型 三 碘 甲 狀 腺 素 ( free T3 ) 在 正 常 範 圍 內, 而 血 清 中 TSH 較 正 常 值 為 低 的 狀 況, 病 人 通 常 不 會 有 明 顯 甲 狀 腺 機 能 亢 進 的 相 關 症 狀, 但 可 能 存 在 全 身 無 力 心 搏 過 速 神 經 質 與 焦 慮 等 非 特 異 症 狀 關 於 血 清 中 T4 和 TSH 對 精 神 症 狀 的 影 響, 有 研 究 指 出 亞 臨 床 型 甲 狀 腺 機 能 亢 進 的 病 人 若 是 呈 現 較 高 的 總 甲 狀 腺 素 值 (total T4 ), 會 有 較 多 的 精 神 症 狀, 尤 其 是 緊 張 ( nervous ) 這 個 症 狀 而 血 清 中 TSH 或 TRH 的 濃 度 在 症 狀 上 的 影 響 迄 今 還 不 清 楚,TSH 的 分 泌 減 少 還 沒 有 被 發 現 和 任 何 特 殊 之 情 感 性 疾 患 有 關 而 甲 狀 腺 疾 病 的 新 陳 代 謝 異 常 所 引 起 躁 症 發 作 具 有 可 逆 性, 只 要 矯 正 原 因 即 可 有 效 改 善 精 神 症 狀, 因 此 情 感 疾 病 住 院 時, 安 排 甲 狀 腺 功 能 檢 查 的 重 要 性, 然 而 在 相 關 檢 查 結 果 的 詮 釋 上, 應 該 和 疾 病 史 及 臨 床 症 狀 相 配 合, 加 上 後 續 追 蹤, 才 能 獲 得 確 實 的 診 斷 與 進 行 適 切 的 治 療
表 4 甲 狀 腺 亢 進 生 檢 值 T4 大 於 4.0 ~12.0 ng/dl T3 大 於 0.25 ~0.45 ng/dl TSH 小 於 0.35~4.94uIu/mL 症 狀 可 能 眼 突 脖 子 腫 可 能 出 現 焦 慮 緊 張 失 眠 可 能 心 悸 手 抖 躁 熱 可 能 體 重 下 降, 胃 口 增 加 可 能 軟 便 腹 瀉 可 能 月 經 異 常 ( 量 少 停 經 ) ) ) ) 不 孕 Cholesterol,, GOT, GPT 表 5 甲 狀 腺 低 下 生 檢 值 T4 小 於 4.0 ~12.0 ng/dl T3 小 於 0.25 ~0.45 ng/dl TSH 大 於 0.35~4.94 uiu/ml 症 狀 可 能 神 情 淡 漠 憂 鬱 可 能 出 現 易 疲 憊 嗜 睡 可 能 關 節 酸 痛 可 能 臉 腫 舌 頭 肥 大 皮 膚 乾 燥 體 重 增 加 可 能 嚴 重 便 秘 可 能 月 經 異 常 ( 量 及 時 間 增 加 ) ) 不 孕 Cholesterol, LDL, CPK, GOT, GPT 2,5,6 五 ADR 案 例 討 論 1 案 例 一 : 討 論 HLA-B* 1502 檢 測 negative, 卻 有 疑 似 carbamazepine 引 起 皮 膚 黏 膜 藥 物 不 良 反 應 兩 次 通 報 之 案 例 本 案 例 31 歲 門 診 女 性 病 患, 診 斷 296.44 Bipolar affective disorder manic, severe specified as with psychotic behavior 2012/01/31 HLA-B* 1502 檢 測 negative 有 兩 次 疑 是 carbamazepine 引 起 皮 膚 黏 膜 藥 物 不 良 反 應 通 報 第 一 次 通 報 2012/03/29 2012/03/01 門 診 處 方 新 增 carbamazepine, 藥 服 用 後 因 右 手 臂 及 臉 部 起 紅 疹 左 手 臂 軀 幹 及 下 肢 無 過 敏 反 應 ( 病 患 無 法 明 確 表 達 發 現 日 期 )( 照 片 一 二 ) 當 時 懷 疑 病 患 自 我 照 顧 能 力 不 佳, 引 起 皮 膚 起 紅 疹,Naranjo scale 評 估 為 2 分 2012/03/29 carbamazepine DC 改 為 valproate 第 二 次 通 報 2012/11/08 2012/05/03 因 病 情 變 化, 門 診 處 方 再 次 加 上 carbamazepine 但 因 病 患 排 斥 服 用 carbamazepine, 直 至 醫 師 一 再 衛 教 病 患 於 同 年 八 月 才 依 醫 囑 服 藥 查 閱 病 歷 記 載 2012/08/16 Ramin ( Diphenhydramine 25mg/cap) 1 # x 28 days PRN, 病 患 主 訴 身 體 會 癢 (Ramin 1# PRN HS 2012/08/16 ~ 12/05) 藥 物 不 良 反 應 通 報 ; 臉 部 左 手 兩 手 背 有 約 0.1 ~ 0.2 公 分 稀 疏 點 狀 紅 疹 ( 未 突 起 ) 右 手 手 肘 內 側 ( 手 臂 內 彎 曲 部 位 ) 左 測 頸 部 0.2~0.5 公 分 紅 疹 ( 有 突 起 ) 兩 臀 部 皆 有 0.2~0.5 公 分 紅 疹 ( 有 突 起 ) 及 疤 痕, 且 主 訴 會 癢,2012/11/08 停 用 Carbamazapine Naranjo scale 評 估 為 7 分 ( 照 片 三 四 五 ) 在 藥 物 所 造 成 的 不 良 反 應 中, 皮 膚 黏 膜 是 最 常 受 影 響 的 部 位 這 類 的 不 良 反 應, 輕 者 會 使 患 者 出 現 一 些 輕 微 的 搔 癢 或 疹 子, 嚴 重 的 卻 可 能 造 成 危 及 病 人 性 命 的 情 形 皮 膚 的 不 良 反
應可以分為 maculopapular eruption ( MPE ), hypersensitivitysyndrome ( HSS ),Stevens- Joh -nson syndrome ( SJS )與 toxic epidermal necrolysis ( TEN ) MPE屬於比較輕微的反應 皮膚 出現小的紅斑及丘疹 通常在停藥後1~2週退去 HSS 通常會伴隨著一些全身性的反應 如 發燒 關節痛 嗜酸性白血球過多 淋巴結病變等 以及皮膚的紅疹 HSS另外會有皮膚脫 落的情形 Stevens-Johnsonsyndrome ( SJS )及 toxic epidermal necrolysis( TEN )即屬於嚴重的 皮膚黏膜反應 兩者主要的差別在於嚴重度及體表受影響範圍的大小 SJS TEN 與 MPE HSS 大的差別是前二類屬於有水泡的皮膚不良反應 後二則非 Hung 等人在 2006 年發表了關於 SJS 與 HLA-B 的研究 研究發現 100% CBZ-SJS 的病患身上都檢測到了 HLA-B*1502 基因 而 CBZ-tolerant 只有 3% 有( odds ratio = 2,504 ) 此研究確認了具有 HLA-B*1502 的漢民族與使用 carbamazepine 發生 SJS 的高度 相關性 Hung 等人接下來再做接續的研究 發現 HLA-B*1502 與 CBZ-SJS/TEN 有強烈 的關係 但是此基因並未在 MPE(maculopapular eruption) 或 HSS(hypersensitivity syndrome) 的病人上發現 照片一 2012/3/29 額頭紅疹 照片三 2012/11/08 左測頸紅疹 有突起 照片二 2012/3/29 右手臂紅疹 照片四 2012/11/08右手手肘內側紅疹 有突起 照片五 2012/11/08 臀部0.2~0.5公分紅疹 有突起 及疤痕
2 案 例 二 : 討 論 疑 似 carbamazepine 併 用 valproate 引 起 皮 膚 黏 膜 藥 物 不 良 反 應 之 案 例 本 案 例 68 歲 住 院 男 性 病 患, 診 斷 296.44 Bipolar affective disorder manic, severe specified as with psychotic behavior 因 2012/03/02 開 立 valproate, 電 子 藥 歷 系 統 警 示 ; 此 病 患 曾 於 2008/09/23 藥 物 不 良 反 應 通 報 疑 似 carbamazepine 併 用 valproate 引 發 疑 似 Steven - Johnson Syndrome ( 照 片 六 七 ) 病 歷 記 載 當 時 valproate 已 服 用 兩 天, 因 病 情 不 穩 定 加 上 carbamazepine, 併 用 13 天 後 ; 病 患 四 肢 背 部 胸 腹 出 現 規 則 且 邊 緣 明 顯 的 紅 斑, 且 在 嘴 唇 也 有 明 顯 的 水 泡 weakness fever 38.5 Oral ulcer 臉 部 潮 紅, 先 停 Carbamazepine, 但 7 天 後 症 狀 仍 持 續 Oral ulcer 眼 睛 紅, 眼 睛 糢 糊 fever 身 上 有 紅 疹, 再 停 valproate, 約 3 ~ 4 天 後 緩 解 追 蹤 本 案 例 再 次 開 立 valproate 至 今 無 特 殊 不 良 反 應 臨 床 研 究 發 現 carbamazepine 與 valproic acid 併 用, 會 與 蛋 白 質 競 爭 結 合, 發 生 延 遲 中 等 級 嚴 重 度 ( moderate ) 二 級 藥 物 交 互 作 用, 增 加 游 離 態 carbamazepine 濃 度, 增 加 產 生 颤 抖 複 視 頭 痛 噁 心 嘔 吐 癲 癇 發 作 等 副 作 用 增 加 Valproic acid 清 除 率, 降 低 其 療 效 因 此 美 國 精 神 醫 學 會 德 州 精 神 醫 學 會 (Texas Psychiatric Association) 與 加 拿 大 雙 極 性 疾 患 治 療 指 引, 都 不 建 議 這 兩 種 藥 物 併 用 另 外 臺 灣 也 有 相 關 研 究 顯 示 此 兩 種 藥 物 併 用 增 加 發 生 Stevens-Johnson syndrome Erythema multiforme Toxic epidermal necrolysis 機 率 水 泡 2008/9/23 病 患 主 訴 喉 嚨 痛, 個 案 的 四 肢 背 部 胸 腹 出 現 規 則 且 邊 緣 明 顯 的 紅 疹, 且 在 嘴 唇 有 明 顯 的 水 泡, 上 顎 發 紅, 體 溫 38.5 懷 疑 是 Steven Johnson Syndrome. 六 治 療 雙 極 性 疾 患 的 挑 戰 雙 極 性 疾 患 是 多 重 面 向 的 疾 病, 其 共 病 症 狀 如 人 格 障 礙 注 意 力 缺 陷 過 動 衝 易 控 制 差 焦 慮 暴 飲 暴 食 疼 痛 障 礙 睡 眠 紊 亂 物 質 濫 用 等 易 造 成 誤 診, 延 誤 治 療 也 可 因 藥 物 副 作 用 造 成 肥 胖 代 謝 症 候 群 心 臟 血 管 疾 病 偏 頭 痛 等 減 低 病 患 醫 囑 性, 亦 因 雙 極 性 疾 患 病 情 快 速 變 化 造 成 藥 物 反 應 不 佳 缺 乏 醫 療 長 期 追 蹤 及 家 庭 社 會 關 懷 以 及 疾 病 污 名 化 ; 有 很 高 自 殺 死 亡 率 雙 極 性 疾 患 是 一 種 慢 性 化 疾 病, 與 病 患 併 肩 合 作 找 出 最 適 合 副 作 用 最 少 的 藥 物, 接 受 疾 病 接 受 治 療, 使 病 患 恢 復 社 交 職 業 及 其 他 各 方 面 功 能
Comorbidities: Multidimensionality of Bipolar Disorder 參 考 文 獻 1. 陳 興 剛 周 桂 如 夏 一 新 : 雙 極 性 病 譜 疾 患 臺 灣 精 神 醫 學 2005:19:164-77 2. Belmaker RH:Bipolar disorder. N Engl J med 2004;351:476. 3. Sadock BJ, Sadock VA: Kaplan & Sadock s synopsis of psychiatry. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins, 2003:534-90 4. Si-Sheng Huang, Chieh-Hui Wang, Nan-Ying Chiu: Late-onset mania and subclinical hyperthyroidism:a case report.changhua. J Med 2004;9:.272-79 5. Hazin R, Ibrahimi OA, Hazin MI, Kimyai-As a d i A. S t e v e n s-j o h n s o n s y n d r ome: pathogenesis, diagnosis, and management.ann Med. 2008;40:129-38. 6. Lo n j o u C, Bo r o t N, Se k u l a P, e t a l. AEuropean study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs. Pharmacogenet Genomics. 2008 Feb;18:99-107. 7. TDRF 財 團 法 人 藥 害 救 濟 基 金 會. Available at: http://www.tdrf.org.tw/article.asp?channeli d=a29&serial=201&click=. Accessed 26, Oct,2008.